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1. (WO1980000567) DERIVES DE PHOSPHORYLETHANOLAMINE, PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITION MEDICINALE LES COMPRENANT
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明 細

発明の名称

ホ スホリノレエタノ一ノレアミン誘導体、それらの製造 方法およびそれら を含有する医薬組成物

技術分野

本発明は、 抗高血圧作用およびレ ニン抑制作用を有 する、 新規で有用なホ スホリノレヱタノ一ノレァミン誘導 体に関する。

背景技術

従来、 各種のホ スホリルエタノールアミン誘導体が 合成さ れ、その薬理学的性質が検討されてき た。

例えば、 米国特許第 3, 6 7 8, 1 3 7 号およびジャー ナノレ ' ォブ · メディカル . ケミストリイ( J . Med .

1^ 111. )、第 1 4卷( 1 9 7 1年)、第 4 9 3 〜 4 9 9 頁には、 式( V )


で表わ される O _ 〔 3 - C 2 - ( 1 - ァダマンチノレ) ェ トキシ ) - プロピノレホスホリノレ〕エタノ一ノレア ミンがレニン抑制作用を有する ことが開示されて る

OMPI

しか し、式( V ) の化合物は後記実験結果から 明らか な よう抗高血圧作用をほとんど示さない。

ま た、本発明者らは先に、 式( VI )

O ( VI )

C CH2CH2NH2

で表わされる 2 - C 4 - ( 4' - クロ口フエノキシ)フ エ ノキシァセチノレアミノ〕ェチノレホスホリノレエタノー ノレアミンが、レニン抑制作用および反復経口投与によ り優れた抗高血圧作用を示すこ とを見出 した (米国特 許第 3, 9 8 5, 8 7 5 号参照)。しかし、式( W ) の化 合物の比較的高用量を動物に連続投与する と体重増加 の抑制が認め られるので、 本化合物は安全性の面で必 ず しも満足でき るものではない。

本発明者 らは更に優れたホ スホリノレエタノ一ノレアミ ン誘導体を見出すために鋭意研究を重ねた結果、 ホス ホ リルヱタノ一ノレァミンの水素原子 1 個を、式


( 式中、 Xはハ ロゲン原子を意味する )

で表わ される 3 - Γ 4 - ( 4' - ハロゲノベンジスレオキ

O PI

Λ WIPO

- - シ)フエノキシ〕 - 1 - プロピ基に変換すると、式 ( VI ) の化合物に比べて レニン抑制作用がはるかに強 く .、しかも毒性がはるかに軽减さ れた化合物が得 られ ることを見出し、本発明を完成した

5 発明の開示

本発明は 般式 ( I )


i o ( 式中、 Xはハ ロゲン原子を意味する )

で表わ される 3 - 〔 4 - . ( 4' - ハロゲノペンジノレオキ シ)フエノキシ〕プロピノレホスホリノレエタノ一ノレアミ ン よびその生理的に許容される塩類、 それ らの製造 方法、 それらの用途な らびにそれら を含有する医薬組

1 5 成物に関する。

本発明における生理的に許容さ れる塩類には、 式 (

I ) の化合物と無翳ま は有機酸との塩類およ び式( I ) の化合物のァ ノレカリ金属塩が含まれる。無機酸と の塩類と しては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸

2 0 塩およ び燐酸塩が、 また有機酸との塩類と しては、 例 えば酢酸塩、 コハク酸塩、マレイン酸塩、フマノレ酸塩、

_ΟΜΡΙ WIPO

乳酸塩、 リンゴ酸塩、酒石酸塩、 クェン酸塩およ びメ タ ンスレホン酸塩があげられる„アル力リ金属塩とし ては、 例えば ナトリウム塩およびカリウム塩があげら れる

式 ( I ) に て Xで表わさ れるハ ロゲン原子には フ ッ素,塩素,臭素およびヨウ素が含まれるが、フッ 素およ び塩素が特に好ま しい

式 ( I ) の化合物は、 一般式 ( n )


( 式中、 Xは前掲に同 じものを意味する )

で表わ される化合物 と一般式( I )

o

II

Y - P - O CH 2 CH 2 Z ( I )

Y

( 式中、 Υ はハロゲン原子またはヒドロキシ基を意味 し、 ζ は保護された第一ア ミノ基を意味する )

で表わさ れる化合物 と を反応させて一般式 ( w )


OMPI _ ( 式中、 X , Y および z は前掲に同 じものを意味する

で表わされる化合物を得、 Yがハ ロゲン原子である化 合物が得られた場合には の化合物を緩和な条件下 に加水分解 して一般式 ( IV' )


OH

〔式中、 xおよび zは前掲に同 じものを意味する ) で表わさ れる化合物に変換させたのち、 式 ( If ) の化 合物における第一ァ ミ ノ基の保護基を離脱させる こと に より製造することができる。

上記式 ( I ) および( F ) において Yで表わされる ハ ロゲン原子の具体例と-しては、 塩素原子および臭素 原子等があげられる。 ま 、式( m ) ,(: ] V ) よび ( W ) にお て zで表わさ れる保護された第一ァ ミノ 基の具体例と しては、 フタノレイミド基,トリチノレアミ ノ 基, β β - トリクロ口エトキシカノレポニノレアミノ 基および t - ブトキシカノレポニノレアミノ基等があげら れる。

上記方法を反応式で示せば次の通り である。

OMPI


( 式中、 x , Y および z は前掲に同 じものを意味する

化合物 ( IT ) と化合物(亚)との反応は有機溶媒中 で行なわ れる。 有機溶媒の具体例と しては、 クロロホ ノレムジクロロメタン、ジクロロェタン、ジクロ口ベ ンゼン等のノヽロゲンィ匕炭化水素類、ベンゼン、トノレエ ン等の炭化水素類、 テ トラヒドロフラン、ジォキサン

OMPI

V A, WIPO

一 Ί 一

等のエ ーテノレ類、ァセトニトリノレおよびピリジン等が あげ られる。 これらの有機溶媒は無水状態の ものが好 ま しい。式( m ) の化合物の使用量は、 通常、 式( n :) の化合物に対 して等モノレ量ないしゃや過剰量 ( 1. 1 〜 : I. 7 倍モノレ量)である。式( IT ) において Yがハロ ゲ ン原子の化合物を用いる場合には、 本反応は酸結合 剤の存在下に行な うことが好ま しい。酸結合剤の具体 例と しては、 ピリジン、キノリンまたはトリエチノレア ミ ンのような第三ァミンぉよび炭酸ナトリゥムまは 炭酸力 リウムのような炭酸ア カリ等があげられる。

—方、 '式( m ) にお て γ がヒドロキシ基である化合 物を用いる場合には、 本反応は縮合剤の存在下に行な う ことが好ましい。縮合剤の具体例と しては、 ジシク 口へキシノレカノレボジイミド,トリクロロァセトニトリ ノレおよびトリイソプロピノレベンゼンスノレホニノレク口リ ド等があげ られる。 反応温度は、 式 ( ) の化合物の 種類 よび酸結合剤ま は縮合剤の有無等によ り異な るが、 通常約一 2 0 °c ないし約 0 °c、好ましくは 約 0 °C ないし約 5 0 での範囲である。 式( IF :) の化合 物は単離、 精製 してもよ が、粗製のま ま次工程の反 応に使用する こ とができる。

O PI _ WIPO *

式 ( iy :) におて γがハロゲン原子である化合物か ら式 ( if ) の化合物への加水分解は、 式 ( w ) の化合 物.を水と接触させる こ とにより容易に行なわれる。 本 反応は通常、 室温ないし約 7 o °cで前工程で得られた 反応液を塩化ナ トリウムまたは塩化力リウムのような 塩を含む水と振と うするか、 または水と ピリジンとの 混液に激し く攪拌しながら注入する こ とにより行なわ れ o

式 ( IT )の化合物における第一ァ ミ ノ基..の保護基の 離脱反応は、 常法によ り行なわれる。 例えば、 Z がフ タ ノレイミド基の場合には、メタノ一ノレ,エタノールま たはイ ソプロパノ一ノレのような低級アクレコ一ノレ中で、 化合物 ( If ) を室温ないし約 9 0 °Cでヒドラチンヒド ラ ートで処理することにより行なわれる。 Z がトリチ ァ ミノ基の場合には、化合物 ( If ) を室温ないし約 1 0 0 °Cで酢酸と水との混液で処理する ことにより、 1 β , β , β - トリクロロェトキシカノレポニノレアミノ基 の場合には、 化合物 ( If ) を約 0 でなし室温で亜錯 —酢酸で処理する ことにより、また z が t - ブトキシ カ ルボニノレアミノ基の場合には、クロロホレム、ジォ キサ ンまたは酢酸のよ うな溶媒中で、 化合物 ( If ) を

約 0 でないし室温で塩化水素ま たは トリフルォロ酢酸 のよ うな酸で処理する ことにより、保護基の離脱が行 なわれる。

上記反応によ り生成する式 ( I ) の化合物は、 抽出 、 クロマトグラフィーおよび再結晶等の常法により単 離、 精製する ことができる。

式 ( I ) の化合物は、 常法、例えばメ タノーノレ、ェ タ ノ一ノレもしくはイソプロパノーノレのような低級ァノレ コ — または含水低級ァ コ—ノレ中で、当量の生理的 に許容される無機も しくは有機酸ま たはア 力 リ金属 化合物と処理する ことによ り、無機もしくは有機酸と の塩類ま たはア 力リ金属塩に導 くことができる。無 機酸の具体例と しては、 塩化水素、 臭化水素、 硫酸お よ び鹩酸等が、 有機酸の具体例と しては、 酢酸、 コハ ク酸、マレイン酸、フマノレ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石 酸、 クェン酸およびメタンスノレホン酸等が、またァノレ 力 リ金属化合物の具体例と しては、 水酸化ナ トリゥム ま たは水酸化力 リゥムのような水酸化ァノレ力リおよび ナ トリウムメチ ト等のァノレ力リ ア クレコラート 等があげら れる

式 ( n ) で表わされる出発物質は新規物質であ り

4 - ( 4 - ノヽロゲノベンジルォキシ)フエノーノレと 3 - ノヽロゲノ - 1 - プロパノ一ノレとを、水または舍水低 級了 レコ一ノレ中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化力 リゥムのような塩基の存在下に加熱反応させる ことに よ り製造すァることができる。なお、 4 - ( 4' - ノヽロゲ ノ ペンジノレオキタシ)フエノーノレは、薬学雑誌 9 4

c

卷 ( 1 9 7 4 年)、第 H 1 0 6 0 6 9 頁に記載の

e

方法に従って容易に得る 1こ とができる。式( I ) にお いて Yがハ ロゲン原子である c

h出発物質は、 へノレべチカ i

ヒミカ 4 0卷

A

9 5 7年 )、第 1 9 2 8 9 c 3 2 頁に記載の方

a

法に従って容易に得る ことができ る の化合物を緩 和な条件下に加水分解する ことにより、式(孤)にお いて Y がヒドロキシ基である化合物に変換することが で きる。

本発明の化合物の薬理作用を詳細に説明するために 、 以下に、 本発明の代表的化合物および公知化合物に つ ての薬理実験の結果を示す。 実験に使用した化合 物は 下の通り である。

( 本発明の化合物 )

A : 3 - 〔 4 - ( 4' - クロ口ペンジノレオキシ)フエ

O PI 画

ノ キシ〕プロピノレホスホリノレエタノ一ノレアン 塩酸塩

B : 3 - 〔 4 - ( 4' - フル才ロベンジレオキシ)フ エ ノキシ Ί プロピノレホスホリノレェタノ一ノレァ ン塩酸塩

( 対照化合物 )

O - 3 - ( 2 一 ( 1 - ァダマンチノレ)ェトキ シ) - 1 - プロピルホスホリノレ〕ェタノ一ノレア ン 〔米国特許第 3, 6 7 8, 1 3 7 号および

Med . Chetn. 、第 1 4 卷( 1 9 7 1年)、第 4

9 3 〜 4 9 9 頁に開示されている 〕

2 : 2 - C 4 - ( 4:' - クロロフエノキシ)フエノヰ シ ァセチノレアミノ〕ェチノレホスホリルェタノ一 ノレアミン(米国特許第 3, 9 8 5, 8 7 5 号に開示 されている )

試験例 抗高血圧作用

抗高血圧作用の評価には二腎性ゴ一 ノレドプラット .(

Go l db l a t t ) 高血圧ラットを 1 群当り 6 0 匹用 いた。 この腎性高血圧ラ ッ トは次のようにして作製し ft : 8 週令の STDウィスター系雄性ラットの左腎動脈 をエ ーテ 麻酔下に銀製ク リ ップ(内径 0. 2 0 丽)で

OMPI

、 : WIPO

狭窄し、 右腎および腎動脈はそのま ま とした。飲料水 と して水道水を給与 した。

( a ) 慢性期の腎性高血圧ラ ッ 卜における降圧効果 片腎動脈狭窄後 2 〜 4 力月経過し、ティノレ · プレチ ス モク、、ラフ法 t a i I - p i e thy smog ra ph i c me t h od) で測定 した血圧値が約 2 1 0 丽 H のラットを用いた ( こ のようなラットに、 0. 5 % トラガント水溶液に懸濁 した試験化合物を 3 0 ^ ! ¾z Z 日の用量で 1 日 1 回、 7 日間にわたり経口投与した。 連続投与開始前および 連続投与期間中の各投薬直前にテ ィノレ · プレチスモグ ラ フ法で無麻酔下に血圧を測定 した。 更に投薬中止後

3 および 5 日目に血圧を測定した

投薬開始前の血圧値を基準と し、 この値と各 日の投 薬前 (投薬後 2 4 時間経過 )の血圧値との差を第 1表 に示す

OMPI

、、 WIPO .

- -

第 1 表 慢性期の腎性高血圧ラ ットにおける降圧効果


( ) 急性期の腎性高血圧ラ ッ における降圧効果 片腎動脈狭窄当日 か ら 4 週間にわたって試験化合物 を投与 し、高血圧抑制作用を検討 しえ。

試験化合物は 0. 5 % トラガント水溶液に懸濁し、 1

O O W / I^ 日の用量で 1 日 1 回経口投与 した。コン トロール群には 0. 5 % トラガント水溶液のみを与えた < 腎動脈狭窄直前な らびに狭窄後 1 , 2 , 3 および 4 週目 における血圧値を第 2 表に示す。 また、各時点に おける コント口一ノレ群と試験化合物投与群の血圧値の 差を力 ッコ内に示す。

- -

2 急性期の腎性高血圧ラ ッ トにおける降圧効果


第 1 表および第 2 表から明らかなように、本発明の 化合物 Aおよび: Bは、 慢性期および急性期の腎性高血 圧 ラットにおて対照化合物 2 とほぼ同程度の抗高血 圧作用を示 した。 一方、 対照化合物 1 は明らかな抗高 血圧作用を示さ なかった。

試験例 2. ニン抑制作用 ( in v i vo)

試験例 1 ( a ) と同条件の慢性期のゴ ー ドブラッ ト腎性高血圧ラ ッ トを 1 群当り 7 匹用いた。 0. 5 % ト ラ ガント水溶液に懸濁した試験化合物を 1 0 O W Z K

/ 日の用量で 1 日 1 回、 3 週間にわたり経口投与 した,

― OMPI ^WIPO 3 週後、 明らかな血圧降下を確めたの ち無麻酔下に採 血 し、血漿中のレニン活性およびレ ニン濃度をエ ンド ク ひノロジィ(Endo c r i no l ogy ) 、第 9 0 卷( 1 9 7 2年 )、第 4 2 2 〜 4 3 0 頁に記載の方法に準 じて 測定 した。

0. 5 % トラガント水溶液のみを与えた腎性高血圧ラ ットおよび同週令の S TD ウィスター系の正常血圧ラ ットに ける血漿 レニン活性およびレニン濃度を比較 対照と し、 試験化合物投与群の測定値を第 3 表に示す. 第 3 表 レニン抑制作用 ( in v i vo )


* 生成ア ンジォテンシン I の濃度を表わす

** 平均値 ±標準誤差を表わす

第 3 表から明らかな ように、本発明の化合物 Aおよ

び Bは、 腎性高血圧ラ ッ トの血漿レニン活性およびレ ニ ン濃度を正常ラ ットのレベ近くまで低下させ、そ の効力は対照化合物 2 よりもはるかに強いものであつ

試験例 3. 毒 性

1 群 1 0 匹の S T D ウィスター系雄性ラットに、 0.5

% トラガント水溶液に懸濁した試験化合物を 1 0 Q

/ ノ 日の用量で 1 日 1 回 3 0 日間にわ り経口投与 し、 亜急性毒性を検討 した。

投薬開始日 と第 3 0 日目における体重の測定値およ び体重増加量を第 4 表に示す。 更に、 0. 5 % トラガン ト水溶液のみを投与 したコ ントローノレ群の体重増加量 を 1 0 0 として箕出した、各投与群の体重増加量を相 対値と して示す

第 4 表 亜急性毒性 ( 1 0 0^ /日 3 0日間経口投与)

* 平均値 ±標準誤差を表わす c

_OMPI WIPO 第 4 表から明らかなように、対照化合物 2 がラット の体重増加を抑制 したのに対 して、 本発明の化合物 A および Bは体重増加を抑制 しなかつ 。

更に、 S T D ウィスター系雄性ラットを用た急性 毒性試験において、 化合物 Aおよ び Bの経口投与時の LD 5 0 は ずれも 1 ^ ^以上であった。

上記実験結果から 明 らかなように、式( I ) の化合 物およびその生理的に許容さ れる塩類は優れた抗高血 圧作用と共に、 レ ニン抑制作用を併有 し、かつ毒性も 弱い。 したがって、 抗高血圧剤と して ヒトを含む哺乳 動物の高血圧症の治療な らびに高血圧性心血管合併症 の予防および治療に用いる ことができ る。その投与形 態と しては、 経口投与、 非経口投与あ るいは経直腸投 与のいずれでも よ いが、経口投与が好ま し 。 式( I ) の化合物ま たはその生理的に許容さ れる塩類の投与 量は、 化合物の種類、 投与方法および息者の症状 . 年 令等によ り異なるが、 ヒ トに対する 1 日当りの投与量 は、 2 〜 4 0 ^ 体重、 好ま しくは 4 〜 2 0 1^ 体重であ り 回ま たは数回に分けて投与される

式 〔 I ) の化合物およびその生理的に許容さ れる塩 類は、 通常、 その有効かつ非毒性量を含有す.る医薬組

- -

成物の形で息者に投与される。 この組成物は、 式 ( I ) の化合物ま たはその生理的に許容される塩類を—製剤 用担体と混合して調製される。 製剤用担体と しては、 製剤分野において常用さ れ、 かつ式( I ) の化合物ま たはその塩類と反応 しない物質が用 られる。 その具 体例と しては、.乳糖、 デンプン、白耱、結,晶セノレロー ス 、カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、力 7レポ キ シメチノレセノレロースカノレシゥム、メチノレセノレロース 、 ゼラチン、了ラビ了ゴ、ヒドロキシプロピノレセノレ 口 一ス、ヒドロキシプロピノレメチゾレセノレ口一ス、ポリ ビニルピロリドン、軽質無水ケィ酸、ステアリン酸マ グネシゥム、タノレク、酸ィ匕チタン、ソルビタン脂肪酸 エ ステノレ、飽和脂肪酸グリセリンエステノレ、マク口ゴ — ノレ、プロピレングリコ一ノレおよび水等があげられる。 医薬組成物は、 錠剤、 カプセ 剤、顆粒剤、細粒剤、 散剤、 シロップ剤、坐剤ま は注射剤等の剤形をと り う る。これらの製剤は常法に従って調製される。 なお 液体製剤にあっては、 用時、 水ま は他の適当な媒体 に溶解ま たは懸濁させる形で あって もよい。また錠剤 は周知の方法でコ ーティングしてもよ。

これら組成物は、 通常、 活性成分と して、式( I )

OMPI WWIIPPOO

- -

の化合物ま たはその生理的に許容される塩類を 0. 5 % 以上、 好ま しくは 1 0 〜 7 0 %の割合で舍有する こと ができ る。 これら組成物はま た治療上有効な他の化合 物を含有 していても よ い。

発明を実施する ための最良の形態

本発明を更に具体的に説明するために、 以下に実施 例およ び参考例をあげるが、 本発明はこ れら実施例に 限定さ れる ものではない.

実施例

3 一 Γ 4 - ( 4' - クロ口ペンジノレオキシ)フエノキ シ J プロピノレホスホリスレエタノ一ノレァミン

3 - 〔 4 - ( 4' - クロ口ペンジノレオキシ)フエノキ

シ 〕 - 1 - プロノヽ0 ノーノレ 1 4. 7 ^ ( 0. 0 5 モヌレ)に乾 燥ク ロ口ホスレム 7 と無水ピ リジン 1 8 m を加え、 氷冷下攪拌 しながら、 2 - ( N - フタノレイミド)ェチ

ル燐酸ジ クロリド 2 0 9 ( 0. 0 6 5 モノレ)の乾燥クロ 口ホ ム 1 0 O mi溶液を 1 時間にわ たり徐々に滴下す る。滴下終了後、 1 5 分間氷冷 しながら攪拌 したのち 室温に もどして 6 時間攪拌 し、次いで一夜放置する。

反応液をク ロ口ホ ムで希釈し、飽和食塩水で 3 回洗 浄 し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗

OMPI

/,, WIPO .

製の 3 - 〔 4 - ( 4 - クロロべンジノレオキシ)フエノ キ シ〕プロビノレ 2 - ( - フタノレイミド)ェチノレホス フ エ一ト 2 3 を油状物質と して得る。

に得られたフ タ ノレイミド体にメタノーノレ 2 0

^と 1 0 0 % ヒドラチンヒド ト 3 ; ^を加え、攪拌 しながら 2 時間加熱還流させる。 冷後、 反応液を减圧 濃縮 し、残渣にク ロ口ホルムを適量加える。析出沈澱 物を泸去 したのち、 泸液を减圧濃縮し、 残渣を シリカ ゲノレカラムクロマトクフィで精製するク a ϋ ホ ノレム メタノノレ( で溶出 し、目的物を 含む部分.を集めて適量ま で减圧濃縮し のち冷却する 析出結晶を炉取 し、 メタノーノレより再結晶して目的物 7. 9 (収率 4 5 % ) を得る。 融点 2 0 0 〜 2 0 4 。C 元素分析値 Ci8H2 3Cl N06P として

計算値 ^) : C 5 1. 8 7 , H 5. 8 0 , C 1 8. 5 1 ,

N 3. 3 6 , P 7. 4 3

実験値 (¾ : C 5 1. 3 7 , H 5. 6 5 , C 1 8. 8 2

N 3. 3 4 , P 7. 7 2

実施例 2

3 - 「 4 - ( 4' - フノレ才ロペンジノレオキシ)フエノ キ シ〕プ口ピノレホスホリレエタノ一ノレァン

O PI

3 - 〔 4 - ( 4' - フノレオ口ベンジルォキシ)フエノ キ シ〕 - 1 - プロノ、0ノーノレ 1 8 9 ( 0. 0 6 5 モノレ)に 乾燥ク ロロホ /レム 7 と無水ピ リジン 2 O m を加え. 氷冷下攪拌 しながら、 2 - ( N - フタノレイミド)ェチ ル燐酸ジ クロリド 3 0. 8 ( 0. 1 モノレ)の乾燥クロ口 ホ レム 6 溶液を 4 5 分にわたり 徐々に滴下する。 は下、 実施例 1 の第 1 パラグラフと同様に反応 · 処理 して、 粗製の 3 - 〔 4 - ( ^ - フルォ口べンジルォキ シ )フエノキシ Ί プロピノレ 2 - ( N - フタノレイミド) ェチ レホス ト 2 8 ^ を油状物質と して得る

ここに得られたフタノレイミド体にメタノーノレ 1 5 0 m£ と 1 0 0 % ヒドラチンヒドラ一ト 3. を加え、攪 拌 しながら 2 時間加熱還流させる。 冷後、 反応液を减 圧濃縮 し、残渣にク ロ口ホルムを適量加える。析出沈 澱物を泸去したのち、 炉液を减圧濃縮 し、 残渣をシリ カ ゲノレカラムクロマトグラフィーで精製する。クロ口 ホ ノレム《メタノ一ノレ( 9 V/V ) で溶出し, 目的物を含む部分を集めて適量ま で减圧濃縮 した のち 冷却する。 析出結晶を泸取 し、 メタノーより再結 B曰 曰 して目的物 7. 8 9 ( 収率 3 0 % ) を得る。 融点 2 2 0

2 2 4 °C

REA

OMPI

W1PO

元素分析値 C1 8H2 3FN06 P として

計算値 : C 5 4. H 5. 8 0 , F 4. 7 6

N 3. 5 P 7. 7 5

実験値 ( : G 5 3. 8 8 , H 5. 8 0 , F . 7 8

N 3. 5 7 P 7. 5

実施例 3

3 - Γ 4 _- ^ ク ロ口べ _ンジ _ノレォキ _シ) _フ _ェノ' キ シ 〕プロ-ピノレホスホ _リノレェタノ一ノレァ _ミ _ン

3 - C 4 - ( 4' - クロ口べンジノレオキシ)フエノキ シ〕 - 1 - プロノ、0ノ一ノレ 2. 9 3 ( 0. 0 1 モノレ)と 2 - ( N - フタノレイミド)ェチノレホスフエ一ト 3. 6 1 9 ( 0. 0 1 モ)を無水ピリジン 6 0 に溶解し、 攪拌 下にジ シク口へキシノレカ ^ポジィミド 6. 2 4 9 ( 0. 0 3 モ )を加える。室温で 7 時間攪拌したのち一夜放 置する。 析出沈澱物を ^去 したのち、 炉液を减圧濃縮 し、残渣を シリカゲノレカラムクロマトグラフィーで精 製する。 クロロホノレム ' メタノーノレ( 9 : 1 /V) で 溶出する部分を集め、 减圧濃縮 して 3 - 〔 4 - ( 4' - クロ口べンジノレオキシ)フエノキシ〕プロピノレ 2 - ( N - フタノレイミド)ェチノレホスフエ一ト 3. 1 ^ を得る

ここに得られたフタノレイミド体にメタノ一ノレ 5 0 m£

O PI 曹 O -,

- —

と 1 0 0 % ヒドラチンヒドラート 0. を加え、攪拌 しながら 2 時間加熱還流させる。 は下、 実施例 1 の第

2 パラグラフと同様に処理して目的物 0. 9 ダ(収率 4

0 % ) を得る。融点 2 0 2 0 4 °C

実施例 4

3 - 〔 4 - ( ^ - クロ口べンジレオキシ)フエノキ シ _〕プロピノレホス _ホ―リルエタノ一ルァ _ミン塩酸塩

3 - C 4 - ( - クロ口べンジノレオキシ)フエノキ シ 〕プロピノレホスホリノレエタノ一ノレアミン 5 を乾燥

5 % メタノーノレ性塩化水素 8 に溶解する。 この溶 液を减圧濃縮 し、残渣を メタノ一ノレより再結晶して目 的物 5 9 ( 叹率 9 3 % :) を得る。融点 1 5 9 〜 1 6 1

°C

元素分析値 Ci 8H2 3C1 N06P .HC1 として

計算値 ): C 4 7. 8 0 , H 5. 3 5 , C1 5. 6 9

N 3. 1 , P 6. 8 4

実験値(¾ : C 4 7. 2 4 , H 5. 3 6 , C1 1 5. 9 ·9 ,

Ν 3. 3 5 , Ρ 6. 6 0

上記実施例と 同様に反応 · 処理して、 3 - 〔 4 - (

4' - フノレオ口べンジノレオキシ)フエノキシプロピノレ ホスホリノレエタノ一ノレァミン塩酸塩を得る。融点 146

o讀

ん WIPO , .

4 8 °C

元素分析値 Ci 8H23 FN06P *HC1 として

計算値 ): C 4 9. 6 1 , H 5. 5 5 , F 4. 3 6 ,

N 3. 2 1 , P 7. 1 0 , CI 8· 2 6 実験値 ): C 4 9. 5 1 , H 5. 7 4 , F 4. 3 9 ,

N 3. 4 7 , P 6. 9 9 , C 1 8. 2 6 実施例 5

3 - C 4 - ( 4' - クロ口ペンジノレオキシ)フエノキ シ 〕プロピノレホスホリノレエタノ一ノレアミンのナトリウ ム ¾

3 - L 4 - ( 4' - クロ口べンジノレオキシ)フエノキ シ〕プロピノレホスホリノレエタノ一ノレアミン 4. 2 ( 0. 0 1 モノレ)を水酸化ナトリウム 0. 5 ^ ( 0. 0 1 2 モル ) を含む 5 0 %メ タノ一ノレ 8 に溶解する。 この溶 液を减圧濃縮し、 残渣をメ タノ一ノレより再結晶して目 的物 3. 8 (収率 8 6 % ) を得る。 融点 1 6 9 7

。C

元素分析値 Ci 8 H22 ClNNaOe P として

計算値^ : C 4 9. 3 8 , H 5. 0 7 , C1 8. 0

N 3. 2 0 , a 5. 2 5 , Ρ 7. 0 7

実験値% : 4 9. 1 8 , £1 5. 2 9 , 1 8. 3 6

OMFI

N 3. 2 , Na 5. 4 8 , P 6. 9 2

上記実施例と同様に反応 ,処理して、 3 - 〔 4 - ( 4' フ ノレオ口ペンジノレオキシ)フエノキシ〕プロピノレ ホ スホリルエタノーノレアミンのナトリウム塩を得る 参考例

3 一 Γ _4 _( _4' - _ク_口口ベンジゾレオ-キシ)—フエノキ シ 〕 - 1 - プロパノ一ノレ(実施例 1 および 3 にける 出発物質 )

4 - ( 4' - クロ口べンジノレオキシ)フエノ /レ 2 3. 5 ( 0. 1 モノレ)と 3 - クロ口 - 1 —プロノヽ0 ノ一ノレ 3 3. 2 ( 0. 3 5 モノレ)とを水酸化ナトリウム 1 6 タ( 0.4 モル)を舍む 5 0 % メタノ一ル 1 5 0 ^に加え、 . 攪拌 しながら 6 時間加熱還流させる。 反応液を永冷 し. 析出結晶を炉取し、 エ タノールより再結晶して目的物 3 4 (収率 6 1 % ) を得る。 融点 9 9 0 0 。c 元素分析値 Ci 6H1 7C103 として

計算値 ): C 6 5. 6 4 , H 5. 8 5 , C1 1 2. 1 1 実験値^ : C 6 5. 7 6 , H 5. 6 1 , C1 1 2. 0 1 参考例 2

__3 _C_4 - ( / -—フ—ノレ才ロベンジノレォキシ)フエノ キ シ〕 - 1 - プロパノーノレ(実施例 2 における出発物

質 )

ァ セトン 1 0 と水 2 5 の混液に水酸化ナ ト リウム 1 2. 飞 9 ( 0. 3 1 7 モノレ)を溶解し、次いでこ れに 4 - フクレオ口ペンジノレブロミド 6 0 C 0. 3 1 7 モ ノレ)とヒドロキノン 3 9. 6 ( 0. 3 6 モノレ)を加え、 攪拌 しながら 6 時間加熱還流させる。 冷後、 不溶物を 泸去 し、泸液を適量まで减圧濃縮する。 析出結晶を泸 取 し、イソプロパノ一ノレより再結晶して 4 - ( 4 - フ ノレォロペンジノレオキシ)フエノ一ノレ 2 4 9 ( 収率 3 5 % ) を得る。融点 1 2 3 〜: L 2 4 °C

元素分析値 C i sH uFOs として

計算値 ¾ : C 7 1. 5 5 , H 5. 0 8 , F 8. 7 1

実験値^) : C 7 l. 7 7 , H 5. 2 2 , F 9. 0 7

ここに得られたフエノ一ノレ体 2 1. 8 9 ( 0. 1 モノレ) と 3 - クロ口 - 1 —プロノヽ0 ノーノレ 3 3. 2 ( 0. 3 5 モ ノレ)とを水酸化ナトリウム 1 6 9 ( 0. 4 モノレ)を含む 5 0 % メタノーノレ 1 5 O m に加え、攪拌しながら 6 時 間加熱還流させる。 反応液を氷冷し、 析出結晶を泸取 し、 8 0 %エタノーノレより再結晶して目的物 2 0. 5 ダ

( 収率 6 7 % ) を る 0 0 2 °C

元素分析値 Ci 6Hi 7F03 として

ΟΜΡΙ

- -

計箕値 ¾ : C 6 9. 5 5 , H 6. 2 0 , F 6. 8 8

実験値^ : C 6 9. 7 8 , H 6. 3 5 , F 7. 1 3

実施.例 6

錠剤 1,0 00錠当り 3 -〔 4 - ( 4にクロ口ペンジノレオキシ)フエノキ

シ〕プロピホスホリゾレエタノ一ノレァミン塩酸塩 5 0 9 トウモロコシデンプン 1 8 9 乳 糖 … 4 5

結晶セ ルロース 3 0 ヒ ドロキシプロピ /レセノレロース 5 9 軽質無水ケィ酸 1

ス テアリン酸マグネシウム 1 9 常法に従って、 上記各成分を混和 し、 顆粒状と し、 圧縮成型 して 1 錠 1 5 0 ^の錠芯 1, 0 0 0 錠を調製す る。 次 で、ヒドロキシプロピノレメチノレセ ,レロース、

タ ク、酸化チタンおよびソノレビタン脂肪酸エステノレ を用い、 常法に従'つて剤皮を施しフ ィ レムコ一ティン グ錠とする。

実施例 7

—力プセノレ剤 1, 0 0 0'個り

3 -〔 4 - ( 4にクロ口べンジ /レオキシ)フエノキシ〕

OMPI WIPO

プ口ピルホスホリノレエタノ一ノレァミン 0 0 9 トウモロコシデンプン 6 6 乳 糖 5 0 9

晶セ ノレ口ス 3 0 軽質無水ゲ イ 2 9 ス テアリン酸マグネシウム 2 9

常法に従って、 上記各成分を混和 し、顆粒状と した ものをカプセル 1, 0 0 0 個に充てんし、 1 個 2 5 0 の カプセル剤を調製する。

実施例 8

3 - 〔 4 - ( 4 - フノレオ口ベンジルォキシ)フエノ キ シ〕プロピノレホスホリノレエタノ一ゾレアミンまたはそ の塩酸塩を用い、 実施例 6 および 7 と同様に処理して. 錠剤およびカ プセル剤を得る。

産業上 の利用可能性

上のよ うに、本発明の式 ( I ) の化合物およびそ の生理的に許容される塩類は、 抗高血圧剤と して高血 圧症の治療な らびに高血圧性心血管合併症の予防およ び治療に有用である。

OMPI