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1. JP2003516798 - 抽出した薬剤の経皮流量を増進させるための装置

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【発明の詳細な説明】
【0001】
(技術分野)
本発明は、経皮薬剤抽出(transdermal agent sampling)に関する。更に詳しくは、この発明は、グルコース、人体電解質(body electrolytes)並びに例えば、アルコールおよび不法薬物(illicit drugs)のようであるがそれに限らない乱用物質(substances of abuse)のような薬剤の経皮抽出に関する。本発明は、経皮抽出中に薬剤の経皮流量を増大するための皮膚刺通マイクロブレード、および抽出すべき薬剤/分析物を運搬する流体(即ち、組織液(interstitial fluid))の経皮流出(transdermal efflux)を支援する負圧(即ち、部分的真空)装置を使用する。
【0002】
(背景技術)
成分(例えば、グルコース)を抽出する目的での血液の小滴の取得は、通常、ランセット(lancet)またはその他のブレード状要素を使って皮膚を刺通することによって達成する。そのような皮膚刺通装置の多くは、ばね駆動され、それで刺通をペンまたは類似のばね装荷装置によって自動的に遂行する。例えば、スズキ等の米国特許第5,368,047号参照。
【0003】
多くの血液抽出装置は、ランセットによる刺通後の傷に吸引も加える。この吸引は、グルコースのような血液成分を試験するために適切な寸法の血液試料を得る手助けとなる。例えば、スズキ等の米国特許第5,368,047号;スウィーエルツェクの米国特許第5,054,499号;イシバシの米国特許第5,320,607号;ハーバー外の米国特許第5,231,993号;およびスウィーエルツェクの米国特許第5,201,324号参照。
【0004】
皮膚に加える部分的真空は、皮膚の上面表皮層が皮膚の真皮層から分離した吸引水疱を作るためにも使われている。表皮を真皮から分離するためには、約0.25atm(200mmHg)の部分的真空を約2時間の間加える。表皮が真皮から分離すると、次にこの表皮層を刺通または除去し、それによってその後の医薬剤のような治療薬の経皮分配を向上するために下にある真皮層を露出させる。例えば、スベンドマンの米国特許第5,441,490号参照。
【0005】
部分的真空は、この部分的真空を無傷の皮膚に加えることによって血液ガス含有量を決めるためにも使われている。この部分的真空は、“吸引流出液(suction effusion fluid)”を皮膚表面に出現させ、それから血液ガスを蒸発させる。例えば、カネヨシの米国特許第5,417,206号参照。
【0006】
血液の抽出に加えて、組織液を抽出し、この組織液内の分析物成分を血液内のそれと関連させるための試みがなされている。例えば、ジョセフの米国特許第5,161,532号;エリックソン外の米国特許第5,582,184号;ブリンダの米国特許第5,682,233号;エリックソン等の米国特許第5,746,217号およびエリックソン等の米国特許第5,820,570号参照。組織液を抽出する利点の一つは、皮膚にできる傷が血液抽出に必要な傷ほど深くないことである。それで、組織液抽出は、一般的に血液抽出より侵襲的(invasive)でないと考えられている。
【0007】
経皮薬物分配の前に皮膚を機械的に穿刺することによって経皮流量を増大するための試みがなされてきた。例えば、グロス等の米国特許第5,279,544号、リー等の米国特許第5,250,023号、およびガーステル等の米国特許第3,964,482号参照。これらの装置は、皮膚の外層を刺通するために一般的に管形状または円筒形状の構造体を利用するが、ガーステルは他の形状を使用することを開示している。これらの装置の各々は、製造上の難題および/または皮膚の望ましくない刺激をもたらす。
【0008】
ヘビ咬傷(snake bite)または昆虫咬傷/刺傷(insect bite/sting)によって刺通された皮膚からヘビまたは昆虫の毒を吸引するために多くの装置が開発されてきた。これらの装置は、皮膚のヘビまたは昆虫に咬まれた場所の上に置く開放端を有する吸引注射器(suction syringe)から成る。ピストン/プランジャを押すと、部分的真空を皮膚に加え、それが注入された毒液(epidermis)を少なくとも部分的に抽出する結果となる。例えば、エメリットの米国特許第4,287,819号およびエメリットのWO97/14452参照。
【0009】
しかし、血液中の分析物濃度、例えば、血糖濃度を決める目的で組織液の更に非侵襲的抽出に対する要求がまだある。残念ながら、侵襲的でない手法ほど少ない流体サンプルしか引出さない傾向があり、正確な分析物濃度分析を疑問にする。
【0010】
(発明の説明)
本発明は、組織液を経皮抽出し、その中に含まれる薬剤(即ち、グルコースのような人体分析物)の成分または濃度を測定するために適した、再現可能な、大量生産、低コスト装置を提供する。この装置は、この装置の角質層接触部に配置した多数の角質層刺通マイクロブレードを有する刺通部材を含む。角質層をこれらのマイクロブレードで刺通してから、約0.1〜約0.8atm、好ましくは約0.3〜約0.7atmの範囲内の部分的真空をこの刺通した角質層部位に加える。加えた負圧が体液(即ち、組織液)をマイクロブレードによって創ったマイクロスリットから引き出させる。これらのマイクロブレードは、長さが約25〜500μm、幅が約10〜400μm、および厚さが約10〜100μmである。それらの長さが非常に短いので、これらのマイクロブレードは、皮膚の最外層(即ち、角質層)だけを刺通し、血液運搬毛細血管または神経終末と接触するほど十分には刺通しない。それで、本発明の刺通部材による角質層の刺通は、顕著な感覚を生じず(痛みがない)、出血も生じない。角質層のそのような浅い切れ目から取得する体液は、組織液である。この組織液内のグルコース濃度は血糖値(blood glucose levels)と相関するので、本発明を使って人間の患者の血糖値を監視することができる。それで、本発明は、糖尿病(diabetes)の管理に特別の有用性を有する。
【0011】
寸法が小さいにも拘らず、この刺通部材のマイクロブレードは、皮膚を穿刺するこれらのブレードによって作ったマイクロスリットも非常に再現性のよい寸法および深さになるように、極端に再現性のよい寸法および形状に作ることができる。
【0012】
本発明の一好適実施例では、刺通部材が多数の開口が貫通するシート、それと一体でそれから下向きに延びる多数のマイクロブレードを含む。これらのマイクロブレードを皮膚に押し付け、これらのマイクロブレードに少なくとも外角質層を通る、小さくて浅いスリットを切り込む。それらの長さが短い(約0.025〜0.5mm)ため、これらのマイクロブレードは、組織液を取得するために皮膚の最外層だけを貫通し、血液運搬毛細血管床の深さまでは貫通しない。多数の流体流路が刺通部材を貫通する。刺通部材の皮膚から遠い側に結合した吸引装置が、刺通部材の開口を通して、刺通した角質層へ0.1〜約0.8atm、好ましくは約0.3〜約0.7atmの範囲内の部分的真空を加える。部分的真空は、約2〜約30秒、好ましくは約5〜約15秒の間加える。部分的真空は、刺通部材が皮膚刺通後、皮膚上にそのまま留まる場合に、随意に刺通部材の流体流路から加えられる。このようのして加えた吸引力がマイクロスリットから組織液を抽出する。随意に、組織液は、それに含まれる分析物またはその他の物質を収集し且つ抽出するために、シートの開口から引き出すことができる。
【0013】
(発明を実施するための態様)
本発明は、皮膚の少なくとも最外層を通るマイクロスリットを形成し、次にそこから組織液を抽出するためにこのマイクロスリットを形成した皮膚に約0.1〜約0.8atm、好ましくは約0.3〜約0.7atmの範囲内の部分的真空を加えるための装置および方法に関する。この組織液は、その中に含まれる人体分析物(例えば、グルコース)を抽出する目的で抽出する。ここに説明する装置は、二つの一般的型式があり;第1の型式はマイクロスリットを形成するための装置と部分的真空を加えるための装置が別々で明確に区別できるものであり;第2の型式はマイクロスリットを形成するための装置と部分的真空を加えるための装置が単一装置に統合してあるものである。一体式の、皮膚にスリットを形成し且つ部分的に真空を印加する装置を図6〜図12に示す。皮膚スリット形成装置を図1〜図5に示す。別の部分的真空印加装置を図13と図14に示す。
【0014】
一体式の皮膚にスリットを形成し且つ部分的に真空を印加する装置10を図6〜図8に示す。装置10は、ゴムまたはプラスチックのような変形可能材料で作ったドーム形本体12を含む。本体12は、フランジ14を有し、それは、図5に示すように、下側が粘着剤16で被覆してあるのが好ましい。粘着剤16は、絆創膏に使う種類の接触粘着剤であるのが好ましい。本体12は、一方向空気弁11も有し、それは、図8に示すようにドーム形部材12を潰すとき、室13内の空気を弁11から逃す。角質層刺通部材2が本体12の底側に(例えば、接着によって)取り付けてある。部材2は、複数の皮膚刺通マイクロブレード4およびその中に複数の開口8を有する薄い金属シートである。部材2は、図1〜図5に関連して更に詳しく説明してある。部材2の人体から遠い面に沿って配置してあるのは、吸収材料15で、それは部材2の開口8を通してスリットを形成した皮膚30から組織液を吸収する作用をする。作動する際は、装置10を図7に示すように皮膚30の表面上に置く。次に、例えば、図8に示すように指9によって指圧を加えることによって、本体12の上部に圧力を掛ける。加えた下向き圧力がマイクロブレード4を皮膚30の最外層(即ち、角質層)に刺通させ、更に粘着層16を皮膚30に接触且つ粘着させる。指9によって加えたこの下向き圧力は、室13の容積を減らす。室13内の空気が加えた指圧によって一方向弁11から押出される。次に、指圧を除去し、ドーム形本体12が、その弾性的性質のために、その元の形(即ち、図7に示す形状)にばね復帰する。その代りに、小さいばね(図7と図8には示さない)を室13内にドーム12の上内面と刺通部材2の間に配置して部材12がその元のドーム形状にばね復帰するのを支援することができる。部材12の元のドーム形状へのばね復帰は、周辺粘着層16によって囲まれた皮膚表面の部分に、約0.1〜約0.8atm、好ましくは約0.3〜約0.7atmの範囲内の部分的真空を創る。この部分的真空は、マイクロブレード4によって作ったマイクロスリットから開口8を通して吸収材料15の中へ組織液を引き出す。
【0015】
随意に、装置10は、透明な窓18(例えば、透明プラスチック材料で作った)を含み、材料15は、抽出した組織液に含まれる分析物の濃度または量に基づいて視覚的に変化する化学試薬を含む。それで窓18は、使用者に吸収した分析物の濃度を分析する目的で、装置10を分解して層15を取り出すことなく、吸収材料15に起る変色を見られるようにする。
【0016】
吸収材料15は、本体12への指圧の解放によって生じた負圧が材料15を通して皮膚表面に加えられるように十分に多孔性であるべきである。例えば、材料15は、織物または不織布、濾紙、および類似の多孔性吸収材料でもよい。
【0017】
一体式角質層刺通および部分的真空印加装置のもう一つの実施例を図9〜図12に示す。装置120は、本体122、ばね装荷プランジャユニット123および、作動ノブ125を備えるピストン・ロッドユニット124から成る。これらの部材の各々は、金属または成形プラスチック材料で作ることができる。
【0018】
本体122は、全体として円筒形の形状を有し、平坦な端部127および外部半径方向耳128を有する管126を含む。端部127は、中央オリフィス129を備え、その上部は、比較的柔軟な薄いフランジによって絞ってある。ピストン131は、その周辺に軸線方向長さが短く且つ下向きに延びる、末広がり状リップ部132を有する。軸線方向通路133がピストン131の下面からロッド134の長さの主要部を通って延び、通気孔136によって外部環境へ開いている。ロッド134の直径は、ロッド134と端部127の間で実質的に気密密封ができるように、端部127のオリフィス129のそれとほぼ等しい。
【0019】
ばね装荷プランジャユニット123は、(i)ばね135(そのばね135を図9および図10では圧縮状態で示す)、(ii)フランジ付きヘッド139、ばね付きラッチ140を有するプランジャ137、および(iii)フランジ142およびスロット145を有するフランジ付きスリーブ141から成る。スリーブ141は、フランジ142の周辺を管126の内面に溶接および/または接着することによってこの管126の内部に固定して取り付けてある。プランジャ137は、スリーブ141内を動く。プランジャ137は、中央通路138を有する。通路138およびスロット145は、下部室144と皮膚30の間に通気路結合をもたらす。フランジ付きヘッド139は、下部室144と皮膚30の間に更に良い通気路結合をもたらすために多孔性であるか、またはそこを貫通する空気通路を有するのが好ましい。ヘッド139の皮膚接触面に取り付けてあるのは、詳しく説明し且つここの図1〜図5に示すような刺通部材2である。
【0020】
装置120は、以下のように作動する。ピストン131を図9に示すような上側位置にして、装置120を従来の方法で2本の指を耳128の下におよび親指をノブ125の上にして片手で保持する。ノブ125を押し下げてピストン131を降ろす。室144内の空気は、通路133および通気孔136によって装置120の外部へ逃げる。
【0021】
ピストン131が図10に示す位置に近付くと、ロッド134の端119がばね付きラッチ140と係合する。ノブ125を図10に示す位置から図11に示す位置へ更に押し下げると、ラッチ140は、端119から加えられる下向き圧力によって屈曲点143で撓む。ラッチ140の移動/撓みによってラッチ140がフランジ142を通過する。その点で(図11に示すように)、ばね135が圧縮力から解放されてヘッド139およびその上に取り付けた刺通部材2を皮膚30の中へ駆動し、それによって刺通部材2のマイクロブレード4(図1)を皮膚30の角質層に刺通させる。
【0022】
図10と図11に示す位置では、通気孔136が依然として端部127の上に位置する。しかし、ノブ125を更に押し下げると、通気孔136は端部127の直ぐ下を通過する(図12参照)。室142(それはピストン131の下向き運動によって今や部分的真空状態にある)が中央通路138、スロット145を介しておよび随意にヘッド139を通る細孔/空気通路を介して下部室144におよび皮膚表面30に結合される。これは、約0.1〜約0.8atm、好ましくは約0.3〜約0.7atmの範囲内の部分的真空を、管126の皮膚に近い端の境界内にある皮膚表面30の部分に加えるようにする。刺通部材2がそれを通る複数の開口8(図1参照)を有するので、中央通路138内に存在する部分的真空が刺通部材2のこれらの開口を通して皮膚表面に加えられる。ヘッド139は、負圧が好ましくは刺通部材2の全表面積を横切って加わるように、多孔性であるか、またはその代りにそこを貫通する複数の空気通路を備えるのが好ましい。
【0023】
図6〜図12に示す一体式角質層刺通および部分的真空印加装置10および120の代替案として、刺通部材2を皮膚30に別に当ててそこにマイクロスリットを作り、次にマイクロスリット形成後に除去することができる。部材2の除去後に、組織液を抽出するために、図13と図14に示すような別の部分的真空印加装置をマイクロスリットを形成した皮膚30に当てることができる。抽出後、負圧装置を除去して組織液を収集し(例えば、マイクロスリットを形成した皮膚の上に吸収材料を置くことによって)、次に分析して分析物成分を調べることができる。本発明に従って皮膚表面に部分的真空を加えるために使える装置の一つは、エメリットの米国特許第4,287,819号に開示してあり、ヘビまたは昆虫毒の抽出に使用するためにExtractor(登録商標)の商品名でソウヤー・プロダクツ・オブ・セーフティハーバー、米国フロリダ州によって市販されている。このExtractor(登録商標)装置は、図13と図14に示し、四つの部材:即ち、本体22、キャップ23および作動ノブ25を備えるピストンロッドユニット24を有する注射器20を含む。これらの部材の各々は、金属または成形プラスチック材料で作ることができる。
【0024】
本体22は、全体として円筒形の形状を有し、平坦な端部27および外部半径方向耳28を有する管26を含む。説明の便宜上、軸が垂直であり、端部27および耳28が管26の上端にあるとする。後者の他端は開いている。端部27は、中央オリフィス29を備え、その上部は、比較的柔軟な薄いフランジによって絞ってある。キャップ23は、外径が管26のそれに等しい円板であり、その中央に上向きに集束するオリフィス21を含む。ピストン31は、その周辺に軸線方向長さが短く且つ下向きに延びる、末広がり状リップ部32を有する。軸線方向通路33がピストン31の下面からロッド34の長さの主要部を通って延び、エルボ35で終り、通気孔36によって半径方向に開いている。ロッド34の直径は、端部27のオリフィス29の下部のそれとほぼ等しい。
【0025】
注射器20は、以下のように組立てる:
ロッド34を管26に後者の底から挿入し、オリフィス29を通過させる。次に後者のフランジを上向きに変形し、環状リップ部32を形成し、それがロッド34を気密的に圧迫し、一方それは後者の摺動を可能にし、ピストン31のリップ部32が管26の内壁に対して気密的に摺動する。次に、ノブ25を、例えば、接着によって、ロッド34の上端に固着し、キャップ23を同様に管26の下平面端面37に固着する。
【0026】
注射器20は、以下のように作動する:
ピストン31を上側位置にして、注射器20を従来の方法で2本の指を耳28の下におよび親指をノブ25の上にして片手で保持する。注射器20のスカート部40をマイクロスリットを形成した皮膚部位の上に置く。注射器20使用時、刺通部材2を図13と図14に示す場所に放置することが可能である。刺通部材2は、その皮膚末端面に分析物試薬を有する吸収材料を坦持するのが好ましい。例えば、材料45は、装置10に関連して説明した材料15と類似の材料から構成してもよく、抽出した組織液に含まれるグルコースと反応すると変色するグルコース試薬を含む。その代りに、注射器20のスカート部40を皮膚刺通部材2の適用および除去後にマイクロスリットを形成した皮膚部位上に置くことができる。そのような使用法では、注射器20によって加えた部分的真空が角質層のマイクロスリットから組織液を引き出し、それに含まれる人体分析物を分析するために後に収集するかまたは他の方法で試薬試験片の上に置かねばならない。
【0027】
ノブ125を押し下げてピストン31を降ろす。室44内の空気は、通路33と通気孔36によって大気へと逃げる。事によると、それは、オリフィス21が大気に開いているならば、オリフィス21によっても逃げるかもしれない。
【0028】
ピストン31の行程の終りで、それがキャップ23に当接するとき、通気孔36は、端部27の直ぐ下を通過する(図14)。すると本体の室42と43が通路33によって互いに連通し、ピストン31の下降によって上室42に生じた真空が下室43に、突然、部分的真空を作るがこの瞬間その体積は非常に小さい。
【0029】
端部材38をオリフィス21に嵌めてもよく、この部材38は、軸線方向に円筒形下スカート部40を備える切頭円錐形状上側コネクタ39を含み、そのスカート部は、下側が開き、フランジによってコネクタ39に結合してある。もし、ピストンを下向きに移動する前に、または少なくともこのピストンがキャップ3に達する前に、このスカート部40を皮膚表面に当てると、このピストンの下降の終りは、約0.1〜約0.8atm、好ましくは約0.3〜約0.7atmの範囲内で、突然、部分的真空を生ずる結果になり、それによってマイクロスリットを形成した皮膚から組織液を取り出すことが可能である。この注射器の作動は、吸引を作り出すためには片手で十分であるので、それだけで、実際、身体のどの部分にも非常に都合のよい方法で実施することができる。
【0030】
グルコース抽出の目的で十分な量の組織液を抽出するためには、約2〜約30秒、好ましくは約5〜約15秒の時間に亘る、約0.1〜約0.8atm、好ましくは約0.3〜約0.7atmの部分的真空が、抽出した分析物の量または濃度を決定するために使い得るマイクロリットルの分量を抽出するために十分であることが分った。約0.1〜約0.8atmの範囲内の部分的真空を1分未満の時間の間加えることは、吸引水疱を作る結果にならず、吸引水疱は、典型的には少なくとも約2時間に亘る0.25atmの印加が必要であることに留意すべきである。
【0031】
角質層刺通部材2を図1〜図5に極めて拡大した尺度で示す。特に図1を参照して、部材2は、シートまたは板6の片面から下向きに延びる複数のマイクロブレード4(即ち、マイクロブレード配列)を含む(これらのマイクロブレードを示すために部材2が逆位置にある図1を参照)。マイクロブレード4は、この装置に圧力を加えるとき、表皮の角質層を貫通し、体表面(即ち、動物および特に人間の皮膚)を通る物質の抽出を増やす。
【0032】
マイクロブレード4は、一般的に単一部片の材料で作ってあり、皮膚の角質層を穿刺するに十分鋭利で長い。一実施例では、マイクロブレード4およびシート6が本質的に不浸透性であるか、または薬剤の通過に対して不浸透性を有する。シート6は、そこを通る薬剤の移動を増進させるためにマイクロブレード4間に多数の開口8が作ってある。薬剤(例えば、人体分析物)抽出中、この分析物(またはこの分析物を含む組織液)が、人体からマイクロブレード4で切った角質層のマイクロスリットを通って移動する。一実施例で、開口8は、マイクロブレード4を下向きに垂下がる位置へ転位する前にマイクロブレード4の各々が占めたシート6の部分に対応する。開口8当りのマイクロブレード4の数はいずれでもよいが、しかし開口当り1〜30ブレードが好ましく、開口当り1〜3マイクロブレードが更に好ましい。その上、刺通部材2当りの開口8の数および刺通部材2当りのブレードの数は別個のものである。
【0033】
図1に最も良く示すように、マイクロブレード4は、それらのベースに近く、即ち、マイクロブレード4が板6に取り付いている点の近くでマイクロブレードの幅より遙かに小さい厚さを有する。このマイクロブレードの幾何学的構成は、最小のブレード貫通面積で、従って少ない組織損傷で、最大の薬剤浸出面積をもたらす。この薬剤浸出面積は、皮膚を通る組織液の流れおよび薬剤の流れを提供する、ブレードと接触している皮膚面積である。これらのマイクロブレードは、可能な最大浸出面積を与えるように、最小断面積で可能な最大表面積に形作ってあるのが好ましい。この目的には、薄いマイクロブレードが丸い突起より良い。何故なら、同じ断面積に対して、薄いマイクロブレードは、丸い突起より多くの浸出面積を作り、組織損傷が少ないからである。これは、針および管のような丸い(断面の)sin刺通要素より有利である。薄いマイクロブレードは、また丸い突起より少ない挿入力しか必要としない。各マイクロブレードの幅は、どんな範囲の幅でもよい。これらの幅は、配列パターンでマイクロブレード毎に違ってもよい。同様に、この幅は、マイクロブレードの全長に亘って可変であってもよい。マイクロブレード配列を挿入後のマイクロブレードと体表面の交差部でのマイクロブレードの幅は、約25μm〜約500μm、更に好ましくは約50μm〜約400μm、更に好ましくは約100μm〜約300μmの範囲内にあるのが好ましい。
【0034】
図4に最も良く示すように、マイクロブレード4は、これらのマイクロブレードを皮膚組織に押込むために要する挿入力を更に減少するために、傾斜した(即ち、ある角度をなす)前縁64も備えるのが好ましい。この前縁の角度をαで示す。この傾斜した前縁は、皮膚組織内にある金属の量を減らしながら、マイクロブレード4の全幅に等しい、皮膚組織を通る切れ目を作る。言換えれば、平坦な前縁(即ち、αが90°)は、傾斜した前縁のマイクロブレードで作るより皮膚組織内のブレード材料が多いマイクロブレードを作る。各マイクロブレードの前縁は、全て同じ角度でもよく、または図4に示すように異なる角度でもよい。各前縁の角度は、約10°〜90°の間、好ましくは約10°〜60°の間、更に好ましくは約10°〜40°の間のどの角度でもよい。この前縁は、異なる角度で二つの部分に分割することもできる。例えば、第1部分が約10°〜40°の間の角度αを有し、それから20°〜60°の間の角度を有する第2部分へ移行してもよい。その代りに、各マイクロブレードの前縁は、形状が、例えば、凸形または凹形の弓形(即ち、湾曲形状)でもよい。一実施例では、前縁がマイクロブレードの全幅に亘って湾曲した尖端である。
【0035】
随意に、刺通部材2は、浸出面積および連続通路を体表面の移動中に保存するように、この装置の皮膚への取付を改善する。図2に示す実施例では、マイクロブレード4の少なくとも一つにあるかかり(barbs)50の形をした突起が刺通部材2およびそれと組合わせて使う何れかの対応する装置または構造体を皮膚に固着する支援をする。かかり50は、一つのマイクロブレードから全てのマイクロブレードまで幾つのマイクロブレードにあってもよい。
【0036】
マイクロブレード4は、コーミエル等のWO97/48,440に詳細に説明してあるフォトエッチング法を使って作ることができる。この方法は、マイクロブレード4を非常に小さい(即ち、数10マイクロメートルの)寸法で再現可能に作れるようにする。
【0037】
角質層を穿刺するための複数のマイクロブレード4を刺通部材2の片面46上に所定の配置で、例えば、並べて離間した所望の数のマイクロブレードのクラスタとして、または一つのマイクロブレードを互いに何らかの離間した関係に、設ける。図1に示す刺通部材2は、図3に示すパターンによって作ってある。図3の実施例では、シート6の各開口8に六つのマイクロブレード4がある。この実施例の各開口8は、長さ1mmで幅300μmである。対応して、各マイクロブレードの幅は、約137.5μm〜約175μmの間であり、長さは約250μmである。本発明の主要な特徴の一つがマイクロブレードが角質層を表皮の中まで貫通することであるため、マイクロブレードの必要な長さは、貫通する体表面の変動に支配され、角質層の普通の厚さに対応する。通常、これらのマイクロブレードは、長さが約25μm〜500μmで、大抵の用途の長さは、約50μm〜約400μmである。
【0038】
一般的に、マイクロブレード4は、打抜き後シート6の表面48に対して約90°の角度にあるが、この垂直位置から前向きまたは後向きに、角質層の貫通を容易にする、どんな角度に配置することもできる。
【0039】
一実施例(図5)では、装置の固着を、シート6の表面48、および随意に各マイクロブレード4の表面82も粘着剤で被覆することによって達成する。この実施例を作る一つの方法は、刺通部材2上に粘着剤を矢印84によって示す方向に沿って吹き付けることを含む。この実施例で、薬剤は粘着剤によって邪魔されない各マイクロブレードの表面86に沿って、開口8を自由に通過する。この粘着剤を表面48にだけ付け、マイクロブレード表面82に付けないことも可能である。これは、例えば、マイクロブレード82を打抜いた後に粘着剤をブレード82の軸線に平行な方向に吹付けることによって表面48上に粘着剤を付けることによって達成できる。更に、この装置を固着するために粘着剤をマイクロブレード表面82にだけ付け、シート6の表面48に付けないことも可能であるが、この最後の設計は、最も好ましくない粘着剤固着手段である。
【0040】
図1および図3〜図5に示す全ての刺通部材2は、シート6の平面に対してある角度に向いたマイクロブレード4および皮膚表面にほぼ平行に向いたシート6を有する。刺通部材2’のもう一つに実施例を図2に示し、それはシートの同じ平面にあるマイクロブレードを有し、シートの平面が皮膚表面に対してある角度(例えば、垂直)に向いている。シート106は、このシートと同じ平面にあり且つ体表面を刺通するためにこのシートの人体に近い縁から外方に延びる複数のマイクロブレードを有する。刺通部材2’は、積重ねて一緒に締結した複数の個々のシート106を含む。シート106の各々は、1対の孔102、103を有し、それを通してボルト105が挿入してある。スペーサ(例えば、管)107がシート106の各隣接する部分間に配置してあってそれらの間に空洞108を形成する。離間したシート106をボルト105の固定ナット104によって、またはその他の既知のファスナを使ってユニットとして結合する。空洞108は、抽出すべき人体分析物を受けるようになっている溜マトリックス材料(例えば、ゲルまたは図7の材料15に使う種類の吸収材料)で満たすことができる。当業者は、管状構成以外のスペーサ(例えば、正方形または矩形ブロック)も隣接するシート106間に空洞108を設けるために使えることが分るだろう。更に、3組以上のボルト105、またはその他の締結ピンを使ってシート106およびスペーサ105を一緒に固定してもよい。この薄いシート106は、このシート106の人体から遠い縁に加えられる力を、図1に示す刺通部材2よりこの薄いシートでの印加力の消散が実質的に少なくしてマイクロブレードへ伝達する。この組立てて固定した薄いシート106によって作る剛性構造体が、容易で、完全で且つ再現可能な皮膚貫通のために、この装置のあらゆる部分の撓みでのエネルギー浪費なしに、外部から加えた負荷のマイクロブレードへの確実な伝達をもたらす。この薄いシート106によって作った剛性構造体のために、これらのマイクロブレードによる改良された皮膚の貫通は、薬剤流量を増す際に特に有利である。この伝達された負荷は、連続して再現可能な経皮薬剤流量のために角質層に十分な数のマイクロスリットを形成するように、全てのマイクロブレードによるほぼ完全な貫通をもたらす。
【0041】
複数のマイクロブレードを有するシート106は、別々に押し抜く作業が必要ないので、薄いシート6を含み、マイクロブレード4をそれから垂直に押し抜いた設計より容易に且つ安価に製造することができる。
【0042】
マイクロブレード装置2用のシートおよびブレードは、ガラス、シリコン、セラミック、硬質ポリマー、金属および金属合金のような、ブレードを作るに十分な強度と製造可能性を有する材料から作ることができる。金属および金属合金の例には、ステンレス鋼、鉄、鋼、錫、亜鉛、銅、プラチナ、アルミニウム、ゲルマニウム、ニッケル、ジルコニウム、チタン並びにニッケル、モリブデンおよびクロームから成るチタン合金、ニッケル、金、ロジウム、イリジウム、チタン、プラチナ等でメッキした金属があるがそれらに限らない。ガラスの例には、米国ニューヨーク州コーニングのコーニング社から入手可能な“フォトセラム”のような脱ガラス化したガラスがある。硬質ポリマーの例には、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、“ベークライト”、セルロースアセテート、エチルセルロース、スチレンアクリロニトリルコポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、アクリロニトリル/ブタジエン/スチレン(ABS)コポリマー、ポリ塩化ビニル並びにポリアクリレートおよびポリメタクリレートを含むアクリル酸ポリマーがあるがそれらに限らない。
【0043】
図3に示すように幅Aおよび長さBを有する単位セルで非常に密度の濃いパターンを創ることができる。一実施例(図示せず)では、このパターンが以下の特性を有する:単位セル面積0.63mm×3.8mm;単位セルでの切れ目の直線長さは、ほぼ15mmに等しく;および平方センチメートル当りの開放皮膚長さは625mmである。
【0044】
本発明のマイクロブレードは、ブレードの厚さが薄く(それらの幅および長さに対して)、皮膚の中のブレードの部分に対してブレード断面積が最小になるので、皮膚表面に細長く、薄いマイクロカット(即ち、スリット)を作る。マイクロブレード4の幾何学的構成は、皮膚の中のブレードの表面積が最大で皮膚の中のブレードの体積が最小である結果となる。本発明の利点には:(1)薄いブレード形状寸法がブレードの与えられた断面に対して最大の薬剤浸出面積を作る;(2)皮膚の中のブレード材料の量、従って体積装填が最小になるので、組織損傷が最小になる;(3)傾斜した前縁(または同等の尖った形状)が大きい浸出面積を保持しながら更に体積装填または組織損傷を最小にする;(4)与えられた体積装填に対して、表面積が大きければ大きいほど皮膚の中の摩擦保持力が大きい;および(5)与えられた所望の浸出面積に対して、必要なブレードが少なく、従って各尖端上の力が大きく、皮膚貫通を容易にすることがあるがそれらに限らない。
【0045】
装置2の全ての実施例のマイクロブレードおよび開口の数は、所望の流量、抽出する薬剤、使用する抽出装置、および当業者に明白なようなその他の要因に関して可変である。一般的に、単位面積当りのブレード数が大きければ大きいほど、皮膚を通る薬剤運搬通路の数が大きいので、皮膚を通って分配される薬剤の流量が大きい。従って、単位面積当りのブレード数が小さければ小さいほど、通路が少ないので、皮膚を通る薬剤の流量が集中する。ブレード密度は、少なくとも約20ブレード/cm 2、約1000ブレード/cm 2未満であるのが好ましく、少なくとも約100ブレード/cm 2であるのが更に好ましく、少なくとも約200ブレード/cm 2が一段と好ましい。シート6を含み、それに開口8を備えるこれらの実施例では、薬剤が通過する、単位面積当りの開口の数は、少なくとも約10開口/cm 2で、約1000開口/cm 2未満である。一実施例で、本発明は、約0.005〜0.05cm 2/体表面のcm 2、好ましくは約0.01cm 2/体表面のcm 2の浸出面積を作る。
【0046】
抽出した分析物は、一般的に(例えば、後の)分析のために溜めマトリックス(reservoir matrix)に収集する。この溜めマトリックスは、抽出した薬剤およびそれに含まれるあらゆる物質(例えば、分析物試薬)と適合性があるべきである。組織液に含まれる分析物を抽出するとき、普通の何れかの水吸収材料(例えば、紙または吸収性の親水性ポリマー)を抽出溜めマトリックスとして使用することができる。
【0047】
本発明の装置は、体表面を通る多種多様な薬剤のどれも抽出するために使うことができ、それらにはグルコース、人体電解質、アルコール、血液ガス、および麻薬のような禁制物質があるがそれらに限らない。“物質”、“薬剤”および“分析物”という用語は、ここでは交換可能に且つ広く哺乳動物で使い、人間および霊長類、鳥類、有益な家畜、家庭用、スポーツ用または農業用動物を含む動物の皮膚を通して抽出することができる、またはマウス、ネズミ、モルモット等のような実験動物から抽出するための、グルコース、電解質、アルコール、不法薬物等のような物質がある。
【0048】
以下の例は、本発明の例示に過ぎず、この例およびそれのその他の均等物が当業者におよび本開示、図面、および前記請求項に照らして明白になろうから、この発明の範囲を如何様にも限定すると考えるべきでない。
【0049】
(例)
角質層刺通および負圧印加による組織液抽出を普通の男性ボランティアの腹側前腕で行った。角質層刺通は、図1に示す一般的構成の角質層刺通部材が取り付けてあるばね装荷アプリケータを使って達成した。この刺通部材は、厚さ0.025mm(1mil)のステンレス鋼シートから構成した。このシートは、面積1cm 2で、マイクロブレード密度は、190マイクロブレード/cm 2であった。この板は、190開口/cm 2で、このシートに開口当り1マイクロブレードがあり、各マイクロブレードの長さは0.4mmであった。この刺通部材を当てた直後に、このアプリケータおよび刺通部材をこの皮膚部位から除去し、Extractor(登録商標)(ソウヤー・プロダクツ・オブ・セーフティハーバー、米国フロリダ州が販売)を使ってこの刺通した皮膚部位に負圧を加えた。このExtractor(登録商標)は、2cm 2の寸法のカップが付けてあった。約0.2atmの負圧を約5秒間掛けた。目視観察によれば、負圧を掛けた直後に皮膚の表面に血が幾らか混じった組織液が浸み出した。皮膚部位からExtractor(登録商標)を除去後、血糖試験用First Choice TM(ポリマー・テクノロジー・インタナショナル・オブ・イサッカ、米国ワシントン州が販売)を皮膚部位に数秒間当てた。試験片の変色が直ちに観察され、正常な血糖値であることを示した。
【0050】
約0.5atmの負圧を使って同じ結果が出て、それは感覚の観点からより喜ばれ、マイクロブレード長さ400μm、300μmおよび230μmの類似のマイクロブレード配列を使って0.5atmでも同じ結果を得た。全ての適用が被検者に無痛で許容できると評価された。
【0051】
比較例として、このFirst Choice TM試薬試験片を、マイクロブレード配列刺通か負圧のどちらかで処置し、両方では処置しない皮膚部位に当てた。これらの比較試験の全てで、血糖試験片の変色が観察されなかった。
【0052】
本発明をその好適な特定の実施例に関連して説明したが、この例は勿論、上記の説明は例示を意図し、本発明の範囲を限定することを意図しないことは言うまでもない。本発明の範囲内の他の態様、利点および修正形は、本発明が関係する当業者には明白だろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】
本発明に有用な角質層刺通部材の皮膚に近い側の拡大透視図である。
【図2】
本発明に有用な角質層刺通部材のもう一つの実施例の拡大透視図である。
【図3】
図1の角質層刺通部材の、シートの平面からマイクロブレードを曲げ/押し抜く前の部分平面図である。
【図4】
図3のブレード配列パターンのブレードの一部の拡大図である。
【図5】
本発明に有用な角質層刺通部材のもう一つの実施例の概略断面図である。
【図6】
本発明による一体式角質層刺通および部分的真空印加装置の透視図である。
【図7】
図6に示す装置の断面図である。
【図8】
図7に示す装置の、指圧によって皮膚に付けた後の図である。
【図9】
本発明の一体式角質層刺通および部分的真空印加装置のもう一つの実施例の断面図である。
【図10】
図9に示す装置の、ノブ125を部分的に押し下げた後の図である。
【図11】
図9、図10に示す装置の、ばね装荷プランジャユニット123が皮膚30と接触するように跳ね返った後の図である。
【図12】
図9〜図11に示す装置の、ノブ125を更に押し下げて、通気孔136が端部127の下に位置し、皮膚30に負圧を掛けた後の図である。
【図13】
本発明に従って人体分析物を抽出するために使用できる、ヘビ毒抽出器の部分断面図である。
【図14】
図13に示す装置の、通気孔36が端部27の下を通過し、皮膚30に負圧を掛けた後の部分断面図である。