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1. KR1020040004367 - SERTRALINE SALTS AND SUSTAINED-RELEASE DOSAGE FORMS OF SERTRALINE

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[ KO ]
명 세 서
서트랄린 염 및 서트랄린의 서방성 투여형{SERTRALINE SALTS AND SUSTAINED-RELEASE DOSAGE FORMS OF SERTRALINE}

도면의 간단한 설명
도 1은 단일 결정 X-선 결정학으로부터 유도되는 바와 같은 서트랄린 아세테이트의 X-선 결정 구조이다.(원자 배위)
도 2는 서트랄린 아세테이트가 결정질임을 보여주는 특징적인 X-선 회절 패턴이다. (수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°))
도 3은 단일 결정 X-선 결정학으로부터 유도되는 바와 같은 서트랄린 L-락테이트의 X-선 결정 구조이다.(원자 배위)
도 4는 서트랄린 L-락테이트가 결정질임을 보여주는 특징적인 X-선 회절 패턴이다. (수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°))
도 5는 서트랄린 L-아스파테이트가 결정질임을 보여주는 특징적인 X-선 회절 패턴이다. (수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°))
도 6은 실시예에 나타낸 구역질 연구에 대한 혈장내 서트랄린 농도와 평균 자가-기록된 시각적 유사 등급 사이의 관계를 나타내는 PK/PD 플롯이다.

고안의 상세한 설명
   고안의 목적
      고안이 속하는 기술 및 그 분야의 종래기술
본 발명은 서트랄린의 특정 염, 및 개선된 부작용 프로필을 갖는 서트랄린의 서방성 투여형(sustained-release dosage form), 및 정신병 또는 기타 질병의 치료를 필요로 하는, 인간 환자를 포함한 포유동물에게 상기 서방성 투여형의 서트랄린을 투여함을 포함하는 정신병 또는 기타 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
서트랄린은 특히 항우울제 및 식욕감퇴제로서, 및 강박성 질환, 생리전 신체위화성(dysphoric) 질환, 외상후 스트레스 질환, 화학약품 의존상태, 불안-관련 질환, 공황장애 및 조루증의 치료에 유용한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)이다(본원에 참고로 인용된 U.S. 4,536,518 호, 공개된 국제 출원 WO 92/18005 호, U.S. 5,130,338 호, U.S. 4,971,998 호, 공개된 국제 출원 WO 92/00103 호, U.S. 5.061,728 호, U.S. 4,940,731 호 및 U.S. 4,962,128 호를 참조하시오). 서트랄린은 또한 (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민으로 알려져 있으며, 실험식 C 12H 17NCl 2를 가지며, 하기 화학식 1을 갖는다:
화학식 1
서트랄린은 우울증의 치료에 50 내지 200㎎/일의 일반적 용량 범위로 가장 흔히 처방된다. 서트랄린은 23시간의 배출 반감기를 가지며 1일 1회 투여된다.
환자들은 일반적으로 50㎎/일의 용량의 서트랄린으로 시작한다. 50㎎ 용량에서 반응하지 않는 환자들에게는 더 높은 용량이 제공된다. 50㎎보다 높은 용량에서 시작하는 것은 일반적으로 가능하다면 피해야 하는데, 그 이유는 현기증, 떨림 및 발한과 같은 부작용 및 위장 장애가 일반적으로 높은 용량에서 더 심한 것으로 생각되기 때문이다. 효능을 달성하기 위해 필요한 경우, 보다 높은 용량은 낮은 용량에서부터 서서히 적정하여 도달할 수 있다. 보다 낮은 부작용 발생율 및/또는 심각성을 나타내는 개선된 서트랄린 투여형은, (1) 환자의 편안함이 향상되고, (2) 용량을 적정할 필요없이 50㎎보다 높은 출발 용량에서 투여를 시작할 수 있기 때문에 유리하다. 보다 높은 출발 용량에서 시작하는 것은, 항우울 작용의 보다 빠른 개시를 가능성 있게 수행함으로써 유용할 것이다. 따라서, 상당히 감소된 부작용하에 높은 용량의 서트랄린(예를 들면, 200㎎ 이상)의 경구 투여를 허용하는 상기 개선된 서트랄린 투여형은 서트랄린 치료요법의 보다 광범위한 치료적 적용을 허용할 것이며, 따라서 투여 적합성 및 편리함에 있어 중요한 개선을 제공할 것이다. 유사하게, 낮은 용량에서 부작용의 발생율 및/또는 심각성을 저하시킨 개선된 투여 형태도 또한 중요한 가치를 가질 것이다.
EP-A-259113 호에는 임의의 물질에 대한 서방 장치가 개시되어 있고, 여기서 서트랄린은 실시예 4에 예시되어 있다.
EP-A-429189 호에는 서트랄린을 사용하는 불안-관련 질환의 치료방법이 개시되어 있고, 여기서 서트랄린산 부가염이 사용될 수 있다.

      기술분야
본 발명은 또한 이하에서 "서트랄린 아세테이트"로 지칭되는 서트랄린의 새롭고 유용한 아세테이트 염, 서트랄린 아세테이트를 함유하는 약학 조성물, 서트랄린 아세테이트의 사용 방법 및 서트랄린 아세테이트의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 이하에서 "서트랄린 L-락테이트"로 지칭되는 서트랄린의 새롭고 유용한 L-락테이트 염, 서트랄린 L-락테이트를 함유하는 약학 조성물, 서트랄린 L-락테이트의 사용 방법 및 서트랄린 L-락테이트의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 이하에서 "서트랄린 L-아스파테이트"로 지칭되는 서트랄린의 새롭고 유용한 L-아스파테이트 염, 서트랄린 L-아스파테이트를 함유하는 약학 조성물, 서트랄린 L-아스파테이트의 사용 방법 및 서트랄린 L-아스파테이트의 제조 방법을 제공한다.

   발명의 구성 및 작용
본 발명은 동등한 거환(bolus) 용량을 전달하는 현재 시판되는 속방성(immediate release) 서트랄린 정제 투여형에 비해, 위장 장애 및/또는 현기증, 떨림 및 발한과 같은 기타 부작용의 발생율 및/또는 심각성을 감소시키는 서트랄린의 경구용 서방성 투여형을 제공한다. 상기 투여형은 부작용을 개선할 만큼 충분히 느린 속도로 서트랄린 방출을 수행함으로써 작용한다.
그에 함유된 서트랄린의 70% 이상을 1시간 이하 내에 방출시키는 투여형은 "서방성"이 아니며, 본 발명의 일부를 이루지 않는다. 따라서, 상기 특징은 40㎎ 이하의 서트랄린을 함유하는 속방성 투여형을 본 발명에서 제외시킨다. 상기 투여형은 기술적으로 서트랄린을 40㎎A/hr 미만의 속도로 방출하지만, 이들은 서방성 방식으로 작용하지 않기 때문에 제외된다.
한 태양에서, 본 발명은, 서트랄린을 0.8㎎A/hr/㎏ 이하, 바람직하게는 0.7㎎A/hr/㎏ 이하의 속도로 사용 환경중에 방출하되, 단, (1) 그중에 함유된 서트랄린의 70% 이하를 투입 후 처음 한시간 이내에 상기 사용 환경중에 방출하며 (2) 0.02㎎A/hr/㎏ 이상의 속도로 서트랄린을 방출하는, 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에게 투여하기에 적합한 서방성 투여형을 제공한다. 본 발명의 상기 측면은 임의의 특정 포유동물의 크기에 무관한 투여형을 기술하고 있다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 서트랄린을 40㎎A/hr 이하의 속도로 사용 환경중에 방출하되, 단, (1) 그중에 함유된 서트랄린의 70% 이하를 투입 후 처음 한시간 이내에 상기 사용 환경중에 방출하며 (2) 1㎎A/hr 이상의 속도로 서트랄린을 방출하는, 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 서방성 투여형을 제공한다. 본 발명의 상기 측면은 평균 체격의 성인 인간과 같은 포유동물에게 투여하기에 적합한 투여형을 기술하고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 투여형은 1 내지 40㎎A/hr의 속도로 서트랄린을 방출한다. 특정한 방출 속도 범위에는 2 내지 40㎎A/hr, 3 내지 40㎎A/hr, 1 내지 30㎎A/hr, 2 내지 30㎎A/hr 및 3 내지 30㎎A/hr의 속도가 포함된다. 1 내지 30㎎A/hr 및 2 내지 30㎎A/hr의 범위가 바람직하다. 1 내지 25㎎A/hr 및 2 내지 25㎎A/hr의 범위가 보다 바람직하다.
서트랄린을 "방출하는" 투여형이란 말은 (1) 섭취 후 포유동물의 위장(GI) 관으로의 서트랄린의 방출, 또는 (2) 하기에 기술하는 바와 같은 시험관내 시험에 의한 분석용 시험관내 시험 매질중으로의 서트랄린의 방출을 의미한다. 따라서, "사용 환경"이란 말은 생체내 위장액 또는 시험관내 시험 매질일 수 있다.
25, 30 또는 40㎎A/hr보다 낮은 서트랄린 방출 속도는 또한 본 발명의 범위에 속하며, 특히 50㎏ 중량 이하의 환자, 예를 들면 어린이에 있어서 훨씬 양호한 부작용 프로필을 제공할 수 있다. 따라서, 섭취 후 7㎎A/hr의 서트랄린 방출 속도는 본 발명의 범위에 속하는 방출 프로필을 나타내며, 부작용을 개선하는데 훨씬 더 효과적일 수 있다. 속도는 물론 치료 효과를 제공할만큼 충분히 높아야 한다, 즉, 투여형이 배설물과 함께 배설되기 전에 치료적으로 충분한 양의 서트랄린이 투여형으로부터 전달되어야 한다. 따라서, 본 발명에 따른 투여형은 서트랄린을 1㎎A/hr 이상의 속도로 방출해야 한다.
본원에서 "㎎A/hr/㎏"에 사용된 바와 같은 단위 "㎏"은 치료되는 포유동물의 체중의 킬로그램을 말한다.
비-붕해성(예를 들면, 정제 또는 다중입자) 투여형의 입에서 항문까지의 통과 시간은 약 24시간임을 주목해야 한다. 본 발명의 투여형은 24시간 내에 그에 함유된 서트랄린의 60% 이상, 바람직하게는 70% 이상을 방출한다. 하부 위장(GI) 관, 특히 결장으로부터 서트랄린의 흡수는, 실시예 3에 나타낸 바와 같이, 상부 GI관, 즉, 소장으로부터의 흡수보다 덜 효과적이다. 따라서, 하부 GI관에 적은 양의 서트랄린을 전달하고 상부 GI관에 많은 양의 서트랄린을 전달하는 것이 치료적으로 유리하다. 따라서, 본 발명에 따른 방출이 조절된 서트랄린 투여형은 24시간 내에, 바람직하게는 18시간 내에, 가장 바람직하게는 16시간 내에 그에 함유된 서트랄린의 60% 이상, 바람직하게는 70% 이상을 방출한다.
상기 정의한 바와 같은 투여형은 일반적으로 24시간 내에 그에 함유된 서트랄린의 70% 이상을 방출하긴 하지만, 본 발명에 따른 투여형은 40㎎A/hr 또는 0.8㎎A/㎏/hr 이하의 속도로 서트랄린을 방출하는 한, 24시간 훨씬 전에 그의 서트랄린을 거의 전부 방출할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "섭취"는 본질적으로 "삼키는" 것과 같은 뜻이다.
본 발명은 특히 비교적 다량의 서트랄린을 환자에 투여하는데, 특히 유용하다. 투여형에 함유된 서트랄린의 양은 바람직하게는 10㎎A 이상이며, 500㎎A 또는 그 이상 정도로 높을 수 있다. 투여형에 함유되는 양은 보다 바람직하게는 25 내지 400㎎A이다. 투여형은 단일하거나 또는 나뉠 수 있다, 예를 들면, 동시에 또는 대략 동시에 취해지는 2개 이상의 단위(예를 들면, 함께 취해져 투여형을 구성하는 캡슐 또는 정제)로 구성될 수 있다.
서트랄린은 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 또한 무수 형태 뿐 아니라 수화된 형태로 본 발명의 투여형에 사용될 수 있다. 모든 상기 형태들을 본 발명의 범위 내에서 사용할 수 있다. 사용된 서트랄린은 바람직하게는 유리 염기, 하이드로클로라이드, 아스파테이트, 아세테이트 또는 락테이트 염이다. 편리함 및 일관성을 위해, 청구범위에서 치료량 또는 방출 속도의 견지에서 "서트랄린"에 대한 언급은 본원에서 "㎎A"로 약칭한 활성 서트랄린, 즉, 306.2의 분자량을 갖는 비-염, 비-수화된 유리 염기를 말한다. ㎎A로 나타낸 양은 임의 형태의 염이 바람직한 경우 편리하게 등가의 중량으로 전환될 수 있다.
본 발명의 주제를 구성하는 투여형은 언급했듯이 서방성 제형이다. 투여형은 정제, 캡슐, 다중입자 형태, 정제 또는 캡슐에서의 다중입자 형태, 또는 단위 용량 패킷(때때로 당해분야에서 "사세제(sachet)"로 지칭됨)의 형태일 수 있다. 혼합 투여형, 예를 들면, 젤라틴 캡슐 쉘과 같은 캡슐 쉘 내에 함유된 하나 이상의 서방성 정제를 포함하는 형태도 또한 포함된다.
용어 "정제"란 압착 정제, 코팅 정제, 매트릭스 정제, 삼투성 정제 및 당해분야에 공지되고 하기에서 보다 상세히 개시하고 기술하는 다른 형태를 포함하는 것이다.
용어 "캡슐"은 캡슐 몸체가 섭취 후 붕해되어 목적하는 서방성 양태를 나타내는 특정 내용물을 방출하는 캡슐, 및 또한 캡슐 몸체가 GI관에서 체류하는 동안 거의 손상없이 남아 있는 캡슐을 포함하는 것이다.
다른 태양으로, 본 발명은 인간 환자를 포함한, 정신병 또는 기타 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 서트랄린을 전술한 방출 속도에 따라 서트랄린을 방출하는 서방성 경구 투여형으로 투여함을 포함하는, 정신병 또는 기타 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 질환으로는 상기 언급한 것을 포함하여, 서트랄린에 의해 치료가능한 것으로 당해분야에 공지된 질환들이 포함된다.
또 다른 태양으로, 본 발명은, 37℃에서 NaCl중의 0.075M인 아세테이트 완충액(pH 4.0) 900㎖를 포함하는 시험 매질을 함유하는 USP-2 장치에서 하기와 같이 용해성을 시험할 때, 서트랄린을 40㎎A/hr 미만의 속도로 시험관내로 방출하되, 단, (a) 그중에 함유된 서트랄린의 70% 이하를 시험 시작 후 처음 한시간 이내에 방출하며 (b) 1㎎A/hr 이상의 속도로 서트랄린을 방출하는, 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에게 투여하기에 적합한 서방성 투여형을 제공한다: (1) 상기 투여형이 서방성 정제 또는 비-붕해성 서방성 캡슐인 경우, 상기 USP-2 장치에는 50rpm에서 교반하는 패들(paddle)을 장착하거나; (2) 상기 투여형이 다중입자인 경우, 상기 USP-2 장치에는 100rpm에서 교반하는 패들을 장착한다.
상기 범주 (1)에 속하는 투여형의 예로는 (a) 서방성 저장형 정제, 예를 들면, 코팅된 확산성 정제, 삼투성 정제 및 막 코팅된 팽창성 하이드로겔 정제; (b) 붕해성 및 비-붕해성 둘 다의 매트릭스 정제; 및 (c) 비-붕해성 캡슐이 포함된다. 캡슐 쉘 물질은 에틸셀룰로즈 또는 셀룰로즈 아세테이트와 같은 비-젤라틴 중합체이어야 한다.
상기 범주 (2)에 속하는 투여형의 예로는 단위 용량 패킷(당해분야에서는 또한 "사세제"로도 알려져 있음) 및 경구 현탁액용 분말이 포함된다. 이상적으로, 다중입자중의 각각의 입자는 자가-함유된 서방성 단위를 구성한다. 입자들은 삼키기에 보다 편리한 큰 정제-유사 단위로 압축됨으로써 보다 큰 단위로 성형될 수 있다. 그러나, 보다 큰 단위는 삼키면 신속히 붕해되어 다중입자 형태로 된다.
용어 "다중입자"는 각각의 입자가 조절된 서트랄린 방출을 제공하도록 고안된다. 이상적으로, 다중입자중의 각각의 입자는 자가-함유된 서방성 단위를 구성한다. 입자들은 보다 큰 단위로 성형될 수 있다. 다중입자의 입자들 각각은 서트랄린, 및 제조 및 실행에 필요한 경우 하나 이상의 부형제를 포함한다. 개개 입자의 크기는 일반적으로 약 50 ㎛ 내지 약 3 ㎜이다. 상기 크기 범위의 하한 값 쪽의 입자로 주로 이루어진 다중입자는 본원에서 때때로 분말로 지칭한다. 상기 크기 범위의 상한 값 쪽의 입자로 주로 이루어진 다중입자는 본원에서 때때로 비이드로 지칭한다. 상기 범위 밖의 크기를 갖는 비이드도 또한 유용할 수 있다.
상기 (1) 또는 (2)에 속하는 투여형의 어느 것이라도 젤라틴 캡슐 내에 혼입될 수 있다. 투여형이 젤라틴 캡슐 내에 존재하거나 또는 젤라틴 코팅되는 경우, 투여형은 정확한 투여형에 따라 적절하게, 단 트립신을 0.1㎎/㎖의 농도까지 아세테이트 완충액에 첨가하면서, (1) 또는 (2)에서 기술한 바와 같은 USP-2 패들 장치에서 시험한다. 일반적으로, 시험되는 투여형의 양 또는 크기는 200㎎A 이하의 서트랄린을 함유하거나 그에 대등하여야 한다. 투여형이 200㎎A보다 많이 함유하는 경우, 아세테이트 완충액 시험 매질의 양은 비례하여 증가하여야 한다.
상기에서 사용된 시험 용액은 NaCl중의 0.075M의 아세트산/아세테이트 완충액(pH 4.0)으로, 위장액을 모방한 것이다. 시험 용액은, 수중의 아세트산의 0.13M 용액을 제조한 다음, 4.0의 pH가 달성될 때까지 전형적으로 0.5M 수용액으로서 수산화칼륨을 가하여 상기 용액을 아세트산/아세테이트 완충액으로 만듦으로써 제조한다. 이어서, 충분한 염화나트륨을 가하여 NaCl중의 0.075M의 용액을 제조한다. 시험 용액의 온도는 용해 시험 전체에 걸쳐 37℃에서 유지된다.
하기에 더 고찰하는 바와 같이, 혼입된 용량에 0.8을 곱하고, 혼입 용량의 80%가 방출되고 용해된 시간을 측정하여 그 시간으로 상기 숫자를 나누어서 시험관내 방출 속도를 결정한다. 혼입된 서트랄린의 80%가 24시간 내에 방출되지 않는 경우, 24시간에 방출된 서트랄린의 ㎎A를 24시간으로 나누어 방출 속도를 구해야 한다. 또한, 40㎎A 이하의 양이 1시간 안에 방출된다. 따라서, 본 발명의 상기 측면은 공지된 표준 장치에서, 편리하게 수행된 시험관내 시험에 의해 서방성 투여형을 정의한다. 앞에서 언급했듯이, 시험중 1시간 안에 40㎎A 이하의 양이 방출되어야 한다. 패들이 장착된 USP-2 장치는 공지되어 있으며, 문헌 [United States Pharmacopoeia XXIII(USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2]에 기술되어 있음을 주지해야 한다.
단일 투여형을 37℃의 온도를 갖는 전술한 시험 용액 900㎖를 함유하는, 50rpm에서 교반하는 패들이 장착된 USP-2 장치에 넣고 용해성을 시험한다. 투여형이 캡슐인 경우, 시험 용액을 0.1㎎/㎖의 트립신을 함유하도록 증대시키는 것을 제외하고 동일한 방식으로 시험한다. 여과된 분취량(전형적으로 2 또는 10㎖)의 용해 매질을, 본원에서 "채취 시점(pull point)"으로 지칭되는 여러 시간에 취한다. 한 분취량을 취하는 정확한 시간은 특별히 중요하지 않지만, 편의를 위해 채취 시점을 표준화할 수 있다. 분취량은 여과시키고 HPLC 분석법 또는 기타 적당한 분석법을 사용하여 서트랄린 함량에 대해 분석한다. 데이터를 y-축 상에 방출된 ㎎A 서트랄린(활성 서트랄린)(또는 방출된 서트랄린 염기 %) 대 x-축 상에 시간으로서 플롯팅한다. 서트랄린 용량의 80%가 방출되는 시간을 기록한다.
결과의 정확성을 보장하기 위해, 1회 이상, 예를 들면, 3회 이상, 바람직하게는 6회의 별도의 용해성 시험을 수행해야 하며, 속도를 측정하고 평균을 구한다.
상기 언급한 바와 같이, 80% 방출에 상응하는 서트랄린의 양(혼입 용량에 0.8을 곱하여서 결정함)을 80% 방출을 수행하는데 걸린 시간으로 나누어서 용해성 시험으로부터 시험관내 방출 속도를 산출한다. 예를 들면, 100㎎A 서트랄린 경구 투여형을 상기 방식으로 시험하는 경우, 혼입된 서트랄린의 80%가 8시간에 방출된다고 하면, 방출 속도는 (100㎎ x 0.8)/8hr, 또는 10㎎A/hr이다. 따라서, 상기 투여형은 본 발명의 범위에 속한다. 또 다른 예로서, 50㎎A 서트랄린 경구 투여형을 시험관내 시험하는 경우, 혼입된 서트랄린(서트랄린 염기로서)의 80%가 0.4시간에 방출된다고 하면, 방출 속도는 (50㎎ x 0.8)/0.4hr, 또는 100㎎A/hr이며, 상기 투여형은 본 발명의 범위에 속하지 않는다.
투여형으로부터 시험관내 약물 방출 속도를 기술하는 많은 방법들이 있지만(예를 들면, 1차 속도 상수, 0차 속도 상수, 초기 속도 등), 전술한 방법은 투여형으로부터 서트랄린의 방출 기작과 무관한 명확한 시험을 제공한다.
속방성 서트랄린 투여형은 공지되어 있으며, 50㎎A 및 100㎎A 농도의 정제로서 상업적으로 시판(화이자 인코포레이티드의 등록된 상표명인 ZOLOFT R)함을 주목해야 한다. 50㎎A ZOLOFT 정제를 전술한 시험관내 용해성 시험을 이용하여 평가했을 때, 함유된 서트랄린의 80%의 평균값이 용해 시험 시작 후 0.7시간에 방출되었다(즉, 시험액에 용해되었다). 따라서, 속방성 50㎎A 정제는 전술한 방법으로 계산할 때 57㎎A/hr의 속도로 서트랄린을 방출하였다. 2개의 100㎎A ZOLOFT 정제(전체 용량 200㎎A)를 상기 용해성 시험에 의해 평가했을 때, 함유된 서트랄린의 80%가 시험 시작 후 1.2시간에 방출되었다. 따라서, 전술한 방법으로 계산했을 때, 각각의 100㎎ 정제는 67㎎/hr의 속도로 서트랄린을 방출하였으며 200㎎ 용량의 경우 방출 속도는 134㎎/hr이었다. 따라서, 상기 시험관내 시험에서 예시하듯이, 상기 투여형은 본 발명의 범위 밖에 있다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 최대 혈장내 서트랄린 농도, C max(이 값은 속방성 거환, 예를 들면 속방성 정제의 형태로 동일한 용량의 서트랄린을 경구 투여할 때 측정되는 C max의 80% 미만이다)를 제공하는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 서트랄린의 서방성 투여형을 제공한다. 본 발명의 상기 측면은 관심 대상인 포유동물 종에서 수행되는 적절한 생체내 시험에 의해 본 발명에 따른 서방성 투여형을 정의한다. 예를 들면, 서방성 서트랄린 경구 투여형이 인간에서 부작용을 개선시키는지 여부를 시험하기 위해, 서트랄린 시험 투여형을 12 명 이상의 인간으로 된 그룹의 반에 투여하고, 적절한 세척 기간(예를 들면, 1 주일) 후에 동일한 대상에게 동일한 강도의 속방성 거환 용량을 투여한다. 그룹의 나머지 반은 처음에 속방성 거환 용량을 투여한 다음, 서트랄린 (서방성) 시험 투여형을 투여하고, 혈장내 서트랄린 수준을 시간의 함수로서 측정한다. 각 처리시 각각의 개체에 대한 C max를 측정한 후, 평균 C max를 측정한다. 서방성 서트랄린 시험 투여형에 대한 C max가 거환 용량에 대한 C max의 80% 미만이면, 시험 투여형은 거환 투여형에 비해 부작용의 개선을 제공할 것이며, 본 발명의 범위에 속한다. 상기 태양에 있어서, 투여형은 하기에 개시하는 바와 같이, 초기 지연 기간을 갖거나 갖지 않도록 처리된 서방성일 수 있다. "속방성"이란 거환이 투여형의 붕해 또는 용해를 지연시키기 위한 수단을 포함하도록 처리되지 않았음을 의미함을 주목해야 한다.
본원에 기술된 바와 같은, 그에 관한 시험관내 시험, 또는 본원에 기술된 바와 같은 그에 관한 생체내 시험(전술한 C max 시험을 포함하여)을 통과한 투여형은 그에 관한 상기 시험 모두를 통과한 투여형과 마찬가지로 본 발명의 범위에 속한다.
상기 언급했듯이, 서방성 서트랄린 투여형은 동일한 양의 서트랄린을 함유하는 속방성 투여형에 대한 C max에 비해 감소된 C max를 제공한다. 즉, 서방성 투여형은 동등한 속방성 용량에 의해 제공된 C max의 80% 이하인 C max를 나타낸다. 바람직한 투여형은 또한 동등한 속방성 투여형에 비해, 서방성 C max만큼 많이 비례적으로 감소하지 않는 총 혈액 약물 노출을 제공한다. "총 혈액 약물 노출"이란 AUC, 즉, 혈장중의 약물 농도(Y-축) 대 시간(X-축)을 플롯팅하여 측정된 곡선 아래 면적으로서 측정된다. AUC는 일반적으로 평균값이며, 예를 들면, 전술한 서로 교차되는 연구에서 모든 대상에 대해 평균화될 것이다. AUC의 측정은 공지된 절차이며, 예를 들면, 문헌 [Pharmacokinetics; Processes and Mathematics", by Peter Welling(ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Wash. D.C.(1986))]에 기술되어 있다. 예로서, 서방성 100㎎A 서트랄린 투여형 A가 100㎎A 속방성 서트랄린 거환에 의해 산출된 C max의 65%인 C max를 나타낸다고 가정하자. 바람직한 태양에 있어서, 서방성 투여형 A는 또한 거환에 의해 제공되는 AUC의 65% 보다 높은 AUC를 나타낼 것이다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 투여형이 그의 사용 환경에 투입될 때 서트랄린 방출에 있어 초기 지연을 나타내는, 즉, 섭취후 전술한 바와 같이 서방성으로 서트랄린이 방출되는 서트랄린 서방성 투여형을 제공한다. 지연된 기간 동안, 필수적으로 서트랄린이 전혀 방출되지 않아야 하지만, "필수적으로 서트랄린이 방출되지 않는"은 1㎎A/hr보다 낮은 매우 적은 방출 속도를 포함한다. 상기 유형의 투여형은 본원에서 때때로 "지연된 서방성" 투여형으로 지칭된다. 본 발명자들은 서트랄린의 특정 부작용, 즉, 구역질, 구토 및 설사가, 전신적으로, 즉, 흡수 후 혈류에 서트랄린이 노출되어 매개되기 보다는 서트랄린과 상부 위장관, 주로 위와의 직접 접촉에 의해 부분적으로 또는 주로 매개됨을 입증하였다. 본 발명자들에 의해 수행된 인간 임상 연구(하기 실시예 6으로 나타냄) 이전에는, 상기 세 가지 서트랄린 부작용의 위치적으로 매개된 성질은 알려지지 않았다. 따라서, 본 발명의 유리한 서트랄린 투여형은 섭취 후 서트랄린 방출에 있어 공간적 또는 시간적인 지연을 나타내는 투여형을 포함한다. 공간적 지연을 나타내는 서방성 서트랄린 투여형에는 GI관을 따라 내려가는 그의 위치에 민감하며, 시간과는 무관하고, 위에서 서트랄린의 방출을 대부분 또는 완전히 차단하는 기작을 가지며, 투여형이 십이지장으로 이동한 후에 지속적 방출을 시작하는 투여형이 포함된다. 일단 서트랄린의 지속적 방출을 시작하면, 지속적 방출은 "지연되지 않은" 서방성 서트랄린 투여형에 대해 상기 개시한 바와 같은 속도 및 정도로 제한된다. 본 발명의 공간적으로-지연된 서방성 투여형은 위에서 십이지장으로 이동한 지 약 30분 이내, 바람직하게는 약 15분 이내에 서트랄린의 지속적 방출을 시작한다.
본 발명에 따른 시간적으로-지연된 서방성 서트랄린 투여형은, 섭취후 서트랄린의 지속적 방출을 시작하기 전에 시간적인 지연을 나타내는 투여형이다. 이와 관련하여 시간적 지연이란 GI관에서의 투여형의 공간적 위치에 관계없는 섭취후 지연을 의미한다. 시간적으로-지연된 서방성 서트랄린 투여형은 섭취후 3시간 이하, 바람직하게는 2시간 이하, 가장 바람직하게는 1.5시간 이하의 지연을 나타낸다. 이러한 시간적 지연은 경구 섭취후 서트랄린에 대한 상부 위장관, 특히 위의 노출을 최소화하여, 위치적으로 매개되는 부작용을 개선시킨다. 지연 후에, 투여형은 "지연되지 않은" 서방성 서트랄린 투여형에 대해 상기 개시한 바와 같은 속도 및 정도로 제한되는 방식으로 서트랄린을 방출한다.
청구범위에서, "서방성 투여형"이란 말은 그 안에 수행되는 초기 지연 기간을 갖지 않는 투여형을 지칭함을 주지해야 한다. 청구범위에서 그 안에 수행되는 지연 기간을 갖는 투여형에 대한 언급은, 예를 들면, "초기 지연 기간을 갖는 서방성 투여형", 시간적 또는 공간적으로 "지연된 서방성 투여형", 또는 "초기 지연 기간을 갖는 상기 투여형"과 같은 유사한 말로 구체적으로 지적하고 있다.
통상적으로 섭취후 15분 이하의 자연적인 지체 기간이 존재하는데, 이 시간 동안 투여형은 습윤되고, 수화되고, 또는 체액(GI 액)에 의해 영향을 받아 서트랄린의 용해 및 방출을 시작할 수 있게 됨을 주지해야 한다. 습윤이 일어나는 대략 10분의 상기 전형적인 지체 또는 유도 기간은, 지연 기간이 또한 약 15분 내지 3시간 이하, 바람직하게는 약 15분 내지 2시간 이하로 생각될 수 있도록 투여형에 처리된 지연 기간 하에 포함된다. 유도 또는 지체 시간이 15분 이하인 경우, 지연된 서방성으로 간주되지 않는다. 오히려, 단순히 서방성이다.
따라서, 본 발명은, 포유동물에 의해 섭취된 후 3시간 이하, 바람직하게는 2시간 이하, 보다 바람직하게는 1.5시간 이하의 초기 지연 기간 동안 1㎎A/hr 미만의 속도로 상기 포유동물의 GI관에 서트랄린을 방출하며, 그런 다음 1 내지 40㎎A/hr의 속도로 서트랄린을 방출하되, 단, 상기 지연 기간 후 처음 1시간 이내에 그에 함유된 서트랄린의 70% 이하를 방출하는, 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에게 투여하기에 적합한 시간적으로 지연된 서방성 투여형을 제공한다.
투여형은 또한, 포유동물에 의해 섭취된 후 1㎎A/hr 미만의 속도로 상기 포유동물의 위에 서트랄린을 방출하며, 상기 포유동물의 십이지장으로 이동한 후, 1 내지 40㎎A/hr의 속도로 서트랄린을 방출하되, 단, 상기 포유동물의 십이지장으로 이동한 후 처음 1시간 이내에 그에 함유된 서트랄린의 70% 이하를 방출하는, 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 공간적으로 지연된 서방성 투여형일 수 있다.
하기의 시험관내 시험을 이용하여, 성분의 지속적 방출의 개시가 시간적으로 또는 공간적으로 지연되는지 여부에 따라서, 특정 투여형이 본 발명의 범위에 속하는지 여부를 결정할 수 있다.
투여형이 시간적으로 지연되는 경우, 시험관내 시험은 그중에 수행되는 시간적 지연을 갖지 않는 서방성 투여형에 대해 전술한 바와 똑같이 수행할 수 있다. 투여형은 지연된 기간의 길이에 상응하게 3시간 이하의 기간 동안 1㎎A/hr 미만의 속도로 서트랄린을 방출한 후, 1 내지 40㎎A/hr의 속도로 서트랄린을 지속적으로 방출할 것이다. 조건, 시험 장치 및 시험 매질은 순수한 서트랄린 서방성 투여형과 동일할 수 있다. 다른 투여형의 경우에서처럼, 시간적 지연을 갖는 투여형은 상기 지연 후 처음 1시간 이내에 그에 함유된 나머지 서트랄린의 70% 이하를 방출한다.
투여형이 pH-유발(trigger)에 의해 공간적으로 지연되는 경우, 본 발명은, USP-2 장치에서 시험관내 시험될 때, 1시간 이상 동안 1㎎A/hr 미만의 속도로 0.1 N HCl중에 서트랄린을 방출한 다음, 1 내지 40㎎A/hr의 속도로 1% 폴리솔베이트 80을 함유하는 포스페이트 완충액(pH 6.8)중에 서트랄린을 방출하되, 단, 상기 지연 후 처음 1시간 이내에 그에 함유된 나머지 서트랄린의 70% 이하를 방출하는, 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 지속적 방출의 개시 전에 초기 지연 기간을 갖는, 포유동물에 경구 투여하기에 적합한 서방성 pH-유발되는(triggerd) 투여형을 제공한다.
투여형이 효소-유발에 의해 공간적으로 지연되는 경우, 본 발명은, USP 장치에서 시험관내 시험될 때, 1시간 이상 동안 1㎎A/hr 미만의 속도로 0.1N HCl중에 서트랄린을 방출한 다음, 지속적 방출의 개시를 유발하기에 적합한 효소의 존재하에서, 1% 폴리솔베이트 80을 함유하는 포스페이트 완충액(pH 6.8)중에 1 내지 40㎎A/hr의 속도로 서트랄린을 방출하되, 단, 상기 지연 후 처음 1시간 이내에 그에 함유된 나머지 서트랄린의 70% 이하를 방출하는, 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 지속적 방출의 개시 전에 초기 지연 기간을 갖는, 포유동물에 투여하기에 적합한 경구용 서방성 효소-유발되는 투여형을 제공한다.
상기 시험관내 시험에서, 1㎎A/hr은 지연 기간에 상응하는 시험의 초기 1시간 이상의 기간 동안 계산된, 방출된 서트랄린의 평균 시간당 양으로서 계산된 것이다.
서트랄린-유도된 부작용의 발생율 및 심각성을 감소시키는 것이 본 발명의 목적이다. 이것은 특히 높은 용량, 예를 들면, 100㎎ 이상의 용량에서 중요한데, 상기 높은 용량에서는 부작용의 발생율이 더 높을 수 있다. 상기 목적은 특히 서트랄린-투여된 환자의 적어도 일부에 있어서, 서트랄린에 대한 위장관 및 전신 순환계의 노출 속도 및 노출 정도를 조절하여, 서트랄린-유도된 부작용의 전체적인 발생율 및 심각성을 감소시킴으로써 수행된다.
짧은 반감기의 화합물에 대해 감소된 투여 횟수를 제공하고, 혈장내 농도에서의 변동을 감소시켜, 때때로 하루 종일에 걸친 다중 혈장내 약물 농도 피크 및 골의 배제로 인해 개선된 안전/효능 프로필을 제공하기 위해 다양한 유형의 서방성 투여형이 당해분야에 공지되어 있고 통상적으로 사용됨을 주지해야 한다. 그러나, 인체로부터 서트랄린의 배출은 약 23시간의 긴 반감기를 특징으로 하기 때문에, 서방성 투여형이 어떤 잇점을 제공한다는 것은 놀라운 일이다.
본 발명의 서트랄린의 아세테이트 염은 매우 수용성이며, 그 자체로 특히 서트랄린의 방출이 조절된 투여형, 예를 들면, 서방성, 캡슐화된 용액 또는 지연된 방출 투여형에 사용하기에 매우 적합하다. 또한, 서트랄린 아세테이트는 유리한 기계적 성질을 가지며 화학적으로 및 물리적으로 안정하다. 이러한 성질은 투여형의 배합시에 서트랄린의 용이한 취급을 가능하게 하며, 보관 및 사용시에 물리적으로 및 화학적으로 안정한 정제를 제공한다.
본 발명의 서트랄린의 L-락테이트 염은 매우 수용성이며, 그 자체로 특히 서트랄린의 방출이 조절된 투여형, 예를 들면, 서방성, 캡슐화된 용액 또는 지연된 방출 투여형에 사용하기에 매우 적합하다. 또한, 서트랄린 L-락테이트는 유리한 기계적 성질을 가지며 화학적으로 및 물리적으로 안정하다. 이러한 성질은 투여형의 배합시에 서트랄린의 용이한 취급을 가능하게 하며, 보관 및 사용시에 물리적으로 및 화학적으로 안정한 정제를 제공한다.
본 발명의 서트랄린의 L-아스파테이트 염은 매우 수용성이며, 그 자체로 특히 서트랄린의 방출이 조절된 투여형, 예를 들면, 서방성, 캡슐화된 용액 또는 지연된 방출 투여형에 사용하기에 매우 적합하다.
따라서, 본 발명은 특히 서트랄린 아세테이트에 관한 것이다.
본 발명은 특히 도 1에 도시된 X-선 결정 구조 및 표 32에 인용된 원자 배위를 갖는 서트랄린 아세테이트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 아세테이트·1/4 수화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식욕부진 또는 식욕부진 증세를 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 아세테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 식욕부진을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 발모벽(trichotillomania), 병적 도박, 도벽 및 방화벽과 같은 충동성 질환의 하나를 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 아세테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 충동성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 교조증(onychophagia)을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 아세테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 교조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 생리전 증후군(본원에서 "생리전 신체위화 질환"으로도 지칭됨)을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 아세테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 생리전 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신분열증 유형의 정신병을 앓고 있거나 또는 불안, 격앙, 긴장, 과잉 공격, 사회적 소외감 또는 정서적 소외감과 같은 증상을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 아세테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 정신병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 건선 및 관절염과 같은 염증성 질환 또는 염증성 질환들을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 아세테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 류머티스성 관절염 및 낭창과 같은 기능항진성 면역 시스템을 특징으로 하는 증상을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 아세테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신적으로 억압된 대상에게 효과량의 서트랄린 아세테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 정신적 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 공황 장애, 일반화된 불안증, 광장공포증, 단순한 공포증, 사회적 공포증, 외상후 스트레스성 질환, 강박성 질환 및 기피적 성격 장애와 같은 불안-관련 질환중 하나 이상을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 아세테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 불안-관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 불안-관련 질환이 강박성 질환인 앞 단락에 기술된 바와 같은 불안-관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학약품 의존상태를 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 아세테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 화학약품 의존상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 도 1에 도시된 X-선 결정 구조를 갖는 서트랄린 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 유리 염기를 생성하기에 적합한 유기 용매의 존재하에 서트랄린의 염을 염기와 반응시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 유기 용매중에 분배시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 적합한 유기 용매의 존재하에 아세트산과 반응시킴을 포함하는, 서트랄린 아세테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 서트랄린의 염이 서트랄린 하이드로클로라이드인 바로 앞 단락에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 상기 용매가 헥산인 바로 앞 단락에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적합한 유기 용매의 존재하에 서트랄린 유리 염기를 아세트산과 반응시킴을 포함하는 서트랄린 아세테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 용매가 헥산인 바로 앞 단락에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 유리 염기를 생성하기에 적합한 유기 용매의 존재하에서 서트랄린의 염을 염기와 반응시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 유기 용매중에 분배시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 적합한 유기 용매의 존재하에 아세트산과 반응시킨 다음, 상기 서트랄린 아세테이트를 상기 용매로부터 단리함을 포함하는, 서트랄린 아세테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 L-락테이트에 관한 것이다.
본 발명은 특히 도 3에 도시된 X-선 결정 구조 및 표 34에 인용된 원자 배위를 갖는 서트랄린 L-락테이트의 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식욕부진 또는 식욕부진 증세를 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-락테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 식욕부진을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 발모벽, 병적 도박, 도벽 및 방화벽과 같은 충동성 질환의 하나를 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-락테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 충동성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 생리전 증후군을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-락테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 생리전 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 교조증을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-락테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 교조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신분열증 유형의 정신병을 앓고 있거나 또는 불안, 격앙, 긴장, 과잉 공격, 사회적 소외감 또는 정서적 소외감과 같은 증상을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-락테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 정신병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 건선 및 관절염과 같은 염증성 질환 또는 염증성 질환들을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-락테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 류머티스성 관절염 및 낭창과 같은 기능항진성 면역 시스템을 특징으로 하는 증상을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-락테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신적으로 억압된 대상에게 효과량의 서트랄린 L-락테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 정신적 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 공황 장애, 일반화된 불안증, 광장공포증, 단순한 공포증, 사회적 공포증, 외상후 스트레스성 질환, 강박성 질환 및 기피적 성격 장애와 같은 불안-관련 질환중 하나 이상을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-락테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 불안-관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 불안-관련 질환이 강박성 질환인 앞 단락에 기술된 바와 같은 불안-관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학약품 의존상태를 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-락테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 화학약품 의존상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 L-락테이트 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 도 3에 도시된 X-선 결정 구조를 갖는 서트랄린 L-락테이트 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 유리 염기를 생성하기에 적합한 유기 용매의 존재하에 서트랄린의 염을 염기와 반응시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 유기 용매중에 분배시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 적합한 유기 용매의 존재하에 L-락트산과 반응시킴을 포함하는, 서트랄린 L-락테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 서트랄린의 염이 서트랄린 하이드로클로라이드인 바로 앞 단락에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 상기 용매가 에틸 아세테이트인 바로 앞 단락에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 서트랄린 유리 염기를 생성하기에 적합한 유기 용매의 존재하에 서트랄린 만델레이트를 염기와 반응시키고, 상기 서트랄린 염기를 유기 용매중에 분배시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 L-락트산과 반응시킴을 포함하는, 서트랄린 L-락테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 상기 용매가 에틸 아세테이트인 바로 앞 단락에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적합한 유기 용매의 존재하에 서트랄린 유리 염기를 L-락트산과 반응시킴을 포함하는 서트랄린 L-락테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 용매가 에틸 아세테이트인 바로 앞 단락에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 유리 염기를 생성하기에 적합한 유기 용매의 존재하에서 서트랄린의 염을 염기와 반응시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 유기 용매중에 분배시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 적합한 유기 용매의 존재하에 L-락트산과 반응시킨 다음, 상기 서트랄린 L-락테이트를 상기 용매로부터 단리함을 포함하는, 서트랄린 L-락테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 L-아스파테이트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식욕부진 또는 식욕부진 증세를 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-아스파테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 식욕부진을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 발모벽, 병적 도박, 도벽 및 방화벽과 같은 충동성 질환의 하나를 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-아스파테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 충동성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 교조증을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-아스파테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 교조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 생리전 증후군을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-아스파테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 생리전 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신분열증 유형의 정신병을 앓고 있거나 또는 불안, 격앙, 긴장, 과잉 공격, 사회적 소외감 또는 정서적 소외감과 같은 증상을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-아스파테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 정신병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 건선 및 관절염과 같은 염증성 질환 또는 염증성 질환들을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-아스파테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 류머티스성 관절염 및 낭창과 같은 기능항진성 면역 시스템을 특징으로 하는 증상을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-아스파테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신적으로 억압된 대상에게 효과량의 서트랄린 L-아스파테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 정신적 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 공황 장애, 일반화된 불안증, 광장공포증, 단순한 공포증, 사회적 공포증, 외상후 스트레스성 질환, 강박성 질환 및 기피적 성격 장애와 같은 불안-관련 질환중 하나 이상을 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-아스파테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 불안-관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 불안-관련 질환이 강박성 질환인 앞 단락에 기술된 바와 같은 불안-관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학약품 의존상태를 앓고 있는 대상에게 효과량의 서트랄린 L-아스파테이트를 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 화학약품 의존상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 L-아스파테이트 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 유리 염기를 생성하기에 적합한 유기 용매의 존재하에 서트랄린의 염을 염기와 반응시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 유기 용매중에 분배시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 적합한 유기 용매의 존재하에 아스파트산과 반응시킴을 포함하는, 서트랄린 L-아스파테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 서트랄린의 염이 서트랄린 하이드로클로라이드인 바로 앞 단락에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 상기 용매가 헥산인 바로 앞 단락에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적합한 유기 용매의 존재하에 서트랄린 유리 염기를 아스파트산과 반응시킴을 포함하는 서트랄린 L-아스파테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 용매가 헥산인 바로 앞 단락에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서트랄린 유리 염기를 생성하기에 적합한 유기 용매의 존재하에서 서트랄린의 염을 염기와 반응시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 유기 용매중에 분배시키고, 상기 서트랄린 유리 염기를 적합한 유기 용매의 존재하에 아스파트산과 반응시킨 다음, 상기 서트랄린 L-아스파테이트를 상기 용매로부터 단리함을 포함하는, 서트랄린 L-아스파테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
서방성
본 발명의 서방성 투여형은 광범위하게 수행될 수 있다. 제한하는 것이 아니라 고찰을 위해, 이하에서 많은 태양들을 디자인 및 작용 원리에 따라 부류별로 분류할 수 있다.
하기에 기술되는 서방성 투여형의 첫 번째 부류는 (1) 비-부식성 매트릭스, 정제, 다중입자 및 하이드로겔-기재 시스템; (2) 친수성 부식성, 분산성 또는 용해성 매트릭스 시스템, 정제 및 다중입자; 및 (3) 코팅된 매트릭스 시스템을 포함하는(이로 제한되지는 않는다) 매트릭스 시스템이다. 두 번째 부류는 약물의 방출이 막에 의해 조절되는 저장형 시스템, 예를 들면, 캡슐 및 코팅된 정제 또는 다중입자로 이루어진다. 세 번째 부류는 삼투압-기본 시스템, 예를 들면, (1) 코팅된 이중층 정제; (2) 코팅된 균질한 정제 코어; (3) 코팅된 다중입자; 및 (4) 삼투성 캡슐로 이루어진다. 네 번째 부류는 코팅물 또는 둘러싸는 쉘 또는 외층의 통로를 통해 코어 성분의 팽창 및 압출에 의해 약물이 방출되는 팽창성 시스템으로 이루어진다.
첫 번째 부류는 수성 환경(즉, GI관의 내강액)중에 서트랄린의 방출을 지연시키는 역할을 하는 또 다른 물질의 매트릭스중에 서트랄린이 용해되거나, 삽입되거나, 분산되는 매트릭스 시스템을 포함한다. 서트랄린이 상기 종류의 매트릭스에 용해되거나, 삽입되거나 분산되는 경우, 약물의 방출은 주로 매트릭스의 표면으로부터 일어난다. 따라서, 약물은, 약물이 매트릭스를 통해 주위 유체중으로 확산된 후, 또는 장치의 표면이 용해되거나 부식되어 약물을 노출시킬 때, 매트릭스를 삽입한 장치의 표면으로부터 방출된다. 일부 태양에서, 상기 기작 둘 다를 동시에 작용시킬 수 있다. 매트릭스 시스템은 크거나, 즉, 정제 크기(약 1 ㎝)이거나, 또는 작을(<0.3 ㎝) 수 있다. 시스템은, 단일형이거나, 또는 거의 동시에 투여되는 여러 부-단위(예를 들면, 단일 용량을 구성하는 여러 정제)로 이루어짐으로써 앞에서 고찰한 바와 같이 나누어질 수 있거나, 또는 캡슐 내의 여러 작은 정제로 구성되거나, 또는 본원에서 다중입자로 지칭되는, 다수의 입자들로 이루어질 수 있다. 다중입자는 많은 제형 용도를 가질 수 있다. 예를 들면, 다중입자는 작은 비이드 또는 캡슐 쉘을 충전하기 위한 분말로서 사용되거나, 정제로 압축되거나, 또는 좋은 맛을 증가시키기 위해 음식(예를 들면, 아이스크림)과 혼합용으로 사용되거나, 또는 과일 주스 또는 물과 같은 액체에 분산될 수 있는 사세제로서 사용될 수 있다.
매트릭스 장치로부터 서트랄린의 방출에 영향을 미치는 다수의 변수들은 상이한 물질, 크기 및 방출 시간을 갖는 장치들의 디자인에 많은 융통성을 허용한다. 본 발명의 범위에 속하는 실례들의 특정 태양으로부터 서트랄린 방출 프로필의 변형의 예가 하기에 상세히 개시되어 있다.
서트랄린의 지속적 방출을 제공하는 비-부식성 매트릭스 정제는, 서트랄린 유리 염기 및 광범위한 서트랄린 염, 예를 들면, 서트랄린 HCl, 서트랄린 락테이트, 서트랄린 아세테이트 및 서트랄린 아스파테이트, 및 수-불용성 물질, 예를 들면, 왁스, 셀룰로즈, 또는 기타 수-불용성 중합체를 사용하여 제조할 수 있다. 상기 투여형의 제조에 유용한 매트릭스 물질로는, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈와 같은 결합제가 첨가된 미정질 셀룰로즈 등급을 포함하여, 아비셀(Avicel; 펜실바니아 필라델피아 소재의 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)의 등록 상표)과 같은 미정질 셀룰로즈, 왁스, 예를 들면, 파라핀, 개질된 식물성유, 카나우바(carnauba) 왁스, 수소화된 피마자유, 밀랍 등 뿐 아니라, 중합체, 예를 들면, 셀룰로즈, 셀룰로즈 에스테르, 셀룰로즈 에테르, 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐 아세테이트), 비닐 아세테이트와 에틸렌의 공중합체, 폴리스티렌 등이 포함된다. 매트릭스중에 임의로 배합될 수 있는 수용성 결합제 또는 방출 조절제로는 수용성 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC), 메틸 셀룰로즈, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈)(PVP), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴리(비닐알콜)(PVA), 크산탄 고무, 카라기난, 및 기타 상기 천연 및 합성 물질이 포함된다. 또한, 방출-조절제로서 작용하는 물질로는 당 또는 염과 같은 수용성 물질이 포함된다. 바람직한 수용성 물질로는 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈 및 만니톨 뿐 아니라, HPC, HPMC 및 PVP가 포함된다. 또한, 가용화 산 부형제, 예를 들면, 말레산, 아코니트산 및 아스파트산, 및 가용화 부형제, 예를 들면, 부분 글리세라이드, 글리세라이드, 글리세라이드 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 에스테르, 다가 알콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르, 사카라이드 에스테르, 인지질, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜은, 특히 6시간 이상의 기간 동안 서트랄린을 방출하는 매트릭스 제형으로부터, 서트랄린의 방출 속도를 증가시키고, 방출된 서트랄린의 총량을 증가시키고, 서트랄린의 흡수 및 결과적으로 생체이용가능성을 잠재적으로 증가시키기 위해 매트릭스 정제중에 혼입될 수 있다.
매트릭스 시스템의 성분들 이외에, 매트릭스 시스템의 크기가 서트랄린 방출 속도에 영향을 미칠 수 있으므로, 정제와 같은 큰 매트릭스 시스템은 일반적으로 유사한 방출 프로필을 이루는 다중입자와 같은 작은 시스템과는 상이한 조성을 가질 것이다. 서트랄린 방출 역학에 대한 매트릭스 시스템 크기의 영향은 확산 연구에서 잘 알려진 스케일링(scaling) 양태를 따른다. 예시로서, 하기 표는 확산을 기본으로 하는(diffusion-based) 기작(부식 기작이 아니라, 또는 부식 기작과 함께)에 의해 서트랄린을 방출하는 상이한 크기의 매트릭스 시스템에 대한 10시간의 방출 동안 특징적 시간을 달성하는데 필요한 매트릭스를 통한 서트랄린의 확산 계수를 나타낸 것이다.
반경(cm) 확산 계수(cm2/s)
0.0025 (50 ㎛ 직경) 1.7 x 10-10
0.1 (2 mm 직경) 3 x 10-7
0.5 (1 cm 직경) 7 x 10-6

상기 표는 목적하는 특징적인 방출 시간을 달성하는데 필요한 확산 계수가 장치의 원하는 크기가 변화됨에 따라 크기의 차수만큼 변화될 수 있음을 예시하고 있다. 확산 계수 스케일의 하한가 쪽의 서트랄린 확산 계수를 제공하기 위해 사용될 수 있는 매트릭스 물질은 셀룰로즈 아세테이트와 같은 중합체이다. 역으로, 스케일의 상한가를 제공하기 위해 사용될 수 있는 물질은 수화될 때 하이드로겔을 형성하는 중합체와 같은 물질이다. 따라서, 임의의 특정 장치에 대한 확산 속도는 선택된 물질 또는 물질들, 및 매트릭스의 구조에 의해 조절될 수 있다.
더 예시하자면, 약 50 ㎛ 직경의 입자에서 서방성 비-부식성 매트릭스를 수득하기 위해, 셀룰로즈 아세테이트와 같은 중합체의 매트릭스 물질 또는 유사 물질이 아마 필요할 것이며, 느리게 확산되는 매트릭스 물질은 작은 입자 크기의 단거리 특성을 상쇄하는 경향이 있다. 대조적으로, 큰(예를 들면, 1 ㎝) 장치에서 지속적 방출을 얻기 위해서는, 보다 액체같거나(예를 들면, 하이드로겔, 하기 참조), 또는 보다 큰 다공성을 갖는 물질이 아마 필요할 것이다. 예를 들면, 약 1 ㎜ 직경의 중간 크기의 장치에 있어서는, 중간 특성을 갖는 매트릭스 조성물을 사용할 수 있다.
매트릭스중의 서트랄린의 효과적인 확산 계수는 당해분야에 공지된 바와 같은 가소제, 기공 또는 기공-유도 첨가제의 첨가에 의해 목적하는 값으로 증가될 수 있음을 또한 주지해야 한다. 느리게-수화되는 물질도 또한 특히 때때로 투여 후 빠르게 서트랄린의 확산 속도를 효과적으로 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 효과적인 확산 계수를 변화시키는 것 이외에, 방출 속도는 또한, 보다 가용성인 염 형태(유리 염기에 비해), 예를 들면, 서트랄린 락테이트, 서트랄린 아세테이트 또는 서트랄린 아스파테이트, 또는 부형제, 예를 들면 산 및/또는 특히 클로라이드 이온의 존재하에 서트랄린을 용해시키고 겔화를 최소화시키는 계면활성제-유사 화합물의 혼입에 의해 변화될 수 있다.
또 다른 서방성 비-부식성 매트릭스 시스템은 하이드로겔 매트릭스에 분산된 서트랄린을 포함한다. 상기 태양은 그의 하이드로겔이 가용성 또는 부식성 과립 물질의 압착 정제가 아니라 모놀리식(monolithic) 중합체 망상조직이라는 점에서 하기에 고찰하는 친수성 매트릭스 정제와 다르다. 당해분야에 공지되어 있듯이, 하이드로겔은 수-팽창성 망상조직 중합체이다. 하이드로겔은 많은 기하구조, 예를 들면, 캐플렛(caplet), 정제 및 다중입자로 제조될 수 있다. 한 예로서, 10 내지 80%의 가교결합성 중합체를 함유하는 정제는 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 일단 정제가 성형되면, 중합체는 글루터알데하이드와 같은 화학적 가교결합제에 의해 또는 UV 조사에 의해 가교결합되어 하이드로겔 매트릭스를 형성할 수 있다. 하이드로겔은 큰 부피 분획의 물을 흡수하거나 또는 함유하도록 만들어짐으로써 매트릭스 내에서의 용매화된 약물의 확산을 허용하기 때문에 매트릭스 장치에 바람직한 물질이다. 하이드로겔중의 약물의 확산 계수는 특징적으로 높으며, 매우 수-팽창성인 겔의 경우, 겔중에서의 약물의 확산 계수는 순수한 물에서의 값에 근접할 수 있다. 상기 높은 확산 계수는 비교적 큰 장치로부터 실용적인 방출 속도를 허용한다(즉, 미세입자를 형성할 필요가 없다). 하이드로겔 장치는 완전히 수화된 상태로 제조되고, 서트랄린으로 충전되고, 저장되고, 조제되고, 투여될 수 있지만, 건조한 상태로 저장되고, 조제되고 투여되는 것이 바람직하다. 안정성 및 편리함 이외에, 하이드로겔 장치의 건조 상태 투여는 케이스 II 운반(즉, 하이드로겔의 팽창 및 팽창된 하이드로겔을 통한 약물의 확산의 조합)으로 인해 양호한 서트랄린 방출 역학을 제공할 수 있다. 하이드로겔을 생성하는데 바람직한 물질로는 친수성 비닐 및 아크릴성 중합체, 알긴산 칼슘과 같은 폴리사카라이드, 및 폴리(에틸렌 옥사이드)가 포함된다. 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 폴리(N-비닐-2-피롤리돈), 폴리(비닐 알콜), 및 서로와의 그의 공중합체 및 메틸 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트 등과 같은 소수성 단량체와의 공중합체가 특히 바람직하다. 많은 폴리(에틸렌 옥사이드) 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄도 또한 바람직하다. 다른 바람직한 물질로는 그 성분들이 상기 열거한 것과 같은 친수성 및 소수성 단량체들을 포함할 수 있는, 부가 중합 또는 축합 중합에 의해 생성될 수 있는, 중합체의 침투가능한 망상조직을 포함하는 하이드로겔이 포함된다.
비-부식성 매트릭스 정제는 제약 산업에서 통상적인 타정 방법(tabletting method)에 의해 제조될 수 있다. 비-부식성 매트릭스 정제의 바람직한 태양은 10 내지 80%의 서트랄린, 5 내지 50%의 불용성 매트릭스 물질, 예를 들면, 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 또는 에틸셀룰로즈, 및 임의로 5 내지 85%의 가소제, 기공형성제(porosigen) 또는 가용화 부형제, 및 임의로 약 0.25 내지 2%의 타정 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜-8000, 활석, 또는 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 이들 물질은 제약 산업에 통상적인 다양한 장비를 사용하여 블렌딩되고, 과립화되고, 타정될 수 있다.
비-부식성 매트릭스 다중입자는 다수의 서트랄린-함유 입자를 포함하며, 상기 각각의 입자는 수성 매질중으로의 서트랄린의 용해 속도를 제한할 수 있는 매트릭스를 형성하기 위해 선택된 하나 이상의 부형제와 서트랄린의 혼합물을 포함한다. 상기 태양에 유용한 매트릭스 물질은 일반적으로 왁스, 셀룰로즈 또는 기타 수-불용성 중합체와 같은 수-불용성 물질이다. 필요한 경우, 매트릭스 물질은 임의로 결합제 또는 투과도-조절제로서 사용될 수 있는 수용성 물질과 배합될 수 있다. 상기 투여형의 제조에 유용한 매트릭스 물질로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈와 같은 결합제가 첨가된 미정질 셀룰로즈 등급을 포함하여, 아비셀(Avicel; 펜실바니아 필라델피아 소재의 에프엠씨 코포레이션의 등록 상표)과 같은 미정질 셀룰로즈, 왁스, 예를 들면, 파라핀, 개질된 식물성유, 카나우바 왁스, 수소화된 피마자유, 밀랍 등 뿐 아니라, 합성 중합체, 예를 들면, 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐 아세테이트), 비닐 아세테이트와 에틸렌의 공중합체, 폴리스티렌 등이 포함된다. 매트릭스중에 임의로 배합될 수 있는 수용성 방출 조절제로는 수용성 중합체, 예를 들면, HPC, HPMC, 메틸 셀룰로즈, PVP, PEO, PVA, 크산탄 고무, 카라기난, 및 기타 상기 천연 및 합성 물질이 포함된다. 또한, 방출-조절제로서 작용하는 물질로는 당 또는 염과 같은 수용성 물질이 포함된다. 바람직한 수용성 물질로는 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈 및 만니톨 뿐 아니라, HPC, HPMC 및 PVP가 포함된다. 또한, 앞에서 언급한 임의의 가용성 산 또는 계면활성제 유형 부형제는, 특히 6시간 이상의 기간 동안 서트랄린을 방출하는 매트릭스 제형으로부터, 서트랄린의 방출 속도를 증가시키고, 방출된 서트랄린의 총량을 증가시키고, 서트랄린의 흡수 및 결과적으로 생체이용가능성을 잠재적으로 증가시키기 위해 매트릭스 다중입자중에 혼입될 수 있다.
매트릭스 다중입자를 제조하기 위한 바람직한 방법은 압출/구형화(spheronization) 방법이다. 상기 방법에 있어서, 서트랄린은 결합제에 의해 습윤-덩어리화되고(wet-massed), 천공 플레이트 또는 다이를 통해 압출되고, 회전 디스크 상에 놓인다. 압출물은 이상적으로 조각들로 되고, 이 조각은 회전 플레이트 상에서 구, 구형 또는 둥근 막대로 둥글게 만들어진다. 상기 방법에 바람직한 공정 및 조성물은 상응하게 약 80 내지 25%의 서트랄린과 블렌딩된 약 20 내지 75%의 미정질 셀룰로즈를 포함하는 블렌드를 물을 사용하여 습윤-덩어리화시킴을 포함한다.
매트릭스 다중입자를 제조하기 위한 바람직한 방법은 회전 과립화 방법이다. 상기 방법의 경우, 서트랄린 및 미정질 셀룰로즈와 같은 부형제를 유동층 가공기의 회전 용기에 넣는다. 약물과 부형제를 함께 과립 또는 다중입자로 결합시키는 용액을 분무하면서, 약물 및 부형제를 유동화시킨다. 유동층에 분무된 용액은 물이거나 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 결합제의 수용액 또는 수성 현탁액일 수 있다. 상기 방법에 바람직한 조성물은 10 내지 80%의 서트랄린, 10 내지 60%의 미정질 셀룰로즈 및 0 내지 25%의 결합제를 포함할 수 있다.
매트릭스 다중입자를 제조하기 위한 다른 바람직한 방법은 서트랄린, 매트릭스-형성 부형제 및 경우에 따라 방출-조절 또는 가용화 부형제를 논퍼렐(non-pareil)로 알려진 당 시드(seed) 코어와 같은 시드 코어 상에 코팅함을 포함한다. 상기 코팅물은 제약 산업에서 공지된 많은 방법들, 예를 들면, 유동층 코팅기에서의 분무-코팅, 분무-건조 및 과립화 방법, 예를 들면 유동층 또는 회전 과립화에 의해 적용될 수 있다. 코팅물은 수성, 유기 또는 용융 용액 또는 현탁액으로부터 적용될 수 있다.
매트릭스 다중입자를 제조하기에 또한 바람직한 방법은 왁스 과립의 제조이다. 이 방법에서는, 목적하는 양의 서트랄린을 액체 왁스와 함께 교반하여 균질한 혼합물을 생성하고, 냉각시킨 다음 망을 통과시켜 과립을 생성한다. 바람직한 매트릭스 물질은 왁스상 물질이다. 수소화된 피마자유 및 카나우바 왁스 및 스테아릴 알콜이 특히 바람직하다.
매트릭스 다중입자를 제조하기 위한 또한 바람직한 방법은 서트랄린과 매트릭스 물질과의 혼합을 촉진하기 위해 유기 용매를 사용함을 포함한다. 이 기술은, 물질이 용융된 상태로 사용되는 경우, 약물 또는 매트릭스 물질의 분해를 야기하거나, 허용될 수 없는 용융 점도를 야기함으로써 서트랄린과 매트릭스 물질과의 혼합을 방해하는, 부적절하게 높은 융점을 갖는 매트릭스 물질을 사용할 필요가 있을 때 사용될 수 있다. 서트랄린 및 매트릭스 물질을 적절한 양의 용매와 혼합하여 페이스트를 생성한 다음, 망을 통과하여 과립을 생성하고, 이로부터 용매를 제거할 수 있다. 또는, 서트랄린 및 매트릭스 물질을, 매트릭스 물질을 완전히 용해시키기에 충분한 용매와 혼합하고 생성된 용액(고체 약물 입자를 함유할 수도 있음)을 분무 건조시켜 미립상 투여형을 생성할 수 있다. 이 기술은 매트릭스 물질이 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르와 같은 고분자량 합성 중합체인 경우에 바람직하다. 상기 방법에 전형적으로 사용되는 용매로는 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 이들 2개 이상의 혼합물이 포함된다.
매트릭스 다중입자를 제조하기 위한 또 다른 방법은 서트랄린 및 매트릭스 형성 물질의 수용액 또는 수성 현탁액을 사용함을 포함한다. 용액 또는 현탁액을 분무 건조시키거나, 급냉욕중에 또는 광 챔버를 통해 분무 또는 적하시켜 매트릭스 물질의 가교결합을 개시하고 소적을 고형화할 수 있다. 이러한 방식으로, 분무-건조 기술에 의해 라텍스(예를 들면, 올레산과 같은 가소제 또는 아세톤 또는 에탄올과 같은 휘발성 수-혼화성 용매를 사용하여 분산된 에틸셀룰로즈)로부터 매트릭스를 제조할 수 있다. 매트릭스는 또한 수용성 중합체 또는 고무를 가교결합시킴으로써 상기 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 알긴산 나트륨은 가용성 칼슘염을 함유하는 용액중에 분무시켜 가교결합될 수 있고, 폴리비닐 알콜은 글루터알데하이드를 함유하는 용액중에 분무시켜 가교결합될 수 있으며, 디- 및 트리-아크릴레이트는 UV 조사에 의해 가교결합될 수 있다.
서트랄린 매트릭스 다중입자는 일단 생성되면, 압착가능한 부형제, 예를 들면, 락토즈, 미정질 셀룰로즈, 인산 이칼슘 등과 블렌딩될 수 있으며, 블렌드를 압착시켜 정제를 생성할 수 있다. 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 폴리(비닐 피롤리돈)과 같은 붕해제도 또한 유용하게 사용된다. 상기 방법으로 제조된 정제는 수성 매질(예를 들면, GI관)중에 위치할 경우 붕해됨으로써, 그로부터 서트랄린을 방출하는 다중입자 매트릭스를 노출시킨다. 서트랄린 매트릭스 다중입자는 또한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 내에 충전될 수 있다.
매트릭스 시스템의 또 다른 태양은 서트랄린 및 서트랄린의 방출 동안 유용한 정도의 조절을 제공하기에 충분한 양의 친수성 중합체를 함유하는 물에 결국 용해되거나 분산되는 친수성 매트릭스 정제의 형태를 갖는다. 서트랄린은 매트릭스의 확산, 부식 또는 용해, 또는 이들 기작의 조합에 의해 상기 매트릭스로부터 방출될 수 있다. 친수성 매트릭스를 제조하는데 유용한 친수성 중합체로는 HPMC, HPC, 하이드록시 에틸 셀룰로즈(HEC), PEO, PVA, 크산탄 고무, 카보머(carbomer), 카라기난 및 조우글란(zooglan)이 포함된다. 바람직한 물질은 HPMC이다. 다른 유사한 친수성 중합체도 또한 사용할 수 있다. 사용시, 친수성 물질은 물에 의해 팽창되고, 결국에는 물에 용해 또는 분산된다. 친수성 매트릭스 제형으로부터 서트랄린 방출 속도는 사용된 친수성 중합체의 양 및 분자량에 의해 조절될 수 있다. 일반적으로, 다량의 친수성 중합체를 사용하는 것은 고분자량 중합체를 사용할 때 그러한 것처럼 방출 속도를 감소시킨다. 저분자량 중합체를 사용하면 방출 속도가 증가된다. 방출 속도는 또한 당, 염 또는 가용성 중합체와 같은 수용성 첨가제의 사용에 의해 조절될 수 있다. 이들 첨가제의 예는 당, 예를 들면, 락토즈, 슈크로즈 또는 만니톨, 염, 예를 들면, NaCl, KCl, NaHCO 3, 및 수용성 중합체, 예를 들면, PVP, 저분자량 HPC 또는 HPMC 또는 메틸 셀룰로즈이다. 일반적으로, 제형중에 가용성 물질 분획을 증가시키면 방출 속도가 증가된다. 또한, 앞에서 언급한 임의의 가용화 산 부형제를 매트릭스 정제에 혼입시켜, 특히 6시간 이상의 기간 동안 서트랄린을 방출하는 매트릭스 제형으로부터, 서트랄린의 방출 속도를 증가시키고, 방출된 서트랄린의 총량을 증가시키고, 서트랄린의 흡수 및 결과적으로 생체이용가능성을 잠재적으로 증가시킬 수 있다. 친수성 매트릭스 정제는 전형적으로 약 10 내지 90중량%의 서트랄린 및 약 80 내지 10중량%의 중합체를 포함한다.
바람직한 친수성 매트릭스 정제는, 중량 기준으로, 약 30 내지 약 80%의 서트랄린, 약 5 내지 약 35%의 HPMC, 0 내지 약 35%의 락토즈, 0 내지 약 15%의 PVP, 0 내지 약 20%의 미정질 셀룰로즈 및 약 0.25 내지 약 2%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
친수성 매트릭스 시스템을 제조하는데 중합체 및/또는 고무의 혼합물도 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 헤테로폴리사카라이드 고무(예를 들면, 크산탄 고무 또는 그의 유도체)와 혼합된 갈락토만난과 같은 호모폴리사카라이드 고무(예를 들면, 로커스트 콩(locust bean) 고무 또는 구아 고무)는 (미국 특허 제 5,455,046 및 5,512,297 호에 개시된 바와 같이) 작업시 활성 물질의 방출을 위한 보다 빠르게 형성되고 보다 경질인 매트릭스를 제공하는 상승 효과를 제공할 수 있다. 임의로, 칼슘염과 같은 가교결합제를 가하여 매트릭스 성질을 개선시킬 수 있다.
결국 용해되거나 분산되는 친수성 매트릭스 제형은 또한 다중입자의 형태로 제조될 수 있다. 친수성 매트릭스 다중입자는 비-부식성 매트릭스 다중입자에 대해 전술한 기술에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 제조 방법은 서트랄린, 친수성 매트릭스 물질, 및 경우에 따라 방출 조절제를 분무-코팅 공정에 의해 당 시드 코어(예를 들면, 논퍼렐) 위로 적층시키거나, 또는 서트랄린, 친수성 매트릭스 물질, 및 경우에 따라 방출 조절제의 회전 과립화에서와 같이 과립화에 의해 다중입자를 생성하는 것이다.
한 부류로서 매트릭스 시스템은 종종 매트릭스로부터 약물의 일정하지 않은 방출을 나타낸다. 상기 결과는 약물 방출의 확산 기작의 결과일 수 있으며, 투여형의 기하구조에 대한 변형 및/또는 투여형을 코팅 또는 부분적으로 코팅하는 것을 이용하여 유리하게 하기에 상세히 나타낸 바와 같이 약물의 방출 속도를 보다 일정하게 만들 수 있다.
다른 태양으로, 서트랄린 매트릭스 정제를 불투과성 코팅물로 코팅하고, 오리피스(예를 들면, 원형 구멍 또는 직사각형 개구부)를 제공함으로써 정제의 내용물이 수성 GI관에 노출된다. 이러한 태양은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,792,448 호(러네이드(Ranade))에 나타내고, 문헌 [Hansson et al., J. Pharm. Sci., 77, 322-324(1988)]에 기술된 바와 같은 태양의 경향을 따른다. 개구부는 전형적으로, 노출된, 아래 놓인 서트랄린 조성물의 면적이 장치의 표면적의 약 40% 미만, 바람직하게는 약 15% 미만을 차지하도록 하는 크기이다.
또 다른 태양으로, 서트랄린 매트릭스 정제는 그 표면의 일부 위에, 예를 들면, 정제의 한쪽 또는 양쪽 면 위에, 또는 정제의 방사상 표면 위에 불투과성 물질로 코팅된다.
다른 태양으로, 서트랄린 매트릭스 정제를 불투과성 물질로 코팅하고, 코팅물을 통과하는 구멍을 뚫어서 약물 운반용 개구부를 만든다. 구멍은 코팅물 만을 통과할 수 있거나 또는 정제 내로 통로로서 연장될 수 있다.
또 다른 태양으로, 서트랄린 매트릭스 정제를 불투과성 물질로 코팅하고, 전체 정제를 통과하는 통로를 뚫어서 약물 운반용 통로를 만든다.
또 다른 태양으로, 서트랄린 매트릭스 정제를 불투과성 물질로 코팅하고, 불투과성 코팅물로부터 하나 이상의 스트립을 제거하거나, 또는, 바람직하게는 정제의 방사상 표면 또는 영역 상에 코팅물을 통과하는 하나 이상의 슬릿을 절삭함으로써 약물 운반용 통로를 만든다.
또 다른 태양으로, 서트랄린 매트릭스 정제를 원뿔 형태로 성형하고, 불투과성 물질로 완전히 코팅한다. 약물 운반용 통로는 원뿔의 끝을 절단하여 만든다.
또 다른 태양으로, 서트랄린 매트릭스 정제를 반구 형태로 성형하고, 불투과성 물질로 완전히 코팅한다. 약물 운반용 통로는 반구의 편평한 면의 중심에 구멍을 뚫어서 만든다.
또 다른 태양으로, 서트랄린 매트릭스 정제를 반-원통 형태로 성형하고, 불투과성 물질로 완전히 코팅한다. 약물 운반용 통로는 반-원통의 편평한 면의 중심선에 나란한 반-원통의 축을 따라 불투과성 코팅물을 통과하는 슬릿을 절삭함으로써(또는 코팅물로부터 스트립을 제거함으로써) 만든다.
당해분야에 숙련된 자라면 전술한 태양들에 대한 기하학적 변형이 하나 이상의 방법에 의해 대등하게 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 약물 운반용 통로를 만들기 위해 절단 또는 구멍을 뚫는 것은 원하는 부분적 코팅을 직접 형성시키는 기술과 같은 다른 작업에 의해 달성될 수 있다.
"불투과성 물질"이란 서트랄린의 대부분이 의도된 약물 방출의 시간 규모(즉, 수 시간 내지 대략 하루) 동안에 "불투과성 물질"을 통해서 보다는 통로를 통해서 방출되도록 충분한 두께 및 서트랄린에 대한 불투과도를 갖는 물질을 의미한다. 상기 코팅은 서트랄린에 대해 충분히 낮은 확산 계수를 갖는 코팅 물질을 선택하고 그것을 충분히 두껍게 적용함으로써 얻어질 수 있다. 상기 태양의 불투과성 코팅을 형성하기 위한 물질로는 서트랄린 확산 계수가 약 10 -72/s 미만인 거의 모든 물질이 포함된다. 상기 확산 계수는 상기에서 고찰한 바와 같이 매트릭스 장치로부터 서트랄린의 방출을 허용하기에 넉넉히 충분할 수 있음을 주목해야 한다. 그러나, 지금 고찰하고 있는, 육안으로 보이는 개구부 또는 통로가 제공된 유형의 장치에 있어서, 상기 확산 계수를 갖는 물질은 통로를 통한 서트랄린 운반에 비해 서트랄린에 대해 효과적으로 불투과성이다. 바람직한 코팅 물질로는 필름-형성 중합체 및 왁스가 포함된다. 열가소성 중합체, 예를 들면, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드), 에틸셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트가 특히 바람직하다. 이들 물질은 약 100 ㎛ 보다 큰 두께의 코팅물로서 적용될 때 원하는 서트랄린의 낮은 투과 속도를 나타낸다.
본 발명의 서트랄린-서방성 투여형의 두 번째 부류는 막-코팅된 확산을 기본으로 하는 캡슐, 정제 또는 다중입자와 같은 막-조절성 또는 저장형 시스템을 포함한다. 캡슐, 정제 및 다중입자는 모두 막-코팅된 확산을 기본으로 하는 시스템과 같은 저장형 시스템일 수 있다. 이 부류에 있어서, 서트랄린의 저장소는 속도-제한 막으로 둘러싸인다. 서트랄린은, 막에 용해된 후 막을 가로질러 확산되거나 또는 막 내의 액체-충전된 기공을 통해 확산되는 것을 포함하여(이로 제한되지는 않는다), 당해분야에 공지된 물질 운반 기작에 의해 막을 통과한다. 상기 개별적 저장형 시스템 투여형은 단일의 큰 저장소를 함유하는 정제의 경우에서와 같이 클 수 있거나, 또는 각각 막으로 개별적으로 코팅된 다수의 저장 입자를 함유하는 캡슐의 경우에서와 같이 다중입자일 수 있다. 코팅은 비다공성이지만, 서트랄린에 대해 투과성일(예를 들면, 서트랄린은 막을 통해 직접 확산될 수 있다) 수 있거나, 또는 다공성일 수 있다.
당해분야에 공지된 바와 같은 서방성 코팅물, 특히 중합체 코팅물, 예를 들면, 셀룰로즈 에스테르 또는 에테르, 아크릴성 중합체 또는 중합체 혼합물을 사용하여 막을 제조할 수 있다. 바람직한 물질로는 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트가 포함된다. 중합체는 유기 용매중의 용액으로서 또는 수성 분산액 또는 라텍스로서 적용될 수 있다. 코팅 작업은 유동층 코팅기, 워스터(Wurster) 코팅기 또는 회전 층 코팅기와 같은 표준 장비에서 수행될 수 있다.
경우에 따라, 코팅물의 투과도는 2개 이상의 물질을 블렌딩함으로써 조절될 수 있다. 코팅물의 다공도를 조절하는데 특히 유용한 공정은 미리측정된 양의 미분된 수용성 물질, 예를 들면, 당 또는 염 또는 수용성 중합체를 사용될 막-형성 중합체의 용액 또는 분산액(예를 들면, 수성 라텍스)에 첨가함을 포함한다. 투여형이 GI관의 수성 매질중으로 섭취되는 경우, 상기 수용성 막 첨가제는 막으로부터 여과되어 약물의 방출을 촉진하는 기공을 남긴다. 막 코팅은 또한 당해분야에 공지된 바와 같이 가소제의 첨가에 의해 조절될 수 있다.
막 코팅물을 적용하기 위한 공정의 특히 유용한 변형은 코팅물이 건조될 때 적용된 코팅 용액중에서 상 전환이 일어나 막에 다공성 구조를 제공하도록 선택된 용매 혼합물에 코팅 중합체를 용해시킴을 포함한다. 상기 유형의 코팅 시스템의 많은 예가 본원에 참고로 인용된, 1990년 3월 7일 공개된 유럽 특허 출원 제 0 357 369 B1 호에 나와 있다.
막의 형태는 본원에 열거된 투과도 특성들이 충족되는 한 크게 중요하지 않다. 그러나, 특정 막 디자인은 목적 투과도를 달성하기 위해 막 형태학적 제한을 가질 것이다. 막은 무정형이거나 또는 결정질일 수 있다. 막은 임의의 특정 공정에 의해 형성된 임의 범주의 형태를 가질 수 있으며, 예를 들면, 계면-중합된 막(다공성 지지체 상에 얇은 속도-제한성 외피를 포함함), 다공성 친수성 막, 다공성 소수성 막, 하이드로겔 막, 이온성 막 및 서트랄린에 대한 조절된 투과도를 특징으로 하는 기타 상기 막 디자인일 수 있다.
유용한 저장형 시스템 태양은 앞에서 고찰한 임의의 막 물질을 포함하여, 속도 제한성 막의 물질을 포함하는 쉘을 가지며 서트랄린 약물 조성물로 충전된 캡슐이다. 상기 구조의 특별한 잇점은 캡슐이 약물 조성물과 무관하게 제조되어 약물에 불리한 영향을 미치는 공정 조건을 캡슐을 제조하는데 이용할 수 있다는 것이다. 바람직한 태양은 열 성형 공정에 의해 제조된 다공성 또는 투과성 중합체로 제조된 쉘을 갖는 캡슐이다. 특히 바람직한 태양은 비대칭 막, 즉, 한쪽 표면상에 얇은 치밀한 영역을 가지고 그 두께의 대부분이 매우 투과성인 다공성 물질로 이루어지는 막의 형태를 갖는 캡슐 쉘이다. 비대칭 막 캡슐의 바람직한 제조 공정은 캡슐-성형 주형 상에 코팅된 중합체 용액이 용매를 혼화성 비-용매와 교환시킴으로써 상-분리가 유도되는, 용매 교환 상 전환을 포함한다. 본 발명에 유용한 비대칭 막의 예는 전술한 유럽 특허 출원 제 0 357 369 B1 호에 개시되어 있다.
정제는 또한 저장형 시스템일 수 있다. 서트랄린을 함유하는 정제 코어는 제약 산업에서 다양한 표준 기술에 의해 제조할 수 있다. 이들 코어는 저장소(정제 코어)중의 서트랄린이 원하는 속도로 코팅물을 통해 확산되도록 하는, 전술한 바와 같은 속도-조절 코팅물로 코팅될 수 있다.
저장형 시스템의 또 다른 태양은 각각의 입자가 서트랄린의 지속적 방출을 제공하도록 고안된 중합체로 코팅되는 다중입자를 포함한다. 다중입자의 각각의 입자는 서트랄린 및 제조 및 실행에 필요한 경우 하나 이상의 부형제를 포함한다. 개개 입자의 크기는, 전술한 바와 같이, 일반적으로 약 50 ㎛ 내지 약 3 ㎜이지만, 상기 범위 밖의 크기를 갖는 비이드도 또한 유용할 수 있다. 일반적으로, 비이드는 서트랄린 및 하나 이상의 결합제를 포함한다. 일반적으로 작고 삼키기 쉬운 투여형을 생성하는 것이 바람직하므로, 부형제에 비해 고분획의 서트랄린을 함유하는 비이드가 바람직하다. 상기 비이드의 제조에 유용한 결합제로는 미정질 셀룰로즈(예를 들면, 아비셀 R, 에프엠씨 코포레이션), HPC, HPMC, 및 관련 물질 또는 그의 혼합물이 포함된다. 일반적으로, 과립화 및 타정에 유용한 결합제, 예를 들면, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 및 PVP도 또한 다중입자를 제조하는데 사용할 수 있다.
저장형 시스템의 서트랄린 다중입자는 압출 및 구형화, 습식 과립화, 유동층 과립화 및 회전 층 과립화의 기술을 포함하여(이로 제한되지는 않는다), 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 게다가, 분말 코팅과 같은 약물-적층 기술에 의해 서트랄린 조성물(약물에 부형제를 합한 것)을 시드 코어(예를 들면, 논퍼렐 시드) 상에 쌓아 올리거나, 또는 적절한 결합제 용액중의 서트랄린의 용액 또는 분산액을 워스터 코팅기 또는 회전 가공기와 같은 유동층에서 시드 코어 상에 분무시켜 서트랄린 조성물을 적용함으로써 비이드를 또한 제조할 수 있다. 적합한 조성 및 방법의 예는 수중의 서트랄린/하이드록시프로필셀룰로즈 조성물의 분산액을 분무하는 것이다. 유리하게는, 서트랄린은 물에서의 그의 용해도 한계를 초과하여 수성 조성물에 부하될 수 있다.
상기 태양의 다중입자 코어를 제조하기 위한 바람직한 방법은 매트릭스 다중입자에 대해 이미 고찰한 바와 같은 압출/구형화 공정이다. 상기 방법에 바람직한 공정 및 조성은 물을 사용하여 약 5 내지 75%의 미정질 셀룰로즈와 상응하게 약 95 내지 25%의 서트랄린과의 블렌드를 습윤-덩어리화시킴을 포함한다. 약 5 내지 30% 미정질 셀룰로즈 및 상응하게 약 95 내지 70%의 서트랄린을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
상기 태양의 다중입자 코어를 제조하기 위한 바람직한 방법은 매트릭스 다중입자에 대해 이미 고찰한 바와 같은 회전-과립화 방법이다.
상기 태양의 다중입자 코어를 제조하기 위한 바람직한 방법은 매트릭스 다중입자에 대해 이미 고찰한 바와 같은, 서트랄린 및 임의로 기타 부형제를 갖는 시드 코어를 코팅하는 방법이다.
저장형 시스템에 대해 이미 고찰한 바와 같이, 당해분야에 공지된 바와 같은 서방성 코팅물, 특히 중합체 코팅물을 사용하여 막을 제조할 수 있다. 적합하고 바람직한 중합체 코팅 물질, 장비 및 코팅 방법에는 또한 앞에서 고찰한 것들이 포함된다.
코팅된 다중입자로부터 서트랄린의 방출 속도는 또한 약물-함유 코어의 조성 및 결합제 함량, 코팅물의 두께 및 투과도, 및 다중입자의 표면 대 부피 비와 같은 요인들에 의해 조절될 수 있다. 당해분야에 숙련된 자라면 코팅물의 두께를 증가시키면 방출 속도가 감소되는 반면, 코팅물의 투과도 또는 다중입자의 표면 대 부피 비를 증가시키면 방출 속도가 증가될 것임을 인지할 것이다. 경우에 따라, 코팅물의 투과도는 2개 이상의 물질을 블렌딩함으로써 조정될 수 있다. 유용한 코팅물 계열로는 수-불용성 및 수용성 중합체의 혼합물, 예를 들면, 각각 에틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 혼합물이 포함된다. 코팅물에 특히 유용한 변형은 미분된 수용성 물질, 예를 들면 당 또는 염의 첨가이다. 수성 매질중에 놓이는 경우, 상기 수용성 막 첨가제는 막으로부터 여과되어 약물의 전달을 촉진하는 기공을 남긴다. 막 코팅물은 또한 당해분야에 숙련된 자에게 공지되어 있듯이, 가소제의 첨가에 의해 조절될 수 있다. 막 코팅의 특히 유용한 변형은 코팅물이 건조될 때 적용된 코팅 용액중에서 상 전환이 일어나 막에 다공성 구조를 제공하도록 선택된 용매 혼합물을 사용한다.
바람직한 태양은 약 50 내지 95%의 서트랄린 및 5 내지 50%의 다음 물질 중 하나 이상을 포함하는 코어를 갖는 다중입자이다: 미정질 셀룰로즈, PVP, HPC 및 HPMC. 개개의 코어는, 에틸 셀룰로즈의 수성 분산액으로 코팅하고 이것을 건조시켜 연속 필름을 형성하거나, 또는 방출-조절제로서 PEG, 솔비톨 또는 글리세롤을 함유하는 셀룰로즈 아세테이트의 필름으로 코팅시킨다.
서트랄린 서방성 투여형의 세 번째 부류는 삼투성 전달 장치 또는 당해분야에 공지된 바와 같은 "삼투압 펌프"를 포함한다. 삼투압 펌프는 반투과성 막으로 둘러싸인 삼투적으로 효과적인 조성물을 함유하는 코어를 포함한다. 이와 관련하여 "반투과성"이란 용어는 물은 막을 통과할 수 있지만, 물에 용해되어 있는 용질은 물보다 상당히 느린 속도로 막을 투과하는 것을 의미한다. 사용시, 수성 환경에 놓이게 되면, 장치는 코어 조성물의 삼투압 활성으로 인해 물을 흡수한다. 둘러싸고 있는 막의 반투과성으로 인해, 장치의 내용물(약물 및 임의의 부형제 포함)은 막의 비-다공성 영역을 통과할 수 없으며, 삼투압에 의해 투여형중에 미리-제조되거나, 또는 삼투압의 영향하에 코팅물중에 계획적으로 삽입된 약한 지점들의 파괴에 의해서 GI관에서 동일반응계내로 형성되거나, 또는 코팅물에 삽입된 수용성 기공형성제의 용해 및 제거에 의해 GI관에서 동일반응계내로 형성된 개구부 또는 통로를 통해 장치로부터 빠져나간다. 삼투적으로 효과적인 조성물은 콜로이드성 삼투압을 생성하는 수용성 종, 및 수-팽창성 중합체를 포함한다. 약물은 자체로(매우 수용성인 경우) 혼합물의 삼투적으로 효과적인 성분일 수 있다. 각각 65 및 125㎎/㎖의 용해도를 갖는 서트랄린 아세테이트 및 락테이트는, 약간의 삼투성 추진력을 제공하기에 충분한, 2 내지 4 기압 범위의 삼투압을 제공할 수 있다. 서트랄린이 염기이기 때문에, 그의 용해도는 일반적으로 산성 pH에서 더 높다. 그러므로, 서트랄린의 삼투 효과는 배합물중의 산성 완충액의 존재에 의해 촉진된다. 약물 조성물은 이동가능한 격막 또는 피스톤에 의해 삼투적으로 효과적인 성분으로부터 분리될 수 있다.
반투과성 막을 생성하는데 유용한 물질로는 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로즈 유도체가 포함된다. 셀룰로즈 에테르 및 에스테르가 바람직하다. 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 및 에틸 셀룰로즈가 특히 바람직하다. 특히 유용한 물질로는 제조시에 또는 사용 환경에 놓일 때 자발적으로 하나 이상의 출구 통로를 형성하는 물질이 포함된다. 이들 바람직한 물질은, 그 기공이 하기에 기술하는 바와 같이, 제조시에 상 전환에 의해 형성되거나 또는 막에 존재하는 수용성 성분의 용해에 의해 형성되는 다공성 중합체를 포함한다.
삼투성 전달 장치에 사용하기 위한 반투과성 막을 제조하는데 특별한 유용성을 갖는 물질의 한 부류는 본원에 참고로 인용된, 일반 양도된 동시계류중인 미국 특허출원 제 08/096,144 호(1993. 7. 22)에 개시된 바와 같은 다공성 소수성 중합체 또는 증기-투과성 필름이다. 이들 물질은 물에 대해 매우 투과성이지만, 물에 용해된 용질에 대해서는 매우 불투과성이다. 이들 물질의 높은 수-투과도는 많은 미세 기공(즉, 분자 치수보다 훨씬 큰 기공)의 존재에 기인한다. 그의 다공도에도 불구하고, 상기 물질들은 액상 물은 기공을 습윤시키기 못하기 때문에 수용액중의 분자에 대해서는 불투과성이다. 증기상인 물은 상기 물질로 제조된 막을 쉽게 통과할 수 있다. 상기 막은 또한 증기-투과성 막으로 알려져 있다.
삼투성 전달 장치의 상기 부류의 바람직한 태양은 코팅된 이중층 정제로 이루어진다. 상기 정제의 코팅물은 물에 대해서는 투과성이나 그에 함유된 서트랄린 및 부형제에 대해서는 거의 불투과성인 막을 포함한다. 코팅물은 약물 조성물을 전달하기 위한 서트랄린-함유 층과 연통된 하나 이상의 출구 통로를 함유한다. 정제 코어는, 서트랄린 조성물(임의의 삼투압 형성제(osmagent) 및 친수성 수용성 중합체를 포함하는)을 함유하는 한 층과 추가의 삼투압 형성제의 존재 또는 부재하에 팽창가능한 하이드로겔로 이루어지는 또 다른 층의 2개 층으로 이루어진다. 상기 유형의 전달 장치가 실시예 20에 예시되어 있다.
수성 매질중에 놓일 때, 정제는 막을 통해 물을 흡수하여, 서트랄린 조성물이 분산성 수성 조성물을 형성하도록 하며, 하이드로겔 층이 팽창되어 서트랄린 조성물을 밀어내게 하여 서트랄린 조성물이 출구 통로로부터 빠져나가게 한다. 서트랄린 조성물은 팽창되어 서트랄린이 통로로부터 빠져나가게 할 수 있다. 출구 통로로부터 빠져나간 조성물에 용해 또는 분산되어 있는 서트랄린은 상기 유형의 전달 시스템으로부터 전달될 수 있다.
서트랄린 전달 속도는 코팅물의 투과도 및 두께, 서트랄린-함유 층의 삼투압, 하이드로겔 층의 수 활성도 및 장치의 표면적과 같은 요인들에 의해 조절될 수 있다. 당해분야에 숙련된 자라면 코팅물의 두께를 증가시키면 방출 속도가 감소되는 반면, 코팅물의 투과도 또는 하이드로겔 층의 수 활성도 또는 서트랄린-함유 층의 삼투압 또는 장치의 표면적을 증가시키면 방출 속도가 증가될 것임을 인지할 것이다.
서트랄린 조성물을 생성하는데 유용한 대표적인 물질로는 서트랄린 자체 이외에 HPMC, PEO 및 PVP, 및 기타 약학적으로 허용되는 담체가 포함된다. 또한, 당 또는 염, 특히 슈크로즈, 만니톨 또는 염화나트륨과 같은 삼투압 형성제를 첨가할 수도 있다. 하이드로겔 층을 생성하는데 유용한 물질로는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(아크릴산), 나트륨(폴리-아크릴레이트) 및 기타 고분자량 친수성 물질이 포함된다. 또한, 당 또는 염과 같은 삼투압 형성제도 첨가될 수 있다. 약 5,000,000 내지 약 7,500,000의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드)가 특히 유용하다.
코팅을 형성하는데 유용한 물질은 셀룰로즈 에스테르, 셀룰로즈 에테르 및 셀룰로즈 에스테르-에테르이다. 셀룰로즈 아세테이트 및 에틸셀룰로즈가 바람직하며, 임의로 투과도 조절 성분으로 PEG가 포함될 수 있다.
출구 통로는 서트랄린 조성물을 함유하는 정제의 측면 상에 위치해야 한다. 하나 이상의 상기 출구 통로가 존재할 수 있다. 출구 통로는, 기계적 수단에 의해 또는 레이저 천공에 의해, 또는 정제 압착시에 특별한 도구를 사용하거나 다른 수단에 의해 정제 상에 코팅되기 어려운 영역을 생성함으로써 만들어질 수 있다. 장치로부터 서트랄린 전달 속도는 최적 치료 효과를 위해 포유동물에게 서트랄린을 전달하는 방법을 제공하도록 최적화될 수 있다.
삼투성 시스템은 또한 반투과성 막 코팅물에 의해 둘러싸인 균질한 코어를 갖도록 제조될 수 있다. 실시예 16, 17 및 18에 예시되어 있듯이, 서트랄린은 충분한 삼투성 추진력을 제공하는 기타 부형제 및 임의로 산 또는 계면활성제 유형 화합물과 같은 가용화 부형제를 또한 함유하는 정제 코어중에 혼입될 수 있다. 반투과성 막 코팅물은 팬 코팅기를 사용하는 것과 같은 통상적인 정제-코팅 기술에 의해 적용될 수 있다. 이어서, 레이저 또는 기타 기계적 수단을 이용하여 코팅물에 구멍을 뚫음으로써 상기 코팅물에 약물 전달 통로를 형성할 수 있다. 또는, 상기 통로는 코팅물의 일부를 파괴하거나, 전술한 바와 같이 정제 상에 코팅되기 어려운 영역을 생성시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 서트랄린 서방성 삼투성 투여형의 태양은 비대칭 막으로 둘러싸인 삼투성 서트랄린-함유 정제를 포함하는데, 여기서 상기 비대칭 막은 덜 치밀한 다공성 영역 이외에 하나 이상의 얇은 치밀한 영역을 갖는다. 역-삼투 산업에서 사용되는 바와 유사한 상기 유형의 막은 일반적으로 치밀한 막을 사용하여 수득될 수 있는 것보다 높은 물의 삼투성 유출을 가능하게 한다. 약물 제형, 예를 들면, 정제에 적용될 때, 비대칭 막은 높은 약물 유출 및 잘-조절된 지속적 약물 방출을 가능하게 한다. 상기 비대칭 막은 반투과성 중합체 물질, 즉, 물에 대해 투과성이고, 염 및 약물(예, 서트랄린)과 같은 유기 용질에 대해서는 거의 불투과성인 물질을 포함한다.
반투과성 막을 생성하는데 유용한 물질로는 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로즈 유도체가 포함된다. 셀룰로즈 에테르 및 에스테르가 바람직하다. 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 및 에틸 셀룰로즈가 특히 바람직하다. 특히 유용한 물질로는 제조시에 또는 사용 환경에 놓일 때 자발적으로 하나 이상의 출구 통로를 형성하는 물질이 포함된다. 이들 바람직한 물질은, 그 기공이 하기에 기술하는 바와 같이, 제조시에 상 전환에 의해 형성되거나 또는 막에 존재하는 수용성 성분의 용해에 의해 형성되는 다공성 중합체를 포함한다.
비대칭 막은 상-전환 공정에 의해 생성된다. 코팅 중합체, 예를 들면, 에틸셀룰로즈 또는 셀룰로즈 아세테이트를 에틸셀룰로즈 또는 셀룰로즈 아세테이트에 대한 용매(예, 아세톤) 및 비용매(예, 물)의 혼합물을 포함하는 혼합 용매 시스템에 용해시킨다. 혼합 용매의 성분은 용매(예, 아세톤)가 비용매(예, 물)보다 더 휘발성이도록 선택된다. 정제를 상기 용액중에 침지시키고, 꺼내어 건조시킬 때, 용매 혼합물의 용매 성분은 비용매보다 신속히 증발된다. 건조시 용매 조성에서의 상기 변화가 상-전환을 야기하여 얇은 치밀한 외부 영역을 갖는 다공성 고체로서 중합체를 정제 위에 침전시킨다. 상기 외부 영역은 그를 통해 약물 전달이 일어날 수 있는 다중 기공을 갖는다.
비대칭 막-코팅된 정제의 바람직한 태양에 있어서, 중합체/용매/비용매 혼합물을 정제-코팅 장치, 예를 들어, 프로인드(Freund) HCT-60 정제 코팅기에서 정제의 층 위로 분무시킨다. 상기 공정에서, 정제는 두꺼운 다공성 영역 및 제일 외면의 얇은 치밀한 영역으로 코팅된다.
사용 환경, 예를 들면, GI관에서, 물이 반투과성 비대칭 막을 통해 정제 코어 내로 흡수된다. 정제 코어중의 가용성 물질이 용해됨에 따라, 막을 가로질러 삼투압 구배가 형성된다. 막으로 둘러싸인 코어 내의 정수압이 사용 환경(예, GI 내강)의 압력을 초과하는 경우, 서트랄린-함유 용액은 반투과성 막에 미리 형성된 기공을 통해 투여형으로부터 "펌핑"된다. 막을 가로지르는 일정한 삼투압 차이는 사용 환경으로의 서트랄린의 일정한 잘-조절된 전달을 제공한다. 정제에 용해되어 있는 서트랄린의 일부도 또한 확산에 의해 빠져나간다. 상기 유형의 장치의 여러 예시적인 제형이 실시예 16 내지 19에 기술되어 있다.
상기 비대칭 막-코팅된 서트랄린 정제 태양에서, 서트랄린의 염이 그의 수-용해도로 인해 바람직하다. 하이드로클로라이드, 아스파테이트, 아세테이트 및 락테이트 염이 특히 바람직하다. 이들중에서, 아세테이트 및 락테이트 염이 가장 바람직하다. 하나 이상의 가용화 부형제, 아스코브산, 에리토브산, 시트르산, 글루탐산, 아스파트산, 부분 글리세라이드, 글리세라이드, 글리세라이드 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 에스테르, 다가 알콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르, 사카라이드 에스테르, 인지질, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼입도 또한 바람직하다. 가용화 부형제, 아스코브산, 아스파트산, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노라우레이트 및 C 8-C 10 부분 글리세라이드가 가장 바람직하다.
삼투성 정제는 또한 먼저 약물 함유 층으로 둘러싸인 다음 두 번째 반투과성 코팅물로 둘러싸인 삼투압 형성제 및/또는 가용화 부형제를 함유하는 코어 정제에 의해 제조될 수 있다. 삼투압 형성제 및/또는 가용화 부형제를 함유하는 코어 정제는 제약 산업에서 공지된 표준 타정 방법에 의해 제조할 수 있다. 약물 및 부형제의 용액 또는 슬러리를 정제 코어 상에 코팅시키는 분무-코팅 방법에 의해 약물 함유 층을 코어 주위에 적용할 수 있다. 실시예 19에 기술된 바와 같이, 정제 압착기를 사용하여 "적층된" 유형의 구조를 만들어 두 번째 약물-함유 층을 정제 코어 주위에 형성시킴으로써 약물 및 부형제를 또한 정제 코어 주위에 적층시킬 수 있다. 상기 유형의 압착 코팅 방법을 사용하여 정제 코어 주위로 분말 코팅물(용매 없는)을 적용할 수 있다. 그런 다음, 반투과성 코팅물을 당해분야에 공지된 많은 방법, 예를 들면, 본 명세서에서 전술한 분무-코팅 또는 침지-코팅 방법에 의해 적층된 코어에 적용할 수 있다.
본 발명의 서방성 서트랄린 삼투성 투여형의 또 다른 태양은 비대칭 막으로 코팅된 서트랄린 다중입자로 이루어진다. 서트랄린-함유 다중입자는, 예를 들면, 전술한 바와 같이, 압출/구형화 또는 유동층 과립화에 의해 제조되거나, 또는 논퍼렐 시드를 서트랄린과 수용성 중합체의 혼합물로 코팅하여 제조된다. 이어서, 서트랄린-함유 다중입자를 전술한 바와 같이 용매와 비용매의 혼합물중의 중합체의 용액으로 분무-코팅하여 비대칭 막-코팅된 다중입자를 형성한다. 상기 분무-코팅 작업은 바람직하게는 유동 층 코팅 장치, 예를 들면, 글랫(Glatt) GPCG-5 유동 층 코팅기에서 수행한다. 반투과성 비대칭 막을 제조하는데 사용되는 중합체는 비대칭 막 코팅된 정제에 대해 전술한 바와 같이 선택된다. 마찬가지로, 다중입자 코어용 부형제는 비대칭 막 코팅된 정제에 대해 전술한 바와 같이 선택될 수 있다.
삼투성 캡슐은 삼투성 정제 및 다중입자에 대해 전술한 것들과 동일하거나 유사한 성분들을 사용하여 제조할 수 있다. 캡슐 쉘 또는 캡슐 쉘의 일부는 반투과성일 수 있으며 전술한 물질로 제조될 수 있다. 이어서, 캡슐을 서트랄린, 삼투압 전위차를 제공하는 부형제, 및 임의로 가용화 부형제로 이루어진 분말 또는 액체로 충전할 수 있다. 캡슐 코어는 또한 전술한 이중층 정제에 유사한 이중층 또는 다층 조성을 갖도록 제조될 수 있다.
본 발명의 서트랄린 서방성 투여형의 네 번째 부류는, 본원에 참고로 인용된, 동시 계류중인 일반 양도된 미국 특허출원 제 07/296,464 호(1989. 1. 12 출원, 1990. 7. 7 EP 378404 A2 호로 공개됨)에 기술된 바와 같은, 코팅된 팽창성 정제 및 다중입자를 포함한다. 코팅된 팽창성 정제는, 그를 통해 수성 사용 환경에서 친수성 중합체가 서트랄린을 압출시키고 운반시킬 수 있는 구멍 또는 기공을 함유하는 막으로 코팅된, 서트랄린 및 팽창 물질, 바람직하게는 친수성 중합체를 포함하는 정제 코어를 포함한다. 또는, 막은 수성 사용 환경에 용해되어, 그를 통해 친수성 중합체 및 서트랄린이 압출될 수 있는 기공을 제공하는 중합체성 또는 저분자량 수용성 기공형성제를 함유할 수 있다. 기공형성제의 예는 수용성 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 및 저분자량 화합물, 예를 들면, 글리세롤, 슈크로즈, 글루코즈 및 염화나트륨이다. 또한, 레이저 또는 기타 기계적 수단을 사용하여 코팅물에 구멍을 뚫음으로써 코팅물에 기공을 형성할 수 있다. 상기 네 번째 부류의 서트랄린 서방성 투여형에서, 막 물질은 수-투과성 또는 불투과성인 중합체를 포함하여, 임의의 필름-형성 중합체를 포함할 수 있으나, 단, 정제 코어 상에 침착된 막은 다공성이거나, 수용성 기공형성제를 함유하거나 또는 물의 진입 및 서트랄린 방출을 위한 육안으로 보이는 구멍을 갖는다. 다중입자(또는 비이드)도 유사하게 다공성 또는 기공형성제-함유 막으로 코팅된 서트랄린/팽창성 물질 코어를 갖도록 제조될 수 있다. 상기 네 번째 부류의 서트랄린 서방성 투여형의 태양은 또한 EP 378 404 A2에 기술된 바와 같이 다층구조일 수 있다.
서방성 제형은 또한 용량의 소량이 초기에 신속히 방출되고, 이어서 용량의 나머지 대부분이 지속적으로 방출되도록 제조될 수 있다. 이 경우 결합된 서트랄린 방출 프로필은 본 발명의 서방성 투여형의 범위에 속한다, 즉, 서트랄린은 40㎎A/hr 미만의 속도로 방출되지만, 단, (1) 섭취(또는 시험 개시) 후 처음 1시간 이내에 그에 함유된 서트랄린의 70% 이하를 방출하며, (2) 1㎎A/hr 이상의 속도로 서트랄린을 방출한다.
서트랄린을 제형화할 때, 높은 용해도의 염, 달리 서트랄린 용해도를 증가시키는 제형 또는 "높은 용해도 형태"로 지칭되는 두 가지 모두의 조합을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 다음은 제형의 관점에서, 높은 용해도 형태의 서트랄린의 사용으로부터 발생하는 타당함 및 잇점에 대한 고찰이다. 투여형에 사용되는 염 형태에 기인하든지 또는 사용되는 특정 부형제에 기인하든지 간에, 높은 용해도 형태는 10㎎A/㎖ 이상의 서트랄린 용해도를 달성해야 한다.
서트랄린과 함께 서트랄린의 가용화를 촉진하는 서트랄린의 염 또는 부형제는 거의 모든 유형의 서방성 투여형에 유리할 수 있다. 가용화된 서트랄린은 매트릭스 투여형 및 저장형 투여형과 같은 확산 기본 시스템에 대해 농도 구배를 증가시킴으로써 투여형으로부터의 방출을 증대시킬 수 있다. 가용화된 서트랄린은 또한, 보다 가용성인 서트랄린이 코어에서의 삼투압을 증가시키고 투여형으로부터 펌핑되거나 압출되는 유체중의 서트랄린 농도를 증가시킬 수 있다는 점에서 삼투성 투여형으로부터의 전달을 증대시킬 수 있다. 또한, 가용화된 서트랄린은 GI관으로부터 약물의 흡수를 촉진하여 서방성 제형에 유리할 수 있다. 예를 들면, 결장중의 보다 높은 농도의 약물은 결장 벽을 가로지르는 보다 높은 농도 구배로 인해 흡수를 증가시킬 수 있다.
가용화는 서방성 서트랄린 제형에 특히 중요할 수 있는데, 그 이유는 서트랄린이 클로라이드 이온을 함유하는 장액과 같은 용액을 포함한 많은 수용액중에서 겔을 형성하는 경향이 있기 때문이다. 서트랄린 겔은 클로라이드 이온을 서트랄린 락테이트 또는 서트랄린 아세테이트의 용액중에 단순히 도입시킴으로써 형성될 수 있다. 유사하게, 겔은 타르타르산과 같은 산 또는 산의 혼합물 및 숙신산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제를 서트랄린 용액에 도입시킴으로써 형성될 수 있다. 그러나, 다른 산 및/또는 계면활성제-유사 화합물은 가용화 효과를 제공하여, 겔 형성을 최소화하고 장액과 같은 클로라이드 이온을 함유하는 수용액중에 서트랄린을 전달시키기 위한 제형의 기초를 제공할 수 있다.
서트랄린의 겔화는 놀라우며, 상기 겔화를 방지하는 특정 첨가제의 능력은 놀랍고도 예상치 못한 것이다.
서방성 투여형중의 서트랄린의 겔화는 비부식성 매트릭스 시스템, 저장형 시스템 및 삼투성 시스템에서 특히 불리할 수 있다. 상기 유형의 서방성 제형들 각각에서 약물의 방출은 장치(매트릭스 또는 코팅층) 내에서 주위 유체까지의 거리를 가로지르는 약물의 운반에 따라 달라진다. 상기 약물 운반은 확산 또는 대류 기작에 의해 일어날 수 있다. 두 기작 모두에서, 겔의 형성은 크기의 차수 이상으로 운반을 감소시킬 수 있으며, 많은 경우에 불완전한 약물 방출(예를 들면, 제형중의 전체 약물의 70% 미만)을 나타내는 장치를 생성할 것이다.
따라서, 서방성 제형중의 서트랄린을 가용화시키는 방법을 이용하는 것이 유리하다. 서트랄린을 가용화시키는 한가지 방법은 서트랄린 락테이트, 서트랄린 아세테이트 및 서트랄린 아스파테이트와 같은, 높은 용해도를 갖는 서트랄린 염을 생성하는 것이다. 바람직한 염은 약 3㎎A/㎖의 용해도를 갖는 서트랄린 HCl 염보다 3배 더 큰 용해도를 나타낸다.
서트랄린을 가용화시키는 또 다른 방법은, 가용화제가 존재하지 않는 경우 사용 환경에서의 서트랄린의 용해도에 비해, 동일한 사용 환경에서의 서트랄린(또는 그의 염)의 용해도를 실질적으로 증가시키고 바람직하게는 유지시키는 작용을 하는, 본원에서 "가용화제"로 불리는 약제를 사용하는 것이다.
본 발명에 유용한 많은 가용화제를 다음의 여러 넓은 범주로 분류할 수 있다:
1. 유기산 및 유기산 염;
2. 부분 글리세라이드, 즉, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 포함하여, 글리세린의 덜 완전하게 에스테르화된 유도체;
3. 글리세라이드;
4. 글리세라이드 유도체;
5. 폴리에틸렌 글리콜 에스테르;
6. 폴리프로필렌 글리콜 에스테르;
7. 다가 알콜 에스테르;
8. 폴리옥시에틸렌 에테르;
9. 솔비탄 에스테르;
10. 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르; 및
11. 카보네이트 염.
사용되는 가용화제의 양은 특정 가용화제에 따라 다르다.
유기산인 가용화제의 경우, 가용화제의 바람직한 양은 사용될 서트랄린의 양만큼 곱한 비(상기 비는 유기산 용해도 대 서트랄린 염의 용해도의 비이다): (유기산 또는 염의 용해도/서트랄린 또는 서트랄린 염 용해도) x 서트랄린의 양으로서 계산할 수 있다(상기에서, 용해도는 ㎎/㎖로 나타낸다). 상기 표현은 대략적인 것이며, 다소의 조정이 최적화에 유리할 수 있다. 일반적으로, 상기 표현은 사용된 최종 값에 ±25%인 양을 제공할 것이긴 하지만, 보다 많은 양의 가용화제가 어떤 특별한 추가 잇점 없이 혼입될 수 있다. 또한, 유기산 염은 유기산의 pH 및/또는 용해도를 조절하여 약제의 가용화 효과를 효과적으로 최적화하기 위해 첨가될 수 있다.
열거된 다른 유형의 가용화제에 있어서, 전형적으로 투여형에 사용되는 가용화제의 양은 그중에 사용된 서트랄린 양의 1 내지 150중량%, 바람직하게는 1 내지 100 %, 보다 바람직하게는 3 내지 75 %일 것이다. 150%보다 높은 가용화제의 양을 사용할 수도 있지만, 대부분의 경우에 어떤 특별한 잇점도 제공하지 못할 것으로 생각된다.
본 발명에 유용한 유기산의 예로는 말산, 시트르산, 에리토브산, 아디프산, 글루탐산, 아스파트산, 말레산, 아코니트산 및 아스코브산이 포함된다. 바람직한 산은 시트르산, 에리토브산, 아스코브산, 글루탐산 및 아스파트산이다. 유기산의 염, 예를 들면, 알칼리 토 금속(마그네슘, 칼슘) 염 및 알칼리 금속(리튬, 칼륨, 나트륨) 염도 또한 효과적일 뿐 아니라, 유기산 및 그의 염의 혼합물도 효과적이다. 칼슘염, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 아스코베이트, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루코네이트 모노하이드레이트, 칼슘 락토비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 레불리네이트, 칼슘 판토테네이트, 칼슘 프로피오네이트, 칼슘 포스페이트 이염기 및 칼슘 사카레이트가 바람직한 유기산 염이다.
상기 언급한 다른 범주에 속하는 화합물들의 예를 하기 표 3에 요약해 놓았다.
표 3
또한, 본 발명에 가용화제로서 유용한 다른 화합물은 에틸 프로피오네이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 프로필 갈레이트, 니아신아미드, 에틸 바닐린, 파라아미노벤조산, 부틸화 하이드록시아니솔, 이미드우레아 및 글라이신이다. 바람직한 조성물은 상응하는 유기산 염을 갖거나 갖지 않는 유기산, 및 상기에 또는 표 1에 열거된 비-유기 가용화제 하나 이상의 혼합물을 포함함을 또한 주목해야 한다. 일반적으로 가장 효과적이기 위해서는 가용화제는 수성 클로라이드-이온 함유 사용 환경중에서 1㎎/㎖ 이상, 바람직하게는 5㎎/㎖ 보다 큰 용해도를 가져야 하는 것으로 관찰됨을 또한 주목해야 한다.
앞에서 언급한 바람직한 유기 산 이외에, 바람직한 가용화제 그룹에는 표 2에 나타낸 것들이 포함된다.
표 2
바람직한 가용화제 혼합물은 (1) 유기 산, 및 같거나 다른 유기 산의 염, (2) 유기 산, 및 표 1에 열거된 것과 같은 비이온성 가용화제를 더한 것, 및 (3) 유기 산, 및 같거나 다른 유기 산의 염, 및 비이온성 가용화제를 포함한다.
특히 바람직한 개개의 가용화제로는 아스파트산, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 칼슘 아세테이트, 아스코브산, 시트르산, 글루탐산 및 칼슘 카보네이트가 포함된다. 아스파트산, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 칼슘 아세테이트가 가장 바람직하다.
바람직한 산 및 바람직한 가용화 계면활성제-유사 화합물의 혼합물도 또한 바람직하다. 서트랄린 하이드로클로라이드와 같은 낮은 용해도의 서트랄린 염과 함께 사용하기 위한 가용화제를 시험하는데 유용한 선별 시험은 실시예에 나타내었다.
서방성 제형의 바람직한 태양은 서트랄린 락테이트 또는 서트랄린 아세테이트 또는 서트랄린 아스파테이트, 산, 예를 들면, 아스코브산, 에리토브산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파트산, 및 경우에 따라, 삼투압 형성제와 같은 가용성 당, 미정질 셀룰로즈와 같은 결합제 물질, 팽창성 친수성 중합체, 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 함유하는 코어를 포함하는 삼투성 시스템이다. 보다 바람직한 태양은 서트랄린 락테이트 또는 서트랄린 아세테이트를 포함한다.
서방성 제형의 다른 바람직한 태양은 서트랄린 락테이트 또는 서트랄린 아세테이트, 산, 예를 들면, 아스코브산, 에리토브산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파트산, 계면활성제-유사 물질, 예를 들면, 부분 글리세라이드, 글리세라이드, 솔비탄 에스테르, 인지질, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 경우에 따라, 코어 내의 삼투압을 증가시키기 위한 가용성 당, 팽창성 친수성 중합체, 미정질 셀룰로즈와 같은 결합제 물질, 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 함유하는 코어를 포함하는 삼투성 시스템이다.
서방성 제형의 또 다른 바람직한 태양은 서트랄린 락테이트 또는 서트랄린 아세테이트, 계면활성제-유사 물질, 예를 들면, 부분 글리세라이드, 글리세라이드, 솔비탄 에스테르, 인지질, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜, 코어 내의 삼투압을 증가시키기 위한 가용성 당, 및 경우에 따라, 팽창성 친수성 중합체, 미정질 셀룰로즈와 같은 결합제 물질, 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 함유하는 코어를 포함하는 삼투성 시스템이다.
서방성 제형의 바람직한 태양은 바로 앞에서 고찰하고, 상-전환 공정에 의해 생성된 비대칭 막 코팅물로 더 코팅된 3가지 삼투성 시스템 중 어느 하나와 같은 삼투성 시스템이다. 상기 막 시스템에 사용하기 위해, 아스코브산 및 아스파트산 및 부분 글리세라이드와 마찬가지로, 서트랄린 락테이트가 특히 바람직하다.

지연된 서방성
본 발명의 다른 목적은 특정 부작용(예를 들면, 구역질, 설사 및 구토)을 개선하기 위해, 고농도의 서트랄린에 상부 GI관의 노출을 감소시키는 것이므로, 또 다른 부류의 투여형은 서트랄린의 지속적 방출의 개시 이전에 지연기를 포함하는 투여형을 포함한다. 상기 투여형은 전술한 바와 같이 공간적으로-지연된 서방성 서트랄린 투여형 또는 시간적으로-지연된 서방성 서트랄린 투여형으로 기술될 수 있다. 원칙적으로, 전술한 임의의 많은 태양들을 포함하여 임의의 서방성 장치는, 지속적 방출의 개시에 앞서 지연된 방출(즉, 1㎎A/hr 미만의)을 제공하는 외면의, 통상적으로 모두-덮어 싸는 코팅물로 코팅될 수 있다. 코팅물은 시간적 지연 또는 공간적 지연을 제공하는 유형의 것일 수 있다.
첫 번째 태양은 코어로부터 서트랄린의 지속적 방출을 제공하기에 유용한 유형의 중합체 물질의 제 1 코팅물 및 투여형이 일단 섭취되면 약물의 방출을 지연하기에 유용한 유형의 제 2 코팅물로 코팅된 서트랄린을 포함하는 속방성 코어를 포함하는 정제에 의해 예시될 수 있다. 제 2 코팅물은 정제가 일단 위를 떠나거나 또는 예정된 시간 후에는 파괴되고 투과성으로 된다. 제 1 (내부) 코팅물은 정제 위로 적용되어 정제를 둘러싼다. 제 2 (외부) 코팅물은 제 1 코팅물 위로 적용되어 제 1 코팅물을 둘러싼다.
정제는 당해분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있으며, 약학적으로 유용한 양의 서트랄린 및 상기 기술로 정제를 제조할 때 필요한 부형제를 함유한다. 제 2 코팅물은 공간적으로 지연되거나 시간적으로 지연되는 지연 코팅물이다.
제 1 코팅물은 저장형 시스템에 대해 이미 고찰한 바와 같이, 막을 제조하기 위한, 당해분야에 공지된 바와 같은 서방성 코팅물, 특히 중합체 코팅물일 수 있다. 적합하고 바람직한 중합체 코팅 물질, 장비 및 코팅 방법으로는 또한 앞에서 고찰한 것들이 포함된다.
정제 상에 제 2 (지연) 코팅물을 생성하는데 유용한 물질로는 약물의 pH-유발 지연된 방출용 장 코팅물로서 당해분야에 알려진 중합체가 포함된다. 상기 코팅물은 위의 pH에서 서트랄린에 대해서는 불투과성이지만, 소장의 환경에서는 용해, 붕해 또는 파괴에 의해 투과성이 되어 서트랄린이 코팅물을 자유롭게 통과할 수 있다. 위의 pH에서는 비교적 불용성이고 불투과성이지만 소장 및 결장의 pH에서는 보다 가용성이고 투과성인 pH-감수성 중합체로는 다음이 포함된다: 폴리아크릴아미드, 프탈레이트 유도체, 예를 들면, 탄수화물의 산 프탈레이트, 아밀로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 다른 셀룰로즈 에스테르 프탈레이트, 셀룰로즈 에테르 프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 수소 프탈레이트, 나트륨 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 전분 산 프탈레이트, 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 공중합체, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 스티렌-말레산 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 공중합체, 스티렌 및 말레산 공중합체, 폴리아크릴산 유도체, 예를 들면, 아크릴산 및 아크릴산 에스테르 공중합체, 폴리메타크릴산 및 그의 에스테르, 폴리 아크릴산 메타크릴산 공중합체, 쉘락, 및 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체.
바람직한 pH-감수성 중합체로는 쉘락, 프탈레이트 유도체, 특히 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트; 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트; 폴리아크릴산 유도체, 특히 아크릴산 및 하나 이상의 아크릴산 에스테르를 포함하는 공중합체; 아크릴산 및 아크릴산 에스테르 공중합체와 블렌딩된 폴리메틸 메타크릴레이트; 및 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체가 포함된다.
pH-감수성 중합체의 특히 바람직한 그룹에는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트의 음이온성 아크릴성 공중합체, 및 아크릴산 및 하나 이상의 아크릴산 에스테르를 포함하는 공중합체가 포함된다.
지연된 방출 코팅물의 두께는 목적하는 지연 성질을 제공하도록 조절된다. 일반적으로, 코팅물이 두꺼울수록 부식에 대해 보다 내성이 되어, 결과적으로 지연이 더 길어진다. 바람직한 코팅물은 두께가 약 20 ㎛ 내지 약 1 ㎜의 범위이다.
섭취되었을 때, 2회 코팅된 정제는 위를 통과하는데, 여기에서 제 2 코팅물은 그 곳에 우세한 산성 조건하에서 서트랄린의 방출을 방해한다(즉, 1㎎/hr 미만의 방출 속도를 유지한다). 정제가 위(여기에서 특정 부작용이 매개될 수 있음)로부터 pH가 더 높은 소장으로 이동하면, 제 2 코팅물은 선택된 물질의 물리화학적 성질에 따라 부식되거나 용해된다. 제 2 코팅물의 부식 또는 용해시에, 제 1 코팅물은 서트랄린의 즉각적인 또는 신속한 방출을 방지하고 고농도의 생성을 방지하도록 방출을 조절함으로써 부작용을 최소화한다.
지연된 서방성 서트랄린 투여형의 두 번째 태양은, 정제에 대해 전술한 바와 같이, 각각의 입자가 서트랄린의 지속적 방출을 제공하도록 고안된 중합체로 먼저 코팅된 다음, 투여형이 섭취될 때 GI관의 환경에서 방출의 개시를 지연시키도록 고안된 중합체로 이중 코팅되는 다중입자를 포함한다. 비이드는 서트랄린을 함유하며, 제조 및 실행에 필요한 경우 하나 이상의 부형제를 함유할 수도 있다. 결합제에 비해 고분획의 서트랄린을 함유하는 다중입자가 바람직하다. 다중입자는 하나의 조성으로 될 수 있으며, 저장형 시스템을 제조하는데 사용된 다중입자에 대해 전술한 기술(압출 및 구형화, 습식 과립화, 유동층 과립화 및 회전층 과립화, 시드 형성 등을 포함하여) 중 어느 것에 의해서도 제조될 수 있다.
서방성 코팅물은 당해분야에 공지된 바와 같이 적용될 수 있다. 적합하고 바람직한 중합체 코팅 물질, 장비 및 코팅 방법으로는 또한 앞에서 고찰한 것들이 포함된다.
서방성 코팅된 다중입자(즉, 지연된 방출 코팅물을 수용하기 전의 다중입자)로부터 서트랄린의 방출 속도 및 코팅물의 개질 방법은 또한 저장형 시스템 서트랄린 다중입자에 대해 이미 고찰한 요인들에 의해 조절된다.
이중 코팅된 다중입자를 위한 제 2의 막 또는 코팅물은 정제에 대해 전술한 바와 같이, 제 1 서방성 코팅물 위에 적용되는 지연된 방출 코팅물이며, 동일한 물질로부터 제조될 수 있다. 그러나, 지연된 방출 코팅물이 용해되거나 부식된 후 서트랄린의 지속적 전달 또는 조절된 전달을 수행하는 것이 바람직하므로, 상기 태양의 잇점은 지연된-방출 특성과 서방성 특성의 적절한 조합에 의해 실현될 수 있으며, 지연된 방출 부분 단독으로는 표준 USP 장 기준에 적합할 수도 있거나 반드시 적합하지는 않을 수도 있다. 지연된 방출 코팅물의 두께는 목적하는 지연 성질을 제공하도록 조정된다. 일반적으로, 코팅물이 두꺼울수록 부식에 더 내성이 되므로, 결과적으로 지연이 더 길어진다.
지연된 서방성 서트랄린 투여형의 세 번째 태양은 코팅된 정제가 위에서 십이지장 또는 더 말초부로 이동할 때까지 서트랄린의 지속적 방출의 개시를 지연시키는 코팅물로 코팅된, 전술한 바와 같은 부식성 또는 비-부식성 서트랄린 매트릭스 코어, 통상적으로는 정제 또는 다중입자를 포함한다. 지연된-방출 코팅물에 유용한 중합체는 코팅된 저장형 정제 및 다중입자에 대해 전술한 pH-감수성 중합체이다.
pH-유발되는 지연된 서방성 서트랄린 투여형은, 또한 매트릭스 정제 또는 다중입자, 또는 삼투성 정제 코어 또는 다중입자 코어를 수-불용성 필름-형성 중합체, 바람직하게는 셀룰로즈 아세테이트 또는 에틸셀룰로즈와 같은 반투과성 중합체 및 상기에 나타낸 목록에서 선택된 pH 감수성 중합체의 혼합물을 포함하는 단일 막으로 코팅함으로써 제조할 수 있다. 상기 태양에 바람직한, 및 특히 바람직한 pH-감수성 중합체는 전술한 바람직한, 및 특히 바람직한 pH-감수성 중합체들이다. 상기 태양의 바람직한 코팅 막은 10 내지 70%의 pH-감수성 중합체를 포함한다. 일반적으로, 코팅 막이 두꺼울수록 지연이 더 길어질 것이다. 일반적으로, 코팅 막중의 pH-감수성 중합체 함량이 낮을수록 지연이 더 길어질 것이다. 보다 적은 양 또는 보다 많은 양의 수용성 중합체, 예를 들면 HPMC, 및 저분자량 화합물, 예를 들면, 글리세롤, 슈크로즈, 글루코즈, 염화나트륨, 시트르산 및 푸마르산의 혼입에 의해 지연을 더 조절할 수 있다. 지연 시간은 낮은 용해도 또는 느린 수화도를 갖는 수용성 막 기공형성제를 선택함으로써 증가될 수 있다. 예를 들면, 막 코팅물 기공형성제로서의 푸마르산에 비해 막 코팅물 기공형성제로서의 시트르산은 그의 높은 용해도로 인해 더 짧은 지연을 야기할 것이다.
네 번째 태양은 "서방성"에 대한 부분에서 이미 고찰한 바와 같으나, 15분보다 긴 지연 기간을 갖도록 처리된 삼투성 투여형을 포함한다. 삼투성 태양에는 (1) 서트랄린 및 삼투압 형성제-함유 층(여기서, 삼투압 형성제는 락토즈, 슈크로즈, 유기 산 또는 염기, 염 등일 수 있다), (2) 팽창성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 제 2 층, 및 (3) 전체 이중층 정제를 둘러싸는 중합체성 코팅물(상기 코팅물은 바람직하게는 정제의 서트랄린-함유 측면 상에 위치한 하나 이상의 서트랄린 출구와 함께 셀룰로즈 아세테이트와 같은 반투과성 중합체를 포함한다)을 포함하는 이중층 정제가 포함된다. 지연 기간은 막의 두께를 증가시키거나 또는 그의 다공도를 감소시킴으로써 삼투성 투여형에 적절히 조작될 수 있다. 상기 지연은 감소된 부작용 및 동시-투여되는 약물과의 감소된 대사성 상호작용과 같은 치료 잇점을 가질 수 있다.
본 발명의 지연된 서방성 투여형인 삼투성 투여형은 반투과성 비대칭 막으로 둘러싸인 서트랄린-함유 코어 정제 및 다중입자를 포함한다. 코어 정제는 서트랄린, 삼투 효과를 갖는 용질, 및 임의로 산성 서트랄린 가용화제, 서트랄린 겔 형성의 계면활성제 유사 억제제, 팽창성 중합체, 점도 조절 중합체, 및 필요에 따라 기타 통상적인 약학 부형제를 함유한다. 약물은 매우 수용성인 경우 그 자체로 혼합물의 삼투 효과를 갖는 성분일 수 있다. 서트랄린의 염이 바람직하다. 하이드로클로라이드, 아스파테이트, 아세테이트 및 락테이트 염이 특히 바람직하다. 이들중에서, 아세테이트 및 락테이트가 가장 바람직하다. 각각 64 및 125㎎/㎖의 용해도를 갖는 서트랄린 아세테이트 및 락테이트는 다소의 삼투성 추진력을 제공하기에 충분한, 2 내지 4 기압 범위의 삼투압을 제공할 수 있다.
반투과성 막을 생성하는데 유용한 물질로는 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로즈 유도체가 포함된다. 셀룰로즈 에테르 및 에스테르가 바람직하다. 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 및 에틸 셀룰로즈가 특히 바람직하다. 특히 유용한 물질로는 제조시에 또는 사용 환경에 놓일 때 자발적으로 하나 이상의 출구 통로를 형성하는 물질이 포함된다. 이들 바람직한 물질을 사용하여, 그 기공이 제조시에 상 전환에 의해 형성되거나 또는 막에 존재하는 수용성 성분의 용해에 의해 형성되는 다공성 코팅물을 제조한다. 상-전환 비대칭 반투과성 막의 제조는 본 개시내용에서 전술한 바 있다.
비대칭 막-코팅된 정제의 바람직한 태양에 있어서, 중합체/용매/비용매 혼합물을 정제-코팅 장치, 예를 들어, 프로인드 HCT-60 정제 코팅기에서 정제의 층 위로 분무시킨다. 상기 태양에서, 정제는 두꺼운 다공성 영역 및 제일 외면의 얇은 치밀한 영역으로 코팅된다. 지연을 야기하는 치밀한 영역을 형성하기 위해, 지연 기간을 갖지 않는 비대칭 막-코팅된 정제를 제조하는데 사용되는 것보다 상 전환을 유발하는 조건에서 훨씬 동떨어진 조건 하에서 분무 용액을 분무한다.
사용 환경, 예를 들면, GI관에서, 물이 반투과성 비대칭 막을 통해 정제 코어 내로 흡수된다. 정제 코어중의 가용성 물질이 용해됨에 따라, 막을 가로지르는 삼투압 구배가 형성된다. 막으로 둘러싸인 코어 내의 정수압이 사용 환경(예, GI 내강)의 압력을 초과하는 경우, 서트랄린-함유 용액은 반투과성 막에 미리형성된 기공을 통해 투여형으로부터 "펌핑"된다.
아스코브산, 에리토브산, 시트르산, 글루탐산, 아스파트산, 부분 글리세라이드, 글리세라이드, 글리세라이드 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 에스테르, 다가 알콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르, 사카라이드 에스테르, 인지질, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하여, 하나 이상의 서트랄린-가용화 부형제를 정제 또는 다중입자 코어에 혼입하는 것이 바람직하다. 가용화 부형제, 아스코브산, 아스파트산, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노라우레이트 및 C 8-C 10 부분 글리세라이드가 가장 바람직하다.
지연 기간은 비대칭 막의 조성의 선택에 의해, 예를 들면, 막 중합체(예를 들면, 셀룰로즈 아세테이트 또는 에틸셀룰로즈) 대 가소제(예를 들면, PEG-3350 또는 기타 수용성 가소제) 비의 선택에 의해 3시간 이상까지로 조작될 수 있다. 막 두께 또는 막 중합체 대 가소제 비를 증가시키면 지연 시간이 더 길어진다. 보다 적은 양 또는 보다 많은 양의 수용성 중합체, 예를 들면 HPMC, 및 저분자량 화합물, 예를 들면, 글리세롤, 슈크로즈, 글루코즈, 염화나트륨, 시트르산 및 푸마르산의 혼입에 의해 지연을 더 조절할 수 있다. 지연 시간은 낮은 용해도 또는 느린 수화도를 갖는 수용성 막 기공형성제를 선택함으로써 증가될 수 있다. 예를 들면, 막 코팅물 기공형성제로서의 푸마르산에 비해 막 코팅물 기공형성제로서의 시트르산은 그의 높은 용해도로 인해 더 짧은 지연을 야기할 것이다. 지연 시간은 코팅 용액에 낮은 비율의 비용매를 혼입하여 이상적인 상 전환 조건으로부터 약간 벗어나게 함으로써 증가될 수 있다. 지연 시간은 코어 배합물에 다량의 삼투성 부형제, 또는 높은 삼투압을 갖는 부형제, 또는 가용화제를 혼입시킴으로써 감소될 수 있다. 본 발명의 지연된 서방성 서트랄린 투여형인 비대칭 막-코팅된 삼투성 정제는 실시예 17 및 18에 예시되어 있다.
지연된 서방성 투여형의 다섯 번째 태양은, 본원에 참고로 인용된, 동시 계류중인 일반 양도된 미국 특허출원 제 07/296,464 호(1989. 1. 12 출원, 1990. 7. 7 EP 378404 A2로 공개됨)에 기술된 바와 같은, 코팅된 팽창성 하이드로겔 정제 및 다중입자를 포함한다. 코팅된 팽창성 정제는, 그를 통해 수성의 사용 환경에서 친수성 중합체가 서트랄린을 압출시키고 운반시킬 수 있는 구멍 또는 기공을 함유하는 막으로 코팅된, 서트랄린 및 팽창 물질, 바람직하게는 친수성 중합체를 포함하는 정제 코어를 포함한다. 또는, 막은 수성의 사용 환경에 용해되어, 그를 통해 친수성 중합체 및 서트랄린이 압출될 수 있는 기공을 제공하는 중합체성 또는 저분자량 수용성 기공형성제를 함유할 수 있다. 기공형성제의 예는 수용성 중합체, 예를 들면, HPMC, 및 저분자량 화합물, 예를 들면, 글리세롤, 슈크로즈, 글루코즈, 염화나트륨, 시트르산 및 푸마르산이다. 또한, 레이저 또는 기타 기계적 수단을 사용하여 코팅물에 구멍을 뚫음으로써 코팅물에 기공을 형성할 수 있다. 상기 다섯 번째 태양의 지연된 서방성 서트랄린 투여형에서, 막 물질은 수-투과성 또는 불투과성인 중합체를 포함하여, 임의의 필름-형성 중합체를 포함할 수 있으나, 단, 정제 코어 상에 침착된 막은 다공성이거나, 수용성 기공형성제를 함유하거나, 또는 물의 진입 및 서트랄린 방출을 위한 육안으로 보이는 구멍을 갖는다.
코팅된 팽창성 하이드로겔 정제 및 다중입자의 경우, 코어에 바람직한 팽창성 중합체로는 3000 내지 500,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드, 및 카복시메틸셀룰로즈가 포함된다. 바람직한 코팅 중합체로는 셀룰로즈 아세테이트 및 에틸셀룰로즈, 및 소수성 중합체, 예를 들면 에틸렌 비닐 아세테이트가 포함된다.
코팅된 팽창성 하이드로겔 정제 및 다중입자의 경우에, 지연 기간은 막의 조성의 선택에 의해, 예를 들면, 막 대 기공형성제 비의 선택에 의해 3시간 이상까지로 조작될 수 있다. 막 두께 또는 막 중합체 대 기공형성제 비를 증가시키면 지연 시간이 더 길어진다. 지연 시간은 낮은 용해도 또는 느린 수화도를 갖는 수용성 막 기공형성제를 선택함으로써 증가될 수 있다. 예를 들면, 막 코팅물 기공형성제로서의 푸마르산에 비해 막 코팅물 기공형성제로서의 시트르산은 그의 높은 용해도로 인해 더 짧은 지연을 야기할 것이다. 지연 시간은 코어 배합물에 다량의 저분자량(예를 들면, 20,000 달톤 미만)의 팽창성 중합체를 혼입시킴으로써 감소될 수 있다.
여섯 번째 태양은 본원에 참고로 인용된 국제 출원 PCT/US93/07463 호(1994년 6월 9일 WO 94/12159 호로 공개됨)에 기술된 유형의 효소-유발되는 지지된 액체 막 코팅과 같은 효소-유발 시스템이다. 코팅물은 막의 기공 내에 구속된 소수성 액체를 갖는 미세다공성 소수성 막이다. 상기 막은 투여형이 위를 떠난 후에 서트랄린 방출의 조절에 관여하는 확산 매트릭스 코어 또는 삼투적으로 활성인 코어를 둘러싼다. 소수성 액체는 실질적으로 수성 환경 및 그 아래 있는 서방성 제형 둘 다에 대해 불투과성이다. 소수성 액체는 수성 환경에 투과성이 되도록 변화될 수 있다. 포유동물에 의해 투여형이 섭취된 후, 위장 시스템으로의 서트랄린의 방출은 투여형이 위를 떠나 십이지장으로 이동할 때까지 지연된다. 구속되어 있는 소수성 액체는, 지연 코팅물 기공 내의 소수성 액체가 파괴되어 막이 물 및 서트랄린에 대해 투과성이 되도록, 위에서가 아닌 소장의 내강에서 효소적으로 촉매되는 변화에 적용된다. 대표적인 소수성 액체는 트리글리세라이드, 지방산 무수물, 콜레스테롤의 지방산 에스테르, 소수성 아미노산 에스테르 등이다. 바람직한 트리글리세라이드로는 트리올레인, 트리카프릴린, 트리라우린, 올리브유, 팜유, 코코넛유, 호마유, 옥수수유, 낙화생유, 대두유 등이 포함된다. 바람직한 지방산 무수물로는 카프릴산 무수물, 라우르산 무수물, 미리스트산 무수물 등이 포함된다. 소수성 액체의 혼합물도 사용될 수 있다. 미세다공성 소수성 지지된 지연 막 또는 코팅물에 대표적인 물질로는 셀룰로즈 에스테르, 폴리카보네이트, 폴리알켄, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리실록산, 폴리아크릴레이트 및 폴리에테르가 포함된다. 바람직하게, 구속된 소수성 액체를 갖는 소수성 미세다공성 막은 위장 효소가 하기에 기술하는 바와 같이 소수성 오일중에서 변화를 촉매할 때까지 서트랄린에 불투과성이다.
사용 환경, 즉 소장 내강에서, 리파제 및 에스테라제는 전술한 소수성 오일을 분해하여 상기 태양의 미세다공성 막의 기공에 계면활성제 생성물을 생성하므로, 그를 통해 장치 코어중의 서트랄린이 미세다공성 소수성 지지된 막을 통해 빠져나갈 수 있는 수성 채널을 형성시킨다. 지연 막이 일단 다공성이 되면, 서트랄린의 방출은 막 아래 놓인 장치의 서방성 한계에 의해, 또는 다공성 소수성 코팅물의 다공도 및 두께에 의해 조절된다.
상기에 개시한 바와 같은 효소-유발되는 지지된 액체 지연 막에, 트립신, 카복시펩티다제 및 카이모트립신과 같은 소장 프로테아제의 기질인 소수성 오일을 사용할 수 있다. 대표적인 오일은 아미노산 유도체의 소수성 에스테르이다.
공간적으로 지연된 서방성 서트랄린 투여형의 또 다른 태양에서, 서방성 서트랄린 정제, 캡슐, 비이드 또는 분말은 위강에서가 아닌 소장의 내강에서 효소에 의해 효소적으로 분해되는 성분들을 함유하는 코팅물로 코팅된다. 코팅물은 체온에서 고체인 천연 또는 합성 왁스 또는 트리글리세라이드를 포함한다. 바람직한 태양으로, 체온에서 액체이고, 소장 효소(예를 들면, 트립신, 카이모트립신, 엘라스타제, 리파제)에 의해 분해되는 물질 2 내지 20%를 포함한다. 적합한 효소적으로-불안정한 액체는 "효소 유발되는 지지된 액체 막 장치"에 대해 전술한 것들이다. 바람직한 왁스상 코팅물은 비코팅된 서트랄린 정제, 캡슐, 비이드 또는 분말의 3 내지 20중량%으로 적용된다.
일곱 번째 태양에서는, 시간적으로-지연된 서트랄린 투여형, 서방성 서트랄린 정제, 비이드 또는 입자들을 제조하고, 수용성 및/또는 수-붕해성 지연 층으로 더 코팅한다. 바람직한 태양으로, 붕해성 및 비-붕해성 서트랄린 매트릭스 정제 또는 비이드를 시간적 지연 층으로 코팅한다. 바람직한 지연 코팅물로는 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)가 포함된다. 정제의 경우, 상기 코팅물은 프로인드 인코포레이티드에서 시판하는, HCT-30, HCT-60 또는 HCT-130 코팅기와 같은 정제 코팅 장치에서 적용될 수 있다. 정제는 HPMC 또는 다른 적절한 중합체의 수용액으로, 코팅된 정제의 최종 중량의 5 내지 50%의 최종 코팅 중량까지 코팅된다. 코팅 중량이 무거울수록 GI 내강과 같은 사용 환경으로의 서트랄린의 방출이 개시되기 전의 지연이 더 길어진다. 지연 시간은 또한 소량 내지 중간 정도의 양의 불량한 수용성 중합체(에틸셀룰로즈(EC), 셀룰로즈 아세테이트(CA) 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트가 포함되나 이로 제한되지는 않는다)를 코팅 배합물에 혼입시킴으로써 증가될 수 있다. 예를 들면, 코팅 배합물은 95:5 HPMC/EC 내지 50:50 HPMC/EC, 또는 95:5 HPMC/CA 내지 50:50 HPMC/CA로 이루어질 수 있다. 상기 혼합 중합체 코팅 시스템의 경우에, 수용성 및 불량한 수용성 중합체의 혼합물을 용해시키기 위한 용매 조성을 조정할 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 아세톤과 물, 또는 에탄올과 물의 혼합물을 필요에 따라 사용할 수 있다. 비이드 및 입자는 유사하게 유동층 코팅 장치, 예를 들면, 글랫 GPCG-5 코팅기를 사용하여 코팅할 수 있다. 비이드의 경우, 코팅물은 약 10 내지 약 100중량%의 비코팅된 비이드 코어를 포함한다. 서트랄린 분말의 경우, 코팅물은 약 15 내지 약 200중량%의 비코팅된 비이드 코어를 포함한다.

본 발명은 하기 절차에 따라 제조할 수 있는 서트랄린 아세테이트에 관한 것이다.
서트랄린의 유리 염기를 적합한 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트; 불포화 탄화수소, 예를 들면, 헥산 또는 펜탄; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔; 또는 환형 또는 비환형 에테르, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 메톡시메틸 에테르 또는 그의 혼합물, 또는 임의의 상기 용매들과 물과의 혼합물에 용해시킨다. 적합한 유기 용매는 서트랄린의 유리 염기가 자유롭게 용해되고, 서트랄린의 아세테이트 염이 특히 불용성이며, 목적하는 결정체 형태의 생성을 촉진하는 임의의 용매이다. 서트랄린을 용해시키는 그의 능력, 서트랄린 아세테이트를 용해시키지 못하는 성질 및 그와 함께 과립화시에 수득되는 결정의 질로 인해 헥산이 바람직하다. 용액의 온도는 실온으로 유지하거나 또는 사용되는 용매의 비점까지 상승시킨다. 온도를 사용되는 용매의 비점보다 약간 낮은 온도, 일반적으로 30 내지 60℃으로 상승시키는 것이 바람직하다. 헥산을 사용하는 경우, 온도를 약 40℃으로 상승시키는 것이 바람직하다. 이어서, 과량의 아세트산을 반응 혼합물에 가한다. 일반적으로 모든 당량의 서트랄린에 대해 1 내지 2 당량의 아세트산을 가하는 것이 바람직하다. 전형적으로, 1.1 당량의 아세트산을 가한다. 반응이 완료되면, 서트랄린 아세테이트가 일반적으로 침전된다. 가끔, 보다 우수한 수율의 상기 서트랄린 아세테이트를 수득하기위해, 반응 혼합물을 일반적으로 대략 실온 또는 약 0℃으로 냉각시킨다. 염이 침전된 후, 일반적으로 침전물을 계속 교반하거나 과립화시키는 것이 유리하다. 과립화시, 통상적으로 실온 또는 실온보다 약간 높고 35℃ 이하의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 생성되는 결정은 여과에 의해 단리한다. 서트랄린의 아세테이트 염의 결정을 헥산으로 세척하고, 승온 및 감압, 일반적으로 30 내지 60℃에서 24 내지 48시간 동안 또는 미량의 헥산 및 임의의 미반응 아세트산을 거의 모두 제거하기에 충분한 시간 동안 건조시킨다.
또는, 서트랄린 아세테이트를 서트랄린의 염, 예를 들면, 서트랄린 하이드로클로라이드 또는 서트랄린 만델레이트로부터, 서트랄린의 유리 염기 형태를 단리하지 않고 직접 제조할 수 있다. 전형적으로, 서트랄린 하이드로클로라이드를 상기 제조에 사용한다. 상기 절차를 사용하는 경우, 상기 서트랄린의 염을 물에 슬러리화시키고 묽은 수성 염기를 적가하거나 소량 가한다. 과량의 염기가 첨가되는 것을 방지하기 위해 염기의 첨가 동안 용액의 pH를 조사한다. 전형적으로, pH는 약 6.5 내지 9.5로 유지한다. 바람직하게는, pH는 8.5에서 유지시킨다. 상기 반응에 사용될 수 있는 적합한 수성 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨이 포함된다. 바람직하게는, 수성 수산화나트륨을 사용한다. 상기와 같이 생성된 서트랄린의 유리 염기를 비혼화성 유기 용매, 예를 들면, 헥산, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 또는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 메톡시메틸 에테르중에 분배시킨다. 일반적으로, 헥산이 바람직하다. 비혼화성 유기 상을 수성 상으로부터 분리하고, 유기 상을 물로 세척하여 클로라이드 이온을 제거한다. 이어서, 서트랄린의 유리 염기 형태를 함유하는 유기 상을 앞 단락에 개시한 바와 같이 처리하여 서트랄린 아세테이트를 수득한다.
본 발명은 또한 하기 절차에 따라 제조할 수 있는 서트랄린 L-락테이트에 관한 것이다.
서트랄린의 유리 염기를 적합한 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트; 불포화 탄화수소, 예를 들면, 헥산 또는 펜탄; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔; 또는 환형 또는 비환형 에테르, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 메톡시메틸 에테르 또는 그의 혼합물, 또는 임의의 상기 용매들과 물과의 혼합물에 용해시킨다. 적합한 유기 용매는 서트랄린의 유리 염기가 자유롭게 용해되고, 서트랄린의 L-락테이트 염이 특히 불용성이며, 목적하는 결정체 형태의 생성을 촉진하는 임의의 용매이다. 서트랄린을 용해시키는 그의 능력, 서트랄린 L-락테이트를 용해시키지 못하는 성질 및 그와 함께 과립화시에 수득되는 결정의 질로 인해 에틸 아세테이트가 바람직하다. 용액의 온도는 실온에서 유지하거나 또는 사용되는 용매의 비점까지 상승시킨다. 온도는 사용되는 용매의 비점보다 약간 낮은 온도, 일반적으로 30 내지 60℃으로 상승시키는 것이 바람직하다. 에틸 아세테이트를 사용하는 경우, 온도를 약 40℃으로 상승시키는 것이 바람직하다. 이어서, 과량의 L-락트산을 반응 혼합물에 가한다. 일반적으로 모든 당량의 서트랄린에 대해 1 내지 2 당량의 L-락트산을 가하는 것이 바람직하다. 전형적으로, 1.1 당량의 L-락트산을 가한다. 반응이 완료되면, 서트랄린 L-락테이트가 일반적으로 침전된다. 가끔, 보다 우수한 수율의 서트랄린 L-락테이트를 수득하기위해, 반응 혼합물을 일반적으로 대략 실온 또는 약 0℃으로 냉각시킨다. 염이 침전된 후, 일반적으로 침전물을 계속 교반하거나 과립화시키는 것이 유리하다. 과립화시, 통상적으로 실온 또는 실온보다 약간 높고 35℃ 이하의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 생성되는 결정은 여과에 의해 수거한다. 서트랄린의 L-락테이트 염의 결정을 에틸 아세테이트 또는 헥산으로 세척하고, 승온 및 감압, 일반적으로 30 내지 60℃에서 24 내지 48시간 동안 또는 미량의 용매 및 임의의 미반응 L-락트산을 거의 모두 제거하기에 충분한 시간 동안 건조시킨다.
또는, 서트랄린 L-락테이트를 서트랄린의 염, 예를 들면, 서트랄린 하이드로클로라이드 또는 서트랄린 만델레이트로부터, 서트랄린의 유리 염기 형태를 단리하지 않고 직접 제조할 수 있다. 전형적으로, 서트랄린 하이드로클로라이드를 상기 제조에 사용한다. 상기 절차를 사용하는 경우, 서트랄린 하이드로클로라이드를 물에 슬러리화시키고 묽은 수성 염기를 적가하거나 소량 가한다. 과량의 염기가 첨가되는 것을 방지하기 위해 염기의 첨가 동안 용액의 pH를 조사한다. 전형적으로, pH는 약 6.5 내지 9.5로 유지한다. 바람직하게는, pH는 8.5에서 유지시킨다. 상기 반응에 사용될 수 있는 적합한 수성 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨이 포함된다. 바람직하게는, 수성 수산화나트륨을 사용한다. 상기와 같이 생성된 서트랄린의 유리 염기를 비혼화성 유기 용매, 예를 들면, 헥산, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 또는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 메톡시메틸 에테르중에 분배시킨다. 일반적으로, 에틸 아세테이트가 바람직하다. 비혼화성 유기 상을 수성 상으로부터 분리하고, 유기 상을 물로 세척하여 클로라이드 이온을 제거한다. 이어서, 서트랄린의 유리 염기 형태를 함유하는 유기 상을 앞 단락에 개시한 바와 같이 처리하여 서트랄린 L-락테이트를 수득한다.
서트랄린 L-락테이트는 또한 서트랄린 만델레이트로부터 직접 제조할 수 있다. 상기 절차를 사용하는 경우, 미국 특허 제 4,536,518 호에 기술된 방법에 의해 제조된 서트랄린 만델레이트를 물과 적당한 유기 용매의 혼합물에 슬러리화시킨다. 상기 반응에 적합한 유기 용매로는 에틸 아세테이트; 불포화 탄화수소, 예를 들면, 헥산 또는 펜탄; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔; 및 환형 또는 비환형 에테르, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 메톡시메틸 에테르가 포함된다. 슬러리를 일반적으로 실온 미만의 온도, 예를 들면, 0 내지 20℃으로 냉각시킨다. 전형적으로 반응 혼합물은 약 15℃으로 냉각시킨다. 이어서, 적당한 염기를 가하여 서트랄린의 유리 염기를 생성시킨다. 상기 반응에 적합한 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨이 포함된다. 바람직하게는, 수성 수산화나트륨을 사용한다. 충분한 염기를 반응 혼합물에 가하여 서트랄린 만델레이트가 서트랄린 유리 염기로 완전히 전환되도록 한다. 전형적으로, 상기 전환은 수성 층의 pH가 약 9.6일 때 완료된다. 서트랄린 유리 염기를 함유하는 유기 층을 수성 부분으로부터 분리하고, 수성 부분은 일반적으로 추가 분량의 유기 용매로 추출한다. 유기 층을 합하고 농축시킨다. 용액을 정제하기 위해 가끔 여과가 필요할 수도 있다. L-락트산을 상기 용액에 직접 가하고 반응 혼합물을 일반적으로 연장된 기간 동안 교반시켜 생성되는 서트랄린 L-락테이트를 과립화시킨다. 전형적으로, 교반은 8 내지 48시간, 바람직하게는 약 16 내지 24시간 동안 지속한다. 이어서, 서트랄린 L-락테이트를 단리하고 상기에 개시한 바와 같이 정제한다.
본 발명은 또한 하기 절차에 따라 제조할 수 있는 결정질 서트랄린 L-아스파테이트에 관한 것이다.
서트랄린의 유리 염기를 적합한 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트; 불포화 탄화수소, 예를 들면, 헥산 또는 펜탄; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔; 또는 환형 또는 비환형 에테르, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 메톡시메틸 에테르 또는 그의 혼합물, 또는 임의의 상기 용매들과 물과의 혼합물에 용해시킨다. 적당한 용매는 서트랄린의 유리 염기가 자유롭게 용해되고, 서트랄린의 L-아스파테이트 염이 특히 불용성이며, 목적하는 결정체 형태의 생성을 촉진하는 임의의 용매 또는 용매 혼합물이다. 서트랄린 및 L-아스파트산을 용해시키는 그의 능력, 서트랄린 L-아스파테이트를 용해시키지 못하는 성질 및 그와 함께 과립화시에 수득되는 결정의 질로 인해 소량의 물과의 혼합물로서 에틸 아세테이트가 바람직하다. 2 내지 3%의 물을 함유하는 에틸 아세테이트의 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 3%의 물을 함유하는 에틸 아세테이트의 용액을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 용액의 온도는 실온에서 유지하거나 또는 사용되는 용매의 비점까지 상승시킨다. 온도를 실온에서 유지하는 것이 바람직하다. 이어서, 과량의 아스파트산을 반응 혼합물에 가한다. 일반적으로 모든 당량의 서트랄린에 대해 1 내지 2 당량의 아스파트산을 가하는 것이 바람직하다. 전형적으로, 1.1 당량의 아스파트산을 가한다. 반응이 완료되면, 서트랄린 L-아스파테이트가 일반적으로 침전된다. 가끔, 보다 우수한 수율의 서트랄린 L-아스파테이트를 수득하기위해, 반응 혼합물을 일반적으로 대략 실온 또는 약 0℃으로 냉각시킨다. 염이 침전된 후, 일반적으로 침전물을 계속 교반하거나 과립화시키는 것이 유리하다. 과립화시, 통상적으로 실온 또는 실온보다 약간 높고 35℃ 이하의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 생성되는 결정은 여과에 의해 수거한다. 서트랄린의 L-아스파테이트 염의 결정을 물로 포화된 에틸 아세테이트로 세척하고, 승온 및 감압, 일반적으로 30 내지 60℃에서 24 내지 48시간 동안 또는 미량의 에틸 아세테이트, 물 및 임의의 미반응 아스파트산을 거의 모두 제거하기에 충분한 시간 동안 건조시킨다.
또는, 서트랄린 L-아스파테이트를 서트랄린의 염, 예를 들면, 서트랄린 하이드로클로라이드 또는 서트랄린 만델레이트로부터, 서트랄린의 유리 염기 형태를 단리하지 않고 직접 제조할 수 있다. 전형적으로, 서트랄린 하이드로클로라이드를 상기 제조에 사용한다. 상기 절차를 사용하는 경우, 서트랄린 하이드로클로라이드를 물에 슬러리화시키고 묽은 수성 염기를 적가하거나 소량 가한다. 과량의 염기가 첨가되는 것을 방지하기 위해 염기의 첨가 동안 용액의 pH를 조사한다. 전형적으로, pH는 6.5 내지 9.5로 유지한다. 바람직하게는, pH는 8.5에서 유지시킨다. 상기 반응에 사용될 수 있는 적합한 수성 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨이 포함된다. 바람직하게는, 묽은 수산화나트륨을 사용한다. 상기와 같이 생성된 서트랄린의 유리 염기를 비혼화성 유기 용매, 예를 들면, 헥산, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 또는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 메톡시메틸 에테르중에 분배시킨다. 일반적으로, 2 내지 3% 수성 에틸 아세테이트가 바람직하다. 비혼화성 유기 상을 수성 상으로부터 분리하고, 유기 상을 물로 세척하여 클로라이드 이온을 제거한다. 이어서, 서트랄린의 유리 염기 형태를 함유하는 유기 상을 앞 단락에 개시한 바와 같이 처리하여 서트랄린 L-아스파테이트를 수득한다.
서트랄린의 유리 염기는 미국 특허 제 4,536,518 호에 개시된 바와 같이 제조하거나, 또는 예를 들면, 서트랄린 하이드로클로라이드 또는 서트랄린 만델레이트와 같은 서트랄린의 염의 수용액을 수성 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨으로 중화시켜 제조한다. 서트랄린의 유리 염기는 용액으로 사용하거나 또는 결정질 고체로서 단리할 수 있다.
서트랄린 하이드로클로라이드 및 서트랄린 만델레이트는 U.S. 4,563,518 호에 개시된 방법에 의해 제조한다.
서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 및 서트랄린 아스파테이트의 흡습도는 VTI 수분 천칭(VTI 수분 미량천칭, MB 300 G 및 MB 300 W; 미국 플로리다 하이알레 소재의 VTI 코포레이션)과 같은 수분 미량천칭을 사용하여 측정한다. 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 및 서트랄린 아스파테이트를 10 내지 90% 습도의 습도 범위를 갖는 대기에 노출시킨다. 모든 흡습도 측정 동안 25℃의 온도를 유지한다. 상기 대기에서 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 및 서트랄린 아스파테이트의 수분 흡착 및 탈착 등온선을 VTI 수분 미량천칭을 사용하여 측정한다. 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 및 서트랄린 아스파테이트는 연구된 습도 범위에 대해 흡습성이 아니다.
그의 압착 응력, 고형물 분획, 동적 만입(indentation), 감소된 탄성 모듈러스, 준-정적(quasistatic) 만입, 탄성 모듈러스, 전단 모듈러스 및 인장 강도를 시험하여 서트랄린 아세테이트 및 서트랄린 L-락테이트의 기계적 성질을 측정한다. 표 1은 서트랄린 아세테이트의 기계적 성질을 시험한 결과를 나타낸 것이다.
표 1
표 4는 서트랄린 L-락테이트의 기계적 성질을 시험한 결과를 나타낸 것이다.
표 4
(약물, 부형제 뿐 아니라 약물 및 부형제의) 약학적 압축물의 인장 강도, 탄성 모듈러스 및 경도와 같은 기계적 성질은, 약학적 고형물이 균질한 완전히 치밀한 몸체로 압착될 수 없기 때문에 야금술에서 사용되는 표준 방법에 의해서는 평가할 수 없다. 일반적으로, 기계적 성질의 다음 4가지 부문을 통상적으로 평가한다: 탄성, 점탄성, 플라스틱성 및 파쇄성. 4가지 부문은 모두 압축 공정의 3가지 경우, 즉, 압착, 일시적 휴지 및 감압에 기여한다. 약학적 분말의 기계적 성질의 평가는, 입자 크기 분포, 결정 성질, 표면 조직, 결정화도 및 결정학적 대칭과 같은 기계적 성질의 측정에 영향을 미치는 결정적인 파라미터들이 상기 물질에서는 상당히 변화되기 때문에 어렵다. 그러나, 약학적 압축물의 타정 성능을 예상하는데 타정 성능 지표(이하에서 "ITP"로 칭함)를 이용한다[Hiestand, E.N., Smith, D.P., Powder Tech., 38, 145-159(1984); Hiestand E.N., Smith, D.P., Adv. Ceram., 9, 47-57(1984)]. 상기 지표는 압축물의 기계적 반응을 평가하기 위해 수행된 중요한 측정들로부터 유도된다(측정은 압축 공정중에는 수행되지 않는다). 상기 기계적 성질들을 측정하고 산출함으로써, 당해분야에 숙련된 자라면 약학적 분말의 기본 성질을 이해할 수 있을 것이다. 그러한 이해는 당해분야에 숙련된 자로 하여금 정제 투여형을 제조할 수 있을지 여부를 결정할 수 있게 한다. 압착된 압축물의 인장 강도, 만입 모듈러스 및 경도와 같은 ITP 기계적 성질의 측정 및 계산은 히스탠드(Hiestand)에 의해 기술된 절차에 따라 수행한다[ J. Pharm. Sci., 60, 758-763(1971); J. Pharm. Sci., 63, 605-612(1974); J. Pharm. Sci., 74, 768-770(1985); Pharmaceutical Technology, 8, 54-66(1989); Int. J. Pharm., 67, 217-229(1991); Int. J. Pharm., 67, 231-246(1991)].
기계적 성질의 측정은 통상적으로 순수한 약물 물질, 이 경우에는 서트랄린 아세테이트 및 서트랄린 L-락테이트의 사각 압축물을 사용하여 수행될 수 있다. 측정은 3조로 하며, 압축물은 단축 압착 및 3축(triaxial) 감압에 의해 제조한다.
분말 압축에 영향을 미치는 가장 중요한 물질 성질은 그의 연성, 탄성 및 인장 강도이다. 연성은 진자 충돌에 의해 측정되며, 압축물의 경도를 측정하기 위한 동적 만입 시험이다. 화합물의 경도는 역으로 그의 연성과 관련된다. 플라스틱성 변형은 입자간 결합을 증대시키므로, 높은 연성 또는 낮은 경도가 가장 바람직하다. 전형적으로, 100Mpa 미만의 동적 만입 경도 값은 높으며; 100 내지 200Mpa 범위의 값은 한계치이며, 200Mpa 보다 큰 값은 낮다.
압축물의 탄성 모듈러스(영 모듈러스(Young's modulus)로도 알려져 있음)는 연장된 (준-탄성) 만입 경도 시험 후에 함몰부(dent)의 복원량을 측정함으로써 결정된다. 감압시 물질의 낮은 탄성 반응을 갖는 것이 바람직한데, 이는 물질이 낮은 탄성 모듈러스를 나타내야 함을 의미한다. 8 Gpa보다 큰 탄성도 값은 높고, 1 내지 8 Gpa의 값은 적당하며, 1 Gpa 미만의 값은 낮다.
인장 강도는 인장 파쇄를 야기할 때까지 압축물의 횡적 압착에 의해 측정한다. 높은 인장 강도를 갖는 것이 바람직하다. 2MPa보다 큰 인장 강도는 높고, 0.8 내지 2.0MPa 범위의 값은 적당하며, 0.8MPa 미만의 값은 낮다.
히스탠드(Hiestand)의 ITP는 다음 특성들로 이루어진다: 부서지기 쉬운 파쇄 지표(본원에서는 BFI로 칭함), 가장 우수한 경우의 결합 지표(본원에서 bBI로 칭함), 가장 나쁜 경우의 결합 지표(본원에서 wBI로 칭함) 및 변형 지표(본원에서 SI로 칭함).
BFI는 압축물에 존재하는 균열 및 구멍으로부터 응력 하에 압축물이 파괴 또는 붕괴되는 성향의 척도이다. BFI는 숙련된 자에 의해 정제 압착기로부터의 방출 또는 필름 코팅과 같은 가공중에 파괴 또는 붕괴(즉, 파손)되는 정제의 성향을 나타내는데 이용된다. 0의 부서지기 쉬운 파쇄 지표 값은 탁월하며, 0.01 내지 0.09 범위의 값은 양호하며, 0.1 내지 0.19 범위의 값은 한계치이며, 0.2 내지 1.0 범위의 값은 불량하다.
결합 지표는 압축물이 탄성 복원시 입자간 결합을 유지하는 능력의 척도이다. 히스탠드는 약학적 분말이 하중 하에 응력에 적용될 때 정제 결합의 형성에 대한 주 기작으로서 플라스틱성 변형 공정을 들었다. 플라스틱성 변형의 평가는 결합 지표를 산출하는데 사용된다. 결합 지표의 평가는 감압이 정제 제조에 주 단계이기 때문에 중요하다. 가장 나쁜 경우의 결합 지표(wBI) 및 가장 우수한 경우의 결합 지표(bBI)는 압착시 형성된 입자간 결합이 압착시의 변형 에너지의 방출 후에까지 유지되는 능력을 평가한다. 정제의 고속 제조 조건하에서는, wBI가 bBI보다 더 적용가능하다. 2 이상의 결합 지표 값은 탁월하며, 0.8 내지 1.9의 값은 양호하고, 0.3 내지 0.7의 값은 한계치이고, 0.3 미만의 값은 불량하다.
변형 지표는 압축물의 탄성 복원의 척도이다. 변형 지표는 또한 부하되지 않은 상 동안 탄성 복원 정도의 척도라고 말할 수 있다. 만입 과정으로부터의 탄성 복원은 탄성 모듈러스의 척도로서 이용될 수 있다.
기계적 성질을 시험하기 위한 샘플을 표준 절차에 따라 제조한다. 확실한 데이터를 산출하기 위해, 상기 샘플은 미세균열과 같은 기계적 결함이 없어야 한다. 그러므로, 미국 특허 제 4,880,373 호에 기술된 바와 같이 제조된 특별한 정제 압착기를 사용한다. 상기 압착기는 분말을 단축으로(즉, 한 차원으로) 압착한 후, 분말을 3축으로(즉, 세 차원으로) 서서히 감압한다. 샘플을 기준 상태로 지칭된, 일정한 압축도로 압착한다. 이로써 기계적 성질 데이터를 동일한 기준 상태로 압착된 다른 물질과 비교할 수 있다. 표준 압축 절차는 0.85의 고형물 분획까지 분말을 압축하는 것이다. 고형물 분획 또는 상대 밀도는 압축물의 순수한(절대) 밀도로 나눈 압축물의 겉보기 밀도이다. 압축물의 겉보기 밀도는 그의 부피를 측정하고 질량으로 나눔으로써 결정된다. 상기 측정은 통상적으로 ㎝ 3/g으로 이루어진다. 분말의 절대 밀도는 헬륨 비중병으로 측정한다. 통상적으로, 목적하는 고형물 분획을 달성하기 위해, 조심스럽게 계량된 분말 샘플의 시험 압축을 수행해야 하며, 생성된 압축물의 고형물 분획을 측정한다. 분말 중량을 증가 또는 감소시켜 고형물 분획에 대한 조정을 수행한다.
시험 시편의 역할을 하는 사각 압축물을 미국 특허 제 4,880,373 호에 기술된 바와 같이 제조된, 사각 스플릿 다이 및 1.9 ㎝ 2의 상부 및 하부 펀치를 갖는 3축 감압 정제 압착기를 사용하여 제조한다. 미리 윤활시킨 다이 및 하부 펀치를 정제 압착기에 설치하고 다이를 미리 계량한 분말로 충전한다. 분말 표면을 압설자로 매끄럽게 하고, 상부 펀치를 분말 상부의 다이에 놓는다. 높은 수준의 정밀도를 보장하기 위해, 공정은 통상적으로 컴퓨터로 관리한다. 다이 수압기 피스톤을 완전히 신장시켜 다이의 절반들이 서로 밀착되게 압착한다. 다음으로, 펀치 피스톤을 완전히 신장시켜 분말을 단축으로 압착한다. 일단 피스톤이 완전히 신장되면, 5분의 휴지 기간 동안 그렇게 유지시킨다. 상기 휴지 기간 동안, 펀치 및 다이의 힘은 샘플중의 응력 완화로 인해 다소 완화된다. 휴지 기간의 끝에, 컴퓨터로 펀치 및 다이 수압기 실린더 상에 금속-대-금속 힘을 만든 다음, 15분간 3축 감압을 시작한다. 상기 상 동안에 펀치 및 다이의 힘을 동시에 서서히 완화시켜, 수압 시스템에 의해 달성가능한 최소 힘에 도달할 때까지 1 대 1 비로 압력을 유지시킨다. 이어서, 완성된 압축물을 회수하고 공정을 반복한다. 하부 펀치가 그중에 설치된 스프링-장전된 핀을 갖는 것을 제외하고 동일한 방식으로 중심 구멍 압축물을 제조한다. 통상적으로, 중심 구멍은 압축물의 약 75%를 통과한다. 펀치 핀과 동일한 직경의 비트가 장착된 미세 드릴 압착기를 사용하여 구멍을 완성한다. 모든 샘플은 시험하기 전에 18 내지 24시간 동안 완화시킨다.
완화된 압축물을 기계적 측정을 위한 시험 시편으로 사용한다. 하기 표는 시험 기법, 중요한 측정 및 시험에 의해 측정된 성질을 요약한 것이다.
표 5
동적 만입 경도: 압축물의 동적 만입 경도 (H 0)는 미국 특허 제 4,885,933 호에 기술된 바와 같이 제조된 진자 충돌 장치를 사용하여 측정한다. 압축물을 압축물 뒤로 고체 배면을 갖는 공기-동력 클램프에 탑재한다. 구형 진자는 알려진 질량 및 직경을 가지며, 흔들기 전에 미리 측정된 초기 각도에서 균형을 잡는다. 진자는 압축물 쪽으로 발사되어, 압축물을 때리고 반동된다. 진자가 일정한 거리로 이격된 두 광전지 사이를 지나는데 필요한 시간을 측정하고, 진자가 반동한 높이(h r)를 자동으로 계산한다. 이들 측정 및 계산은 편리하게 컴퓨터로 수행한다. 함몰된 압축물을 그 클램프에서 꺼내어, 표면 프로필로미터(로데 아일랜드 프로비던스 소재의 페더랄 프로덕츠, 인코포레이티드(Federal Products, Inc.)의 서프어낼라이저(Surfanalyzer) 5000) 상에 탑재한다. 상기 기구의 탐침을 조심스럽게 위치시킨 다음, 함몰된 표면을 가로질러 횡단함으로써 함몰된 표면을 스캐닝한다. 각각의 함몰부 위에서 세개의 병행 스캐닝을 수행한다. 첫 번째는 함몰부의 중심을 가로질러 수행하고, 등거리의 두 번째 및 세 번째는 첫 번째 스캔의 어느 한 측면 상에서 수행한다. 세개 스캔 모두의 프로필 데이터를 구하고, 함몰부의 현 반경을 결정하고 하기 수학식 1에 따라서 H 0를 계산하기 위해 원형 곡선 조립(circular curve fitting)을 수행하여 분석한다:
수학식 1
상기에서, m 및 r은 만입물의 질량 및 반경이며, g는 중력 상수이고, a는 함몰부의 현 반경이고, h i 및 h r은 만입물의 초기 높이 및 반동 높이이다.
준-정적 만입 경도: 준-정적 만입 경도(H 10)는 미국 특허 제 4,957,003 호에 기술된 바와 같이 제조된 모터-구동되는 구형 만입물을 압축물의 표면으로 예정된 거리까지 천천히 밀어주고 그 위치에 고정된 시간 동안 유지시킴으로써 측정한다. 이를 휴지 기간으로 칭한다. 만입물은 일반적으로 약 5 내지 20분, 바람직하게는 10분 동안 제자리에 유지된다. 휴지 기간의 끝에, 만입물 상의 힘을 기록한다. 압축물을 꺼내고, 그의 함몰부를 진자 시험에 대해 전술한 바와 같이 스캐닝하고 분석하고, 하기 수학식 2에 따라서 H 10을 계산한다:
수학식 2
상기에서, F r은 휴지 시간 후의 만입물 상의 완화된 힘이며, a는 함몰부의 현 반경이다. 압축물은 공기 동력 클램프로 제 자리에 유지시킨다. 만입물 직경은 진자의 직경(2.54 ㎝)과 같다. 준-정적 만입물의 침투 깊이는 함몰부의 현 반경이 충돌 시험에서 형성된 것에 필적하도록 하는 깊이이다.
인장 강도: 규칙적 압축물의 인장 강도(σ T)는 고정 플래튼과 일정한 폭의 모터-구동되는 플래튼 사이의 파쇄까지 압축물을 횡방향으로 압착시켜 측정한다. 플래튼 상의 힘을 지속적으로 조사하여, 힘-시간 프로필을 시험 후에 컴퓨터 스크린 상에 나타낸다. 프로필은 통상적으로 힘의 갑작스러운 강하를 나타내는 파쇄점을 판정함으로써 분석한다. 경과 마커를 또한 사용하여 샘플이 육안으로 보이게 균열될 때의 파괴를 판정하는 것을 용이하게 한다. 이어서, 인장 강도를 하기 수학식 3에 따라 계산한다:
수학식 3
상기에서, W p는 플래튼의 폭이고, T는 압축물의 두께이며, PTF는 플래튼의 폭이 압축물 폭의 40%일 때 0.16인 수직 인장력이다. 시험에서 압착 속도는 시간 상수를 계산하고 시간 상수가 10 내지 12 초 사이에 놓이도록 플래튼 속도를 조정함으로써 조사된다. 동등한 시간 상수에 의해, 물질 점탄성 효과가 배제된다. 시간 상수는 F break 및 F break/e(여기서, F break는 압축물이 파쇄되는 힘이고, F break /e는 지수이다) 사이의 힘-시간 프로필 상의 시간(초)으로 정의된다. F break 및 F break/e 사이의 시간차를 "시간 상수"로 정의한다. 시간 상수의 이러한 표준화를 계산에 포함시켜, 그의 파쇄에 대한 물질의 점탄성도의 기여를 배제시킨다.
절충된 인장 강도: 절충된 인장 강도(σ T0)는 규칙적 인장 강도 시험에서와 동일한 장치 및 모터 속도 세팅을 이용하여 중심-구멍 압축물 상에서 측정한다. 상기 절충된 인장 강도는 상기 수학식 3에 따라 계산한다.
분말 흐름 평가는 주위 온도에서 일정한 상대 습도(RH), 통상적으로 50%로 18시간 이상 동안 평형화된 후, 비-압축된 분말 상에서 단순화된 플레이트-형 전단 셀을 사용하여 수행한다. 전단 셀은 문헌 [Hiestand and Wilcox, J. Pharm. Sci., 58, 1403-1410(1969); Hiestand et al., J. Pharm. Sci., 62, 1513-1517(1973); and Hiestand and Wells, Proceedings International Powder and Bulk Solids Handling and Processing Conference, Rosemnort, IL, 10-12(1977. 5. 10-12)]에 기술된 바와 같이 제조한다. 4 내지 6 ㎜ 두께 및 63.5 내지 82.5 ㎜ 직경의, 분말의 원형 층을 주형을 사용하여 거친 사포 표면위에 형성한다. 주형을 제거하고, 예인 줄(tow line)에 의해 하중 셀에 부착된 슬레드(sled)를 분말 위에 놓는다. 슬레드 위에 무게를 실어 기계의 모터를 작동시켜 분말을 가로질러 무게실린 슬레드를 끌어 당긴다. 당기는 힘을 하중 셀에 의해 계속 측정한다. 그 시점에서 힘의 감소가 관찰되는 전단 작용으로 분말을 가로질러 슬레드가 이동하기 시작할 때까지 힘을 최대로 급속히 증가시킨다. 이어서, 예인 줄이 느슨해 질때까지 모터의 방향을 역전시킨다. 그런 다음, 모터를 다시 최대 힘으로 당기고 다시 모터 방향을 역전시킨다. 최대 힘이 재현될수 있을 때까지 과정을 수회 더 반복한다. 이어서, 분말 층을 그의 이전의 형상으로 만든다. 동일한 중량을 갖는 슬레드를 분말의 상부에 다시 놓는다. 상기 공정을 안정적 힘이 수득될 때까지 반복한다. 분말 층을 다시 만들고 슬레드 상에 상이한 중량을 실어 전체 공정을 반복한다. 내부 마찰의 유효 각도는 안정된 전단 응력 대 강화 응력의 플롯의 기울기의 아크 탄젠트로서 계산한다. 상기 파라미터는 하기 수학식 4에서 보이듯이, 균일한 흐름 수(UFN)를 계산하는데 이용된다:
수학식 4
UFN = 0.667*(42-δ)
상기에서, δ는 내부 마찰의 유효 각도이다.
서트랄린 아세테이트는 압착 및 감압 동안 입자 결합의 형성 및 보존을 방해하는 어떤 결함도 갖지 않는다. 특히, 서트랄린 아세테이트는 높은 연성 및 비교적 낮은 탄성 모듈러스를 갖는 것으로 밝혀졌다. 전체적으로, 서트랄린 아세테이트는 특별한 기계적 성질 및 입자 결합을 가지므로, 정제 제조에 탁월한 물질이다.
락테이트 염의 고유한 기계적 성질에 대한 값들은 상기 염이 압착 및 감압시에 입자 결합 형성 및 보존을 방해하는 어떤 결점도 갖지 않음을 나타낸다. 서트랄린 L-락테이트의 인장 강도는 매우 높은 것으로 밝혀졌다. 또한, 서트랄린의 락테이트 염의 압착 응력은 그의 경도보다 컸다. 서트랄린의 락테이트 염의 타정 지표에 대한 값은 상기 염이 정제 제조에 탁월한 물질임을 암시한다. 전체적으로, 서트랄린 L-락테이트는 특별한 기계적 성질, 입자 결합 능력 및 타정 지표 값을 갖는다. 따라서, 서트랄린 L-락테이트는 정제 제조에 탁월한 물질이다.
서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 및 서트랄린 L-아스파테이트의 결정화도는 편광 현미경 검사 및 분말 X-선 회절에 의해 측정된다. 분말 X-선 회절 패턴은 X-선 회절계(디프랙토미터(Diffraktometer) 5000; 위스콘신 53719-1173, 매디슨 엔터프라이즈 레인 6300 소재의 시멘스 어낼리티컬 엑스-레이 시스템즈, 인코포레이티드(Siemens Analytical X-ray Systems, Inc.))를 사용하여 주위 온도에서 측정한다. 전형적으로, 샘플을 알루미늄 홀더에 놓고, 회절 각도 2θ를, 0.02°의 단계별 크기 및 1초의 계수 시간 하에 5°에서 35°로 증가시키면서 스캐닝한다. 가열시 열 특성, 융점, 융합열 및 중량 손실을 다음의 두 기구를 사용하여 측정하였다: 시차 주사 열량계(DSC 4, 미국 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)사) 및 열비중 분석기(SSC 5200, 일본 세이코(Seiko)사).
서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 및 서트랄린 L-아스파테이트의 용해도를 측정하기 위해, 한 분취량의 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 또는 서트랄린 L-아스파테이트를 나사 뚜껑이 있는 병중의 측정된 양의 물에 가한다. 평형의 달성을 가속화하기 위해 주위 온도보다 높은 온도에서 포화 용액을 제조할 수 있다. 병을 40℃의 수조에 침지된 회전장치에 넣는다. 상기 온도에서 과량의 고체가 병 안에 존재할 때까지 충분한 서트랄린 염을 가한다. 병을 40℃에서 6시간 동안 유지시키면, 이때 온도가 2시간 동안에 15℃으로 저하된다. 이어서, 병의 온도를 25℃으로 조정하고 이 온도에서 2 일까지 유지시킨다. 평형 시간이 끝날 때, 용액을 여과하고, 여액의 pH를 측정하고, 한 분취량의 여액을 역상 HPLC로 분석하여 용액중의 서트랄린의 농도를 측정한다. HPLC 분석은 이동 상 용액을 사용하여 1.0㎖/분으로 용출되는, 워터스 심메트리(Waters Symmetry) C-18, 250 x 4.6 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행한다. 컬럼은 메사추세츠 01757 밀포드 메이플 스트리트 34 소재의 워터스 코포레이션에서 구입할 수 있다. 이동 상 용액은 270㎖의 테트라하이드로푸란, 230㎖의 메탄올 및 400㎖의 완충액을 혼합하여 제조한다. 완충액은 1.7㎖의 인산 및 3.5㎖의 트리에틸아민을 1ℓ의 물에 가하여 제조한다. 병 안의 과량의 고체를 수거하고 건조한 후 현미경 검사 및 열 분석을 이용하여 그의 결정화도에 대해 조사한다. 본 발명의 아세테이트 염은 84㎎/㎖의 수 용해도를 갖는다. 본 발명의 서트랄린의 L-락테이트 염은 125㎎/㎖의 수 용해도를 갖는다. 본 발명의 서트랄린의 L-아스파테이트 염은 28.6㎎A/㎖의 수 용해도를 갖는다. 상기 높은 수 용해도는 보다 많은 서트랄린이 보다 짧은 시간 동안에 전달되도록 하며, 이것은 급성 징후에 특히 유용하다. 또한, 높은 용해도는 조절된 방식으로 서트랄린 용액을 전달하는 삼투성 경구용 조절된 방출 투여형에 유리하다.
서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 및 서트랄린 L-아스파테이트의 화학적 안정성은 가속화된 안정성 시험에 적용된 샘플의 역상 고성능 액체 크로마토그래피(상기와 동일한 조건의 역상 HPLC) 분석을 이용하여 측정한다. 가속화된 안정성 시험에서, 서트랄린 아세테이트 샘플을 습도 및 온도 조건의 다양한 조합에 다양한 길이의 시간 동안 적용한다. 하기의 습도 및 온도의 조합이 서트랄린 및 그의 다양한 염의 화학적 안정성을 평가하는데 특히 유용하다. 서트랄린 아세테이트의 활성 뿐 아니라, 불순물 및 분해 생성물의 존재도 상기 조사에서 정량화된다. 일반적으로, 약물은 검출되는 새로운 불순물의 양이 사용된 약물의 양의 0.1% 미만이면 안정한 것으로 간주한다. 고체 상태 뿐 아니라 액체 상태의 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 및 서트랄린 L-아스파테이트의 안정성을 측정하였다.
가속화된 안정성 시험은 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 또는 서트랄린 L-아스파테이트를 ICH(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 지침에 의해 정의된 바와 같은 온도 및 습도의 표준 시험 조건에 적용함으로써 수행된다. 일반적으로, 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 또는 서트랄린 L-아스파테이트의 샘플은 40 ± 2℃/75 ± 5% RH에서 24 주의 기간 동안 평가한다. 또한, 샘플을 다음 조건 하에 놓는다: 24 주동안 50 ± 2℃/20% RH; 3 주동안 70 ± 2℃/RH ≤ 10%. 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 또는 서트랄린 L-아스파테이트의 안정성은 또한 50℃에서 0.01N 염산 용액중에 6 주동안 및 50℃에서 0.01N 수산화나트륨 용액중에 6 주동안 놓아둠으로써 평가한다. 안정성 시험에 적용된 샘플 모두를 전술한 바와 동일한 조건을 사용하여 역상 HPLC 분석을 수행하여 순도 및 분해성에 대해 평가한다. 상기 실험을 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 또는 서트랄린 L-아스파테이트에 수행하는 경우, 어떤 새로운 분해 생성물도 모 화합물의 0.1%보다 큰 수준으로 관찰되지 않았다. 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 및 서트랄린 L-아스파테이트 샘플 각각의 순도는 99%를 초과하였다.
본원에 개시되고 첨부한 청구 범위에 청구된 질환 및 증상의 치료에 있어서, 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 또는 서트랄린 L-아스파테이트는, 예를 들면, 미국 특허 제 4,536,518 호에 개시된 바와 같은 속방성 투여형으로 제형화될 수 있다. 또는, 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 또는 서트랄린 L-아스파테이트는 조절된 방출 투여형, 예를 들면, 서방성 투여형, 캡슐화 용액 투여형 또는 지연된 방출 투여형으로 제형화될 수 있다. 상기 서방성, 캡슐화 용액 및 지연된 방출 투여 제형을 제조하고 사용하는 방식은, 각각 "서트랄린의 캡슐화 용액 투여형" 및 "서트랄린의 지연된 방출 투여형"이란 발명의 명칭을 갖는 일반-양도된 동시 계류중인 미국 출원들(이들은 각각 화이자 도킷 번호 PC9838JTJ 및 PC9824JTJ를 가지며, 미국을 지정한 PCT 출원들이며, 본원에 참고로 인용된다)에 개시되어 있다.
일반적으로, 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 및 서트랄린 L-아스파테이트는 통상적으로 약 0.2 내지 약 10㎎A/체중㎏/일 범위의 투여량으로 투여되지만, 치료되는 대상의 증상 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 변화가 필수적으로 있을 것이다. 전형적으로, 바람직한 투여량 범위는, 약 70㎏의 체중을 갖는 평균 성인 대상의 경우 하루에 약 15㎎A의 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 또는 서트랄린 L-아스파테이트 내지 하루에 약 200㎎A의 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 또는 서트랄린 L-아스파테이트이다. 그러나, 바람직한 투여량은 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 L-락테이트 또는 서트랄린 L-아스파테이트가 투여되는 투여형 뿐 아니라, 의사와 같은 당해분야에 숙련된 자에게 쉽게 명백해질 다른 요인들에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용되는 경우, 약칭 "Mpa"는 메가파스칼을 의미하며, 약칭 "Gpa"는 기가파스칼을 의미한다.
본원에 사용되는 경우, 용어 "삼투성 정제"는 삼투압에 의해 작용되는, 방출이 조절된 고체 투여형을 의미한다.
편리함 및 일관성을 위해, 청구범위 중 치료량 또는 방출 속도의 견지에서 "서트랄린"에 대한 언급은 본원에서 "㎎A"로 약칭된 활성 서트랄린, 즉, 306.2g/몰의 분자량을 갖는 비-염, 비-수화된 유리 염기를 말한다. ㎎A로 나타낸 양은 366.3g/몰의 분자량을 갖는 서트랄린 아세테이트에 대해 등가의 중량으로 편리하게 전환될 수 있다. 서트랄린 아세테이트의 1/4 수화물 형태의 분자량은 370.8g/몰이다. 서트랄린 L-락테이트의 분자량은 396.3g/몰이다. 서트랄린 L-아스파테이트의 분자량은 439.3g/몰이다.
이제 본 발명을 하기 실시예에 의해 예시할 것이나, 본 발명을 제한하는 것으로 이해해서는 안된다. 일반적으로, 실시예는 서트랄린의 경구 및 정맥내 투여시 위장 부작용의 발생, 조절된 방출 투여에 의한 상기 부작용들의 개선, 및 본 발명의 범위에 속하는 서트랄린의 서방성 투여형의 제조, 염, 그의 제조방법 등을 나타낸다.
하기 실시예에서, 다음의 정의 및 시험을 이용하였다:
1. "Q"는 지적했듯이, ㎎A 또는 %로 나타낸 서트랄린의 양을 표시하는데 사용된다. Q는 서트랄린의 분석을 위해 지시된 분취량의 용액을 취하는 시간 또는 "채취 시점"과 관련되며, 채취 시간 또는 채취 시점은 하첨자로서 시간으로 표시된다. 따라서, 15%의 "Q 1"은 서트랄린 용량의 15%가 1시간에 용해되었음을 의미한다.
2. %로 나타낸 양의 명시는 달리 언급하지 않는 한, 총 중량을 기준으로 한 중량%를 의미한다.
3. "t 80%"는 서트랄린 용량의 80%가 투여형으로부터 방출되는 시간(hr)을 의미한다.
4. 서트랄린의 80%가 24시간 이내에 방출되지 않는 경우, 방출 속도는 방정식: 방출 속도 = 0.8*(용량)/t 80% 또는 Q 24/24로 정의된다.
5. "슈렐리즈(Surelease R)"는 에틸셀룰로즈의 수성의, 완전히 가소화된 중합체 분산액에 대한, 펜실바니아 웨스트 포인트 소재의 컬러콘 인코포레이티드(Colorcon Inc.)의 등록 상표이다.
6. "오파드리(Opadry R)"는 물에서 재구성되기 위한 분말로서 공급되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 메틸셀룰로즈를 포함한 가소화된 셀룰로즈 에테르 부류에 대한, 펜실바니아 웨스트 포인트 소재의 컬러콘 인코포레이티드의 등록 상표이다.
7. "㎎A"는 "활성 서트랄린의 밀리그램"에 대한 약칭이다. 예를 들면, "200㎎A"는 200㎎의 활성 서트랄린을 의미한다.
8. "X㎎A의 다중입자"(여기서 X는 숫자이다)는 X㎎A를 함유하는 다중입자의 양을 의미한다. 예를 들면, "100㎎A의 다중입자"는 100㎎의 활성 서트랄린을 함유하는 다중입자의 중량을 의미한다.
9. 시험관내 용해 시험: 하기의 시험관내 시험을 이용하여 본 발명의 서방성 태양을 생체내 적합성에 대해 검색할 수 있다. 특정 투여형이 본원에 개시된 시험관내 기준 또는 생체내 기준을 충족시키는 경우, 그 투여형은 본 발명의 범위에 속한다.
서트랄린의 서방성 투여형을 문헌 [United States Pharmacopoeia XXIII(USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2]에 개시된 바와 같은 표준 USP 회전 패들 장치에서 시험한다. 패들은 50rpm(또는 투여형이 다중입자이거나 다중입자로 신속히 붕해되는 경우 100rpm)으로 회전하며, 용해는 시험 매질로서, 수산화칼륨을 사용하여 pH를 4.0으로 조정하는, 0.075M 염화 나트륨을 함유하는 아세테이트 완충액(0.13M 아세트산) 900㎖중에서 37℃에서 수행된다. 용해 용기는 덮개로 덮어 증발을 방지한다. 젤라틴 캡슐을 사용하는 경우, 0.1㎎/㎖의 효소 트립신을 완충액에 가해야 한다. 시험 개시 후(즉, 투여형을 장치에 삽입한 후) 지시된 시간에, 시험 매질로부터 여과된 분취량(전형적으로 2 또는 10㎖)을 취하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 다른 적당한 정량화 분석 방법에 의해 서트랄린에 대해 분석한다. 용해 결과는 용해된 서트랄린 ㎎A 대 시간, 또는 용해된 활성 서트랄린 % 대 시간으로 기록한다. 다음 기준에 부합되는 서방성 투여형은 본 발명의 범위에 속한다: 약물 부하량의 80%가 방출되는 초기 시간 동안에 (1) 서트랄린 방출 속도가 상기 정의한 바와 같이 1 내지 40㎎A/hr이고; (2) 서트랄린 방출 속도가 임의의 1시간 동안 40㎎A/hr을 초과할 수 없으며; (3) 혼입된 서트랄린의 70% 미만이 사용 환경중에서 처음 1시간 동안에 방출된다.
시간적으로 지연되는 지연된 서방성 태양의 경우, 순수한 서방성 태양에 대해 바로 앞에서 기술한 바와 동일한 시험을 어떤 변형없이 사용한다. 투여형은 지연 기간에 상응하는 3시간 이하의 기간 동안에 1㎎A/hr 미만의 속도로 서트랄린을 방출한 후, 1 내지 40㎎A/hr의 속도로 서트랄린을 지속적으로 방출할 것이다.
본 발명의 공간적으로 지연된 서방성 태양에 대한 편리한 시험은, 모방된 위액에서의 서트랄린 방출의 2시간 시험("산성 시험") 후, 모방된 장액에서의 약물 방출 시험("중성 시험")을 포함하는, 문헌 [US. Pharmacopoeia(USP 23), Section [724], Subsection "Delayed Release (Enteric-coated) Articles - General Drug Release Standard", 1995]에 기술된 시험관내 용해 시험 중 두 부분의 변형 시험이다. 다중입자를 함유하지 않거나 다중입자로 신속히 붕해되지 않는 정제 및 캡슐의 경우, 50rpm에서 패들을 사용하여 교반을 수행한다. 다중입자 또는 다중입자로 붕해되는 투여형의 경우, 100rpm에서 패들을 사용하여 교반을 수행한다. 젤라틴 캡슐을 사용하는 경우, 0.1㎎/㎖의 효소 트립신을 완충액에 가해야 한다. 상기 2 단계 시험관내 시험은, 이제 기술하는 바와 같은 본 발명의 공간적으로 지연된 서방성 태양을 평가하는데 유용하도록 조정된다.
pH-유발되는 공간적으로 지연된 서방성 태양에 있어서, 시험관내 시험은, 본 발명의 투여형이 (a) 시험의 "산성" 상(0.1N HCl중에서)중에 1시간 이상 동안 1㎎A/hr 미만의 속도로 서트랄린을 방출하고, (b) 시험의 중성 상중에 1 내지 40㎎A/hr의 속도로 서트랄린을 방출하되, 단, 투여형은 시험의 중성 상의 처음 1시간 안에 혼입된 서트랄린의 추가 70% 이하를 방출하는 조건하에, USP의 "장 시험" 편에 기술된 바와 같이 수행된다. 경우에 따라, 시험의 산성 상 부분은 1시간보다 긴 시간 동안, 즉, 훨씬 더 엄격한 조건하에서 수행할 수 있으며, 상기 태양은 또한 본 발명의 범위에 속한다. 시험의 중성 상 동안의 서트랄린 방출 속도의 계산은 다음과 같다. 용량의 추가 80%가 중성(pH 6.8) 매질중에 방출된 1시간 지연 후의 시간을 기록한 다음, 분자가 용량의 80%(㎎A)이고 분모가 용량의 추가 80%가 중성 매질중에 방출되는 시간에서 1시간(또는 산성 상이 1시간보다 긴 경우 다른 시간)을 제한 값인 나눗셈을 행함으로써 속도를 계산한다. 시험의 산성 부분은 750㎖의 0.1N HCl중에서 1시간 동안 수행한다. 1시간 후에, 10g의 폴리솔베이트-80을 함유하는 0.2M 삼염기성 인산나트륨 250㎖를 산성 매질(투여형을 함유하는)에 가하고, 2M 염산 또는 2M 수산화나트륨을 사용하여 pH를 6.8로 조정한다. 서트랄린의 용해도는 포스페이트 완충액(pH 6.8)에서는 낮다. 따라서, 폴리솔베이트-80(1% w/v)를 중성(pH 6.8) 포스페이트 매질에 가하여 서트랄린 용해도를 증가시켜 용해에 "침지 조건"을 제공한다.
본 개시내용에 기술된 효소-유발되는 공간적으로 지연된 서방성 태양에 있어서, 서트랄린의 방출은 소장에 있는 췌장 리파제, 에스테라제 또는 프로테아제의 존재에 의해 "유발"된다. 리파제-유발되는 지연된 서방성 투여형의 시험관내 평가에 있어서, 5㎎/㎖의 돼지 췌장 리파제(미저리 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼스)를 용해 시험의 제 2 중성 단계용 용해 매질중에 혼입시킨다. 에스테라제- 또는 프로테아제-유발되는 지연된 방출 시스템의 경우, 적절한 에스테라제 또는 프로테아제(예를 들면, 췌장 에스테라제, 트립신, 카이모트립신, 엘라스타제)를 시험관내 시험의 제 2 단계에 혼입시킨다. 따라서, 시험은, 중성 상이 지속적 방출의 개시를 유발하기에 적합한 효소의 존재하에 수행되는 것을 제외하고 pH-유발되는 공간적으로 지연된 투여형과 동일한 방식으로 수행된다. 에스테라제, 프로테아제 또는 리파제가 폴리솔베이트-80에 의해 변성되는 경우, "중성" 상의 처음 1시간은 효소의 존재하에 및 폴리솔베이트-80의 부재하에 수행한다. "중성" 상에서 1시간 후에, 10g의 폴리솔베이트-80을 가한다.

실시예
실시예 1
본 실시예는 서트랄린의 서방성 투여(0시간 및 15시간 동안 매시간마다 제공되는 16 개의 12.5㎎ 용량으로서 200㎎ 용량)가 단일 200㎎ 거환 용량에 비해 감소된 부작용의 심각성을 제공함을 보여준다.
이중으로 눈을 가린, 무작위 추출된, 위약-조절된 병행 그룹 연구에서, 건강한 인간 남성 대상을 세 그룹으로 나누었다. "거환 투여 그룹"으로 지칭한 그룹 A는 2 개의 100㎎ 서트랄린 속방성 정제(ZOLOFT R)로서 단일의 200㎎ 서트랄린 용량을 수용하였다. 정제는 50㎖의 물과 함께 투여되었다. 거환 투여 그룹은 또한 15시간 동안 매 시간마다 50㎖의 위약 용액을 수용하였다. 위약 용액은 눈가림을 확실히하기 위해 서트랄린의 외관 및 입안 감촉을 모방하도록 락토즈, 멘톨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하였다. "분할 투여 그룹"으로 지칭된 그룹 B는 50㎖ 수중의 12.5㎎ 서트랄린의 용액으로 15시간 동안 매 시간마다 하나의 12.5㎎ 용량의 속도로 투여된, 동일한 전체 용량을 수용하였다. 그룹 B는 또한 첫 번째 투여 시간에 2개의 위약 정제를 수용하였다. "위약 그룹"으로 지칭된 그룹 C는 적절한 상응하는 시점에 위약 정제 및 위약 용액을 수용하였다. 모든 대상들은 하룻밤 금식 후에 투여되었다.
투여 전에, 및 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 및 240시간에 혈액 샘플을 취하였다. 혈장내 서트랄린 농도를 모세관 기체 크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. 해당 그룹의 각 대상에 대해 혈장내 서트랄린 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래 면적을 측정한 다음, 그룹에 대해 평균 AUC를 계산함으로써, 서트랄린에 대한 총 전신적 노출을 측정하였다. C max는 대상에서 달성된 관찰된 최대 혈장내 서트랄린 농도이다. T max는 C max가 달성되는 시간이다. 본 실시예에 대한 혈장내 약물활동적(pharmacokinetic) 데이터는 표 6에 나타내었다.
투여 및 각 혈액 샘플링 시간 전에, 각 대상들은, 대상이 특정한 잠재적 부작용의 심각성을 0 내지 10의 등급으로 평가하도록 요구한, 일련의 "시각적 유사 등급(Visual Analogue Scales)"으로 이루어진 질문서를 기입하였다. 대상들은 "0"은 부작용 없음을 가르키고, "10"은 가장 나쁜 가능한 부작용을 가르키는 것으로 지시받았다.
그룹 A, B 및 C에 각각 15 명씩 총 45 명의 대상이 상기 연구를 완료하였다. 30시간 시점에서 평가된 8가지의 부작용에 대해, 총 10,800개의 개별적인 시각적-유사-등급 평가가 수득되었다.
표 6은 AUC에서 반영되듯이, 2개 투여 그룹, 그룹 A 및 B의 총 전신적 서트랄린 노출이 유사함을 보여준다. 분할 투여 그룹의 경우, 투여가 15시간 동안에 일어났기 때문에, 예상했듯이, 단일 거환 용량에서보다 C max가 낮고 T max가 길었다. 200㎎ 거환 투여 그룹에서 3명의 대상이 4.25, 11.2 및 7.6시간에 구토를 하였다. 구토가 3 명의 대상 모두에서 충분한 혈장 농도가 달성된 후에 및 2 명에서는 T max 후에 일어났기 때문에, 상기 대상들로부터의 데이터는 다른 대상들의 데이터와 달리 처리하지 않았다. 15시간의 분할 투여 요법을 한 대상은 전혀 구토를 일으키지 않았다. 따라서, 15시간의 분할 투여 요법은 거환 투여 요법에 비해 감소된 구토 발생율을 나타내었다.
부작용의 시각적-유사-등급 데이터의 분석은 다음과 같이 수행하였다. 특정 대상에서의 특정 부작용(예, 복통)의 경우, 투여 기간 후 24시간 동안 시각적-유사-등급 스코어를 합하여 "축적 스코어"를 얻었다. 처리 그룹의 모든 구성원에 대한 "축적 스코어"를 합하고, 그룹에 속한 대상의 수로 나누어 평균 축적 스코어를 얻었다. 상기 평균 축적 스코어의 등급은 원래의 0 내지 10 등급에 상응하지 않는데, 그 이유는 상기 평균 축적 스코어가 전체 평가 기간 동안 모든 비-제로(0) 스코어의 합을 반영하기 때문이다. 표 7는 일련의 위장 부작용: 복통, 구역질, 긴급한 변의(urgency to defecate), 구토, 설사 및 복부 경련에 대한 평균 축적 스코어를 나타낸 것이다. 비-위장 부작용인 현기증 및 떨림도 또한 평가하였다.
표 7는 서트랄린-유도된 부작용의 전체적 심각성이 15시간의 분할 용량 처리의 경우에 더 낮았음을 보여준다.
표 6
표 7
실시예 1은 또한 (1) 서트랄린이 위장관 내로 방출되는 속도를 조절함으로써 부작용이 개선될 수 있고, (2) 200㎎/15hr = 13.3㎎/hr의 속도로 전달한 결과, 위약 수준 또는 거의 위약 수준의 분할-용량 부작용의 심각성을 나타내면서(표 7), 거환 투여에 비해 위장 및 전신 부작용이 감소되며, (3) 200㎎ 미만의 서트랄린을 함유하는 서방성 투여형은 또한 유리한 부작용 프로필을 가짐을 보여준다. 본 실시예의 200㎎/15hr 분할 용량 연구의 처음 반을 수행하는 과정에서, 8개의 12.5㎎ 용량이 7시간 동안에 전달되었는데, 이때 낮은 부작용 강도가 관찰되었다(총 용량 100㎎). 마찬가지로, 본 실시예의 200㎎/15hr 분할 용량 연구의 처음 1/4의 과정동안, 4 개의 12.5㎎ 용량이 3시간 동안에 전달되었는데, 이때 낮은 부작용 강도가 관찰되었다(총 용량 50㎎).
또 다른 관점에서, 부작용(특히, 서트랄린과 위장관과의 직접적 접촉에 의해 매개되는 것이 아니고 전신적으로 매개되는 떨림 및 현기증)은 경구 투여 후 전신 순환중 최대 서트랄린 농도를 조절함으로써 개선될 수 있다. 본 실시예에서, 16 x 12.5㎎의 분할 용량은 매우 낮은 부작용의 심각성을 나타내면서 32ng/㎖의 C max를 제공하였다. 다른 한편으로, 200㎎의 거환 용량은 74ng/㎖의 C max를 제공하였으며, 심각한 부작용을 나타내었다.

실시예 2
본 실시예는 서트랄린의 서방성 투여(0시간 및 7시간 동안 매시간마다 제공되는 8 개의 25㎎ 용량으로서 200㎎ 용량)가 단일 200㎎ 거환 용량에 비해 감소된 부작용의 심각성을 제공함을 보여준다.
이중으로 눈을 가린, 무작위 추출된, 위약-조절된 병행 그룹 연구에서, 건강한 인간 남성 대상을 세 그룹으로 나누었다. 그룹 A(n=14)는 2 개의 100㎎ 서트랄린 속방성 정제(ZOLOFT R)로서 단일의 200㎎ 서트랄린 용량을 수용하였다("거환 투여" 그룹). 정제는 50㎖의 물과 함께 투여되었다. 그룹 A는 또한 7시간 동안 매시간마다 50㎖의 위약 용액을 수용하였다. 위약 용액은 락토즈 및 멘톨을 함유하였다. 그룹 B(n=16)는 25㎎ 서트랄린 용액(50㎖중의)으로 7시간 동안 매 시간마다 1개의 25㎎ 용량의 속도로 투여된, 동일한 전체 용량을 수용하였다("분할 투여" 그룹). 그룹 B는 또한 첫 번째 투여 시간에 2개의 위약 정제를 수용하였다. 그룹 C(n=15)는 적절한 시점에 위약 정제 및 위약 용액을 수용하였다. 모든 대상들은 하룻밤 금식 후에 투여되었다.
투여 전에, 및 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 15, 17, 24, 48, 72, 96, 120 및 144시간에 혈액 샘플을 취하였다. 혈장내 서트랄린 농도, C max, T max 및 AUC를 또한 동일한 방식으로 측정하였다. 본 실시예에 대한 혈장내 약물활동적 데이터를 표 8에 나타내었다.
투여 및 각 혈액 샘플링 시간 전에, 각 대상들은, 실시예 1에 기술된 바와 같은 일련의 "시각적 유사 등급"으로 이루어진 질문서를 기입하였다. 총 45 명의 대상이 상기 연구를 완료하였다. 30시간 시점에서 평가된 3가지 부작용에 대해, 총 4,500개의 개별적인 시각적-유사-등급 평가가 수득되었다.
표 8은 AUC에서 반영되듯이, 2개 투여 그룹의 총 전신적 서트랄린 노출이 유사함을 보여준다. 분할 투여 그룹의 경우, 투여가 7시간 동안에 일어났기 때문에, 예상했듯이, 단일 거환 용량에서보다 C max가 낮고 T max가 길었다. 200㎎ 거환 투여 그룹에서 4 명의 대상이 2.6, 2.8, 2.8 및 3.8시간에 구토를 하였다. 이들 4 명의 대상으로부터의 약물활동적 데이터는 표 8에 나타낸 평균에 포함시키지 않았다. 7시간의 분할 투여 요법에 속한 한명의 대상이 12.6시간에 구토를 하였다. 이것은 상기 개인에 대한 T max의 3.5시간 후에 일어났기 때문에, 상기 대상의 데이터는 분할 투여 그룹에 대한 평균 분석에 포함시켰다. 거환 투여 및 분할 투여 그룹에 대해 각각 4 명 및 1 명의 구토가 관찰된 것은 7시간의 분할 투여가 더 낮은 구토 발생을 제공하는 동시에, 약물활동적 AUC에 의해 입증되듯이 치료적 서트랄린 용량을 제공함을 말해준다.
부작용의 시각적-유사-등급 데이터의 분석은 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행하였다. 표 9는 서트랄린-유도된 부작용의 전체적 심각성이 8개 분할 용량 처리의 경우에 더 낮았음을 보여준다.
따라서, 서트랄린이 위장관 내로 방출되는 속도를 조절함으로써 부작용이 개선될 수 있다. 따라서, 실시예 2는 200㎎/7hr = 28.6㎎/hr의(또는 더 느린) 속도로 전달한 결과, 부작용의 심각성이 감소됨을 보여준다(표 9).
실시예 2는 또한 200㎎ 미만의 서트랄린을 함유하는 서방성 투여형이 유리한 부작용 프로필을 가짐을 보여준다. 본 실시예의 처음 반을 수행하는 과정에서, 4개의 25㎎ 용량이 3시간 동안에 전달되었는데, 이때 낮은 부작용 강도가 관찰되었다(총 용량 100㎎).
실시예 1에서와 같이, 본 실시예는 또한 부작용, 특히 떨림 및 현기증이 경구 투여 후 전신 순환중 최대 서트랄린 농도를 조절함으로써 개선될 수 있음을 보여준다. 본 실시예에서, 8 x 25㎎의 분할 투여 요법은 46ng/㎖의 C max를 제공한 반면, 200㎎의 거환 용량은 75ng/㎖의 C max를 제공하였다. 8 x 25㎎의 분할 투여 요법은 거환 투여 요법보다 낮은 부작용의 심각성을 나타내었다.
표 8
표 9
실시예 3
본 실시예는 서트랄린을 위장관의 여러 부위에 직접 투여하는 경우 서트랄린의 흡수가 상이함을 보여준다. 횡행 또는 하행 결장에 도달하기 전에 그의 서트랄린 부하량의 대부분을 전달하는 투여형은, 횡행 또는 하행 결장에 그의 서트랄린 부하량의 상당 부분을 전달하는 투여형보다 높은 전신적 서트랄린 노출을 제공한다.
각각 6 명의 지원자로 이루어진 두 그룹(그룹 A 및 B)에 200㎎의 서트랄린 또는 위약을 상이한 4가지 방식의 교차되는 요법에 의해 투여하였다. 투여는 (1) 경구용 정제, 또는 (2) 위, 십이지장 또는 소장의 회맹부(ileocecal) 영역으로 비장관(nasoenteric tube)을 통한 용액의 주입, 또는 (3) 항문 삽관에 의한 횡행 결장내로의 주입에 의한 것이었다.
4 가지 상이한 경우로, 그룹 A는 (1) 경구용 서트랄린 속방성 정제 및 위에 주입된 위약 용액, 또는 (2) 경구용 위약 정제 및 위에 주입된 서트랄린 용액, 또는 (3) 경구용 위약 정제 및 회맹부 연결부에서 소장 내로 주입된 서트랄린, 또는 (4) 경구용 위약 정제 및 회맹부 연결부에서 소장 내로 주입된 위약 용액을 수용하였다. 4 가지 상이한 경우로, 그룹 B는 (1) 경구용 서트랄린 속방성 정제 및 십이지장에 주입된 위약 용액, 또는 (2) 경구용 위약 정제 및 십이지장에 주입된 서트랄린 용액, 또는 (3) 경구용 위약 정제 및 횡행 결장 내로 주입된 서트랄린, 또는 (4) 경구용 위약 정제 및 횡행 결장 내로 주입된 위약 용액을 수용하였다.
경구용 서트랄린 용량은 2개의 100㎎ 정제로서 투여되었다. 주입물은 5분 동안 20㎖/분의 속도로 2㎎/㎖ 용액으로서 투여되었다.
투여 전에, 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 및 240시간에 혈액 샘플을 취하였다. 혈장내 서트랄린 농도, C max, T max 및 AUC를 또한 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 본 실시예에 대한 혈장내 약물활동적 데이터를 표 10에 나타내었다.
표 10은 다양한 투여 요법에 대해 관찰된 평균 C max, T max 및 AUC를 나타낸 것이다. 위 및 십이지장 영역으로의 주입은 경구용 정제를 투여한 후 관찰된 AUC의 79% 및 110%인 AUC(총 전신적 노출)를 제공하였다. 따라서, 위장관의 상기 영역들(투여된 물질이 시간 경과에 따라 말단부로 이동하기 때문에 더 말단부의 영역 이외에)로부터의 흡수는 경구용 정제로부터의 흡수와 유사하였다. 소장의 회맹부 영역으로의 주입은 경구용 정제 투여 후 관찰된 값의 62%인 AUC를 제공하였다. 따라서, 회맹부 영역(더 말단 영역 이외에)은 서트랄린의 흡수에 대해 한정된 능력을 갖는다. 횡행 결장으로의 주입은 경구용 정제 투여 후 관찰된 값의 16%인 AUC를 제공하였다. 따라서, 횡행 (및 더 말단의 하행) 결장은 서트랄린의 흡수에 대해 보다 한정된 능력을 갖는다.
표 10
실시예 4
본 실시예는 그의 조성, 크기 및 형태에 따라 상이한 속도로 서트랄린을 방출하는 서방성 서트랄린 친수성 매트릭스 정제의 제조를 예시한다. 공정은 (1) 마그네슘 스테아레이트를 제외하고 표 11, 12 및 13에 나타낸 바와 같은 모든 성분들을 블렌딩하고; (2) 동일 성분들을 체로 걸르고 재블렌딩하고; (3) 마그네슘 스테아레이트를 가하고 블렌딩하고; (4) 최종 블렌드를 정제로 압착함을 포함한다.
200 내지 350g의 배치 크기로, 서트랄린 하이드로클로라이드를 적절한 단지에서 터뷸라(Turbula) 진탕기 시스템(스위스의 바젤(Basel)사)을 사용하여 마그네슘 스테아레이트를 제외한 나머지 성분들 모두와 15분간 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 20 메쉬 체에 통과시키고 15분간 다시 진탕시켰다. 그런 다음, 마그네슘 스테아레이트를 가하고 블렌드를 2분간 진탕시켰다. 통상적인 타정 압착기(매너스티 F-프레스(Manesty F-Press); 영국 리버풀 소재의 매너스티 머신즈(Manesty Machines))를 사용하여, 실시예 4A 내지 4M에 대해서는 1/4in x 3/4in의 캡슐형 세공 펀치를 사용하고, 실시예 4N 및 4O에 대해서는 13/32in의 표준 구형 오목(SRC) 펀치를 사용하고, 실시예 4P 내지 4X에 대해서는 1/4in x 1/2in의 캡슐형 세공 펀치를 사용하고, 또는 실시예 4Y 내지 4AD에 대해서는 1/4in x 9/16in의 캡슐형 세공 펀치를 사용하여, 최종 블렌드를 정제로 압착하였다. 정제 당 200㎎A의 서트랄린으로 배합물 블렌드의 직접 압착에 의해 제조된 조성물의 요약을 실시예 4A 내지 4O에 대해 표 11에 나타내고, 정제당 100㎎A의 서트랄린으로 제조된 조성물에 대한 실시예 4P 내지 4X에 대해서는 표 12에 나타내고, 정제당 50㎎A의 서트랄린으로 제조된 조성물에 대한 실시예 4Y 내지 4AD에 대해서는 각각 표 13에 나타내었다.
표 11
표 12
표 13
실시예 5
표 14에 나타내었듯이, 실시예 4에서 선택된 서방성 매트릭스 정제를, 하기에 기술하는 바와 같이, 서트랄린에 대한 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의한 정량화를 이용하는 시험관내 서방성 용해 시험 절차를 이용하여 시험하여, 방출된 서트랄린을 총 용량의 %로서 측정하였다.
서트랄린의 서방성 투여형을 문헌 [United States Pharmacopoeia XXIII(USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2]에 개시된 바와 같은 표준 USP 회전 패들 장치에서 시험하였다. 패들 회전은 50rpm으로 고정시키고, 용해는 시험 매질로서, 수산화칼륨을 사용하여 pH를 4.0으로 조정하는, 0.075M 염화 나트륨을 함유하는 아세테이트 완충액(0.13M 아세트산) 900㎖중에서 37℃에서 수행하였다. 용해 용기는 덮개를 씌워 증발을 방지하였다. 시험 개시 후(즉, 투여형을 장치 용기에 삽입한 후) 지시된 시간에, 시험 매질로부터 여과된 분취량(전형적으로 2 또는 10㎖)을 취하여 하기에 기술하는 바와 같이 역상 HPLC로 서트랄린에 대해 분석하였다.
서트랄린 정량화는 다음과 같이 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 수행하였다. 20㎕의 고정된 부피를 분석 컬럼(150㎜ 길이 x 3.9㎜ 직경의 노바-팩(Nova-Pac) C-18 컬럼) 상에 주입하였다. 등량의 이동상은 40/15/45의 부피 비율의 수성 아세테이트 완충액, 메탄올 및 아세토니트릴로 이루어진다. 수성 아세테이트 완충액은 다음과 같이 제조하였다: (1) 2.86㎖의 빙초산을 빙욕중의 자석 교반 막대를 갖는 1000㎖ 엘렌마이어 플라스크에 가하고; (2) 교반하면서, 3.48㎖의 트리에틸아민을 플라스크에 가하고; (3) 플라스크를 부피만큼 충전시킨 다음 잘 혼합한다. 수성 아세테이트 완충액(40%)에 HPLC-등급 메탄올(15% v/v) 및 HPLC-등급 아세토니트릴(45% v/v)을 가하였다. 잘 혼합한 후, 이동 상을 진공 여과시키고 0.45 ㎛ FTFE 필터(Lid-X 305 일회용 고체 액체 분리기)를 사용하여 탈기시켰다. 이동상 유량은 254nm에서 서트랄린 UV 검출에 의해 1.8㎖/분이었다.
용해된 서트랄린 % 대 시간으로 기록된 용해 결과를 표 14(n = 3개 정제)에 나타내었다. 실시예 4P, 4Q, 4V, 4X, 4Z, 4AB, 4AC 및 4AD는 용해 기준을 만족시켰으며, 본 발명의 서방성 태양이다. 표 11, 12 및 13으로부터의 다른 배합물은 시험하지 않았으나, 또한 본 발명의 서방성 태양이다.
표 14
실시예 6
본 실시예는 특정 서트랄린 부작용(예를 들면, 구역질, 구토 및 설사)이 부분적으로 또는 주로, 흡수 후 전신 순환에서 서트랄린의 존재에 의해 매개되기 보다는 상부 위장관과 경구 투여된 서트랄린의 직접적 접촉에 의해 매개됨을 보여준다. 따라서, 지속적 방출 이전에 지연된 방출을 나타내는 투여형(즉, 지연된 서방성 투여형)으로 서트랄린을 경구 투여함으로써 위를 우회하는 것은 서트랄린의 위치적으로 매개된 부작용을 또한 개선시킬 수 있다.
보다 큰, 이중으로 눈을 가린, 무작위 추출된, 위약-조절된 병행 그룹 연구의 소 단위에서, 건강한 인간 남성 대상을 두 그룹으로 나누었다(연구 I). 그룹 A는 2 개의 100㎎ 서트랄린 정제(Zoloft 시판용 100㎎ 정제)로서 단일의 200㎎ 서트랄린 용량을 수용하였다("거환 투여" 그룹). 정제는 50㎖의 물과 함께 투여되었다. 그룹 B는 2개의 위약 정제를 수용하였다. 모든 대상들은 하룻밤 금식 후에 투여되었다.
투여 전에, 및 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 및 240시간에 혈액 샘플을 취하였다. 혈장내 서트랄린 농도를 모세관 기체 크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. 해당 그룹의 각 대상에 대해 혈장내 서트랄린 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래 면적을 측정한 다음, 그룹에 대한 평균 AUC를 계산함으로써, 서트랄린에 대한 총 전신적 노출을 측정하였다. C max는 대상에서 달성된 관찰된 최대 혈장내 서트랄린 농도이다. T max는 C max가 달성되는 시간이다. 200㎎ 서트랄린 투여 후, 평균 C max는 74ng/㎖였고, T max는 6시간이었으며, 평균 AUC는 1646ng·hr/㎖이었다(15 명의 대상에 대한 평균임).
유사한 제 2 연구를 수행하였다(연구 II). 200㎎ 서트랄린 투여 후, 평균 C max는 75ng/㎖였고, T max는 5.4시간이었으며, 평균 AUC는 1744ng·hr/㎖이었다(11 명의 대상에 대한 평균임). 200㎎ 투여 그룹에서 4 명의 대상이 2.6, 2.8, 2.8 및 3.8시간에 구토를 하였다. 이들 4 명의 대상으로부터의 데이터는 약물활동적 평균에 포함시키지 않았다.
투여 및 각 혈액 샘플링 시간 전에, 각 대상들은, 대상이 특정한 잠재적 부작용의 심각성을 0 내지 10의 등급으로 평가하도록 요구한, 일련의 "시각적 유사 등급"으로 이루어진 질문서를 기입하였다. 대상들은 "0"은 부작용 없음을 가르키고, "10"은 가장 나쁜 가능한 부작용을 가르키는 것으로 지시받았다. 대상들은 중간 정도의 부작용에 대해서는 0 내지 10 사이로 정하도록 지시받았다.
그룹 A 및 B에 각각 15 명씩 총 30 명의 대상이 연구 I을 완료하였다. 30시간 시점에서 평가된 각각의 부작용에 대해, 총 900개의 개별적인 시각적-유사-등급 평가가 수득되었다. 그룹 A에 14 명 및 그룹 B에 15 명으로 총 29 명의 대상이 연구 II를 완료하였다. 30시간 시점에서 평가된 각각의 부작용에 대해, 총 870개의 개별적인 시각적-유사-등급 평가가 수득되었다.
도 6은 연구 I에서 구역질에 대한 혈장내 서트랄린 농도와 평균 자가-기록된 시각적 유사 스코어 사이의 관계를 나타낸 것이다. 약물활동적-약물역학적 관계 플롯("PK/PD 플롯")으로 알려진 상기 플롯은 다음과 같이 수득하였다. 그룹 A의 15 명의 대상에 대해, 혈장내 서트랄린 농도를 각 혈액 수거 시점에서 평균하여 각 시점에서 그룹 A에 대한 평균 서트랄린 농도를 얻었다. 마찬가지로, 그룹 A의 15 명 대상에 대해, 구역질에 대한 시각적 유사 스코어를 각 시점에서 평균하였다. 각 시점에서 평균 구역질 스코어(y-축)를 상응하는 시점에서의 혈장내 서트랄린 수준(x-축)에 대해 플롯팅하였다. 플롯 상의 화살표는 시간이 경과함에 따른 PK/PD 관계의 진행을 나타낸다. 도 6의 PK/PD 플롯은 200㎎ 거환 용량에 대해 "시계방향 이력 현상(hysteresis)"을 나타낸다. 따라서, 시간이 경과함에 따라, 구역질 스코어 및 혈장내 서트랄린 농도는 둘 다, 최대 혈장내 서트랄린 농도 C max 미만의 혈장내 서트랄린 농도에서 구역질 농도가 최대 값에 이를 때까지 증가하였다. (약 70ng/㎖에서) C max에 도달하였을 때, 구역질 스코어는 보다 낮은 값으로 저하되었다. 이어서 혈장내 서트랄린 농도가 저하되었기 때문에, 구역질 스코어는 초기 시점에서 동일한 혈장내 서트랄린 농도에 대해 관찰된 스코어보다 낮은 값을 나타내었다. 상기 "시계방향 이력 현상"(또는 "프로테리시스(proteresis)")는 서트랄린-유도된 구역질이 GI관과 서트랄린의 직접 접촉에 의해 상당히 매개되며, 전신 혈액중에 서트랄린의 존재에 의해 전적으로 매개되는 것이 아니라는 설명과 일치하는데, 그 이유는 평균 구역질 스코어가 한결같이 혈장내 서트랄린 농도에 관련되는 것은 아니기 때문이다. 투여 후 초기 시점에서(0 내지 3시간), 경구 투여된 서트랄린은 주로 위와 접촉한다. 구역질은 한결같이 혈장내 서트랄린 농도와 직접 관련되는 것은 아니고 명백히 주로 위장관과의 접촉에 의해 위치적으로 매개되는 것이기 때문에, 서트랄린을 위장관, 예를 들면, 십이지장 또는 공장으로 서트랄린을 적게 방출하는 것은 상부 위장벽과의 접촉 시간을 감소시킬 것이므로 구역질도 덜할 것이다.
연구 I에서, 설사도 또한 그의 부작용 스코어 대 혈장내 서트랄린 농도 곡선에서 시계방향 이력 현상을 보이는 것으로 나타났다. 최대 설사 스코어는 상기 대상들에서 6시간의 평균 혈장내 T max가 관찰되기 한참 전인 투여후 3시간에 도달하였다. 따라서, 위를 지나칠 때까지 경구 투여된 서트랄린의 방출을 지연하는 것은 설사를 덜하게 할 수 있다.
전술한 바와 같이, 연구 II에서, 4 명의 대상들은 구토를 나타내었다. 구토 부작용에 대해, 상기 대상들에 대한 걔별적인 PK/PD 플롯은 시계방향 이력 현상을 나타내었다. 따라서, 위를 지나칠 때까지 경구 투여된 서트랄린의 방출을 지연하는 것은 구토를 덜하게 할 수 있다.

실시예 7
본 실시예는 본 발명에 따른 서방성 서트랄린 다중입자의 제조 방법을 예시한다. 서방성 서트랄린 다중입자의 제조 공정은 1 ㎜보다 큰 평균 입자 크기가 달성될 때까지 구형화제로서의 미정질 셀룰로즈 및 과립화제로서의 물을 사용하여 회전 과립화에 의해 미코팅된 서트랄린 다중입자 코어를 제조하는 것으로 이루어진다.
서트랄린 다중입자는 로터 삽입물을 갖는 유동층 가공기(글랫(Glatt) GPCG-1; 뉴저지 램시 소재의 글랫 에어 테크니크(Glatt Air Techniques))를 사용하여 제조하였다. 로터 용기에 300g의 서트랄린 약물 및 300g의 구형화제로서의 미정질 셀룰로즈를 충전시켰다. 이어서, 응집 종료점(평균 과립 크기로 정의됨)에 이를 때까지 약물 및 미정질 셀룰로즈의 회전 층중에 접하여 물을 분무하였다. 과립화가 완료된 후, 그의 수 함량이 2% 미만(건조시 중량 손실 또는 LOD로 측정됨)일 때까지 다중입자를 회전 유동 층에서 건조시켰다. 이들 다중입자의 조성 및 중요한 공정 파라미터를 표 15에 열거하였다.
표 15
실시예 8
본 실시예는 서방성 코팅물의 두께에 따라 상이한 속도로 방출하는, 본 발명에 따른 서방성 서트랄린 다중입자의 제조 방법을 예시한다. 상기 공정은 (1) 과립화제로서의 미정질 셀룰로즈 및 물 또는 결합제 용액의 존재 또는 부재하에 회전 과립화에 의해 미코팅된 서트랄린 다중입자 코어를 제조하고; (2) 코어 상에 속도-제한 코팅물을 적용함을 포함한다. 본 실시예는 또한 서방성 다중입자의 방출 프로필을 평가한다.
서트랄린 다중입자는 로터 삽입물을 갖는 유동층 가공기(글랫 GPCG-1; 뉴저지 램시 소재의 글랫 에어 테크니크)를 사용하여 제조하였다. 로터 용기에 300 내지 500g의 서트랄린 약물 및 0 내지 500g의 구형화제로서의 미정질 셀룰로즈를 충전시켰다. 이어서, 응집 종료점(평균 과립 크기로 정의됨)에 이를 때까지 물, 가소화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(오파드리 TM) 또는 폴리비닐피롤리돈(폴리비돈 C15) 결합제 용액(10% 고형물 농도)를 회전 층중에 접하여 분무하였다. 목표 평균 과립 크기는 상기 배합물의 제조시에 100 내지 1400 ㎛로 변하였다. 과립화가 완료된 후, 그의 수분 함량이 2% 미만(건조시 중량 손실 또는 LOD에 의해 측정됨)일 때까지 최종 다중입자를 회전 유동 층에서 건조시켰다. 과립화제로서 물을 사용하여 제조된 다중입자의 조성의 요약을 실시예 8A 내지 8F에 대해 표 16에 나타내었다. 과립화제로서 수성 오파드리 또는 포비돈 용액으로 이루어진 결합제 용액을 사용한 배합물 제조시에 생성된 다중입자 코어 조성, 제조 파라미터 및 최종 평균 과립 크기의 요약을 실시예 8G 내지 8S에 대해 표 17에 나타내었다.
표 16
표 17
다음으로, 서트랄린 다중입자 코어 과립(실시예 8D)을, 목적하는 종료점(코팅물 중량%)이 달성될 때까지 회전 유동 층(글랫 GPCG-1; 뉴저지 램시 소재의 글랫 에어 테크니크)에서 속도-제한 코팅물로 분무 코팅하였다. 이 실시예에서, 속도-제한 코팅물은 25% 고형물까지 희석된 가소화된 에틸셀룰로즈(슈렐리즈 TM) 현탁액 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(오파드리 TM, 컬러콘 인코포레이티드)를 85%의 슈렐리즈 TM 대 15% 오파드리 TM의 중량비로 포함하였다. 상기 코팅물을 본 실시예에 따라 제조된 다중입자 코어 과립에 5 내지 25중량% 범위의 코팅 수준으로 적용하였다.

실시예 9
본 실시예는 서방성 서트랄린 비-부식성 매트릭스 정제의 제조 공정을 예시한다. 상기 공정은 (1) 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분들을 블렌딩하고; (2) 동일한 성분들을 체로 걸르고 재블렌딩하고; (3) 마그네슘 스테아레이트를 가하고 블렌딩하고; (4) 최종 블렌드를 정제로 압착함을 포함한다. 본 실시예는 또한 명세서에 기술된 시험관내 시험을 이용하여 매트릭스 정제로부터 서트랄린의 시험관내 방출 프로필을 평가한다.
100g의 배치 크기로, 서트랄린을 적절한 단지에서 터뷸라(Turbula) 진탕기 시스템(스위스 바젤사)을 사용하여 마그네슘 스테아레이트를 제외한 나머지 성분들 모두와 10분간 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 40 메쉬 체에 통과시키고 5분간 재블렌딩하였다. 그런 다음, 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 가하고 5분간 블렌딩하였다. 매너스티 F-프레스(영국 리버풀 소재의 매너스티 머신즈)를 사용하여, 최종 블렌드를 1:3의 상부-대-기부 직경 비 및 2:5의 높이-대-기부 비를 갖는 원추형 정제 세공 펀치를 사용하여 정제로 압착하였다. 정제 당 127㎎A의 서트랄린으로 배합물 블렌드의 직접 압착에 의해 제조된 조성물의 요약을 표 18에 나타내었다.
표 18
완성된 서방성 비-부식성 매트릭스 정제를 실시예 5에 기술된 시험관내 서방성 투여 시험 절차를 이용하여 시험하였다. 결과는 표 19(n = 1개 정제)에 나타내었다. 상기 비-부식성 매트릭스 정제는 용해 기준을 만족시키며 본 발명의 서방성 태양이다.
표 19
실시예 10
본 실시예는 유기산이 서트랄린의 하이드로클로라이드 염의 용해도를 상승시키는 능력을 가짐을 예시한다. 산은, 사용하려는 산을 물에 용해시킨 후 산 용액중에서 과량의 서트랄린 하이드로클로라이드를 8시간 이상 동안 교반시킴으로써 선별하였다. 그런 다음, 상등액중의 서트랄린의 농도를 HPLC 분석에 의해 측정하였다. 이 시험 결과를 하기 표 20에 나타내었다. 표에 열거된 산의 대부분은 서트랄린 하이드로클로라이드의 용해도(정상 용해도 2.5㎎/㎖)를 성공적으로 상승시켰다.
표 20
상기 선별 시험을 근거로, 바람직한 산은 말산, 시트르산, 에리토브산 및 아디프산이다. 말레산, L-아스파트산, 타르타르산 및 L-글루탐산도 또한 서트랄린 하이드로클로라이드 용해도를 상당히 개선시켰다. 코어에 상기 산을 갖는 일부 조절된-방출 투여형은 상기 산을 갖지 않는 투여형보다 우수하게 수행될 것이다. 이것은 약물의 용액을 전달하는 삼투성-기본 제형의 경우 특히 그러하다.

실시예 11
본 실시예는 실시예 10에 기술된 하이드로클로라이드 염에 사용된 바와 유사한 방법으로 유기산이 서트랄린의 아세테이트 염의 용해도를 상승시키는 능력을 가짐을 예시한다. 부형제, 부형제 농도 및 서트랄린 용해도를 하기 표 21에 나타내었다. 이들 결과를 근거로, 증가된 서트랄린 아세테이트 용해도가 바람직한 투여형에 포함되기에 바람직한 산은 아스코브산, 에리토브산, 시트르산, 락트산, 아스파트산, 글루탐산 및 아코니트산이다.
표 21

실시예 12
본 실시예는 실시예 10에 기술된 하이드로클로라이드 염에 사용된 바와 유사한 방법을 이용하여 유기산 및 3개의 칼슘 염이 서트랄린의 락테이트 염의 수 용해도를 상승시키는 능력을 가짐을 예시한다. 부형제, 수성 시험 용액중의 부형제 농도 및 시험 용액중에서의 서트랄린 락테이트 용해도를 하기 표 22에 나타내었다. 수중에서의 서트랄린 락테이트의 용해도는 약 125㎎/㎖이다. 하기 데이터는 8개 유기산 용액이 125㎎/㎖와 대략 같거나 더 높은 서트랄린 락테이트 용해도를 가짐을 보여준다: 아디프산, 에리토브산, 이타콘산, 시트르산, 아스파트산, 글루탐산, 히스티딘 및 아스코브산. 또한, 이들 산 중 2개, 아스코브산 및 아스파트산의 혼합물의 용액도 또한 높은 용해도를 가졌다. 서트랄린 락테이트 용해도는 또한 단독(칼슘 시트레이트)으로 또는 아스코브산과 혼합된 칼슘 염 용액중에서도 높다.
표 22

실시예 13
고농도 클로라이드의 존재하에 서트랄린 클로라이드 염 및 모든 서트랄린 락테이트 및 서트랄린 아세테이트 염의 낮은 용해도는, 서트랄린이 용액으로 존재하는, 즉, 클로라이드가 존재할 때 서트랄린이 침전되지 않거나 겔-유사 물질을 형성하지 않는 코어 배합물이 바람직함을 암시한다. 특정 유기산 및 염은 하기 선별 시험에 의해 클로라이드가 존재할 때 서트랄린의 침전 또는 겔화를 저해하는 것으로 밝혀졌다. 서트랄린 락테이트를 물에 단독으로(대조군으로서) 또는 사용하려는 부형제와 함께 용해시켰다. 이어서, 염화 나트륨을 가하고(농축 용액으로서) 결과를 관찰하였다. 용액이 맑고 유동성인 채로 유지되면 부형제를 유리한 것으로 간주하였다. 용액이 맑게 유지되면서, 부형제 용액에 첨가될수 있는 클로라이드의 양이 많을수록 부형제는 보다 유리하다. 하기 표 23은 상기 선별 시험의 결과를 나타낸 것으로, 시험한 모든 부형제가 클로라이드 용액중의 서트랄린 농도를 증가시켰음을 알 수 있다.
표 23

실시예 14
유기 화합물(가용화제)을 클로라이드의 존재 또는 부재하에 수용액중에서의 서트랄린 락테이트의 용해도를 증대시키는 그의 능력에 대해 검색하였다. 과량의 서트랄린 락테이트를 사용하려는 가용화제, 대부분의 경우에 유기산의 수용액에 가하였다. 유기산을 이들 용액중에서 포화시키고 추가의 가용화제를 표 24에 나타낸 농도로 가하였다. 평형 서트랄린 용해도를 측정하였다. 이어서, 염화나트륨을 포화 용액에 가하고, 최종 서트랄린 농도를 측정하였다. 이들 검색 시험의 결과를 표 24에 요약하였다.
표 24

실시예 15
본 실시예는 서트랄린에 대한 가용화제가 또한 서트랄린의 용해 속도를 증가시킬 수 있음을 예시한다. 고체 약물, 사용하려는 가용화 부형제, 및, 일부 경우에, 유기산 및 삼투압 형성제(예, 당)와 같은 다른 부형제를 1.8㎖ 원심분리관에 가하여 서트랄린 용해 속도에 대한 사용하려는 부형제의 효과를 측정하였다. 샘플 관을 미세원심분리기에서 5분간 14K G로 회전시켜 분말을 팩킹하였다. 150㎕의 위 완충액을 팩킹된 분말에 가하고 샘플을 부드럽게 교반한 후, 미세원심분리기에서 2분간 14K G로 회전시켰다. 이어서, 샘플을 미세원심분리기로부터 꺼내어 용액이 제거될 때까지 가라앉혀 방치하였다. 위 완충액을 분말 팩에 가하고 총 10분 후에 용액을 샘플로부터 제거하고 HPLC로 분석하여 서트랄린 농도를 측정하였다.
용해 속도(㎎ 서트랄린/㎖·분)를 상등액중에 용해된 서트랄린의 측정된 농도로부터 용해과정의 처음 10분 동안의 시간의 함수로서 계산하였다. 이들 용해 속도 및 그에 대해 용해 속도를 측정한 부형제 혼합물을 하기 표 25에 요약하였다. 나타나 있듯이, 가용화제를 함유하는 여러 부형제 혼합물은 서트랄린 단독에 비해서 및 서트랄린과 아스코브산에 비해 서트랄린의 용해 속도를 상당히(약 3배 이상) 증가시켰다.
표 25

실시예 16
본 실시예는 반투과성 비대칭 막 코팅물로 둘러싸인 서트랄린을 함유하는 정제 코어를 포함하는 삼투성 정제의 제조 방법을 예시한다. 서트랄린-하이드로클로라이드를, 6 1/2in 직경의 막자사발 및 막자를 사용하여 시트르산 및 미정질 셀룰로즈(아비셀 PH 102, FMC)와 함께 10분 동안 손으로 분쇄하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 60 초동안 압설자로 교반하여 윤활제로서 그중에 블렌딩하였다. 서트랄린 하이드로클로라이드 대 시트르산 대 미정질 셀룰로즈 대 마그네슘 스테아레이트의 중량 비는 8.5:63.8:23.7:4였으며, 총 중량은 10g이었다. 블렌딩된 혼합물을 2500 PSI 압력하에서 2 초동안 압력 게이지 및 3/8in의 오목 펀치가 장착된 변형된 수압 잭(데이튼(Dayton)에서 제조함)중에서 470㎎ 정제로 압착하였다. 생성된 정제의 치수는 직경이 3/8in이고 두께가 1/4in였다. 반투과성 막 코팅물("전달 장치에서 비대칭 막의 용도"라는 발명의 명칭을 갖는 미국 특허출원 제 397,974 호(1996. 10. 6)에 기술된 바와 같은)을, LDCS-20 팬 코팅기(벡터 코포레이션)를 사용하여 20g/분의 분무 속도, 40℃의 유입 온도 및 40cfm의 공기 흐름에서 상기 정제에 적용하였다. 코팅 용액은 10중량%의 셀룰로즈 아세테이트(이스트만 케미칼, CA398-10), 2.5중량%의 폴리에틸렌 글리콜(BASF, PEG 3350), 15중량%의 물 및 72.5중량%의 아세톤을 함유하였다. 코팅된 정제는 시험하기 전에 50℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 건조 후에, 적용된 코팅 물질의 중량은 총 중량의 15.4%였다. 이들 정제는 50㎎A/정제의 서트랄린 용량을 함유하였다.

실시예 17
정제 코어를 제조하고 실시예 16에 기술된 코어에 비대칭 막 코팅물을 적용하기 위한 필수적으로 동일한 절차를 사용하여 삼투성 전달 정제를 제조하였다. 코어 및 코팅 용액의 조성은 표 26 및 17-2에 나타낸 바와 같이 실시예 16에 사용된 것과 달라졌다. 실시예 16은 표 26에 비교를 위해 열거하였다. 나타낸 상당한 코어 조성의 변화는 다음을 포함한다: 서트랄린 염 형태, 가용화제의 유형 및 양, 및 삼투압 형성제의 유형 및 양. 결합제(아비셀), 윤활제(마그네슘 스테아레이트) 및 가용화제의 양은 우수한 타정 및 습윤 성질을 수득하는데 필요한 대로 변화시켰다. 이들 정제는 50㎎A/정제의 서트랄린 용량을 함유하였다.
표 26
표 27

실시예 18
실시예 16 및 17에 기술된 선택된 제형으로부터 서트랄린의 방출 속도를, 용해 장치에 750㎖의 용액을 사용하고 교반 속도가 100rpm인 것을 제외하고 실시예 5에 기술된 절차에 따라 측정하였다. 방출된 서트랄린의 분석은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)에 의해 행하였다.
상기 절차를 이용하여 수행된 방출-속도 시험의 결과는 표 28에 열거되어 있다. 열거된 처음 두 제형, 18a 및 18b(제형 16 및 17a)는 본 발명에 청구된 것보다 낮은 방출 속도를 나타내며, 비교 실시예로서 포함된다. 이들 제형은 둘 다 서트랄린 염(하이드로클로라이드 또는 락테이트) 및 삼투압 형성제로서 락토즈 만을 함유하며 가용화 부형제는 함유하지 않는다. 표 28에 열거된 제형 18c, 18e 및 18h는 모두 가용화 부형제를 함유하고, 모두 서트랄린의 지속적 방출을 보이며, 본 발명의 태양이다. 제형 18d, 18f 및 18g는 본 발명의 지연된 서방성 태양이다. 마찬가지로, 실시예 17의 나머지 제형(17b 내지 17w)도 또한 본 발명의 태양을 나타내는 서트랄린 제형이다.
표 28

실시예 19
본 실시예는 서트랄린 및 부형제 층으로 둘러싸인 다음 반투과성 코팅물로 둘러싸인 삼투압 형성제 및 가용화 부형제를 함유하는 내부 코어로 이루어지는 삼투성-기본 서트랄린 정제를 예시한다. 본 실시예의 정제는 산, 결합제 및 가용화제를 함유하는 내부 코어를 제조하고, 타정하고, 보다 큰 약물 함유 정제 내부에 위치시켰다는 점에서 다른 실시예와 다르다. 시트르산 및 미정질 셀룰로즈(아비셀, PH 102, FMC)를, 4 1/2in 직경의 막자사발 및 막자를 사용하여 5분 동안 분쇄하였다. 이어서, 폴리옥시에틸렌 40 모노스테아레이트(Myrj 52, BASF)를 가하고 1분간 분쇄하였다. 시트르산 대 미정질 셀룰로즈 대 Myrj의 중량 비는 86.1:9.8:4.1이었으며, 총 중량은 4g이었다. 블렌딩된 혼합물을 정제 펀치가 1/4in인 것을 제외하고 실시예 16에서와 같이 232㎎ 정제로 압착하였다. 생성된 정제 코어는 직경이 1/4in이고 두께가 1/4in였다. 외부 정제용 블렌드를 실시예 17과 같이 제조하였다. 상기 블렌드는 서트랄린 락테이트, 시트르산, 락토즈, 아비셀 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄(트윈 80, ICI)를 14:50:20:15:1의 중량 비로 함유하였다. 블렌드를 함유하는 약물 200㎎을 표준 3/8in 다이의 바닥에 놓아서 최종 정제를 제조한 다음, 232㎎ 시트르산 정제를 이것의 상부에 놓고, 블렌드를 함유하는 추가의 약물 270㎎을 상부 위로 부었다. 이어서, 실시예 16에서와 동일한 조건을 이용하여 정제를 압착하였다. 생성된 정제의 치수는 직경이 3/8in이고 두께가 1/2in였다. 실시예 16에서와 동일한 방법을 이용하여 반투과성 막 코팅물을 정제에 적용하였다. 실시예 5에 기술된 바와 유사한 방출 속도 시험의 결과는 상기 서트랄린의 삼투성 제형이 본 발명의 태양임을 말해준다.

실시예 20
본 실시예는 반투과성 코팅물로 둘러싸인 이중층 정제 코어로 이루어진 삼투성 정제의 제조 방법을 예시한다. 약물 함유 과립을 생성하기 위해, 하기 물질을 혼합기에서 블렌딩하고 습식 과립화한다: 50 내지 200g의 서트랄린 및 그의 약학적으로 허용되는 염; 약 100,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드 250 내지 325g및 약 200,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드 0 내지 275g; 약 11,300의 평균 분자량을 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 10 내지 30g; 및 0 내지 10㎎의 마그네슘 스테아레이트. 정제 코어에 제 2 층을 제조하기 위한 제 2의 과립은 약 5,000,000 내지 7,500,000 범위의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드 약 110 내지 140g; 약 11,300의 평균 분자량을 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5 내지 25g; 40 내지 70g의 슈크로즈; 및 0 내지 10g의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 이들 과립을 사용하여 서트랄린을 함유하는 하나의 층 및 주로 팽창성 친수성 물질인 제 2 층을 갖는 이중층 정제 코어를 제조한다. 이어서, 이들 이중층 정제를 32 내지 39.8%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로즈 아세테이트 70 내지 98% 및 약 3350의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 2 내지 30%를 포함하는 반투과성 코팅물로 코팅한다. 코팅물에는 하나 이상의 출구 통로가 정제의 서트랄린-함유 면 상에 형성된다.

실시예 21
정제 코어에 함유된 수용액에 용해된 서트랄린의 이동을 위한 전달 출구가 뚫려 있는 수-투과성 외부 코팅물을 갖는 삼투성 전달 정제를 제조하였다. 14.0중량%의 서트랄린 락테이트, 11.0중량%의 아스파트산, 47.4중량%의 슈크로즈, 25.0중량%의 아비셀 PH 101, 및 2.6중량%의 마그네슘 스테아레이트(전체 코어 중량은 470㎎이었다)로 이루어진 정제 코어를 실시예 17에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 방법으로 제조하였다. 이어서, 이들 정제 코어를, 코팅물 중량이 정제(전체 코팅된 정제 중량은 540.4㎎이었다) 당 70.4㎎이 되도록 실시예 17에 기술된 방법을 이용하여, 아세톤중의 6중량% 에틸셀룰로즈(에토셀 S-100, 다우 케미칼), 4중량% 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350, BASF) 및 8중량% 물로 이루어진 용액으로 코팅하였다. 몇몇 정제의 경우, 각각 340 ㎛ 직경의 3개 구멍을 각 정제의 각 면에 뚫었다(정제 당 총 6개 구멍). 두 번째 정제 세트의 경우는, 각각 340 ㎛ 직경의 구멍 18개를 각 정제의 각 면에 뚫었다(정제 당 총 36개 구멍).
각 유형의 정제를 각각 실시예 5에 기술된 바와 같은 0.75ℓ의 아세테이트/식염수 완충액을 사용하여 서트랄린 방출에 대해 시험하였다. 각 유형의 정제에 대해 시간의 함수로서 수용체 용액으로 방출된 서트랄린 %를 하기 표 29에 나타내었다. 두 유형의 정제는 모두 유사한 방출 프로필을 나타내어 약물의 방출이 주로 삼투적으로 유도됨을 보여준다(방출이 주로 확산에 의한 경우, 36개 구멍을 갖는 정제가 6개 구멍을 갖는 정제보다 약 6배 빠르게 약물을 방출해야 한다).
표 29

실시예 22
본 실시예는 팽창성 하이드로겔 방출 조절된 서트랄린 정제를 기술한다. 서트랄린 하이드로클로라이드 또는 아세테이트 또는 락테이트 또는 아스파테이트(50㎎A 서트랄린)를 다른 가용화제 및 부형제와 함께 20K 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO-20K)(350㎎)와 블렌딩하고, 블렌드를 매너스티 타입-F3-프레스에서 타정한다. 정제를 아세톤/에탄올중의 셀룰로즈 아세테이트의 용액으로, 총 코팅된 정제 중량의 14%의 최종 건조 코팅 중량까지 분무-코팅한다. 정제 일부의 한 면 상에 코팅물을 통과하여 2 ㎜ 직경의 구멍을 뚫는다(기계적으로, 레이저로 또는 다른 수단에 의해). 정제의 또 다른 부분에 대해 정제의 전체 중심을 통과하여 2 ㎜ 직경의 구멍을 뚫는다.

실시예 23
본 실시예는 팽창성 하이드로겔 방출 조절된 서트랄린 정제를 기술한다. 서트랄린 하이드로클로라이드 또는 아세테이트 또는 락테이트 또는 아스파테이트(50㎎A 서트랄린)를 다른 가용화제 및 부형제와 함께 20K 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO-20K)(350㎎)와 블렌딩하고, 블렌드를 매너스티 타입-F3-프레스에서 타정한다. 정제를 9:1 아세톤/메탄올 용액중의 셀룰로즈 아세테이트/하이드록시프로필셀룰로즈(1:1)의 용액으로, 총 코팅된 정제 중량의 15%의 최종 코팅 중량까지 분무-코팅한다.

실시예 24
본 실시예는 팽창성 하이드로겔 방출 조절된 서트랄린 정제를 기술한다. 서트랄린 하이드로클로라이드 또는 아세테이트 또는 락테이트 또는 아스파테이트(50㎎A 서트랄린)를 다른 가용화제 및 부형제와 함께 100K 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO-100K)(350㎎)와 블렌딩하고, 블렌드를 매너스티 타입-F3-프레스에서 타정한다. 정제를 아세톤/에탄올중의 셀룰로즈 아세테이트의 용액으로, 총 코팅된 정제 중량의 14%의 최종 건조 코팅 중량까지 분무-코팅한다. 정제 일부의 한 면 상에 코팅물을 통과하여 2 ㎜ 직경의 구멍을 뚫는다(기계적으로, 레이저로 또는 다른 수단에 의해). 정제의 또 다른 부분에 대해 정제의 전체 중심을 통과하여 2 ㎜ 직경의 구멍을 뚫는다.

실시예 25
본 실시예는 팽창성 하이드로겔 방출 조절된 서트랄린 정제를 기술한다. 서트랄린 하이드로클로라이드 또는 아세테이트 또는 락테이트 또는 아스파테이트(50㎎A 서트랄린)를 다른 가용화제 및 부형제와 함께 20K 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO-20K)(350㎎)와 블렌딩하고, 블렌드를 매너스티 타입-F3-프레스에서 타정한다. 정제를 셀룰로즈 아세테이트(2.5%) 및 PEG-600(2.5%)의 아세톤 용액중의 슈크로즈(50/60 메쉬)의 현탁액으로 분무-코팅한다. 코팅물 중 셀룰로즈 아세테이트 대 PEG-600 대 슈크로즈의 중량 비는 1:1:2이다. 최종 코팅물은 총 코팅된 정제 중량의 15%이다.

실시예 26
본 실시예는 팽창성 하이드로겔 방출 조절된 서트랄린 정제를 기술한다. 서트랄린 하이드로클로라이드 또는 아세테이트 또는 락테이트 또는 아스파테이트(50㎎A 서트랄린)를 다른 가용화제 및 부형제와 함께 20K 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO-20K)(350㎎)와 블렌딩하고, 블렌드를 매너스티 타입-F3-프레스에서 타정한다. 정제를 셀룰로즈 아세테이트(2.2%) 및 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC) (2.2%)의 9/1 아세톤/메탄올 용액으로 분무-코팅한다. 코팅물 중 셀룰로즈 아세테이트 대 HPC의 중량 비는 1:1이고, 최종 코팅물은 총 코팅된 정제 중량의 15%이다.

실시예 27
본 실시예는 중심 구멍을 통해 서트랄린을 방출하는 천공 코팅된 서방성 서트랄린 정제를 기술한다. 서트랄린 하이드로클로라이드 또는 아세테이트 또는 락테이트 또는 아스파테이트(50㎎A 서트랄린)를 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 에틸셀룰로즈 및 다른 부형제와 블렌딩하고, 블렌드를 매너스티 타입-F3-프레스에서 타정한다. 정제를 메탄올중의 에틸렌 비닐 아세테이트의 용액으로 코팅한다. 건조 후에, 코팅 중량은 미코팅된 정제의 총 중량의 15%이다. 정제 일부의 한 면 상에 코팅물을 통과하여 2 ㎜ 직경의 구멍을 뚫는다(기계적으로, 레이저로 또는 다른 수단에 의해). 정제의 또 다른 부분에 대해 정제의 전체 중심을 통과하여 2 ㎜ 직경의 구멍을 뚫는다. 서트랄린 방출 속도는 정제의 에틸셀룰로즈 함량을 변화시킴으로써 변화된다.

실시예 28
본 실시예는 pH-유발되는 (장-코팅된) 공간적으로 지연된 서방성 서트랄린 정제의 제조를 기술한다. 서트랄린 서방성 매트릭스 또는 삼투성 또는 코팅된 하이드로겔 정제를 실시예 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 및 27에서와 같이 제조한다.
코팅 배합물은 표 30의 배합물에 따라 제조한다.
표 30
코팅 용액을 프로인드 HCT-30 하이-코터(Hi Coater)를 사용하여 서트랄린 서방성 정제 상에 분무한다. 코팅물[유드래짓 중합체 + 트리에틸 시트레이트 + 활석]을 미코팅된 정제 중량의 5 내지 25% 범위로 적용한다. 이들 코팅된 정제는 위의 pH에서는 서트랄린을 거의 또는 전혀 방출하지 않으며, 십이지장으로 이동한 후에 지속적 방식으로(1 내지 40㎎A/hr)으로 서트랄린을 방출한다.

실시예 29
본 실시예는 pH-유발되는 공간적으로 지연된 서방성 서트랄린 다중입자의 제조 방법을 예시한다.
서방성 서트랄린 다중입자는 실시예 7 및 8에 기술된 바와 같이 제조한다. 위스터 바닥 분무 유동층 가공기(글랫 GPCG-1)를 사용하여 지연된 방출 코팅물을 적용한다. 전형적인 지연된 방출 코팅물 수준은 약 5 내지 약 50%이다. 지연된 방출 코팅물은 12.3% 메타크릴산 공중합체(유드래짓 R L30D-55), 6.2% 활석, 1.5% 트리에틸 시트레이트 및 80% 물을 함유하는 현탁액이다.
지연된 방출 코팅물은 pH가 5.5보다 큰 환경에서 용해되기 때문에, 상기와 같이 제조된 다중입자는 pH가 낮은 위에서는 코팅된 입자 코어로부터의 서트랄린의 방출을 방지하고, pH가 5.5보다 큰 소장 및 결장에서는 코팅된 입자 코어로부터 서트랄린의 방출을 허용한다.

실시예 30
본 실시예는 서방성 다중입자 코어와 pH-유발되는 지연된 방출 막 사이에 보호 층을 갖는, pH-유발되는 공간적으로 지연된 서방성 서트랄린 다중입자의 제조 방법을 예시한다. 상기 투여형 디자인은 서방성 코어와 지연된 방출 막 사이에 임의의 물리적 또는 화학적 비상용성을 개선시킨다. 공정은 (1) 서방성 서트랄린 다중입자 코어를 제조하고; (2) 코어 입자 위로 보호 코팅물을 적용하고; (3) 제 2의 pH-감수성 지연된 방출 코팅물을 제 1 코팅물 위로 적용함을 포함한다.
서방성 서트랄린 다중입자 코어는 실시예 7 및 8에 기술된 바와 같이 제조한다. 유동층 가공기를 사용하여, 5% 가소화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(오파드리 R) 용액을 함유하는 용액을, 10% 코팅물이 적용될 때까지 서방성 코어 입자 상에 분무한다.
지연된 방출 코팅물(전형적으로 코팅된 다중입자의 최종 중량의 5 내지 50%)을 상기와 동일한 유동층 가공기를 사용하여 적용한다. 지연된 방출 코팅물은 12.3% 메타크릴산 공중합체(유드래짓 R L30D-55), 6.2% 활석, 1.5% 트리에틸 시트레이트 및 80% 물을 함유하는 현탁액이다.

실시예 31
본 실시예는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 코팅물을 갖는, pH-유발되는 공간적으로 지연된 서방성 서트랄린 코팅 정제의 제조를 예시한다.
서트랄린 서방성 정제는 실시예 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 및 27에서와 같이 제조한다. 이어서, 서방성 정제를 HCT-60 하이 코터 R 분무-코팅 장치(도쿄, 프로인드 인더스트리얼 코포레이션)에서 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP)의 아세톤 용액으로 분무-코팅한다. CAP는 25중량%의 디에틸프탈레이트(DEP)로 가소화시킨다. 건조후, 미코팅된 정제 층의 중량에 비해 5 내지 50중량%의 최종 코팅 중합체 중량을 제공하도록 충분한 CAP를 정제 상에 분무한다.

실시예 32
본 실시예는 차단막 코팅물을 갖는, pH-유발되는 공간적으로 지연된, CAP-코팅된 서방성 서트랄린 정제의 제조를 예시한다.
서트랄린 서방성 정제는 실시예 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 및 27에 기술된 바와 같이 제조한다. 정제는 HCT-60 하이-코터를 사용하여, 수중의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC; 컬러콘 인코포레이티드)의 용액으로 분무 코팅한다. 상기 방식으로, 정제를 초기 서방성 정제 중량에 비해 5중량%의 HPMC 차단막 코팅물로 코팅한다. 이어서, 정제를 HCT-60 하이 코터에서 실시예 31에 기술된 바와 같이 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP) 및 DEP 가소제로 더 분무-코팅한다. 건조후, 미코팅된 정제의 중량에 비해 5 내지 50중량%의 최종 코팅 중합체 중량을 제공하도록 충분한 CAP를 정제 상에 분무한다. HPMC 코팅물은 서방성 서트랄린 정제와 pH-감수성 CAP 코팅물 사이에 차단막으로 작용한다. 상기 차단막 코팅물은 서트랄린의 존재로 인한 정제 내부의 국소적으로 더 높은 pH에 의해 잠재적으로 야기되는, 예를 들면, 위의 낮은 pH 환경에서, CAP 코팅물의 이른 용해(또는 희석화)를 방지한다.

실시예 33
본 실시예는 차단막 코팅물을 갖는, pH-유발되는 공간적으로 지연된 (아크릴 수지-코팅된) 서방성 서트랄린 정제의 제조를 예시한다.
서방성 서트랄린 정제는 실시예 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 및 27에 기술된 바와 같이 제조한다. 서방성 서트랄린 정제는 HCT-60 하이-코터를 사용하여, 수중의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC; 컬러콘 인코포레이티드)의 용액으로 분무 코팅한다. 상기 방식으로, 정제를 초기 정제 중량에 비해 5중량%의 HPMC 차단막 코팅물로 코팅한다.
코팅 배합물은 표 30의 배합물에 따라 제조한다.
코팅 용액을 프로인드 HCT-30 하이 코터를 사용하여 HPMC 코팅된 서방성 서트랄린 정제 위에 분무한다.
적용된 총 아크릴 수지 중합체 중량은 서트랄린 서방성 정제 층의 중량의 5 내지 50%이다. HPMC 하부코팅물은 서트랄린과 pH-감수성 아크릴 수지 코팅물 사이의 차단막으로 작용한다. 상기 차단막 코팅물은 서트랄린의 존재로 인한 정제 내부의 국소적으로 더 높은 pH에 의해 잠재적으로 야기되는, 예를 들면, 위의 낮은 pH 환경에서, 아크릴 수지 코팅물의 이른 용해(또는 희석화)를 방지한다.

실시예 34
본 실시예는 시간적으로 지연된 (수-활성화된) 서방성 서트랄린 정제 투여형의 제조를 예시한다.
서방성 서트랄린 정제는 실시예 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 및 27에 기술된 바와 같이 제조한다. 이어서, 이들 정제를 HCT-30, HCT-60 또는 HCT 130 코터(프로인드 인코포레이티드)와 같은 정제 코팅 장치에서, 수용성 및/또는 수-붕해성 지연 층으로 코팅한다. 정제를 HPMC의 수용액으로, 코팅된 정제의 최종 중량의 5 내지 50%의 최종 코팅 중량까지 코팅한다. 코팅 중량이 무거울수록 사용 환경(위장 내강)으로의 서트랄린 방출의 개시 이전의 지연이 더 길어진다. 지연 시간은 또한 소량 내지 중간 정도의 불량한 수용성 중합체(에틸셀룰로즈(EC), 셀룰로즈 아세테이트(CA), 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트가 포함되나 이들로 한정되지는 않음)를 코팅 배합물에 혼입시킴으로써 증가될 수 있다. 예를 들면, 코팅 배합물은 95:5 HPMC/EC 내지 50:50 HPMC/EC, 또는 95:5 HPMC/CA 내지 50:50 HPMC/CA로 이루어질 수 있다. 상기 혼합 중합체 코팅 시스템의 경우에, 수용성 및 불량한 수용성 중합체의 혼합물을 용해시키기 위해 용매 조성을 조정할 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 아세톤 에탄올과 물의 혼합물을 필요에 따라 사용할 수 있다.
사용 환경에서, 본 실시예의 투여형은 서트랄린 방출의 지연을 나타내는데, 이 시간 동안 코팅 중합체는 서트랄린 지연된 서방성 정제 표면으로부터 용해된다. 지연 후에, 서트랄린 서방성 정제는 그의 혼입된 서트랄린을 1 내지 40㎎/hr의 속도로 방출한다.

실시예 35
본 실시예는 반투과성 비대칭 막 코팅물로 둘러싸인 서트랄린-락테이트를 함유하는 정제 코어를 포함하는 삼투성 정제의 제조 방법을 예시한다. 정제 코어는 제약 산업에서의 표준 장비를 사용하여 제조하였다. 13.8중량%의 서트랄린-락테이트, 11중량%의 L-아스파트산, 5중량%의 칼슘 아세테이트, 29.5중량%의 미정질 셀룰로즈 및 38.2중량%의 프럭토즈를 포함하는 정제 코어 성분을 블렌딩한 후, 롤러 압축기에 통과시키고 분쇄하였다. 이어서, 상기 분쇄된 물질을 2.5중량%의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하여 최종 블렌딩된 물질을 생성하고, 이것을 사용하여 통상적인 정제 압착기(킬리안(Kilian) T-100)에서 470㎎의 총 중량을 갖는 정제를 제조하였다. 반투과성 비대칭 막 코팅물(미국 특허 제 5,612,059 호에 기술된 바와 같은)을 측면-통기되는 팬 코팅기(LDCS-20, 벡터 코포레이션)를 사용하여 정제에 적용하였다. 10중량%의 셀룰로즈 아세테이트 398-10, 2.5중량%의 폴리에틸렌 글리콜 3350, 15중량%의 물 및 72.5중량%의 아세톤을 포함하는 코팅 용액을, 정제 상에 10중량% 코팅 수준이 달성될 때까지 20g/분의 속도로 정제 상에 분무-코팅하였다.

실시예 36
본 실시예는 반투과성 비대칭 막 코팅물로 둘러싸인 서트랄린-락테이트를 함유하는 정제 코어를 포함하는 삼투성 정제의 제조 방법을 예시한다. 정제 코어는 제약 산업에서의 표준 장비를 사용하여 제조하였다. 13.8중량%의 서트랄린-락테이트, 5중량%의 글리세릴 모노라우레이트, 11중량%의 L-아스파트산, 5중량%의 칼슘 아세테이트, 27중량%의 미정질 셀룰로즈 및 35.7중량%의 프럭토즈를 포함하는 정제 코어 성분을 사용하여 정제 코어를 제조하였다. 초기에, 글리세롤 모노라우레이트는 습식 과립화 용매로서 에탄올(95%)을 사용하여 14중량%의 미정질 셀룰로즈와 함께 습식 과립화하였다. 건조 및 분쇄 후에, 습윤 과립을 상기 열거한 성분들(나머지 미정질 셀룰로즈 포함)과 블렌딩한 후, 롤러 압축기에 통과시키고 분쇄하였다. 이어서, 상기 분쇄된 불질을 2.5중량%의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하여 최종 블렌딩된 물질을 생성하고, 이것을 사용하여 통상적인 정제 압착기(킬리안 T-100)에서 470㎎의 총 중량을 갖는 정제를 제조하였다. 반투과성 비대칭 막 코팅물(미국 특허 제 5,612,059 호에 기술된 바와 같은)을 측면-통기되는 팬 코팅기(LDCS-20, 벡터 코포레이션)를 사용하여 정제에 적용하였다. 10중량%의 셀룰로즈 아세테이트 398-10, 2.5중량%의 폴리에틸렌 글리콜 3350, 15중량%의 물 및 72.5중량%의 아세톤을 포함하는 코팅 용액을 20g/분의 속도로 정제 상에 분무-코팅하였다. 10중량%의 코팅물을 사용하여 한 배치의 정제를 제조하고, 20중량% 코팅물을 갖는 두 번째 배치의 정제를 제조하였다.

실시예 37
서트랄린 아세테이트. 서트랄린 염기(제조예 AA의 화합물, 200.2㎎)를 5㎖의 반응 병중의 에틸 아세테이트(200㎕)에 용해시켰다. 빙초산(41.2㎕)을 계속 교반하면서 서트랄린 염기 용액에 가하였다. 추가 500㎕의 에틸 아세테이트를 가하여 교반을 촉진하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 과립화하였다. 고체를 여과하고, 10㎖의 에틸 아세테이트로 세척한 후 40℃ 진공 오븐에서 20시간 동안 건조하였다. 수율은 16%로 측정되었다. 융점 126℃.

실시예 38
서트랄린 아세테이트. 서트랄린 염기(제조예 AA의 화합물, 200㎎)를 10㎖ 반응 병중의 헥산(1.5㎖)에 용해시켰다. 용액을 40℃으로 가열하였다. 빙초산(41.2㎕)을 서트랄린 염기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 1시간 동안 과립화하였다. 고체를 여과하고, 40℃ 진공 오븐에서 72시간 동안 건조하였다. 수율은 90%로 측정되었다. 융점 126℃.

실시예 39
서트랄린 아세테이트. 서트랄린 하이드로클로라이드(125g)를 물(1ℓ) 및 헥산(2.5ℓ)의 혼합물에 슬러리화시켰다. NaOH(25% 수성, 35㎖)를 가하였다. 서트랄린 염기를 헥산 상에 분배시켰다. 헥산 층을 분리하였다. 수성 층을 헥산(500㎖)으로 2회 추출하였다. 헥산 층을 합하였다. 헥산중의 서트랄린 염기의 용액을 50℃으로 가열하였다. 빙초산(23㎖)을 서트랄린 염기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, 총 250㎖의 헥산으로 5회 세척하였다. 고체를 40℃ 진공 오븐에서 48시간 동안 건조하였다. 수율은 89%였다. 융점 126℃.

실시예 40
단일 결정 X-선 분석. 대표적인 결정을 조사하고 1 Å 데이터 세트(최대 sinθ/λ=0.5)를 시멘스 R3RA/v 회절계(위스콘신 53719-1173, 매디슨 엔터프라이즈 레인 6300 소재의 시멘스 어낼리티칼 X-레이 시스템즈, 인코포레이티드) 상에 수집하였다. X-선 결정학에 대한 국제 표로부터 원자 산란 계수를 취하였다[International Tables for X-ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55, 99, 149, Brimingham: Kynoch Press(1974)]. 모든 결정학적 계산은 SHELXTL 시스템에 의해 용이하게 하였다[G. M. Sheldrick, SHELXTL User Manual, Nicolet Instruement Corp., 5225 Verona Rd, Madison, WI 53711(1981)]. 모든 회절계 데이터는 실온에서 수집하였다. 적절한 결정, 데이터 수집 및 정련 파라미터들을 하기 표 31에 요약하였다.
직접적인 방법에 의해 시험용 구조를 수득하였다. 상기 시험용 구조를 통상적으로 정련하였다. 차별 지도는 소량의 물이 2중 축 상에 위치함을 보여준다. 정련은 상기 물의 모집단이 0.25임을 나타내었다. 수소 위치는 가능한 경우는 모두 계산하였다. 메틸 수소 및 질소 상의 수소는 차별 푸리에(Fourier) 기법에 의해 위치를 정하였다. 물 상의 수소는 위치를 정하지 않았다. 수소 파라미터를 구조 인자 계산에 부가하였으나, 정련하지는 않았다. 최소 제곱 정련의 마지막 주기에서 계산된 변경은 모두 그의 상응하는 표준 편차의 0.1 미만이었다. 최종 R-지표는 8.97%였다. 최종 차별 푸리에는 전자 밀도에 누락되거나 잘못위치한 것이 없음을 나타내었다.
도 1에 도시된 정련된 구조는 상기 SHELXTL 사용자 매뉴얼에 기술된 SHELXTL 플롯팅 팩키지를 이용하여 플롯팅하였다. 절대 구조는 확인되지 않았다.
표 31
표 32

실시예 41
서트랄린 아세테이트의 삼투성 정제. 본 실시예는 반투과성 비대칭 막 코팅물로 둘러싸인 서트랄린 아세테이트를 함유하는 정제 코어를 포함하는 삼투성 정제의 제조 방법을 예시한다. 정제 코어는 제약 산업에서의 표준 장비를 사용하여 제조하였다. 서트랄린 아세테이트(14중량%), 아스코브산(50중량%), 락토즈(20중량%), 미정질 셀룰로즈(15중량%) 및 폴리에틸렌 글리콜 스테아릴 에테르(1중량%, Myrj 52, 미저리 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼)를 포함하는 정제 코어 성분을 사발막자 및 막자를 이용하여 손으로 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 사용하여 단일-위치 정제 압착기(F-프레스)에서 470㎎의 총 중량을 갖는 정제를 제조하였다. 반투과성 비대칭 막 코팅물(본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,612,059 호에 기술된 바와 같은)을 측면-통기되는 팬 코팅기(LDCS-20, 아이오와 52302 세인트 마리온 44번지 675 소재의 벡터 코포레이션)를 사용하여 정제에 적용하였다. 에틸 셀룰로즈 S-100(6중량%), 폴리에틸렌 글리콜 3350(4중량%), 물(10중량%) 및 아세톤(80중량%)을 포함하는 코팅 용액을, 정제 상에 10중량% 코팅 수준이 달성될 때까지 20g/분의 속도로 정제 상에 분무-코팅하였다.

실시예 42
본 실시예는 서트랄린을 주로 위 이하에서 방출하도록 고안된 지연된 방출 투여형을 제조하는데 유용한 다중입자의 제조 방법을 예시한다. 공정은 (1) 미코팅된 서트랄린 아세테이트 다중입자 코어를 제조하고; (2) 코어 입자 위로 보호 코팅물을 적용하고; (3) 제 2의 pH-감수성 지연된 방출 코팅물을 제 1 코팅물 위로 적용함을 포함한다.
약물을 함유하는 다중입자 코어는 로터 삽입물을 갖는 유동층 가공기(모델 GPCG-1; 뉴저지 07446 램시 소재의 글랫 에어 테크니크)를 사용하여 제조한다. 로터 용기에 초기에 400gA의 서트랄린 약물(서트랄린 아세테이트, 서트랄린 락테이트 또는 서트랄린 아스파테이트로서)을 충전시키고, 5% 폴리(에틸 아크릴레이크, 메틸 아크릴레이트)(유드래짓 R NE-30-D), 5% 가소화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(오파드리 R, 펜실바니아 19486 웨스트 포인트 소재의 컬러콘) 및 90% 물을 함유하는 결합제 용액을, 약 250 ㎛의 평균 코어 과립 크기가 달성될 때까지 회전 층에 분무하였다.
로터 삽입물을 갖는 동일한 유동층 가공기중의 미코팅된 코어 입자 상에, 5% 가소화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(오파드리 R) 용액을 함유하는 결합제 용액을, 10% 코팅물이 적용될 때까지 분무한다. 상기 중간 코팅물은 최종 지연된 방출 코팅물의 코어 입자에 대한 접착을 증대시킨다.
지연된 방출 코팅물(전형적으로 5 내지 50%가 지연된 방출 기준을 충족시키는데 필요하다)을 상기와 동일한 유동층 가공기를 사용하여 적용한다. 지연된 방출 코팅물은 12.3% 메타크릴산 공중합체(유드래짓 R L30D-55; 독일 다름스타트 소재의 롬 게엠베하(Rohm GMBH); 미국 사무실: 뉴저지 소머셋), 6.2% 활석, 1.5% 트리에틸 시트레이트 및 80% 물을 함유하는 현탁액이다. 최종 생성물은 약 300 ㎛의 평균 크기를 갖는 입자를 갖는 지연된 방출 다중입자이다.

실시예 43
서트랄린 L-락테이트. 서트랄린 염기(제조예 AA의 화합물, 200㎎)를 10㎖의 원추형 반응 병중의 에틸 아세테이트(200㎕)에 용해시켰다. L-락트산(고체, 68.5㎎)을 에틸 아세테이트(100㎕)에 별도로 용해시켰다. L-락트산 용액을 자석 교반기로 일정하게 교반하면서 서트랄린 염기 용액에 가하였다. 서트랄린 염기 용액에 L-락트산 용액의 첨가를 완료한 후 약 2분 이내에 침전물이 관찰되었다. 반응 혼합물을 밤새(18시간) 실온에서 과립화하였다. 침전물을 여과하고 고체를 1㎖의 에틸 아세테이트로 헹구었다. 고체를 40℃ 진공 오븐에서 20시간 동안 건조하였다. 건조된 고체는 서트랄린의 L-락테이트 염으로 규정하고 확인하였다. 수율은 72%로 측정되었다. 융점 153℃.

실시예 44
서트랄린 L-락테이트. 서트랄린 염기(제조예 AA의 화합물, 1.0g)를 50㎖ 환저 플라스크중의 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고, 용액을 40℃으로 가열하였다. L-락트산(342.5㎎)을 에틸 아세테이트(5㎖)에 별도로 용해시켰다. L-락트산 용액을, 자석 교반기로 일정하게 교반되는 환저 플라스크중의 용액에 소량으로 가하였다. L-락트산 용액의 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하였다. 고체를 5㎖의 에틸 아세테이트로 세척한 후, 40℃ 진공 오븐에서 24시간 동안 건조하였다. 건조된 고체는 서트랄린의 L-락테이트 염으로 확인되었다. 수율은 86%로 계산되었다. 융점 153℃.

실시예 45
서트랄린 L-락테이트. 서트랄린 염기(10g)를 500㎖ 환저 플라스크중의 이소프로판올(150㎖)에 용해시키고, 용액을 40℃으로 가열하였다. L-락트산(3.4g)을 에틸 아세테이트(25㎖)에 별도로 용해시켰다. L-락트산 용액을 자석 교반기로 일정하게 교반되는 환저 플라스크중의 용액에 소량으로 가하였다. L-락트산 용액의 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하였다. 고체를 50㎖의 헥산으로 세척한 후, 진공하에 40℃에서 48시간 동안 건조하였다. 건조된 고체는 서트랄린의 L-락테이트 염으로 확인되었다. 수율은 94%로 계산되었다. 융점 153℃.

실시예 46
서트랄린 L-락테이트. 서트랄린 만델레이트(750g)를 물(3.9ℓ) 및 에틸 아세테이트(3.9ℓ)의 혼합물에 슬러리화시켰다. 슬러리를 15℃으로 냉각하였다. NaOH (25% 수성, 250㎖)를 가하여 pH 9.6의 용액을 생성시켰다. 서트랄린의 유리 염기를 에틸 아세테이트 층에 분배시키고, 상기 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 3.4ℓ의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 3.9ℓ의 물로 세척하였다. 서트랄린 염기를 함유하는 에틸 아세테이트 층을 진공하에 농축하고 여과하여 용액을 정제하였다. 상기 용액에 L-락트산(155g)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 과립화하였다. 고체를 여과시키고, 에틸 아세테이트로 4회(매회 400㎖) 세척하였다. 결정을 진공하에 40℃에서 밤새 건조하였다. 수율은 84%로 계산되었다. 융점 153℃.

실시예 47
서트랄린 L-락테이트. 서트랄린 하이드로클로라이드(300g)를 물(3ℓ) 및 에틸 아세테이트(1ℓ)의 3:1 혼합물에 슬러리화시켰다. 약 1ℓ의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 슬러리의 pH를 8.0으로 조정하였다. 서트랄린의 유리 염기를 에틸 아세테이트 상에 분배하였다. 2상 용액을 교반하지 않고 밤새 정치시켜 2개 상을 완전히 분리하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 분리하고 3ℓ의 탈이온수로 2회 세척하여 클로라이드 이온을 제거하였다. 서트랄린 염기를 함유하는 최종 에틸 아세테이트 층을 진공하에 300㎖로 농축하여 잔류하는 물을 제거하였다. 서트랄린 염기를 함유하는 에틸 아세테이트 용액을 40℃으로 가열하였다. L-락트산을 에틸 아세테이트에 용해시켜 7.5M 용액을 생성하였다. 락트산 용액을 일정하게 교반하면서 서트랄린 염기 용액에 소량 가하였다. 반응 혼합물을 밤새(16 내지 20시간) 교반하고 과립화하였다. 결정을 여과하고 동 부피(각각 200㎖)의 에틸 아세테이트로 4회 세척하였다. 결정을 40℃ 진공 오븐에서 밤새 건조하였다. 수율은 97%로 계산되었다. 융점 153℃.

실시예 48
단일 결정 X-선 분석. 대표적인 결정을 조사하고 1 Å 데이터 세트(최대 sinθ/λ=0.5)를 시멘스 R3RA/v 회절계 상에 수집하였다. X-선 결정학에 대한 국제 표로부터 원자 산란 계수를 취하였다[International Tables for X-ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55, 99 and 149, Brimingham: Kynoch Press(1974)]. 모든 결정학적 계산은 SHELXTL에 의해 용이하게 하였다[G. M. Sheldrick, SHELXTL User Manual, Nicolet Instruement Corp., 5225 Verona Rd, Madison, WI 53711(1981)]. 모든 회절계 데이터는 실온에서 수집하였다. 적절한 결정, 데이터 수집 및 정련 파라미터들을 하기 표 33에 요약하였다.
표 33
직접적인 방법에 의해 시험용 구조를 수득하였다. 상기 시험용 구조를 통상적으로 정련하였다. 수소 위치는 가능한 경우는 모두 계산하였다. 메틸 수소 및 질소 및 산소 상의 수소는 차별 푸리에 기법에 의해 위치를 정하였다. 수소 파라미터를 구조 인자 계산에 부가하였으나, 정련하지는 않았다. 최소 제곱 정련의 마지막 주기에서 계산된 변경은 모두 그의 상응하는 표준 편차의 0.1 미만이었다. 최종 R-지표는 5.49%였다. 최종 차별 푸리에는 전자 밀도에 누락되거나 잘못위치한 것이 없음을 나타내었다.
도 3에 도시된 정련된 구조는 SHELXTL 플롯팅 팩키지를 이용하여 플롯팅하였다. 절대 구조는 아이버스 및 해밀톤의 방법에 의해 측정하였다[Hamilton, Acta Cryst., 18, 502-510(1965) and Ibers et al., Acta Cryst., 17, 781-782(1964)]. X-선 절대 구조는 L-락테이트 구조와 일치하였다. 원자 배위는 표 34 및 35에 나타내었다.
표 34
표 35
실시예 49
서트랄린 L-락테이트의 삼투성 정제. 본 실시예는 반투과성 비대칭 막 코팅물로 둘러싸인 서트랄린 L-락테이트를 함유하는 정제 코어를 포함하는 삼투성 정제의 제조 방법을 예시한다. 정제 코어는 제약 산업에서의 표준 장비를 사용하여 제조하였다. 서트랄린 L-락테이트(13.8중량%), L-아스파트산(11중량%), 칼슘 아세테이트(5중량%), 미정질 셀룰로즈(29.5중량%) 및 프럭토즈(38.2중량%)를 포함하는 정제 코어 성분을 블렌딩한 다음, 롤러 압축기에 통과시키고 분쇄하였다. 이어서, 상기 분쇄된 물질을 2.5중량% 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하여 최종 블렌딩된 물질을 생성하고, 이를 사용하여 통상적인 정제 압착기(킬리안 T-100)에서 470㎎의 총 중량을 갖는 정제를 제조하였다. 반투과성 비대칭 막 코팅물(본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,612,059 호에 기술된 바와 같은)을 측면-통기되는 팬 코팅기(LDCS-20, 아이오와 52302 세인트 마리온 44번지 675 소재의 벡터 코포레이션)를 사용하여 정제에 적용하였다. 10중량%의 셀룰로즈 아세테이트 398-10, 2.5중량%의 폴리에틸렌 글리콜 3350, 15중량%의 물 및 72.5중량%의 아세톤을 포함하는 코팅 용액을, 정제 상에 10중량% 코팅 수준이 달성될 때까지 20g/분의 속도로 정제 상에 분무-코팅하였다.

실시예 50
서트랄린 L-락테이트의 삼투성 정제. 본 실시예는 반투과성 비대칭 막 코팅물로 둘러싸인 서트랄린 L-락테이트를 함유하는 정제 코어를 포함하는 삼투성 정제의 제조 방법을 예시한다. 정제 코어는 제약 산업에서의 표준 장비를 사용하여 제조하였다. 정제 코어는 다음과 같이 제조하였다: 글리세롤 모노라우레이트(5중량%)를 습식 과립화 용매로서 에탄올(95%)을 사용하여 미정질 셀룰로즈(14중량%)와 함께 과립화하였다. 건조 및 분쇄한 후, 습윤 과립을 서트랄린 L-락테이트(13.8중량%), L-아스파트산(11중량%), 칼슘 아세테이트(5중량%), 미정질 셀룰로즈(추가 13중량%) 및 프럭토즈(35.7중량%)와 블렌딩하였다. 성분들 모두를 가한 후, 과립을 롤러 압축기에 통과시키고 분쇄하였다. 분쇄된 물질을 마그네슘 스테아레이트(2.5중량%)와 블렌딩하여 최종 블렌딩된 물질을 생성하고, 이를 사용하여 통상적인 정제 압착기(킬리안 T-100; 펜실바니아 19044 호샴 사곤 웨이 유니트 1 415 소재의 킬리안 앤드 캄파니)에서 470㎎의 총 중량을 갖는 정제를 제조하였다. 반투과성 비대칭 막 코팅물(미국 특허 제 5,612,059 호에 기술된 바와 같은)을 측면-통기되는 팬 코팅기(LDCS-20, 벡터 코포레이션)를 사용하여 정제에 적용하였다. 10중량%의 셀룰로즈 아세테이트 398-10, 2.5중량%의 폴리에틸렌 글리콜 3350, 15중량%의 물 및 72.5중량%의 아세톤을 포함하는 코팅 용액을 20g/분의 속도로 정제 상에 분무-코팅하였다. 10중량% 코팅물을 갖는 한 배치의 정제를 제조하고, 20중량%의 코팅물을 갖는 두 번째 배치의 정제를 제조하였다.

실시예 51
서트랄린 L-락테이트의 캡슐화 용액 투여형. 서트랄린 L-락테이트의 용액을 캡멀 MCM TM(카프릴산 및 카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드; 오하이오 43219 콜럼버스 소재의 아비텍 코포레이션)중에서 75㎎A/㎖의 농도로 제조한다. 용액을 연질 젤라틴에 0.67㎖의 충전 부피로 캡슐화하여 50㎎A의 단위 용량을 얻었다.

실시예 52
서트랄린 L-아스파테이트. 서트랄린 유리 염기(제조예 AA의 화합물, 200.3㎎)를 에틸 아세테이트(800㎕, 물로 미리 포화시켰음)에 용해시켰다. L-아스파트산(95.53㎎)을 에틸 아세테이트(3㎖, 물로 미리 포화시켰음)에 현탁시켰다. 아스파트산 현탁액을 서트랄린 유리 염기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 포화시킨 에틸 아세테이트로 세척한 후, 40℃ 진공 오븐에서 48시간 동안 건조하였다. 서트랄린의 L-아스파테이트의 수율은 96.4%였다. 융점 247℃.

제조예 AA
서트랄린 유리 염기. 서트랄린 하이드로클로라이드(2.5g)을 물(1ℓ)에 용해시켰다. 용액의 pH가 8.0으로 조정될 때까지 상기 용액에 필요량의 1N NaOH를 가하였다. 생성된 고체를 여과하고 탈이온수(고체 g당 50㎖)로 세척하였다. 고체를 40℃ 진공 오븐에서 48시간 동안 건조하였다. 수율은 98%였다. 융점 67℃.

제조예 BB
서트랄린 유리 염기. 서트랄린 하이드로클로라이드(300g)를 물(3ℓ) 및 에틸 아세테이트(1ℓ)의 3:1 혼합물에 슬러리화시켰다. 약 1ℓ의 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 슬러리의 pH를 8.0으로 조정하였다. 서트랄린의 유리 염기를 에틸 아세테이트 상에 분배하였다. 2상 용액을 교반하지 않고 밤새 정치시켜 2개 상을 완전히 분리하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 분리하고 3ℓ의 탈이온수로 2회 세척하여 클로라이드 이온을 제거하였다. 서트랄린 염기를 함유하는 최종 에틸 아세테이트 층을 진공하에 300㎖로 농축하여 잔류하는 물을 제거하였다.

   발명의 효과
본 발명의 서트랄린 아세테이트, 서트랄린 아세테이트·1/4 수화물, 서트랄린 L-락테이트, 서트랄린 L-아스파테이트는 높은 수용해도를 가지므로 급성 징후에 유용하고, 조절된 방식으로 서트랄린 용액을 전달하는 제형의 제조에 유리하여, 물리화학적으로 안정한 제형을 제공한다.