Traitement en cours

Veuillez attendre...

Paramétrages

Paramétrages

Aller à Demande

1. CZ1999-4640 - Sertraline salts and setraline dosage forms with permanent setraline release

Note: Texte fondé sur des processus automatiques de reconnaissance optique de caractères. Seule la version PDF a une valeur juridique

[ CS ]

Soli sertralinu a dávkovači formy sertralinu s vytrvalým uvol-ňováním seriralinu

Oblast techniky

Vynález se týká některých solí sertralinu a dávkovačích forem s vytrvalým uvolňováním sertralinu majících zlepšený profil vedlejších účinků a způsobu léčení psychických a jiných nemocí spočívajícího v podávání sertralinu v dávkovačích formách s vytrvalým uvolňováním savcům včetně lidí, kteří takové ošetření potřebují.

Dosav adní stav techniky

Sertralin je selektivní inhibitor reabsorpce serotoninu (SSRI), který se hodí, například jako antidepresivní a anorek-tické činidlo a k léčení nutkavého chování, předmenstruační disforické poruchy, posttraumat ického stresu, chemické závislosti, poruch souvisejících s úzkostí, strachu a předčasné ejakulace (patentové spisy číslo U.S. 4 536518, mezinárodní zveřejněné přihlášky vynálezu číslo WO 92/18005, W0 92/00103 a americké patentové spisy číslo U.S. 5 130338, U.S. 4 971998, U.S. 5 061728, U.S. 4 940731 a U.S. 4 962128). Sertralin je znám také jako (lS-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)- 1,2,3,4-tetrahyd-ro-N-methyl -1-na|talenamin vzorce C12H17NCI2 a má strukturní vzorec

Sertralin se nejčastěji předepisuje k léčení depresivních onemocnění v obecné dávce 50 až 200 mg/den. Sertralin má eli-minačni poločas 23 hodin a dávkuje se jednou denně.

Léčba pacientů začíná obvykle dávkou sertralinu 50 mg/den. Pokud se u pacientů neobjeví odezva na dávku 50 mg, přechází se na vyšší dávkování. S počáteční dávkou větší než 50 mg/den se obvykle pokud možno nezačíná, jelikož se má zato, že ved-lejší účinky, jako zvracení, třes, pocení a poruchy zažívacího traktu, jsou závažnější při vyšších dávkách. Pokud je nutno dosáhnout účinnosti, mohou se vyšší dávky podávat postupným odměřováním z nižších dávek. Zlepšené formy dávkování sertralinu, které by vyvolávaly nižší nástup a/nebo nižší závažnost vedlejších účinků by byly výhodné, jalikož (1) by se zlepšila pohoda pacienta, (2) mohlo by se začít s dávkami vyššími než 50 mg/den bez nutnosti postupného odměřování. Začínat s vyšší-mi startovacími dávkami by však bylo užitečné jako potenciálně ovlivňující nástup antidepresivního působení. Taková zlepšená forma dávkování sertralinu, která by umožňovala orální dávkování vysokých dávek sertralinu (například 200 mg a vyšších) s poměrně sníženými vedlejšími účinky, by tedy umožňovala šir-ší terapeutickou aplikaci sertralinové terapie a zajišťovala by významné zlepšení snášenlivosti a pohody dávkování. Podob-ně by měla velkou cenu zlepšená forma dávkování, která by sni-žovala nástup a/nebo závažnost vedlejších účinků při nižších dávkách.

Podstata vynálezu

Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním, vhodná pro orální podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, spočívá podle vynálezu v tom, že uvolňuje sertralin do použitého prostře-dí rychlosti nepřevyšujuící 0,8 mgA/h/kg, přičemž dávkovači forma (1) neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v průběhu první hodiny po zavedení do použitého prostředí a (2) uvolňuje sertralin rychlostí alespoň 0,02 mgA/h/kg.

Vynález se tedy týká orální dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním sertralinu, která snižuje v porovnání s běžně podávanými tabletami s okamžitým uvolňováním, které uvolňují ekvivalentní jednorázově podávanou dávku, nástup a nebo závaž-nost gastrointestinálních (GI) a/nebo jiných vedlejších účin-ků jako je zvracení, třes a pocení. Dávkovači forma funguje tak, že uvolňuje sertralin rychlostí dostatečně nízkou ke zmírnění vedlejších účinků.

Dávkovači formy, které uvolní více než 70 % svého obsaže-ného sertralinu během jedné hodiny nebo dříve, nejsou "vytrvale uvolňující" a nespadají do rozsahu vynálezu. Tato skuteč-nost vylučuje z rozsahu vynálezu dávkovači formy s okamžitým uvolňováním obsahující 40 mg nebo méně sertralinu. Takové formy dávkování uvolňují technicky sertralin rychlostí menší než 40 mgA/h, nespadají však do rozsahu vynálezu, jelikož neuvol-ňují sertralin vytrvalým způsobem.

Vynález se týká dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním k podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho faramceutic-ky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž dávkovači forma uvolňuje sertralin do použitého prostředí rychlostí nepřevyšujuící 0,8 mgA/h/kg, s výhodou rychlostí ne-převyšující 0,7 mgA/h/kg, přičemž dávkovači forma (1) neuvol-ňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v první hodině po zavedení do použitého prostředí a (2) uvolňuje sertralin rychlostí alespoň 0,02 mgA/h/kg. Tato charakteristika dávkovači formy není závislá na velikosti jakéhokoli případného savce.

Vynález se také týká dávkovači formy s vytrvalým uvolňo-váním vhodné k orálnímu podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho faramcenticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přija- telný nosič, přičemž dávkovači forma uvolňuje sertralin do po-užitého prostředí rychlostí nepřevyšující 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma (i) neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v první hodině po zavedení do použitého prostředí a (2) uvolňuje sertralin rychlostí alespoň 1 mgA/h. Tento význak vynálezu popisuje dávkovači formu vhodnou k podávání savcům, jako jsou středně velcí dospělí lidé. Dávkovači forma podle vynálezu uvolňuje tedy sertralin rychlostí 1 až 40 mgA/h. Jednotlivé rychlosti uvolňování zahrnují 2 až 40 mgA/h, 3 až 40 mgA/h, 1 až 30 mgA/h, 2 až 30 mgA/h a 3 až 30 mgA/h. Výhodné jsou rychlosti uvolňování 1 až 30 mgA/h a 2 až 30 mgA/h. Nej-výhodnější rychlosti uvolňování jsou 1 až 25 mgA/h a 2 až 25 mgA/h.

Se zřetelem na dávkovači formu se výrazem "uvolňuje" sertralin míní (1) uvolňování sertralinu do zažívacího traktu savce (Gl) po požití nebo (2) uvolnění sertralinu do zkušební-ho prostředí in vitro k analyse dále popsaným testem in vitro. "Použitým prostředím" tedy mohou být buď tekutiny zažívacího traktu in vivo, nebo in vitro zkušební prostředí.

Vynález také zahrnuje rychlosti uvolňování sertralinu nižší než 25, 30 nebo 40 mgA/h, které mohou vytvářet ještě lepší profily vedlejších účinků, zejména u pacientů lehčích než 50 kg, například u dětí. Takže rychlost uvolňování sertralinu 7 mgA/h po požití představuje uvolňovací profil podle vynálezu a může být ještě účinnější ve zmírňování vedlejších ú-činků. Rychlost musí být ovšem dostatečná k zajištění terapeu-tického účinku, což znamená, že terapeuticky postačující množ-ství sertralinu se má z dávkovači formy uvolnit dříve než dojde k jejímu vyloučení vyměšováním. Podle toho mají dávkovači formy podle vynálezu uvolňovat sertralin rychlostí nejméně 1 mgA/h.

Jednotka "kg" použitá zde v "mgA/h/kg" znamená kilogramy

tělesné hmotnosti ošetřovaného savce.

Doba průchodu zažívacím traktem nerozpadavé dávkovači formy (například tablety nebo multi částice) od úst ke konečníku trvá přibližně 24 hodin. Dávkovači formy podle vynálezu uvolní nejméně 60 X, s výhodou nejméně 70 % svého obsahu sertralinu za 24 hodin. Absorpce sertralinu v dolním zažívacím traktu (Gl), obzvláště v tlustém střevu, je méně účinná než absorpce v horní části Gl traktu, tedy od tenkého střeva, jak objasněno v příkladu 3. Je tedy terapeuticky výhodné uvolnit méně sertralinu v dolní části Gl a více v horní části Gl . Podle toho je řízené uvolňování sertralinu z dávkovači formy podle vynálezu nejméně 60 %, s výhodou nejméně 70 % během 24 hodin, s výhodou během 18 hodin, nejvýhodněji během 16 hodin.

Ačkoli shora definované dávkovači formy uvolňují obecně alespoň 70 % svého obsahu sertralinu během 24 hodin, může dáv-kovači forma podle vynálezu uvolnit v podstatě veškerý svůj sertralin dříve než za 24 hodin, pokud uvolňuje sertralin rychlostí nepřevyšující 40 mgA/h nebo 0,8 mgA/kg/h.

Pojem "požití" je zde synonymem pro "spolknutí"

Vynález se hodí zejména k podávání poměrně velkých množs-tví sertralinu pacientovi. Množství sertralinu obsaženého v dávkovači formě je s výhodou nejméně 10 mgA a může být až 500 mgA nebo vyšší. Množství obsažené v dávkovači formě je vý-hodněji 25 mgA až 400 mgA. Dávkovači forma může být jednotková nebo dělená, tedy sestávající ze dvou nebo z několika jednotek (jako jsou tobolky nebo tablety, které společně, tvoří dávko-vači formu), které jsou podány současně nebo přibližně součas-ně.

Sertralin může být používán v dávkovačích formách podle vynálezu ve formě farmaceuticky přijatelných solí a také v ne- vodné i v hydratované formě. Všechny tyio formy vynález zahrnuje. Použitý sertralin je s výhodou ve formě volné zásady, hydrochloridové, aspartátové, acetátové nebo laktátové soli. Pro jednoduchost se "sertralin" jakožto terapeuticky účinné množství nebo jako uvolňované množství označuje vždy jako aktivní sertralin zkratkou "mgA" což je forma volné zásady nikoliv soli a nehydratovaná mající molekulovou hmotnost 306,2. Množství mgA se může vhodně převádět na ekvivalentní množství jakékoli případné soli.

Dávkovači formou podle vynálezu jsou, jak bylo uvedeno, prostředky s vytrvalým uvolňováním. Dávkovači forma může být ve tvaru tablety, kapsle, multičástice, multičástice v tabletě nebo v kapsli nebo balíčku (někdy nazývaném "sáček"). Jde také o kombinace dávkovačích forem, například zahrnujících jednu nebo několik tablet s vytrvalým uvolňováním uvnitř tobolkové obálky jako je želat inová obálka.

Pojem "tableta" zde zahrnuje lisované tablety, povlečené

tablety, matricové tablety, osmotické tablety a ostatní formy známé v oboru a dále podrobněji popsané.

Pojem "kapsle" zde zahrnuje kapsle, u kterých se po poži-tí obal kapsle rozruší k uvolnění částicového obsahu, který zajišťuje vytrvalé uvolňování a také kapsle, u kterých těleso kapsle zůstává v podstatě nedotčeno v zažívacím traktu.

Vynález se dále týká způsobu léčení psychiatrických a jiných nemocí, spočívajícího v podávání savcům, kteří to potře-bují, včetně lidských pacientů, terapeuticky účinného množství sertralinu ve formě vytrvale se uvolňující orální formy, která uvolňuje sertralin shora popsanými rychlostmi uvolňování. Mezi takové nemoci patří oemocnění, o nichž je v oboru známo, že se léčí sertralinem, včetně nemocí shora uvedených.

Vynález se dále týká vytrvale se uvolňující dávkovači formy vhodné k podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný no-sič, přičemž dávkovači forma uvolňuje sertralin in vitro rychlostí menší než 40 mgA/h, je-li rozpouštění testováno v příst-roji USP-2 obsahujícím testovací prostředí sestávající z 900 ml acetátového pufru, majícího hodnotu pH 4,O, které je O, 075 M v chloridu sodném při teplotě 37 C takto: 1) je-li dávkovači formou tableta s vytrvalým uvolňováním nebo nerozpadavá kapsle, je přístroj USP-2 vybaven míchadlem s počtem otáček 50/min, nebo 2) je-li dávkovači formou multičást ice, je přístroj USP-2 vybaven míchadlem s počtem otáček 100/min, za předpokladu, že dávkovači forma (a) neuvolňuje více než 70 !í v ní obsa-ženého sertralinu v první hodině po začátku testu a (b) u-volňuje sertralin rychlostí nejméně 1 mgA/h. Příklady dávkovačích forem spadajících do kategorie (1) jsou = a) tablety s trvalým uvolňováním, jako jsou povlečené difúzní tablety, osmotické tablety a membránou povlečené bobtnavé

hydrogelové tablety, b) matricové tablety rozpadavé i nerozpadavé a

c) nerozpadavé kapsle; materiálem pouzdra má být neželatinový

polymer jako je ethylcelulóza nebo acetát celulózy.

Příklady dávkovačích forem, spadajících do kategorie (2), jsou jednotkové dávkovači balíčky (známé též jako "sáčky") a prášky pro suspendování v ústech. Ideálně představuje každá částice v mui1tičástici jako takové jednotku s vytrvalým uvol-ňováním. Částice mohou být formovány do větších jednotek, jako je lisování do tabletám podobných jednotek vhodnějších k poly-kání. Větší jednotky se však po spolknutí rozpadají rychleji.

Výrazem "mul ti částice" se míní soubor částic, přičemž

každá částice je určena k poskytnutí řízeného uvolnění sertralinu. Ideálně tvoři každá částice v multičástici samostatnou jednotku s vytrvalým uvolňováním. Částice mohou být formovány do větších jednotek. Každá multičásticová částice obsahuje sertralin a jeden nebo několik excipientú potřebných k výrobě a pro použití. Velikost jednotlivých částic je přibližně 50 jjm aš přibližně 3 mm. Multičást icová forma sestává převážně z menších částic těchto velikostí a je zde někdy označována jako prášek. Multičástice sestávající převážně z větších čás-tic v uvedeném rozmezí rozměrů se zde označují jako kuličky. Použitelné jsou také kuličky mimo uvedené rozmezí.

Každá z dávkovačích forem (1) nebo (2) může být začleněna do želatinové kapsle. Je-li dávkovači formou želatinová kapsle nebo jiný želatinový obal, testuje se dávkovači forma přístro-jem USP-2, jak popsáno v odstavci (1) a (2) v závislosti na příslušné dávkovači formě, avšak s přísadou trypsinu do acetátového pufru ve množství 0,1 mg/ml. Obecně množství nebo velikost testované dávkovači formy má obsahovat ekvivalent nejvýše 200 mgA sertralinu. Obsahuje-li dávkovači forma více než 200 mgA, zvýší se úměrně množství acetátového pufru.

Použitým testovacím roztokem je roztok kyselina octová/ acetátový pufr s hodnotou pH 4,0, přičemž pufr je 0,075 M ve chloridu sodném, který má simulovat žaludeční šťávy. Testovací roztok se připraví přípravou 0,13M roztoku kyseliny octové ve vodě a pak převedením roztoku do systému kyselina octová/acetátový pufr přidáním hydroxidu draselného, zpravidla jako 0,5M vodného roztoku až do dosažení hodnoty pH 4,0. Pak se přidá postačující množství chloridu sodného k dosažení 0,075M ve chloridu sodném. Teplota roztoku se během testu udržuje 37 C.

Rychlost uvolňování in vitro se stanoví násobením vnesené dávky součinitelem 0, 8 a dělením tohoto čísla změřenou dobou, při které 80 % vnesené dávky se uvolní nebo rozpustí, jak je dále popsáno. Jestliže se během 24 hodin neuvolní 80 % sertralinu, podělí se mgA sertralinu uvolněného za 24 hodin 24 hodi-nami, čímž se získá rychlost uvolňování. Dále se již v žádné hodině neuvolní více než 40 mgA. Tak se podle vynálezu definuje dávkovači formu vytrvalého uvolňování vhodně provedeným testem in vitro ve standardním dobře známém přístroji. Jak shora uvedeno, nemá se v žádné další hodině testu uvolňovat více než 40 mgA. Přístroj USP-2, vybavený míchadlem, je dobře znám a je v literatuře popsán ( United States Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2).

Jednotková dávkovači forma se testuje vnesením do přístro-je USP-2, opatřeného míchadlem, obsahujícího 900 ml popsaného testovacího roztoku o teplotě 37 C s otáčkami míchadla 50/min. Je-li dávkovači formou kapsle, testuje se stejným způ-sobem s tou výjimkou, že testovací roztok se doplní, aby obsa-hoval trypsinu 0,1 mg/ml. Filtrované podíly (obvykle 2 nebo 10 ml) rozpouštěcího prostředí se odebírají v různých okamži-cích, nazývaných zde "odběry" ("pull points"). Přesný čas, kdy je podíl odebrán, není obzvláště rozhodující, ačkoli mohou být odběry pro pohodlnost standardizovány. Podíl se zfiltruje a zjistí se obsah sertralinu chromatografií HPLC nebo jiným vhodným způsobem. Hodnoty se vynesou do grafu na osu y jako mgA uvolněného sertralinu (aktivního sertralinu) (nebo % uvol-něné sertralinové zásady) v závislosti na čase na ose x. Zaznamená se čas, při kterém se uvolní 80 % dávky sertralinu.

K zaručení přesnosti výsledků se provede více než jedno, například tři nebo více, s výhodou šest jednotlivých měření a zjištěné rychlosti se zprůměrují.

Jak shora uvedenmo, vypočte se rychlost uvolňování in vitro z testů rozpouštění podělením množství sertralinu odpo-vídajícího 80% uvolnění (stanovené násobením vneseného množst-ví 0,8) časem k dosažení 80% uvolnění. Například testuje-li se tímto způsobem 100 mgA orální dávkovači forma sertralinu a uvolní-li se 80 X vneseného sertralinu za 8 hodin, je rychlost uvolňování (100 mg x 0,8)/8 h, neboli 10 mgA/h. Dávkovači forma spadá tudíž do rozsahu vynálezu. V jiném příkladě, testuje-li se in vitro 50 mgA orální dávkovači forma sertralinu a uvolní-li se 80 X vneseného sertralinu (v podobě sertralinové sásady) během 0,4 hodiny, pak je rychlost uvolňování (50 mg x 0,8)/0, 4 h, neboli 100 mgA/h a dávkovači forma nespadá do rozsahu vynálezu.

Ačkoli existuje váce způsobů popisujících rychlost uvol-ňování drogy in vitro, (například konstanta prvního řádu, konstanta nulového řádu, počáteční rychlost), poskytuje shora popsaný způsob jasný test, který je nezávislý na mechanismu uvolňování sertralinu z dávkovači formy.

Jsou známy dávkovači formy okamžitého uvolňování sertralinu a jsou obchodbě dostupné (Z0L0FTR, registrovaná obchodní známka Pfitzer Inc.) jako tablety 50 mgA a 100 mgA. Jestliže se vyhodnotí tablety 50 mgA Z0L0FT shora popsaným testem roz-pouštění in vitro, uvolní se průměrně 80 X obsaženého sertralinu (tedy rozpustí se v testovací kapalině) 0,7 hodin od za-čátku rozpouštěcího testu. Okamžité uvolnění sertralinu z 50 mgA tablet, odpovídá tudíž rychlostí 57 mgA/h, při výpočtu popsaným způsobem. Vyhodnocuj i - 1 i se dvě 100 mgA tablety Z0L0FT (celková dávka 200 mgA) popsaným rozpouštěcím testem, uvolní se 80 % obsaženého sertralinu 1,2 hodiny po začátku testu. Každá 100 mg tableta uvolní tedy sertralin rychlostí 67 mgA/h a uvolnění 200 mg dávky je 134 mg/h, počítáno shora popsaným způsobem. Jak patrno, objasňují popsané testy in vitro, ža takové dávkovači formy jsou mimo rozsah vynálezu.

Vynález se dále týká dávkovači formy s vytrvalým uvolňo-váním sertralinu, vhodné k orálnímu podávání savcům, která vede k maximální koncentraci sertralinu v plasmě, Cmax, která je menší než 80 % Cmax stanovené, když je stejná dávka sertralinu orálně podána ve formě okamžitého jednorázového uvolnění

(jako je tableta k okamžitému uvolnění). Tento význak vynálezu definuje dávkovači formu s vytrvalým uvolňováním podle vynálezu vhodným testem in vivo, který se provádí u příslušného druhu savců. Například k vyzkoušení, zda vytrvalé uvolňování sertralinu s orální dávky zmírňuje vedlejší účinky u lidí, se dávkuje testovací dávka sertralinu polovině skupiny 12 nebo více lidí a po příslušné době vyplavení, (například po jednom týdnu) se stejné skupině podá jednorázová dávka k okamžitému uvolnění stejné síly. Druhé polovině se dávkuje jednorázová dávka k okamžitému uvolnění napřed, následovaná testovací dávkou sertralinu (s vytrvalým uvolňováním) a měří se hladiny sertralinu v plasmě v závislosti na čase. Po zjištění Cmax u každého jedince při každém ošetření, se stanoví průměrná Cmax. Jestliže je Cmax zkušební dávky sertralinu s vytrvalým uvolňo-váním menší než 80 % Cmax jdnorázové dávky, pak testovaná dáv-kovači forma zajišťuje zlepšení vedlejších účinků oproti jednorázové dávkovači formě a je v rozsahu vynálezu. V tomto provedení může být dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním, upra-vená pro počáteční periodu zpoždění nebo bez ní, jak dále uvedeno. "Okamžitým uvolněním" se míní, že jednorázová dávka nebyla upravena prostředky ke zpomalení rozpadu nebo rozpuštění dávkovači formy.

Dávkovači formy, které vyhoví popsanému testu in vitro nebo popsanému testu in vivo (včetně právě popsaného testu Cmax), jsou v rozsahu vynálezu, jakožto dávkovači formy, které vyhoví všem takovým příslušným testům.

Jak shora uvedeno, dávkovači formy s vytrvalým uvolňová-ním poskytují klesající Cmax vůči Cmax pro dávkovači formy s okamžitým uvolňováním, obsahující stejná množství sertralinu. To znamená, že dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním vykazují Cmax, která je nižší nebo rovná 80 % Cmax zajištěné ek vivalentní dávkou s okamžitým uvolněním. Kromě toho zajišťují výhodné dávkovači formy celkové vystavení krve účinku drogy, které, v porovnání s ekvivalentními dávkovacími formami s o-kamžitým uvolňováním, neklesají úměrně jako je Cmax vytrvalého uvolňování. "Celkové vystavení krve účinku drogy" se stanoví jako AUC, plocha pod křivkou získanou vynesením koncentrace drogy v plasmě (osa y) v závislosti na oase (osa x). AUC je obecně průměrná hodnota a průměruje se například pro všechny jedince v celé popsané studii. Stanovení AUC je známý postup (například Peter Welling, "Pharmacokinetics; Processes and Mathematics", Monografie ACS 185, Amer. Chem. Soc. Wash. D.C., 1986). Předpokládejme, že například vytrvalé uvolnění 100 mgA dávkovači formy sertralinu od A vykáže Cmax 65 % Cmax produko-vané jednorázovou dávkou 100 mgA sertralinu s okamžitým uvol-něním. Ve výhodném provedení vykáže dávka s vytrvalým uvolňo-váním rovněž AUC, která je vyšší než 65 % jednorázové dávky.

Vynález se dále týká dávkovači formy s vytrvalým uvolňo-váním sertralinu, která vykazuje počáteční zpožděné uvolňování sertralinu, když se dávkovači forma dostane do použitého pro-středí, tedy například po požití následovaném popsaným vytrvalým uvolňováním sertralinu. Během zpožděné periody se v pod-statě žádný sertralin neuvolní, přičemž označení "v podstatě žádný sertralin" zahrnuje velmi malé rychlosti uvolňování, menší než 1 mgA/h. Tento typ dávkovači formy je zde někdy oz-načován jako "zpožděné a vytrvalé uvolňování ("delayed and sustained release"). Zjistilo se, že některé vedlejší účinky sertralinu, jmenovitě nevolnost, opakované zvracení a průjem, jsou částečně nebo primárně způsobeny přímým stykem sertralinu s horní částí zažívacího traktu, především žaludku, spíše než zprostředkované systémicky, tedy vystavením krevního oběhu ú-činku sertralinu po absorbování. Před klinickými studiemi na lidech, které autoři provedli (uvedenými v příkladu 6), nebyla povaha těchto tří lokálně zprostředkovaných vedlejších účinků sertralinu známa. Výhodné dávkovači formy podle vynálezu zahr nují tedy dávkovači formy, které vykonávají místně a časově zpožděné uvolňování sertralinu po požití. Dávkovači formy sertralinu s vytrvalým uvolňováním, které vykazují místní zpoždě-ní, zahrnují formy, které jsou citlivé na polohu v zažívacím traktu, které jsou nezávislé na čase a které mají mechanizmus, který silně a úplně zabraňuje uvolnění sertralinu v žaludku a který pak zahájí vytrvalé uvolňování, když dávkovači forma prošla do dvanáctémíku. Jakmile se jednou sertralin začne vytrvale uvolňovat, je vytrvalé uvolňování omezeno ve své rychlosti a míře, jak shora uvedeno, pro "nezpožděné" dávkovači formy vytrvalého uvolňování sertralinu. Dávkovači formy s mís-tně zpožděným vytrvalým uvolňováním podle vynálezu zahajují vytrvalé uvolňování sertralinu do přibližně 30 minut, s výhodou přibližně 15 minut od průchodu žaludkem do dvanáctémíku.

Dávkovacími formami sertralinu s vytrvalým uvolňováním podle vynálezu jsou formy, které po požití vykazují časové zpoždění dříve než započne vytrvalé uvolňování sertralinu. Ča-sovým zpožděním se v této souvislosti rozumí zpoždění po poži-tí, které není závislé na místě umístění dávkovači formy v za-žívacím traktu. Časově zpožděné dávkovači formy sertralinu s vytrvalým uvolňováním vykazují zpoždění až tři hodiny po po-žití, s výhodou dvě hodiny, nejvýhodněji 1,5 hodin. Toto časo-vé zpoždění minimalizuje vystavení horní části zažívacího traktu, obzvláště žaludku, sertralinu po orálním požití, čímž zmírňuje místně zprostředkované vedlejší účinky. Po prodlevě, vyvolané zpožděním, uvolňuje dávkovači forma sertralin omezenou rychlostí a měrou, jak shora uvedeno, pro "nezpomalené" dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním.

V patentových nárocích je dávkovači formou "s vytrvalým uvolňováním" dávkovači forma, která nemá zde uváděnou počáteč-ní zpožďovací prodlevu. Zmínky v patentových nárocích o dávko-vačích formách, majících zpožďovací prodlevu, jsou specifické v tom, že jsou zdůrazněny například jako "dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním mající zpožďovací prodlevu", jako ča-sově nebo místně "zpožděné dávkovači formy plus vytrvale uvol-ňující" nebo jako "dávkovači formy mající počáteční prodlevu".

Přirozeně existuje přirozená perioda prodlevy, obvykle netrvající déle než 15 minut po požití, během níž je dávkovači forma smáčena, hydratována a i jinak ovlivňována tělovými te-kutinami, takže se může začít rozpouštět a uvolňovat sertralin. Tato typická prodlevová nebo indukční perioda trvá při-bližně 10 minut, přičemž dochází ke smáčení, a tato perioda je určena výrobou dávkovači formy, takže může být přibližně 15 minut až tři hodiny, s výhodou 15 minut až dvě hodiny. Jestli-že indukční nebo prodlevová doba není delší než 15 minut, ne-považuje se většinou dávkovači forma za formu se zpožděným plus vytrvalým uvolňováním. Jde o formu s vytrvalým uvolňová-ním.

Vynález se tedy týká časově zpožděné vytrvale uvolňované dávkovači formy, vhodné k podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž tato dávkovači forma po požití pří-slušným savcem uvolňuje sertralin do savcova zažívacího traktu rychlostí menší než 1 mgA/h po dobu počáteční zpoždovací prodlevy až tří, s výhodou až dvou hodin, výhodněji 1,5 hodin a která pak uvolňuje sertralin rychlostí 1 mgA/h až 40 mgA/h, za předpokladu, že uvedená dávkovači forma neuvolní více než 70 % obsaženého sertralinu v první hodině po této časové prodlevě.

Dávkovači formou může být tedy dávkovači forma místně zpožděná a s vytvrvalým uvolňováním vhodná k orálnímu podání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatel-nou sůl a farmaceuticky vhodný nosič, přičemž dávkovači forma po požití takovým savcem uvolní sertralin v žaludku ošetřova-ného savce rychlostí menší než 1 mg/h a po průchodu do dvanácterníku ošetřovaného savce uvolňuje sertralin rychlostí 1 až 40 mgA/h, přičemž uvedená dávkovači forma uvolní ne více než 70 % obsaženého sertralinu v první hodině po vstupu do dvanáctém i ku.

Uvedených testů in vitro může být použito ke zjištění, zda příslušná dávkovači forma spadá do rozsahu vynálezu nebo nikoli v závislosti na tom, zda nástup složky s vytrvalým u-volňováním je časově nebo místně zpožděn.

Je-li dávkovači forma časově zpožděna, může být test in vitro proveden přesně shora popsaným způsobem pro dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním, v nichž není časové zpoždění začleněno. Dávkovači forma uvolní sertralin rychlostí menší než 1 mgA/h v časovém úseku do nejvýše tří hodin, což odpovídá délce prodlevy, po níž pak následuje vytrvalé uvolňování sertralinu rychlostí 1 mgA/h až 40 mgA/h. Podmínky, přístroj a zkušební prostředí mohou být jinak stejné jako pro čisté dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním. Podobně jako u jiných dávkovačích forem dávkovači formy s časovým zpožděním neuvolní více než 70 % zbylého obsaženého sertralinu v první hodině po

této prodlevě.

Je-li dávkovači forma místně zpožděna v závislosti na hodnotě pH, týká se vynález dávkovači formy s vytrvalým uvol-ňováním spouštěným hodnotou pH vhodné pro orální podání sav-cům, přičemž tato dávkovači forma mající počáteční zpožďovací prodlevu před nástupem vytrvalého uvolňování, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič, a testovaná in vitro v přístroji USP-2 uvolní sertralin v 0.1N kyselině chlorovodíkové rychlostí menší než 1 mgA/h za nejméně jednu hodinu, načež uvolní sertralin do fosfátového pufru s hodnotou pH 6,8 obsahujícího 1 % polysorbátu 80 rychlostí 1 mgA/h až 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma neuvolní více než 70 % zbylého obsaženého sertralinu v první ho-dině po této prodlevě.

Je-li dávkovači forma místně zpožděna na základě enzymo-vého impulzu, týká se vynález orální dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním spouštěným enzymy, vhodné pro orální podání savcům, přičemž tato dávkovači forma, mající počáteční zpožďo-vací prodlevu před nástupem vytrvalého uvolňování, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič, a testovaná in vitro v přístroji USP-2 uvolní sertralin v O,IN kyselině chlorovodíkové rychlostí menší než 1 mgA/h za nejméně 1 hodinu, načež uvolní sertralin do fosfátového pufru s hodnotou pH 6,8 obsahujícího 1 % polysorbátu 80 a v přítomnosti enzymu vhodného ke spuštění nástupu vytrvalého uvolňování rychlostí 1 mgA/h až 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma neuvolní více než 70 % zbylého, obsaženého sertralinu v první hodině po této prodlevě.

Při těchto testech in vitro je 1 mgA/h vypočten jako prů-měrné hodinové množství uvolněného sertralinu vypočteného za počáteční jednu hodinu nebo delší časový úsek testu odpovída-jícího prodlevě zpoždění.

Vynález se týká snížení nástupu a závažnosti vedlejších účinků vyvolaných sertralinem. To je obzvlášť významné při vysokých dávkách například 100 mg a vyšších, při kterých může být výskyt vedlejších účinků vyšší. Tohoto účinku se dosahuje, kromě jiného, řízením rychlosti a stupně vystavení zažívacího traktu a systemické cirkulaci sertralinu u alespoň části pa-cientů s dávkami sertralinu, čímž se snižuje celkový nástup a závažnost sertralinem vyvolaných vedlejších účinků.

Připomíná se, že jsou známy různé typy dávkovačích forem

s vytrvalým uvolňováním a běžně se jich v oboru používá k za-jištění snížené frekvence dávek pro sloučeniny s krátkým polo-časem životnosti a ke snížení kolísání koncentrací v plasmě, někdy majících zlepšený profil bezpečnosti a účinnosti zabra-ňováním četným vrcholům a průběhům koncentrací drog v plasmě

během dne. Jelikož je eliminace sertralinu z lidského těla charakterizována dlouhým poločasem 23 hodin, překvapuje, že dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním může mít nějakou před-nost .

Vynález se dále týká nové a užitečné acetátové soli sertralinu, dále označované jako "acetát sertralinu", farmaceutických prostředků obsahujících acetát sertralinu, způsobu po-užívání acetátu sertralinu a způsobu přípravy acetátu sertra-1 inu.

Vynález se dále týká nové a užitečné L-laktátové soli sertralinu, dále označované jako "L-laktát sertralinu", farmaceutických prostředků obsahujících L-laktát sertralinu, způsobu používání L-laktátu sertralinu a způsobu přípravy L-laktátu sertra1 i nu.

Vynález se dále týká nové a užitečné L-aspartátové soli sertralinu, dále označované jako "L-aspartát sertralinu", farmaceutických prostředků obsahujících L-aspartát sertralinu, způsobu používání L-aspartát sertralinu a způsobu přípravy L-aspartátu sertralinu.

Instantní acetátová sůl sertralinu je vysoce ve vodě rozpustná a jako taková se obzvlášť dobře hodí k použití jako dávkovači forma sertralinu pro řízené uvolňování, například pro vytrvalé uvolňování, pro zapouzdřený roztok v kapsli nebo pro zpožděné uvolňování. Kromě toho má acetát sertralinu výhodné mechanické vlastnosti a je fyzikálně i chemicky stálý. Tyto vlastnosti umožňují snadnou manipulaci se sertralinem bě-hem přípravy dávkovačích forem a výsledkem jsou tablety fyzic-ky i chemicky stálé při skladování a používání.

Instantní L-laktátová sůl sertralinu je vysoce ve vodě rozpustná a jako taková se obzvlášť dobře hodí k použití jako dávkovači forma sertralinu pro řízené uvolňování, například pro vytrvalé uvolňování, pro zapouzdřený roztok v kapsli nebo pro zpožděné uvolňování. Kromě toho má L-laktát sertralinu výhodné mechanické vlastnosti a je fyzikálně i chemicky stálý. Tyto vlastnosti umožňují snadnou manipulaci se sertralinem bě-hem přípravy dávkovačích forem a výsledkem jsou tablety fyzic-ky i chemicky stálé při skladování a používání.

Instantní L-aspartátová sůl sertralinu je vysoce ve vodě rozpustná a jako taková se obzvlášť dobře hodí k použití jako dávkovači forma sertralinu pro řízené uvolňování, například pro vytrvalé uvolňování, pro zapouzdřený roztok v kapsli nebo pro zpožděné uvolňování.

Vynález se tedy týká, kromě jiného, acetátu sertralinu. Zejména se týká acetátu sertralinu majícího krystalickou strukturu zjištěnou rtg-paprsky podle obr. 1 a rozměry atomové mřížky uvedené v tabulce IL-II.

Vynález se dále týká acetát. Va hydrátu sertralinu. Týká se také způsobu léčení nechutenství jedinců trpících nechutenstvím nebo jeho symptomy, spočívajícího v podávání takovým je-dincům acetátu sertralinu.

Vynález se týká také léčení impulsivních poruch, jako je trichoti 1lománie, patologická hráčská vášeň, kleptomanie a pyromanie u jedinců trpících jednou z takových poruch, spočí-vajícího v podávání účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení okusování nehtů u je-dinců trpících okusováním nehtů, podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení premenstruačního syndromu (zde nazývaného "premenstruační dysphorická porucha") jedinců trpících premenstruacním syndromem podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení duševích poruch schizofrenického typu u jedinců trpících takovými duševními poruchami nebo symptomy jako jsou úzkost, vzrušivost, napětí, nadměrná agresivita, sociální nebo emocionální plachost podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení zánětlivých poruch, jako je lupénka a zánět kloubů u jedinců trpících zánětlivými poruchami, podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení stavů vyznačujících se hyperaktivním imunitním systémem, jako je rheumatoidní arthritis a lupus u jedinců trpících takovými stavy, podáváním účin-ného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení mentální deprese men-tálně depresivních jedinců spočívající v podávání účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení poruch souvisejících s úzkost1 ivosti, jako je náhlá úzkost, všeobecný úzkostný stav, strach z pobytu ve velkých prostranstvích, jednoduchý strach, sociální strach, posttraumatický stres, nutkavé chování a vyhýbavé chování osobnosti u jedinců trpících jednou nebo několika takovými s úzkostí souvisejícími poruchami, podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká obzvlášť způsobu léčení poruch souvisejících s bázlivostí, popsaných v předchozím odstavci, kde porucha související s bázlivostí je nutkavého charakteru.

Vynález se týká také způsobu léčení chemické závislosti jedince trpícího chemickou závislostí, podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících acetát sertralinu ve farmaceuticky přijatelném nosiči ne-bo rozpouštědle.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících acetát sertralinu majícího krystalickou strukturu zjiště-nou rtg-paprsky podle obr. 1 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Vynález se týká také způsobu přípravy acetátu sertralinu spočívajícího v reakci soli sertralinu se zásadou v přítomnos-ti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady sertralinu, v převedení volné zásady sertralinu do organického rozpouštědla a v reakci takové volné zásady s kyselinou octovou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla.

Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde solí sertralinu je hydrochlorid sertralinu. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je hexan.

Vynález se týká dále způsobů přípravy acetátu sertralinu, spočívající v reakci volné zásady sertralinu s octovou kyselinou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je hexan.

Vynález se týká dále způsobů přípravy acetátu sertralinu, spočívající v reakci soli sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady sertralinu, v převedení volné zásady sertralinu do organického rozpouštědla, v reakci takové volné zásady s kyselinou octovou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla a v izo-

laci aceiátu sertralinu z produkovaného roztoku.

Vynález se také týká L-laktátu sertralinu. Zejména se týká L-laktátu sertralinu majícího krystalickou strukturu zjištěnou rtg-paprsky podle obr. 3 a majícího rozměry atomové mřížky uvedené v tabulce 48-2.

Vynález se také týká způsobu léčení nechutenství jedinců trpících nechutenstvím nebo jeho symptomy, spočívajícího v podávání účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také léčení impulsivních poruch, jako je trichoti1lománie, patologická hráčská vášeň, kleptomanie a pyromanie u jedinců trpících jednou 2 takových poruch, spočíva-jícího v podávání účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení premenstruacního syndromu (zde nazývaného "premenstruacní dysphorická porucha") jedinců trpících premenstruacním syndromem podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení okusování nehtů u je-dinců trpících okusováním nehtů, podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení duševních poruch schizofrenického typu u jedinců trpících takovými duševními poruchami nebo symptomy jako je úzkost, vzrušivost, napětí, nadměrná agresivita, sociální nebo emocionální plachost podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení zánětlivých poruch, jako je lupénka a zánět kloubů u jedinců trpících zánětlivými poruchami, podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu

takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení stavů vyznačujících se hyperaktivním imunitním systémem, jako je rheumatoidní arthritis a lupus u jedinců trpících takovými stavy, podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení mentální deprese men-tálně depresivních jedinců spočívajícího v podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení poruch souvisejících s úzkost 1 ivostí, jako je náhlá úzkost, všeobecný úzkostný stav, strach z pobytu ve velkých prostranstvích, jednoduchý strach, sociální strach, posttraumat ický stres, nutkavé chování a vyhýbavé chování osobnosti u jedinců trpících jednou nebo několika takovými s úzkostí souvisejícími poruchami, podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká obzvlášť způsobu léčení poruch souvisejících s úzkostí popsaných v předchozím odstavci, kde porucha související s úzkostí je nutkavého charakteru.

Vynález se týká také způsobu léčení chemické závislosti jedince trpícího chemickou závislostí, podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících L-laktát sertralinu ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo rozpouštědle.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících L-laktát sertralinu majícího krystalickou strukturu zjiš-těnou rtg-paprsky podle obr. 3 a farmaceuticky přijatelný no-sič nebo ředidlo.

Vynález se týká také způsobu přípravy L-laktátu sertralinu spočívajícího v reakci soli sertralinu se zásadou v přítom-nosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady sertralinu, v převedení volné zásady sertralinu do organického rozpouštědla a v reakcí takové volné zásady s kyselinou mléčnou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla.

Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde solí sertralinu je hydrochlorid sertralinu. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je ethylacetát.

Vynález se týká dále způsobů přípravy L-laktátu sertralinu, spočívající v reakci mandelátu sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady sertralinu, v převedení volné zásady sertralinu do organického rozpouštědla a v reakci takové volné zásady s kyselinou L-mléčnou. Vynález se týká zejména uvedené přípra-vy, kde rozpouštědlem je ethylacetát.

Vynález se týká dále způsobů přípravy L-laktátu sertralinu, spočívající v reakci volné zásady sertralinu s L-mléčnou kyselinou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je ethylacetát.

Vynález se týká také způsobů přípravy L-laktátu sertralinu spočívajících v reakci soli sertralinu se zásadou v přítom-nosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady, v převedení uvedené volné zásady do organického rozpouš-tědla a v reakcí uvedené volné zásady sertralinu s kyselinou L-mléčnou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla a v izolování uvedeného L-laktátu sertralinu z uvedeného roz-pouštědla.

Vynález se také týká L-aspartátu sertralinu.

Vynález se iaké týká způsobu léčení nechutenství jedinců trpících nechutenstvím nebo jeho symptomy, spočívajícího v podávání účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také léčení impulsivních poruch, jako je trichoti 11ománie, patologická hráčská vášeň, kleptomanie a pyromanie u jedinců trpících jednou z takových poruch, spočíva-jící v podávání účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení okusování nehtů u je-dinců trpících okusováním nehtů, podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení premenstruačního syndromu (zde nazývaného "premenstruační dysphorická porucha") jedinců trpících premenstruačním syndromem podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení duševních poruch schizofrenického typu u jedinců trpících takovými duševními poruchami nebo symptomy jako je úzkost, vzruš ivost, napětí, nad-měrná agresivita, sociální nebo emocionální plachost podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení zánětlivých poruch, jako je lupenka a zánět kloubů u jedinců trpících zánětlivými poruchami, podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení stavů vyznačujících se hyperaktivním imunitním systémem, jako je rheumatoidní arthritis a lupus u jedinců trpících takovými stavy, podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení mentální deprese men-tálně depresivních jedinců spočívajícího v podávání účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení poruch souvisejících s úzkostí, jako jsou náhlá úzkost, všeobecný úzkostný stav, strach z pobytu ve velkých prostranstvích, jednoduchý strach, sociální strach, posttraumat ický stres, nutkavé chování a vyhýbavé chování osobnosti u jedinců trpících jednou nebo něko-lika takovými s úzkostí souvisejícími poruchami, podáváním takovým jedincům účinného množství L-aspartátu sertralinu.

Vynález se týká obzvlášť způsobu léčení poruch souvisejících s úzkostí popsaných v předchozím odstavci, kde porucha související s úzkostí je nutkavého charakteru.

Vynález se týká také způsobu léčení chemické závislosti jedince trpícího chemickou závislostí, podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících L-aspartát sertralinu ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo rozpouštědle.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících L-aspartát sertralinu a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Vynález se týká také způsobu přípravy L-aspartátu sertralinu spočívajícího v reakci soli sertralinu se zásadou v pří-tomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady sertralinu, v převedení volné zásady sertralinu do organického rozpouštědla a v reakcí takové volné zásady s kyselinou asparagovou v přítomnosti vhodného organického rozpouš-tědla.

Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde solí sertralinu je hydrochlorid sertralinu. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je hexan.

Vynález se týká dále způsobů přípravy L-aspartátu sertralinu, spočívajících v reakci soli sertralinu ve formě volné zásady s kyselinou asparagovou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je hexan.

Vynález se týká také spůsobů přípravy L-aspartátu sertralinu spočívajících v reakci soli sertralinu se zásadou v pří-tomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady, v převedení uvedené volné zásady do organického roz-pouštědla a v reakci uvedené volné zásady sertralinu s kyselinou asparagovou v přítomnosti vhodného organického rozpouštěd-la a v izolování uvedeného L-aspartátu sertralinu z uvedeného rozpouštědla.

Vynález také blíže objasňují připojené obrázky. Seznam obrázků na výkresech

Na obr. 1 je charakteristická krystalická struktura zjištěná krystalograficky rtg-paprsky samotného krystalu acetátu sertralinu (rozměry atomové mřížky).

Na obr. 2 je obrazec rtg. difrakce dokládající, že acetát sertralinu je krystalický. (Svislá osa = intenzita (CPS),

o

vodorovná osa: úhel dvě theta .)

Na obr. 3 je charakteristická krystalická struktura zjištěná krystalograficky rtg-paprsky samotného krystalu L-laktátu sertralinu (rozměry atomové mřížky).

Na obr. 4 je charakteristický obrazec rtg. difrakce dokládající, že L-laktát sertralinu je krystalický. (Svislá osa= intenzita (CPS), vodorovná osa: úhel dvě theta o.)

Na obr. 5 je charakteristický obrazec rtg. di frakce dokládající, že L-aspartát sertralinu je krystalický. (Svislá osa: intenzita (CPS), vodorovná osa: úhel dvě theta °.)

Na obr. 6 je vynesená křivka PK/PD znázorňující závislost mezi koncentrací sertralinu v plasmě a průměrnými vizuálními analo-govými poměry pro studii nevolnosti uvedenou v příkladech.

(Svislá osa= míra nevolnosti, vodorovná osa: koncentrace sertralinu v ng/ml.)

Vytrvalé uvolňování

Dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním podle vynálezu je mošno realizovat v široké míře. Pro účely popisu mohou být bez omezení mnohá dále uvedená provedení začleněna do tříd podle konstrukce a principu funkce.

První dále popsanou třídou dávkovačích forem s vytrvalým uvolňováním je matricový systém, který zahrnuje příkladně bez záměru na jakémkoliv omezení 1) neerodující matrice, tablety, mul ti částice a systém založený na hydrogelu; 2) hydrofilně erodující, disperzní nebo rozpouštědlový matricový systém, tablety a multičástice a 3) povlečené matricové systémy. Druhou třídu tvoří zásobníkové systémy, u kterých je uvolňování drogy řízeno membránou, jako jsou kapsle, a povlečené tablety nebo multičástice. Třetí třídu tvoří systémy na osmotickém základě, jako jsou 1) povlečené dvovrstvové tablety; 2) povlečená homogenní jádra tablet; 3) povlečené multičástice a 4) osmotické kapsle. Čtvrtou třídu tvoří bobtnavé systémy, přičemž se droga uvolňuje nabobtnáním a protlačením jádrových složek průchodem povlakem nebo obklopující slupkou nebo vnější vrstvou.

Do první třídy patří matricové systémy, ve kterých je sertralin rozpuštěn, uložen nebo dispergován v matrici jiného materiálu, která slouží ke zpomalení uvolňování sertralinu do vodného prostředí (například do lumenální tekutiny zažívacího trakiu). Když je sertralin rozpuštěn, uložen nebo dispergován v matrici tohoto druhu, dochází k uvolňování drogy v zásadě z povrchu matrice. Droga, začleněná do matrice, se tedy uvol-ňuje z dávkovači jednotky difúzí matricí do obklopující tekutiny nebo rozpouštěním nebo erozí povrchu dávkovači jednotky. V něktrých provedeních mohou oba mechanismy probíhat současně. Matricové systémy mohou být velké například velké tablety (přibližně 1 cm) nebo malé (< 0,3 cm). Systém může být jednot-kový, může být rozdělen, jak shora uvedeno, a sestávat z něko-lika podjednotek (například několika tablet, které tvoří jedinou dávku), které se podávají v podstatě současně, může sestávat z několika malých tablet uvnitř kapsle, nebo ho může tvořit několik částic, zde označovaný jako nmultičást ice. Multičástice může mít četné formulační aplikace. Například mů-že být multičástice použita jako malé kuličky nebo prášek k vyplnění kapsle nebo obálky, může být vylisována do tvaru tablety nebo může být použita jako taková ke smísení s potra-vou (například se zmrzlinou) ke zlepšení poživate1nosti, nebo jí může být sáček, který se může dispergovat v kapalině, jako je ovocná šťáva nebo voda.

Četnost variant ovlivňujících uvolňování sertralinu z matricového provedení umožňuje rozsáhlou mnohostrannost v konstrukci dávkovačích forem z různých materiálů, velikostí a dob uvolňování. Příklady modifikací profilů uvolňování sertralinu z příkladných specifických provedení podle vynálezu jsou dále popsány.

Neerodující matricové tablety, které zajišťují vytrvalé uvolňování sertralinu, mohou být provedeny za použití sertralinu ve formě volné zásady nebo ve formě nejrůznějších solí, jako je hydrochlorid, laktát, acetát a aspartát sertralinu a materiálů ve vodě nerozpustných, jako jsou vosky, celul02a ne-bo jiné ve vodě nerozpustné polymery. Příkladně se jako materiály matrice, vhodné pro výrobu těchto dávkovačích formem, u- váději mikrokrystalická celulóza, jako je Avicel (registrovaná obchodní známka společnosti FMC, Philadelphia, PA), včetně druhů mikrokrystalické celulózy, do kterých se přidávají pojiva, jako hydroxypropylmethylcelulóza, vosky, jako parafin, modifikované rostlinné oleje, karnaubský vosk, hydrogenovaný ricinový olej, včelí vosk, jakož také polymery, jako jsou celulóza, estery celulózy, ethery celulózy, poly(vinylchlorid), poly(vinylacetát), kopolymery vinylacetátu a ethylenu a polystyren. Ve vodě rozpustná pojiva nebo činidla, modifikující u-volňování, která mohou být začleněna do matrice, zahrnují ve vodě rozpustné polymery, jako hydroxypropylcelulózu (HPC), hydroxypropylmethycelulózu (HPMC), methylcelulózu, poly-(N-vi-nyl-2-pyrrolidinon) (PVP), poly(ethylenoxid) (PEO), polyívi-nylalkohol) (PVA), xanthanovou klovatinu, carrageenan a jiné přírodní a syntetické materiály. Kromě toho zahrnují materiály, fungující jako činidla modifikující uvolňování, ve vodě rozpustné materiály jako jsou cukry a soli. Jakožto vhodné ve vodě rozpustné materiály se příkladně uvádějí laktóza, sacharóza, glukóza a mannitol, dále HPC, HPMC a PVP. Kromě toho mohou být do matric začleněny ke zvýšení rychlosti uvolňování sertralinu a k potenciálnímu zvýšení absorpce a tím biologické dostupnosti sertralinu, solubi1izační kyselé excipienty, jako jsou kyselina jablečná, citrónová, erythorbová, askorbová, adipová, glutamová, maleinová, akonitová a asparagová, a solubi 1 izační excipienty, jako jsou parciální glyceridy, glyceridy, deriváty glyceridu, polyethylenglykolestery, polypropy-lenglykolestery, estery polyhydrických alkoholů, polyoxyethylenethery, sorbitanestery, polyoxyethylensorbitanestery, sa-charidové estery, fosfolipidy, blokové kopolymery polyethylenoxidpolypropylenoxidové a polyethylenglykoly, zejména do formulací matric, které uvolňují sertralin během šesti hodin nebo po de1š í dobu.

Vedle složek matricového systému, může velikost matricového systému ovlivňovat rychlost uvolňování sertralinu, a proto velké matricové systémy, jako je tableta, budou mít odlišné složení od malých systémů, jako je multičástice, k dosažení podobných profilů uvolňování. Vliv velikosti matricového systému na kinetiku uvolňování sertralinu je podobný chování zná-mému ze studií difúze. Pro objasnění jsou v tabulce difúzní součinitele sertralinu matricí, potřebné k dosažení charakte-ristické doby k uvolnění po dobu 10 hodin pro matricové systémy rozdílných velikostí, které uvolňují sertralin mechanismem na difúzním základě (spíše než erosí nebo kombinací s erosním mechanismem).

Z tabulky vyplývá, že diusní součinitele, potřebné k do-sažení cílových charakteristik doby uvolňování, se mohou měnit řádově s žádoucí velikostí dávkovači jednotky. Matricové materiály, kterých může být použito k zajištění difúzních součini-telů sertralinu na spodním konci stupnice difúzních součinite-lů, jsou polymery, jako acetát celulózy. Naopak materiály na horním konci stupnice jsou materiály například polymery, které jsou-li hydratovány, vytvářejí hydrogely. Rychlosti difúze pro kterékoli příslušné provedení mohou být podle toho přizpůsobe-ny volbou materiálů a strukturou matrice.

Jako další objasnění pro dosažení vytrvalého uvolňování se uvádějí neerodující matrice o částicích s průměrem přibližně 50 um z polymerního materiálu, jako je acetát celulózy nebo podobný materiál, přičemž pomalu difundující materiál matrice kompenzuje charakteristiky malých částic. Na rozdíl od toho k získání vytrvalého uvolňování v případě velkých jednotek (například 1 cm) bude pravděpodobně potřeba materiálu více se podobajícího kapalině (například hydrogel) nebo s větší poro zitou. Pro jednotky střední velikosti, například o průměru 1 mm, může být použito složení matrice se středními charakteris-tikami .

Připomíná se také, že efektivní difúzní součinitel sertralinu v matrici může být zvýšen na požadovanou hodnotu při-dáním změkčovadel, póry nebo aditivy vytvářejícími póry, jak je v oboru známé. Použít lze i pomalu hydrátujících materiálů k účinnému snížení difúzní rychlosti sertralinu, zejména v do-bách krátce po podání. Kromě změny účinného difúzního součini-tele je možno měnit rychlost uvolňování začleněním rozpustněj-ších forem solí (ve srovnání s volnou zásadou), jako je laktát, acetát nebo aspartát sertralinu nebo excipientů, jako jsou kyseliny a/nebo sloučeniny podobné povrchově aktivním sloučeninám, které rozpouštějí sertralin a minimalizují gelování, zejména v přítomnosti chloridových iontů.

Dalším systémem vytrvalého uvolňování neerodující matrice je sertralin dispergovaný v hydrogelové matrici. Toto provedení se liší od dále popisovaných tablet s hydrofilní matricí tím, že hydrogelem tohoto provedení není vylisovaná tableta rozpustného nebo erodovate1ného granulovaného materiálu, ale spíše monolytické síťoví polymeru. Jak známo, je hydrogelem polymer vytvářející vodou bobtnatelné síťoví. Geometrický tvar hydrogelu je libovolný, jako kapky, tablety a multičástice. Jako příklad se mohou tablety připravovat o sobě známými způ-soby s obsahem 10 až 80 % zesíťujícího polymeru. Jakmile se jednou tablety vytvoří, může být polymer zesítěn použitím che-mického zesíťovacího činidla jako je gluteraldehyd nebo UV-o-zářením vytvářejícím hydrogelovou matrici. Hydrogely jsou výhodnými materiály pro matricové provedení, jelikož mohou ab-sorbovat velké množství vody nebo mohou být upraveny k absorpci velkého množství vody, čímž umožní difúzi solvátované drogy uvnitř matrice. Difúzní součinitele drog v hydrogelech jsou charakteristicky vysoké a u gelů silně nabobtnálých vodou se může difúzní součinitel drogy v gelu blížit hodnotám pro čis-tou vodu. Tento vysoký difúzní součinitel umožňuje praktické rychlosti uvolňování z poměrně velkých jednotek (není tedy nutno vytvářet mikročástice). Ačkoli je možno hydrogelové jednotky připravovat, plnit sertralinem, skladovat, přepravovat a dávkovat v plně hydratovaném stavu, je výhodné, jsou-li skla-dovány, přepravovány a dávkovány v suchém stavu. Kromě toho pro stálost a pohodlnost múze dávkování hydrogelových jednotek v suchém stavu zajišťovat dobrou kinetiku uvolňování sertralinu díky kombinaci nabobtnání hydrogelu a difúzi drogy nabobt-nalým hydrogelem (transport Case II)). Jako vhodné materiály k vytváření hydrogelu se příkladně uvádějí hydrofilní vinylo-vé a akrylové polymery, polysacharidy, jako je alginát vápenatý a poly(ethylenoxid). Obzvlášť výhodnými jsou poly(2-hydro-xyethy1methakrylát), poly(akrylová kyselina), poly(methykrylo-vá kyselina), poly( N-vinyl-2-pyrolidinon), poly(vinylalkohol) a jejich vzájemné kopolymery a kopolymery s hydrofobními monomery, jako je methylmethakrylát a vinylacetát. Výhodnými jsou také hydrofilní polyuretany obsahující velké poly(ethyleno-xid) ové bloky. Jinými vhodnými materiály jsou hydrogely před-stavující interpenetrační síťoví polymerů, které se mohou vy-tvářet přísadou nebo kondenzační polymerací sloučenin, které mohou obsahovat příkladně shora uvedené hydrofilní a hydrofobní monomery. Tablety s neerodující matricí je možno vyrábět běžnými tabletovacími způsoby obvyklými ve farmaceutickém průmyslu. Ve výhodném provedení tablet s neerodující matricí obsahují tablety 10 až 80 % sertralinu, 5 až 50 % nerozpustných matricových materiálů, jako je celulóza, acetát celulózy nebo ethylcelulóza a případně 5 až 85 % změkčovadla, činidel vytvářejí-cích póry nebo solubi1izačních excipientů a případně přibližně 0,25 až 2 % tabletovacího mazadla, jako je stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný, stearát zinečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, polyethylenglykol-8000, mastek nebo směsi stearátu horečnatého s 1aurylsul fátem sodným. Tyto materiály se mohou směšovat, granulovat a tabletovat za pomoci zařízení obvyklých ve farmaceutickém průmyslu.

Neerodující matricová multičástice obsahuje množství částic obsahujících sertralin, přičemž každá částice je směsí sertralinu s jedním nebo s několika excipienty volenými k vy-tváření matrice, schopné omezovat rychlost difúze sertralinu do vodného prostředí. Materiály matrice, vhodné k tomuto úče-lu, jsou obecně ve vodě nerozpustné materiály, jako jsou vosky, celuló2a nebo jiné ve vodě nerozpustné polymery. Popřípa-dě mohou být materiály matrice případně formulovány s materiály rozpustnými ve vodě, kterých lze použít jako pojiv nebo ja-ko činidel upravujících propustnost. Jakožto materiály vhodné k výrobě těchto dávkovačích forem se příkladně uvádějí mikro-krystal ická celulóza, jako je Avicel (registrovaná obchodní značka společnosti FMC Corp. Philadelphia, PA), zahrnující druhy mikrokrystalické celulózy, ke kterým se přidávají pojiva, jako hydroxypropylmethylcelulóza, vosky jako parafin, modifikované rostlinné oleje, karnaubský vosk, hydrogenovaný ricinový olej, včelí vosk a podobné materiály, stejně jako syntetické polymery, jako je poly(vinylchlorid), ply(vinylacetát), kopolymery vinylacetátu a ethylenu a polystyren. Jakožto ve vodě rozpustná činidla, modifikující uvolňování, která se popřípadě mohou začleňovat do matrice, se příkladně uvádějí ve vodě rozpustné polymery jako je HPC, HPMC, methycelulóza, PVP, PEO, PVA, xantanová klovat ina, carrageenan a jiné takové pří-rodní a syntetické materiály. Kromě toho materiály, které pů-sobí jako činidla upravující uvolňování, zahrnují ve vodě rozpustné materiály, jako jsou cukry nebo soli. Jakožto výhodné ve vodě rozpustné materiály se příkladně uvádějí laktóza, glukóza, stejně jako HPC, HPMC a PVP. Kromě toho se může do matricových multičástic začleňovat kterákoli solubi1izační kyselina nebo shora zmíněné excipienty typu povrchově aktivního činidla ke zvýšení rychlosti uvolňování sertralinu, ke zvýšení celkového množství uvolněného sertralinu a potenciálně zvyšu-jící absorpci a v důsledku toho biologickou dostupnost sertralinu, zejména z formulací matric, které uvolňují sertralin bě-hem šesti hodin nebo po delší dobu.

Výhodným způsobem výroby matricových mul tičástic je prot1ačování/sféroidizace. Při tomto způsobu se sertralin spojí za vlhka s pojivem, protlačí se perforovanou destičkou nebo formou a nanese se na rotační disk. Extrudát se ideálně na ro-tačním disku rozláme na kousky, které se zaoblí na kuličky, sféroidy nebo zaoblené tyčinky. Při tomto způsobu je výhodné použít vodu k navhlčení hmoty a smísení s přibližně 20 až 75 % mikrokrystalické celulózy na směs odpovídající 80 až 25 % sertralinu.

Výhodným způsobem výroby matricových mul ti částic je také způsob rotační granulace. Při tomto způsobu se sertralin a excipienty jako mikrokrystalická celulóza umístí do rotorové misky v procesoru s fluidní vrstvou. Droga a excipient se flu-idizuji při vstřikování roztoku, který váže drogu a excipienty na granule nebo na matricové multičástice. Vstřikovaným roztokem do fluidi začni vrstvy může být voda nebo vodné roztoky ne-bo suspense pojivových činidel jako je polyvinylpyrrolidon ne-bo hydroxypropylmethylce1ulóza. Výhodné složení pro tento způ-sob může být 10 až 80 % sertralinu, 10 až 60 % mikrokrystalické celulózy a 0 až 25 % pojivového činidla.

Další výhodný způsob výroby matricových mul tičástic zahrnuje nanášení sertralinu, excipientů tvořících matrici a popřípadě excipientů upravujících uvolňování nebo stabilizaci na očkovací jádra jako cukr známá jako "nonpareils". Takové povlaky je možno provést mnoha způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu, jako povlékání nástřikem ve fluidní vrstvě, su-šení nástřikem a granmulační způsoby, jako je granulace ve vznosu nebo rotační granulace. Povlaky mohou být naneseny 2 vodných, z organických nebo z taveninových roztoků nebo sus-penzí .

Dalším výhodným způsobem výroby matricových mul tičástic je příprava voskových granulí. Při tomto způsobu se smísí žá-dané množství sertralinu s tekutým voskem k vytvoření homogenní směsi, ochladí se a protlačí se sítem k vytvoření granulí. Výhodnými materiály matric jsou voskové látky. Obzvlášť výhodným je hydrogenovaný ricinový olej a karnaubský vosk a stea-rylalkohol.

Dalším výhodným způsobem výroby matricových multičástic je použití organického rozpouštědla napomáhajícího smísení sertralinu s materiálem matrice. Této techniky lze použít v případě materiálu matrice s neobvykle vysokou teplotou tavení, což by v případě použití materiálu v taveném stavu způso-bilo rozklad drogy nebo materiálu matrice, nebo by vedlo k ne-přijatelné viskositě taveniny, která by zabránila smísení sertralinu s materiálem matrice. Sertralin a materiál matrice se může kombinovat s mírným množstvím rozpouštědla k vytvoření pasty a pak se protlačuje sítem za vytvoření granulí, ze kterých se rozpouštědlo odstraní. Alternativně může být sertralin a materiál matrice kombinován s dostatečným množstvím rozpouš-tědla k úplnému rozpuštění materiálu matrice a výsledný roztok (který může obsahovat částice pevné drogy) se vysuší rozprašo-vacím způsobem k vytvoření částicové dávkovači formy. Tomuto způsobu se dává přednost, je-li materiálem matrice syntetický polymer, jako je ether nebo ester celulózy. Běžně používanými rozpouštědly jsou pro tento účel aceton, ethanol, isopropanol, ethylacetát a směsi dvou nebo několika takových rozpouštědel.

Další způsob výroby matricových mul tičástic zahrnuje použití vodného roztoku nebo suspense sertralinu a materiálů tvořících matrici. Roztok nebo suspense může být sušen rozpra-šováním nebo nastříknut nebo nakapán do chladicí lázně nebo světelné komory k iniciaci zesítění materiálů matrice ztuhnu-tím částic. Tímto způsobem se mohou vyrábět matrice z latexu (například dispergovaná ethylcelulóza se změkčovadlem, jako je kyselina olejová nebo s těkavým s vodou mísitelným rozpouštěd-lem jako je aceton nebo ethanol) způsoby rozprašovacího suše-ní. Matrice mohou být také vyrobeny tímto způsobem zesítěním ve vodě rozpustného polymeru nebo klovatiny. Například alginát sodný může být zesítěn nástřikem do roztoku obsahujícího rozpustné sodné soli, polyvinylalkohol může být zesítěn nástřikem do roztoku obsahujícího gluteraldehyd a diakryláty a triakry-láty mohou být zesítěny UV ozářením.

Po vytvoření se sertralinové matricové multičástice mohou mísit s 1isovatelnými excipienty, jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza a dikalciumfosfát a směs se vylisuje na tablety. S úspěchem se také používají desintegranty, jako je natriumglykolát škrobu nebo zesítěný poly(vinylpyrrolidon). Tablety, připravené tímto způsobem, se rozmělní po zavedení do vodného prostředí (jako je v zažívacím traktu), čímž odkryjí matricovou multičástici, ze které se sertralin uvolní. Sertralinové matricové multičástice mohou být také plněny do kapslí, jako jsou tvrdé želatinové kapsle.

Další provedení matricového systému má formu hydrofilní matricové tablety, která se popřípadě rozpustí nebo disperguje ve vodě obsahující sertralin a určité množství hydrofilního polymeru, postačující k zajištění řízení užitečného stupně uvolňování sertralinu. Sertralin se může z takových matric uvolňovat difúzí, erozí nebo rozpuštěním matrice, nebo kombinací těchto mechanizmů. Jako hydrofilními polymery, vhodné k vytváření hydrofilních matric se uvádějí HPMC, HPC, hydroxy-ethylcelulóza (HEC), PEO, PVA, xantanová klovatina, karbomer, karrageenan a zooglan. Výhodným materiálem je HPMC. Použít lze i jiných podobných hydrofilních polymerů. Při použití hydrofilní materiál nabobtná a popřípadě se rozpustí nebo dispergu je ve vodě. Rychlost uvolňování sertralinu z hydrofilní matrice může být řízena množstvím a molekulovou hmotností použitého hydrofilního polymeru. Obecně při použití většího množství hydrofilního polymeru, rychlost uvolňování klesá stejně jako při použití polymeru s vyšší molekulovou hmotností. Použití polymeru s nižší molekulovou hmotností rychlost uvolňování zvyšuje. Rychlost uvolňování může být také řízena použitím ve vodě rozpustných aditivů, jako jsou cukry, soli nebo rozpustné polymery. Příklady těchto aditivů jsou cukry, jako laktóza, sacharóza nebo mannitol, soli jako chlorid sodný, chlorid draselný, hydrogenuhličitan sodný a ve vodě rozpustné polymery jako je PVP, HPC s nízkou molekulovou hmotností nebo HMPC nebo methylcelulóza. Obecně platí, že zvyšováním podílu rozpustného materiálu ve formulaci se zvyšuje rychlost uvolňování. Přídav-ně mohou být do matricovéch tablet začleněny jakékoli solubi-1izační kyselinové shora zmíněné excipienty ke zvýšení rychlosti uvolňování sertralinu, ke zvýššení celkového uvolněného množství sertralinu a potenciálně ke zvýšení absorpce a v dů-sledku toho biologické dostupnosti sertralinu, zejména z formulací matric, které uvolňují sertralin během šesti hodin ne-bo po delší dobu. Tableta s hydrofilní matricí obsahuje obvykle hmotnostně přibližně 10 až 90 % sertralinu a hmotnostně přibližně 80 až 10 % polymeru.

Výhodné tablety s hydrofilní matricí obsahují hmotnostně přibližně 30 % až přibližně 80 % sertralinu, přibližně 5 % až přibližně 35 % HPMC, 0 až přibližně 35 % laktózy, 0 až při-bližně 15 % PVP, 0 až přibližně 20 % mikrokrystalické celulózy a přibližně 0,25 % až 2 % stearátu hořečnatého.

K vytváření hydrofilních matricovéch systémů je možno použít polymery a/nebo klovatiny. Například homoplysacharidové klovatiny jako galaktomannany (například klovatina ze zrn sva-tojánského chleba nebo guarová klovatina) mohou zajišťovat sy-nergický účinek, který při výrobě zajišťuje rychlejší tvarová- ní a tužší matrice k uvolňování účinného činidla (podle ame-rických patentových spisu číslo 5 455 046 a 5 512 297). Ke zlepšení vlastností matric je případně možno použít zesíťují-cích činidel jako jsou vápenaté soli.

Formulace hydrofilních matric, které se popřípadě roz-pouštějí nebo dispergují, mohou být vyrobeny ve formě mul ti-částic. Hydrofilní matricové multičástice lze vyrobit shora popsaným způsobem pro neerodující multičástice. Výhodným vý-robním způsobem může být vrstvení sertralinu, hydrofilního matricového materiálu a popřípadě činidel modifikujících uvol-ňování na cukrová jádra (například non-pareils) nástřikovým způsobem nebo se multičástice vytvářejí granulací, jako je ro-tační granulace sertralinu, hydrofilního matricového materiálu a popřípadě činidla modifikujícího uvolňování.

Matricové systémy jako třída vykazují někdy nekonstantní uvolňování drogy z matrice. Může to být důsledkem difúzního mechanismu uvolňování drogy a modifikací geometrie dávkovači formy a/nebo povlékání nebo částečné povlékání dávkovači formy může dodávat konstantnější rychlosti uvolňování drogy, jak bu-de dále podrobně vysvětleno.

Podle dalšího provedení vynálezu se povléká sertralinová matricová tableta nepropustným povlakem a ponechá se otvor (například kruhový nebo hranatý otvor), kterým se převádí obsah tablety do vodného prostředí zažívacího traktu. Tato provedení popsal Ranade (americký patentový spis číslo U.S. 4 792448) a Hansson a kol. (J. Pharm. Sci. 77 str. 322 až 324, 1988). Rozměr otvoru je takový, že plocha vystaveného, pod otvorem ležícího sertralinu, tvoří méně než 40 % povrchu jednotky, s výhodou méně než přibližně 15 %.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta povléká nepropustným materiálem na části svého povrchu, na- příklad na obou čelech tablety nebo na radiálním povrchu tablety.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta povléká nepropustným materiálem a otvor pro transport drogy se získá vyvrtáním otvoru v povlaku. Otvor může být pouze v povlaku nebo může být prodloužen jako průchozí cesta uvnitř

tablety.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta povléká nepropustným materiálem a otvor pro transport drogy se získá vyvrtáním průchozí cesty celou tabletou.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta povléká nepropustným materiálem a jedna nebo více průchozích cest se vytvoří pro transport drogy odstraněním jednoho nebo několika pásků z nepropustného povlaku, nebo vytvořením jedné nebo několika drážek v povlaku, s výhodou na radiálním povrchu nebo tělese tablety.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta formuje do tvaru kužele a úplně se povlékne nepropustným materiálem. Průchozí dráha k uvolňování sertralinu se vytvoří odříznutím špičky kužele.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta formuje do tvaru polokoule a úplně se povlékne nepropustným materiálem. Průchozí dráha pro transport drogy se získá vyvrtáním otvoru uprostřed plochého čela polokoule.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta formuje do tvaru poloválce a úplně se povlékne nepropustným materiálem. Průchozí dráha pro transport drogy se získá vyříz-nutím drážky v nepropustném materiálu (nebo odejmutím pásku) podél osy plochého čela poloválce.

Pracovníkům v oboru je zřejmé, že popsané geometrické modifikace lze vyrábět rovnocenně několika způsoby. Například řezání a vrtání k získáni průchozí dráhy k transportu drogy lze nahradit jinými způsoby například technikou vytvářející částečný povlak přímo.

Pojmem "nepropustný materiál" se míní materiál mající dostatečnou tloušťku a nepropustnost pro sertralin tak, že většina sertralinu se uvolní průchozí drahou spíše než "nepropustným materiálem" během doby záměrného uvolňování drogy (například několik hodin až přibližně jednoho dne). Takový povlak lze získat výběrem povlakových materiálů s dostatečně nízkým difúzním součinitelem pro sertralin a nanesením v do-statečné tloušťce. Jako materiály, vytvářející nepropustný povlak těchto provedení, se uvádějí v podstatě všechny materiály mající difúzní součinitel pro sertralin menší než přibližně 10~ 7cm2/s. Udává se, že uvedený difúzní součinitel je plně do-stačující k tomu, aby umožnil uvolňování sertralinu z matrice, jak shora uvedeno. Avšak u jednotek projednávaného typu, které jsou opatřeny makroskopickým otvorem nebo průchozí dráhou, je materiál s tímto součinitelem difúze účinně nepropustný pro sertralin ve srovnání s transportem sertralinu průchozí dráhou. Jako výhodné povlakové materiály se uvádějí filmotvorné polymery a vosky. Obzvlášť výhodné jsou termoplastické polymery jako poly(ethylenkovinylacetát), poly(vinylchlorid) , ethylcelulóza a acetát celulózy. Tyto materiály vykazují požadova-nou nízkou rychlost pronikání sertralinu, jsou-li aplikovány jako povlak o tloušťce větší než přibližně 100 um.

Ke druhé třídě sertralinové dávkovači formy s vytrvalým u-volňováním podle vynálezu patří membránou upravované nebo zásobníkové (reservuárové) systémy, jako jsou membránou povleče-né kapsle, tablety nebo multičástice na difúzní bázi. Kapsle, tablety a multičástice mohou být všechny zásobníkovými systémy, jako jsou membránou povlečené systémy na difúzní bázi. V této třídě je zásobník sertralinu obklopen membránou omezující rychlost. Sertralin prochází membránou v oboru dobře známým mechanismem přenosu hmoty, včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, rozpouštění membrány, následované difúzí membránou nebo difúzí kapalinou naplněnými póry uvnitř membrány. Tyto individuální dávkovači zásobníkové systémy mohou být velké, jak je tomu u tablet, obsahujících jediný velký zásobník, nebo multičástice jako v případě kapsle obsahující řadu zásobníkových částic, z nichž každá je individuálně povlečena membránou. Povlak může být neporézní, avšak propustný pro sertralin (například může sertralin difundovat membránou přímo), nebo může být porézní.

K výrobě membrány se může použít v oboru známých povlaků s vytrvalým uvolňováním, zejména polymerových povlaků, jako je ester nebo ether celulózy, akrylový polymer nebo směs polyme-rů. Jako výhodné materiály se uvádějí ethylcelulóza, acetát celulózy nebo acetátbutyrát celulózy. Polymer se může aplikovat jako roztok v organickém rozpouštědle nebo jako vodná disperse nebo latex. Operace povlékání se může provádět ve standardním zařízení, jako je povlékací zařízení s fluidizovanou vrstvou, zařízení Wurster nebo zařízení s rotujícím ložem.

Propustnost povlaku se může případně nastavovat směšová-ním dvou nebo několika materiálů. Obzvlášť výhodným způsobem přizpůsobování porozity povlaku je přidávání předem určeného množství jemně rozptýleného, vodou rozpustného materiálu, jako jsou cukry nebo sol i nebo ve vodě rozpustné polymery, do roztoku nebo disperze (například vodného latexu) polymeru tvoří-cího membránu. Když se požitím dostane dávkovači forma do vodného prostředí zažívacího traktu, vylouží se tyto ve vodě rozpustné aditivy z membrány a zanechají póry, které usnadní u-volňování drogy. Membránový povlak může být tedy modifikován přísadou v oboru známých změkčovadel.

Obzvlášť výhodnou variantou způsobu nanášení membránového povlaku je rozpouštění povlékacího polymeru ve směsi rozpouš-tědel volené tak, aby při zasychání povlaku docházelo k fázové přeměně v naneseném povlakovém roztoku, jejímž důsledkem je membrána s porézní strukturou. Četné příklady povlakového systému tohoto typu jsou uvedeny v evropské přihlášce vynálezu číslo O 357 369 Bl, zveřejněné 7. března 1990.

Morfologie membrány nemá rozhodující význam, pokud jsou splněny zde vyjmenované charakteristiky permeabi1 i ty. Avšak specifické konstrukce membrán by mohly mít v membránové morfo-logii překážky v dosahování žádoucí propustnosti. Membrána mů-že být amorfní nebo krystalická. Může zaujímat jakoukoli kate-gorii morfologie vytvořené jakýmkoli zvláštním způsobem a může být například mezi fázově polymerovanou membránou (která sestává z tenkého filmu omezujícího rychlost na porézním podkladě), porézní hydrofilní membránou, porézní hydrofóbní membránou, hydrogelovou memránou, iontovou membránou a membránou jakékoli konstrukce vyznačující se řízenou permeabi1 i tou vůči sertralinu.

Vhodným provením zásobníkového systému je kapsle mající obálku tvořenou materiálem membrány omezující rychlost, včetně jakýchkoli dříve zmíněných membránových materiálů a naplněnou sertralinovou drogou. Zvláštní přednost tohoto provedení je založena na tom, že kapsle mohou být připraveny nezávisle na složení drogy, takže k přípravě kapsle může být použito výrob-ních podmínek, které by nepříznivě ovlivnily drogu. Výhodným provedením je kapsle mající obálku z porézního nebo propustné-ho polymeru, vyráběná tepelným formovacím způsobem. Obzvláště výhodným provedením je obálka kapsle ve formě nesouměrné membrány, tedy membrány, která má tenkou hustou oblast na povrchu a většinu její tloušťky zaujímá vysoce propustný porézní materiál. Výhodným způsobem přípravy nesouměrných membránových kapslí je rozpouštědlová výměnná fázová inverze, přičemž se navozuje separace fáze roztoku polymeru zaváděného do zápustky tvarující kapsli výměnou rozpouštědla mísitelným nerozpouš-tědlem. Příklady nesouměrných membrán, vhodných podle vynálezu, jsou popsány ve zmíněné evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 0 357 369 Bl.

Tablety mohou být také zásobníkovým systémem. Jádra tablet, obsahující sertralin, se mohou vyrábět řadou o sobě známých způsobů běžných ve farmaceutickém průmyslu. Tato jádra se mohou povlékat shora popsaným povlakem řídícím rychlost difúze sertralinu, obsaženému v zásobníku, (v jádru tablety) povlakem.

Jiným provedením zásobníkového systému je multičástice, přičemž je každá částice povlečena polymerem konstruovaným k vytrvalému uvolňování sertralinu. Každá multičásticová čás-tice obsahuje sertralin a jeden nebo několik excipientů po-třebných k výrobě a k použití. Velikost jednotlivých částic, jak shora uvedeno, je obecně přibližně 50 um až asi 3 mm, jakkoliv vhodné mohou být i kuličky mimo tento rozsah. Kuličky obsahují obecně sertralin a jedno nebo několik pojidel. Obecně je žádoucí vyrábět dávkovači formy, které jsou malé a snadno se polykají; přednost se dává kuličkám, které obsahují vysoký podíl sertralinu ve srovnání s množstvím excipientů. Jakožto pojiva vhodná k výrobě těchto kuliček se příkladně uvádějí mikrokrystalická celulóza (například AvicelR společnosti FMC) , HPC, HPMC a příbuzné materiály nebo jejich kombinace. K vy-tváření multičástic se obecně hodí pojiva vhodná ke granulaci a k tabletování, jako je škrob, předgelatinovaný škrob a PVP.

Zásobníkový systém sertralinových multičástic se může připravovat způsoby běžnými pro pracovníky v oboru včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, protlačování a sféroi-dizace, granulace za vlhka, granulace ve fluidní vrstvě a v rotační vrstvě. Kromě toho se mohou kuličky vyrábět vytváře-ním sertralinových kompozic (droga a excipienty) na nasazených jádrech jako (nonpareils) technikou vrstvení drogy, jako je práškové povlékání nebo nanášení sertralinové komposice ná-střikem roztoku nebo disperse sertralinu ve vhodném roztoku pojiva na jádra ve fluidní vrstvě v zařízení jako je povlékač Kurster nebo rotační procesor. Příklady vhodných prostředků a způsobů je nástřik disperse sertralin/hydroxypropylcelulóza ve vodě. S výhodou může být sertralin začleněn do vodného pro-středku nad jeho mezí rozpustnosti ve vodě.

Výhodným způsobem výroby multičásticových jader tohoto provedení je způsob protlačován i/sféroidizace, jak o něm bylo pojednáno u mul tičásticových systémů. Výhodný způsob a složení pro tento způsob zahrnuje použití vody k získání vodné směsi s 5 až 75 % mikrokrystalické celulózy s odpovídajícími při-bližně 95 až 25 % sertralinu. Obzvlášť výhodným je použití hmotnostně 5 až 35 % mikrokrystalické celulózy s odpovídajícími přibližně 95 až 70 % sertralinu.

Výhodným způsobem výroby mul tičásticových jader tohoto provedení je rotační granulace, jak o ní bylo pojednáno v pří-padě multičásticových matric.

Výhodným způsobem výroby multičásticových jader tohoto provedení je také povlékání zárodečných jader sertralinem a případně jinými excipienty, jak shora uvedeno v případě multi-částicových matric.

Povlaku s vytrvalým uvolňováním, jak je znám v oboru, ob-zvláště u polymerových povlaků, může být použito k vytvoření membrány, jak shora uvedeno v případě reservuárových systémů. Pojednáno bylo již také o vhodných polymerových povlakových materiálech, o zařízeních a o způsobech povlékání.

Rychlost uvolňování sertralinu z povlečených multičástico-vých systémů se může také řídit činiteli, jako je složení a obsah pojiv jádra obsahujícího drogu, tloušťka a propustnost povlaku a poměr povrchu k objemu multičástic. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že zvětšování tloušťky povlaku sníží rychlost uvolňování, zatímco zvětšování propustnosti povlaku nebo pomě-ru povrchu k objemu multičátic zvýší rychlost uvolňování. Pří-padně se může propustnost povlaku nastavovat smísením dvou ne-bo několika materiálů. Výhodné soubory povlaků zahrnují směsi ve vodě nerozpustných a ve vodě rozpustných polymerů, napřík-lad ethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy. Obzvlášť výhodnou modifikací povlaku je přísada jemně rozptýleného, ve vodě rozpustného materiálu, jako jsou cukry nebo soli. Při vnesení do vodného prostředí se tyto ve vodě rozpustné membránové aditivy z membrány vyplaví s ponecháním pórů, které usnadní uvolňování drogy. Tyto membránové povlaky mohou být ta-ké modifikovány přísadou změkčovadel známých v oboru. Obzvláš-tě výhodná varianta membránového povlaku používá směsi roz-pouštědel volených tak, že když povlak zaschne, dojde v naneseném povlakovém roztoku k fázové inversi, jejímž výsledkem je membrána s porézní strukturou.

Výhodným provedením je mul tičásticový systém s jádry obsahujícími hmotnostně přibližně 50 až 95 % sertralinu a 5 až 50 % jedné nebo několika složek ze souboru zahrnujícího mikro-krystal i ckou celulózu, PVP, HPC a HPMC. Jednotlivá jádra jsou povlečena buď vodnou disperzí ethylcelulózy, která zaschne do podoby souvislého filmu nebo filmem acetátu celulózy obsahujícím PEG, sorbitol, glycerol jako činidlo upravujívcí uvolňová-ní .

Do třetí třídy dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním sertralinu patří osmoticky uvolňující jednoty, v oboru známé jako "osmotická čerpadla". Osmotická čerpadala tvoří jádro, obsahující osmoticky účinnou složku obklopenou polopropustnou membránou. Pod pojmem "polopropustný" se v této souvislosti myslí, že voda může membránou procházet, avšak vodné roztoky jsou propouštěny membránou podstaně nižší rychlostí než voda. Jednotka ve vodném prostředí nasaje vodu v důsledku osraotické-ho působení složení jádra. Vlivem polopropustné povahy obklopující membrány, nemůže obsah (včetně drogy a veškerých exci-pientů) projít neporézní oblastí membrány a osmotickým tlakem je vytlačován otvorem nebo průchozí dráhou, předběžně vytvoře-nou v dávkovači formě, nebo vytvářenou in si tu v zažívacím traktu jako rozpadem záměrně začleněných prázdných míst v povlaku za působení osmotického tlaku, vytvářeného in situ v za-žívacím traktu rozpouštěním a odstraňováním ve vodě rozpustných, póry vytvářejících částic začleněných do povlaku. Jakož-to osmoticky působící prostředky se příkladně uvádějí ve vodě rozpustné látky, které vytvářejí koloidální osmotický tlak a ve vodě bobtnající polymery. Droga samotná (pokud je vysoce ve vodě rozpustná) může být osmoticky aktivní složkou aměsi. Acetát a laktát sertralinu s rozpustností 65 a 125 mg/ml, mohou poskytovat osmotický tlak 0,2 až 0,4 MPa, což je postaučující k vybuzení osmotické hnací síly. Jelikož je sertralin zásada, je jeho rozpustnost obecně vyšší v kyselém prostředí. Proto osmotickému působení sertralinu napomáhá přítomnost kyselých pufrů ve formulaci. Droga může být od osmoticky působících složek oddělena pohyblivou přepážkou nebo pístem.

Jakožto materiály vytvářející polopropustnou membránu se příkladně uvádějí polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Výhodné jsou ethery a estery celulózy. Obzvláště výhodným je acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a ethylcelulóza. Ob-zvláště výhodnými jsou materiály, které spontánně vytvářejí jednu nebo několik výstupních drah buď během výroby nebo když jsou umístěny do prostředí při použití. Jako tyto výhodné materiály se uvádějí porézní polymery, jejichž póry se vytvá-řejí fázovou inverzí během výroby, jak je dále popsáno, nebo rozpouštěním ve vodě rozpustné složky obsažené v membráně.

Třídou materiálů, které se obzvláště dobře hodí k vytvá- ření polopropustných membrán v osmoticky uvolňujících jedno-tách, jsou porézní hydrofobní polymery nebo pro páru propustné filmy ( popsané v související americké přihlášce vynálezu čís-lo 08/096 144 podané 22. července 1993). Tyto materiály jsou vysoce propustné pro vodu, avšak vysoce nepopustné pro látky rozpuštěné ve vodě. Tyto materiály vděčí své vysoké propustnosti ve vodě obsahu četných mikroskopických pórů (tedy pórů, jejichž rozměry jsou mnohem větší než rozměry molekul). Na-vzdory své porozitě, jsou tyto materiály nepropustné pro mole-kuly ve vodném roztoku, jelikož voda v tekuté formě póry ne-smáčí. Voda ve fázi páry snadno prochází membránami vytvořený-mi z těchto materiálů. Takové membrány jsou známy jako pro pá-ru propustné membrány.

Výhodným provedením této třídy osmoticky uvolňujících jednotek podle vynálezu je povlečená dvouvrstvová tableta. Povlak takové tablety tvoří membrána propustná pro vodu, avšak v podstatě nepropustná pro sertralin a obsažené excipienty. Povlak obsahuje jednu nebo několik výstupových drah v komuni-kaci s vrstvou pokrytou sertralinem k uvolňování prostředku s drogou. Jádro tablety sestává ze dvou vrstev: z jedné vrstvy obsahující sertralinový prostředek (včetně případných osmotických činidel a hydrofilních ve vodě rozpustných polymerů) a ze druhé vrstvy sestávající z expandovate1ného hydrogelu, s přídavnými osmotickými činidly nebo bez nich. Tento typ uvolňovacích jednotek je objasněn v příkladu 20.

Tableta, po zavedení do vodného prostředí, nasaje vodu membránou a způsobí, že sertralinový prostředek vytvoří rozpustnou vodnou kompozici a vyvolá expanzi hydrogelové vrstvy tla-čící na sertralinovou kompozici, čímž ji vytlačuje z výstupní dráhy. Sertralinová kompozice může nabobtnat a napomáhat vy-tlačování sertralinu z výstupní dráhy. Z tohoto typu uvolňova-cí jednotky může být sertralin uvolňován buď rozpuštěný nebo dispergovaný v prostředku vytlačovaném z výstupní dráhy.

Rychlost uvolňování sertralinu se řídí činiteli jako je propustnost a tlouštíka povlaku, osmotický tlak vrstvy obsahující sertralin, aktivita vody hydrogelové vrstvy a plocha povrchu jednotky. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že zvětšování tlouštíky povlaku snižuje rychlost uvolňování, zatímco zvětšo-vání propustnosti povlaku nebo aktivita vody hydrogelové vrstvy nebo osmotický tlak vrstvy obsahující sertralin nebo plocha povrchu jednotky rychlost uvolňování zvyšují.

Jakožto příklady materiálů, které se hodí k vytváření sertralinového prostředku, se uvádějí vedle sertralinu samotného HPMC, PEO a PVP a jiné farmaceuticky přijatelné nosiče. Kromě toho se mohou přidávat osmotická činidla, jako jsou cukry a soli, obzvláště sacharóza, mannitol nebo chlorid sodný. Jakožto materiály vhodné k vytváření hydrogelové vrstvy se příkladně uvádějí natriumkarboxymethy1ce1ulóza, poly(ethylen-oxid) , poly(akrylová kyselina), (polyakrylát) sodný a další hydrofilní materiály s vysokou molekulovou hmotností. Kromě toho se mohou přidávat osmotická činidla, jako jsou cukry a soli. Obzvlášť výhodnými jsou poly(ethylenoxidy) s molekulovou hmotností přibližně 5 000 000 až přibližně 7 500 000.

Jakožto materiály vhodné k vytváření povlaku se příkladně uvádějí estery celulózy, ethery celulózy a esterethery celulózy. Výhodným je acetát celulózy a ethylcelulóza a pořípadě se začleněným PEG jako složky modifikující propustnost.

Výstupní dráha musí být umístěna na straně tablety obsahující sertrali nový prostředek. Takových únikových cest může být několik. Výstupní dráha může být provedena mechanickým ne-bo laserovým vrtáním nebo povlakem s obtížně povlékanou oblastí na tabletě nebo použitím specielního nářadí při lisování tablet nebo jinými prostředky. Rychlost uvolňování sertralinu z jednotky může být optimalizována tak, aby představovala způ-sob uvolňování sertralinu savcům k docílení optimálního tera-

peutického účinku.

Osmotické systémy mohou být také provedeny jako homogenní jádro obklopené polopropustným membránovým povlakem. Jak vyplývá z příkladů 16, 17 a 18, může být sertralin začleněn do jádra tablety, které obsahuje také ostatní excipienty, zajiš-ťující dostatečný osmotickou hnací sílu a případně solubili-zační excipienty jako jsou kyseliny nebo povrchově aktivní či-nidla. Polopropustné membránové povlaky lze aplikovat běžnými způsoby povlékání tablet, například v pánvi pro nanášení povlaku. Výstupní dráha k uvolnění drogy může být v povlaku vy-tvořena vyvrtáním otvoru v povlaku, buď laserem nebo mechanicky. Alternativně může být výstupní dráha vytvořena prolomením části povlaku nebo vytvořením oblasti na tabletě, která se ob-tížně povléká, jak shora popsáno.

V jednom provedení dávkovači formy s vytrvalým uvolňová-ním sertralinu podle vynálezu jde o osmotickou tabletu obsahující sertralin, která je obklopena asymetrickou membránou, přičemž asymetrická membrána má jednu nebo několik tenkých hustých oblastí vedle méně hustých porézních oblastí. Tento typ membrány, podobný typu používanému v průmyslu reversní os-mózy, umožňuje vyšší osmotické proudění vody, než jakého lze dosáhnout u husté membrány. Je-li aplikována na drogový pro-středek, například na tabletu, umožňuje asymetrická membrána vyšší proudění drogy a dobře řízené vytrvalé uvolňování drogy. Tato asymetrická membrána sestává z polopropustných polymerních materiálů, což jsou materiály propustné pro vodu a v pod-statě nepropustné pro soli a organické rozpuštěné látky, jako jsou drogy (například sertralin).

Jakožto materiály, vhodné k vytváření polopropustné membrány, se příkladně uvádějí polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Přednost se dává etherům a esterům celulózy. Ob-zvláště výhodnými jsou acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a ethylcelulóza. Obzvláště výhodnými jsou materiály, které vy-tvářejí spontánně jednu nebo několik výstupních drah, buď bě-hem výroby nebo při vnesení do použitého prostředí. Jakožto tyto výhodné materiály se příkladně uvádějí porézní polymery, jejichž póry se tvoří fázovou přeměnou během výroby, jak shora popsáno, nebo rozpuštěním ve vodě rozpustné složky, obsažené v membráně.

Asymetrická membrána se vytváří fázovou inverzí. Povlakový polymer, například ethylcelulóza nebo acetát celulózy, se rozpustí v systému rozpouštědel tvořeném směsí rozpouštědel (například acetonu) a nerozpouštědel (například vody) pro et-hylcelulózu nebo acetát celulózy. Složky systému rozpouštědel se volí tak, aby rozpouětědlo (například aceton) bylo těkavěj-ší než nerozpouštědlo (například voda). Jestliže se tableta ponoří do takového systému rozpouštědel, vyjme se a vysuší, pak rozpouštědlová složka solubi1izační směsi se odpaří rychleji než nerozpouštědlo. Tato změna složení rozpouštědla během sušení, způsobí fázovou inverzi, jejímž výsledkem je vysrážení polymeru na tabletě v podobě porézní pevné látky s tenkou hustou vnější oblastí. Tato vnější oblast má mnoho pórů, kterými se může droga uvolňovat.

Ve výhodném provedení tablety s nesouměrně povlečenou membránou se na lože tablet v povlékacím stroji (Freund HCT-60

tablet coater) nastříkne směs polymer/rozpouštědlo/nerozpouš-tědlo. Při tomto způsobu je tableta povlečena tlustými poréz-ními oblastmi a konečnou tenkou hustou oblastí.

V prostředí použití například v zažívacím traktu, se voda nasaje polopropustnou asymetrickou membránou do jádra tablety. Jakmile se rozpustný materiál v jádru tablety rozpustí, vytvo-ří se v membráně gradient osmotického tlaku. Když hydrostatic-ký tlak uvnitř membránou uzavřeného jádra dosáhne tlaku použi-tého prostředí (například lumenu zažívacího traktu) je roztok obsahující sertralin "pumpován" z dávkovači formy předem vy-tvořenými póry v polopropustné membráně. Konstantní rozdíl osmotického tlaku napříč membránou vede ke konstantnímu dobře řízenému uvolňování sertralinu do použitého prostředí. Část sertralinu rozpuštěného v tabletě unikne také difusí. Několik ilustrativních formulací tohoto typu je popsáno v příkladech 16, 17, 18 a 19.

V tomto provedení sertralinových tablet s nesouměrným povlakem se dává přednost solím sertralinu pro jejich rozpustnost ve vodě. Obzvlášť výhodnými jsou hydrochloridové, aspartátové, acetátové a laktátové soli. Z nich jsou nejvýhodnější soli acetátové a laktátové. Výhodné je také začlenění jednoho nebo několika solubi1izačních excipientů, kyseliny erythorbové, askorbové, citrónové, glutamové, asparagové, částečných glyceridů, glyceridů, derivátů glyceridů, polyethylenglykoles-terů, polypropylenglykolesterů, esterů polyhydrických alkoho-lů, polyoxyethylenesterů, sorbitanových esterů, polyoxyethy-lensorbitanesterů, sacharidových esterů, fosfolipidů, polyet-hylenoxidpolypropylenoxydových blokových kopolymerů a poly-ethylenglykolů. Nejvýhodnějšími jsou solubi 1 izačni excipienty askorbové a asparagové kyseliny, glycery1monokapry1át, glyce-rylmonostearát, glycery1monolaurát a C8-C10 parciální glyceridy.

Osmotické tablety mohou být také provedeny s jádrovými tabletami obsahujícími osmagenty a/nebo solubi1izační excipienty obklopené napřed drogu obsahující vrstvou a pak druhým polopropustným povlakem. Jádrová tableta obsahující osmagenty a/nebo solubi1izační excipienty se může vyrábět standardními tabletovacími způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu. Vrstva obsahující drogu může být nanesena kolem jádra nástřikovým způsobem, přičemž se roztok nebo suspenze drogy a excipientů nanáší na jádro tablety. Droga a excipienty mohou být také na-vrstveny kolem jádra tablety vytvořením typu "vrstvené" konfi gurace za použití tabletovacího lisu k vytvoření druhé vrstvy obsahující drogu kolem jádra tablety, jak je popsáno v přík-ladu 19. Tento typ lisovacího způsobu povlékání lze použít k nanášení práškovitého povlaku (bez rozpouštědel) kolem jádra tablety. Po1opropustný povlak může pak být nanesen na vrstvené jádro mnohými způsoby známými v oboru, jako je nástřikový nebo máčecí způsob shora popsaný.

Jiným provedením osmotických dávkovačích forem sertralinu s trvalým uvolňováním podle vynálezu jsou sertralinové multi-částice povlečené nesouměrnou membránou. Multičástice obsahující sertralin se připraví například protlačením/sféroidizací nebo granulací na fluidizované vrstvě, nebo povlečením non-pa-rei 1 zárodků směsí sertralinu a vodou rozpustného polymeru, jak shora popsáno. Multičástice, obsahující sertralin, se pak povlékne nástřikem roztokem polymeru ve směsi rozpouštědla a nerozpouštědla, jak shora popsáno, čímž se vytvoří částice po-vlečené nesouměrnou membránou. Tento nástřikový způsob se provádí s výhodou v přístroji s fluidní vrstvou (například Glatt GPCG-5 fluid bed coater). Použitý polymer k vytvoření poloprů-chozí nesouměrné membrány se volí jak shora uvedeno pro tablety povlečené nesouměrnou membránou. Podobně lze pro multičás-ticová jádra zvolit excipienty shora popsané pro tablety po-vlečené nesouměrnou membránou.

Osmotické kapsle je možno připravovat ze stejných nebo z podobných složek jak shora uvedeno pro osmotické tablety a multičástice. Obálka kapslí nebo část obálky kapslí může být polopropustná a zhotovená ze shora popsaných materiálů. Kapsle se pak plní buď práškem nebo kapalinou sestávající ze sertralinu, excipientů zajišťujících osmotický potenciál a případně ze solubi1izačních excipientů. Jádro kapsle může být také pro-vedeno tak, že má dvouvrstvové nebo vícevrstviové složení ana-logické jako shora popsaná dvouvrstvová tableta.

Čtvrtou třídou dávkovačích forem sertralinu s trvalým uvolňováním podle vynálezu jsou povlečené bobtnavé tablety a multičásticové systémy, popsané v související přihlášce vynálezu číslo US 07/296,464, podané 12. ledna 1989 a zveřejněné jako evropská přihláška vynálezu číslo EP 378404 A2, zveřejně-ná 7. července 1990). Povlečené bobtnavé tablety tvoří jádro

tablety obsahující sertralin a bobtnavý materiál, s výhodou hydrofilní polymer, povlečený membránou, která má otvory nebo póry, kterými ve vodném použitém prostředí se může hydrofilní materiál vytlačovat a unášet sertralin. Alternativně může membrána obsahovat polymerní nebo ve vodě rozpustná činidla vy-tvářející póry s nízkou molekulovou hmotností, která se roz-pouštějí ve vodném použitém prostředí za vytvoření pórů, kterými se může hydrofilní polymer a sertralin vytlačovat. Jakož-to příklady činidel vytvářejících póry se uvádějí ve vodě rozpustné polymery jako hydroxypropylmethylcelulóza a sloučeniny s nízkou molekulovou hmotností jako glycerol, sacharóza, glukóza a chlorid sodný. Kromě toho mohou být póry v povlaku provedeny vrtáním děr v povlaku pomocí laseru nebo jinými mecha-nickými prostředky. U této čtvrté třídy dávkovačích forem sertralinu s trvalým uvolňováním podle vynálezu může materiálem membrány být filmotvorný polymer, včetně polymerů, které jsou vodou propustné nebo nepropustné, za předpokladu, že membrána uložená na jádru tablety je porézní nebo obsahuje ve vodě rozpustná činidla vytvářející póry nebo má makroskopický otvor pro přístup vody a pro uvolňování sertralinu. Podobně se mohou připravovat vícečásticové systémy nebo perly s jádrem sertralinu a bobtnavého materiálu, povlečené porézní membránou nebo membránou obsahující činidla vytvářející póry. Provedení této čtvrté třídy dávkovačích forem sertralinu s trvalým uvolňová-ním podle vynálezu může být také vícevrstvové, jak je popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 378404 A2.

Formulace s trvalým uvolňováním je možno připravovat také tak, že se malá dávka uvolní zpočátku rychle s následným trva lým uvolňováním zbývající převážné 5ásti dávky. Kombinovaný profil uvolňování sertralinu je v tomto případě v rozsahu dáv-kovačích forem s trvalým uvolňováním podle vynálezu, kdy se sertralin uvolňuje rychlostí menší než 40 mgA/h, za předpokla-du, že (1) se během první hodiny (nebo začátku testování) po požití neuvolní více než 70 % obsaženého sertralinu a (2) sertralin se uvolňuje rychlostí nejméně 1 mgA/h.

Při formulování sertralinu může být výhodné použít vysoce rozpustné soli, formulace, která jinak zvyšuje rozpustnost sertralinu nebo kombinace obou, což je "forma vysoké rozpustnosti". Další pojednání se týká důvodů a výhod forem vysoké rozpustnosti sertralinu z hlediska formulace. Ať je to dáno použitou solí nebo použitými příslušnými excipienty v dávkova-či formě, má forma vysoké rozpustnosti ovlivnit rozpustnost sertralinu na alespoň 10 mgA/h.

Soli sertralinu nebo excipienty, které v kombinaci se sertralinem napomáhají rozpustnosti sertralinu, mohou být vhodné pro téměř všechny typy dávkovačích forem s trvalým uvolňováním. Rozpustný sertralin může napomáhat uvolňování z dávkovači formy zvětšováním koncentračního gradientu u sys-témů založených na difúzi, jako jsou matriční dávkovači formy a reservuárové dávkovači formy. Rozpustný sertralin může také usnadňovat uvolňování z osmotických dávkovačích forem tím, že rozpustnější sertralin může zvyšovat osmotický tlak v jádru a tím zvětšovat koncentraci sertralinu v kapalině, která je pumpována nebo vytlačována z dávkovači formy. Kromě toho rozpustný sertralin může příznivě ovlivňovat formulace s trvalým uvolňováním tím, že napomáhá absorpci drogy ze zažívacího traktu. Například vyšší koncentrace drogy v tlustém střevě mů-že zvětšovat absorpci díky vyššímu koncentračnímu gradientu napříč stěnou střeva.

Solubilizace může být obzvlášť významná pro formulace s trvalým uvolňováním sertralinu, jelikož sertralin má sklon vytvářet gely v mnoha vodných roztocích, včetně roztoků, jako jsou šťávy v zažívacím traktu obsahující chloridové ionty. Ge-ly sertralinu se mohou tvořit jednoduchým zavedením chloridových iontů do roztoků laktátu nebo acetátu sertralinu. Podobně se mohou gely tvořit zavedením kyselin, jako je kyselina vinná nebo kombinace kyselin a povrchově aktivních látek, jako je kyselina jantarová a larylsulfát sodný do sertrali nových roz-toků. Avšak jiné kyseliny a/nebo sloučeniny podobné povrchově aktivním látkám mohou zajišťovat rozpouštěcí efekty, minimali-zovat tvoření gelu a poskytovat formulační bázi pro uvolňování sertralinu ve vodných roztocích obsahujících chloridové ionty, jako jsou žaludeční šťávy.

Gelování sertralinu je překvapující a schopnost určitých přísad k předcházení gelování je jak překvapující, tak nepřed-vídatelná.

Gel ování sertralinu v dávkovačích formách s trvalým uvol-ňováním může být obzvlášť škodlivé v případě neerodujících matričních systémů, reservuárových a osmotických systémů. U každého z těchto typů formulací s trvalým uvolňováním 2ávisí uvolňování drogy na transportu drogy vzdáleností uvnitř jednotky (matrice nebo povlakové vrstvy) do obklopující kapaliny. Tento transport drogy se může uskutečňovat difusí nebo vodivý-mi mechanismy. V obou případech může vytváření gelu redukovat transport o řád nebo více a v mnoha případech jsou výsledkem jednotky, které vykazují neúplné uvolňování drogy (tedy méně než 70 % celkového obsahu drogy v prostředku).

Je tedy výhodné použít způsobů solubi1 izace sertralinu ve formulacích s trvalým uvolňováním. Jedním ze způsobů solubilizace sertralinu je vytvářet soli sertralinu majících vyšší rozpustnost, jako je laktát, acetát a aspartát sertralinu. Výhodné soli vykazují rozpustnost ve vodě více než trojnásobně vyšší než má hydrochloridová sůl sertralinu, která má rozpustnost přibližně 3 mgA/ml.

Jiným způsobem solubi1izace sertralinu je použití činidla, které je zde označováno jako "solubi1izační činidlo", které aktuálně působí na zvyšování a výhodně udržování rozpustnosti sertralinu (nebo jeho solí) v použitém prostředí ve srovnání s rozpustností sertralinu v tomtéž použitém prostředí neobsa-hujícím solubi1izační činidlo.

Četná užitečná solubi1izační činidla je možno rozdělit do několika širokých kategorií:

1. organické kyseliny a soli organických kyselin,

2. parciální glyceridy, tedy méně než úplně esterifi kované deriváty glycerinu, včetně monoglyceridů a diglyceridů,

3. glyceridy, 4. deriváty glyceridů, 5. polyethylengykolestery, 6. polypropylengykolestery, 7. estery polyhydrických akoholů, 8. polyoxyethylenethery, 9. sorbitanestery, 10. polyoxyethylensorbi tanestery, 11. karbonátové soli.

Množství použitého solubi1izačního činidla závisí na pří-slušném solubi1izačním činidle.

V případě solubi1izačních činidel, kterými jsou organické kyseliny může být množství solubi1izačního činidla vypočteno jako poměr násobený množstvím sertralinu, kterého má být pou-žito, přičemž poměrem je poměr rozpustnosti organické kyseliny k rozpustnosti sertralinové soli: (rozpustnost organické kyseliny/ rozpustnost sertralinové soli) x množství sertralinu, přičemž rozpustnosti se udávají v mg/ml. Uvedený výraz je přibližný a některá upřesnění mohou být výhodná pro optimali-zaci. Obecně udává uvedený výraz množství, které je ± 25% ko-nečné použité hodnoty, ačkoli vyšší množství solubi1izačního činidla mohou být začleněna bez jakékoli přídavné výhody. Kro-mě toho se mohou přidávat soli organických kyselin k úpravě hodnoty pH a/nebo rozpustnosti organické kyseliny k účinné op-timalizaci solubi1izačního účinku činidel.

V případě jiných typů shora uvedených solubi1izačních či-nidel je typické hmotnostní množství použitého solubi1izačního činidla v dávkovači formě 1 až 150 % se zřetelem na množství použitého sertralinu, s výhodou 1 až 10 %, výhodněji 3 až 75 %. Může se použít solubi1izačního činidla více než hmotnostně 150 %, má se však zato, že to ve většině případů nepřinese žádnou zvláštní výhodu.

Jakožto užitečné organické kyseliny se pro účely vynálezu uvádějí kyselina máselná, citrónová, erythorbová, adipová, glutamová, asparagová, maleinová, akonitová a askorbová. Výhodnými jsou kyselina citrónová, erythorbová, askorbová, glutamová a asparagová. Účinné jsou také soli organických kyselin, například soli kovů alkalických zemin (hořčíku, vápníku), a alkalických kovů (lithia, draslíku, sodíku) i směsi organických kyselin a jejich solí. Vápenaté soli, jako uhličitan, acetát, askorbát, citrát, glukonátmonohydrát, laktobionát, glu-ceptát, levulinát, pantothenát, propionát, dibazický fosfonát a sacharát vápenatý jsou výhodnými solemi organických kyselin. Příklady ostatních sloučenin shora uvedených kategoriích, pou-žitelných jako solubi1izační činidla, jsou uvedeny v tabulce I.

Vedle dalších sloučenin jsou jako soubilizační činidla pro potřeby vynálezu vhodné ethylpropionát, methylparaben, propy1paraben, propylgal 1át, riacinamid, ethylvani1 in, paraa-midobenzoová kyselina, butylováný hydroixyanizol, imidmočovina a glycin. Jako výhodné sloučeniny se také uvádějí směsi organické kyseliny popřípadě s odpovídající solí organické kyseliny a jednoho nebo několika neorganických sulubí1izačních čini-del uvedených v tabulce I. Obecně se pozoruje, že sloučenina je tehdy nejlepším solubi1izačním činidlem, když je její rozpustnost ve vodném prostředí obsahujícím chloridové ionty a-lespoft 1 mg/ml a s výhodou vyšší než 5 mg/ml.

Výhodná skupina so1ubi 1 izačnich činidel, vedle zmíněných výhodných organických kyselin, je uvedena v tabulce II.

Výhodnými kombinacemi solubi1izačních činidel jsou (1) organická kyselina plus její sůl nebo sůl odlišné orgnické kyseliny, (2) organická kyselina plus neioniové solubi1izační činidlo, naoříklad některé z tabulky I a (3) organická kysel i-

na plus její súl nebo súl odlišné organické kyseliny.

Jakožto obzvláště výhodná jednotlivá solubi1izační činid-la se uvádějí kyselina asparagová, glycerylmonokaprylát, gly-cerylmonolaurát, octan vápenatý, kyseliny askorbová, citrónová, glutamová a uhličitan vápenatý. Nejvýhodnější jsou kyselina asparagová, glycerylmonokaprylát a octan vápenatý.

Výhodnými jsou také kombinace výhodných kyselin a výhodných solubi1izačních sloučenin podobných povrchově aktivním sloučeninám. Skrínovací test, vhodný k testování solubilizač-ních činidel přicházejících v úvahu pro použití spolu se sertral inovými solemi, jako je hydrochlorid sertralinu, je popsán v příkladech.

Výhodným provedením formulací s trvalým uvolňováním jsou osmotické systémy tvořené jádrem obsahujícím laktát nebo acetát nebo aspartát sertralinu, kyselinu, například askorbovou, erythorbovou, citrónovou, glutamovou nebo asparagovou a popří-padě rozpustný cukr ke zvýšení osmotického tlaku, pojivový materiál, jako je mikrokrystalická celulóza, bobtnavé hydrofilní polymery a mazadlo, například stearát hořečnatý. Výhodnější provedení obsahují laktát nebo acetát sertralinu.

Jiným výhodným provedením formulací s vytrvalým uvolňová-ním jsou osmotické systémy tvořené jádrem, obsahujícím laktát nebo acetát sertralinu a kyselinu, jako je kyselina askorbová, erythorbová, citrónová, glutamová nebo asparagová, materiál podobný povrchově aktivní látce, jako jsou parciální glyceridy, glyceridy, sorbitanestery, fosfolipidy, polyethylenoxidpolypropylenoxidové blokové kopolymery a polyethylenglykoly a pořípadě rozpustný cukr ke zvýšení osmotického tlaku uvnitř jádra, bobtnavé hydrofilní polymery, pojivový materiál jako je mikrokrystalická celulóza a mazadlo jako stearát hořečnatý. Jiným výhodným provedením formulací s vytrvalým uvolňová- ním jsou osmotické systémy obsahující jádro obsahujícím laktát nebo acetát sertralinu, materiál podobný povrchově aktivní látce, jako jsou parciální glyceridy, glyceridy, sorbitanestery, fosfolipidy, polyethylenoxidpolypropylenoxidové blokové kopolymery a polyethylenglykoly a případně rozpustný cukr ke zvýšení osmotického tlaku uvnitř jádra a případně bobtnavé hydrofilní polymery, pojivový materiál, jako je mikrokrystalická celulóza a mazadlo, jako je stearát hořečnatý.

Výhodným provedením formulací s vytrvalým uvolňováním jsou osmotické systémy například kterýkoli ze tří právě popsaných osmotických systémů a dále povlečené nesouměrným membránovým povlakem vytvořeným procesem fázové přeměny. Pro použití v těchto membránových systémech se obzvlášť dobře hodí laktát sertralinu, stejně jako kyselina askorbová a asparagová a parciální glyceridy.

Zpožděné plus trvalé uvolňování

Jelikož dalším úkolem vynálezu je omezovat vystavení hor-ního zažívacího traktu koncentracím sertralinu pro zmírnění vedlejších účinků (nevolnost, průjem a opakované zvracení), zahrnuje další třída dávkovači formy, které mají začleněnou prodlevu před nástupem trvalého uvolňování sertralinu. Takové dávkovači formy je možno označit jako místně zpožděné plus trvale uvolňující sertralin nebo časově zpožděné plus trvale u-volňující sertralin, jak jsou shora popsány. V zásadě může ja-kákoli jednotka s trvalým uvolňováním, včetně četných zde popsaných provedení, být povlečena vnějším, obvykle vše pokrýva-jícím povlakem, který zajišťuje zpožděné uvolňování (například rychlostí nižší než 1 mgA/h) před nástupem trvalého uvolňová-ní. Povlak může být toho druhu, že zajišťuje časové nebo místní zpožděn í.

První provedení může ilustrovat tableta sestávající z okamžitě se uvolňujícího jádra obsahujícího sertralin, po-vlečená prvním povlakem polymerního materiálu typu vhodného k 2ajištění trvalého uvolňování sertralinu 2 jádra a druhým povlakem typu vhodného ke zpožděnému uvolňování drog, jakmile je tableta pozřena. Druhý povlak se rozpadne a stane se průchozím, jakmile tableta opustí žaludek nebo po předem nas-taveném čase. První (vnitřní) povlak překrývá a obklopuje tabletu. Druhý (vnější) povlak se nanáší na první a obklopuje ho.

Tabletu lze vyrábět způsoby v oboru dobře známými a obsahuje terapeuticky účinné množství sertralinu plus takové excipienty, které jsou nutné k vytváření tablet takovými způsoby. Druhý povlak je 2požd'ující bud' časově nebo místně.

Prvním povlakem může být povlak trvalého uvolňování, známý v oboru, obzvláště polymerový, k vytvoření membrány popsané u rezervuárových systémů. O vhodných polymerních povlakových materiálech, zařízení a způsobech povlékání bylo pojednáno shora.

Materiály, vhodné k přípravě druhého (zpožďovacího) povlaku na tabletě jsou polymery v oboru známé jako enterické povlaky pro léčiva se zpožděným účinkem, spouštěným hodnotou pH. Takové povlaky jsou nepropustné pro sertralin při hodnotách pH panujících v žaludku, stanou se však průchodnými v prostředí tenkého střeva, buď rozpouštěním, rozmělněním nebo jiným rozpadem, takže sertralin může volně prochá2et povlakem. Jakožto polymery citlivé na hodnotu pH, které jsou relativně nepropustné při hodnotách pH v žaludku, jsou však rozpustnější a propustné při hodnotách pH v tenkém a v tlustém střevě, se uvádějí polyakrylamidy, deriváty ftalátu, jako jsou kyselé ftaláty a uhlohydráty, acetátftalát amyló2y, acetátftalát celulózy, jiné celulózové estery ftalátu, etherftaláty celulózy, ftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropylethylceluló-zy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát methylcelulózy, polyvinylacetátftalát, polyvinylenacetáthydrogenfialát, nat-riumacetátftalát celulózy, kyselý ftalát škrobu, kopolymer styrenu a dibutylftalátu maleinové kyseliny, acetáttrime11 i tát celululózy, kopolymer styrenu a polyvinylacetátftalátu maleinové kyseliny, kopolymer styrenu a maleinové kyseliny, deriváty polyakrylové kyseliny, jako jsou například kopolymery kyseliny akrylové a esterů kyseliny akrylové, kyselina polymetak-rylová a její estery, kopolymery kyselina polyakrylové a metakrylové, šelak a kopoloymery vinylacetátu a krotonové kyseliny.

Mezi polymery citlivé na hodnotu pH patří šelak, deriváty ftalátu, zejména acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmethylcelulózy; acetáttrime11 i tát celululózy; deriváty polyakrylové kyseliny, zejména kopolymery obsahující akrylovou kyselinu a alespoň jeden ester akrylové kyseliny; polymethylmethakrylát smíšený s akrylovou kyselinou a kopolymery esteru akrylové kyseliny; a vinylacetát a kopolymery krotonové kyseliny..

Obzvláště výhodou skupinou polymerů, citlivých na hodnotu pH, jsou acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmethylcelulózy; acetáttrime11 i tát celululózy, a-niontové akrylové kopolymery metakrylové kyseliny a methylmethakrylát a kopolymery obsahující akrylovou kyselinu a alespoň jeden ester akrylové kyseliny.

Tlouštíka povlaku se zpožděnným uvolňováním se volí k do-sazení žádané prodlevy. Obecně jsou tlustší povlaky odolnější vůči erozi a poskytují tudíž delší prodlevu. Vhodné povlaky mají tlouštíku přibližně 20 jum až přibližně 1 mm.

Po požití prochází tableta s dvojitým povlakem žaludkem, kde druhý povlak brání uvolňování sertralinu (udržuje rychlost uvolňování pod 1 mg/h) za kyselých podmínek, které tam panují. Když tableta žaludkem projde (přičemž mohou být zmírněny různé vedlejší účinky) a dostane se do tenkého střeva, kde je hodnota pH vyšší, druhý povlak eroduje nebo se rozpustí podle fyzi-kálněchemických vlastností použitého materiálu. Po erozi nebo rozpuštění druhého povlaku, brání první povlak okamžitému nebo rychlému uvolňování a upravuje uvolňování tak, aby se zabránilo produkci vysokých koncentrací, čímž se minimalizují vedlej-ší účinky.

Druhým provedením zpožděného plus trvalého uvolňování sertralinové dávky je vícečásticový systém, kde je každá čás-tice dvojitě povlečená jak shora popsáno pro tablety, prvním povlakem polymeru, určeného k poskytnutí trvalého uvolňování sertralinu, a pak povlečeného polymerem, určeným ke zpoždění nástupu uvolňování v prostředí zažívacího traktu, když je dáv-kovači forma pozřena. Kuličky obsahují sertralin a mohou obsahovat jeden nebo několik excipientů potřebných pro výrobu a působení. Přednost se dává vícečásticovým systémům, které obsahují velký podíl sertralinu v poměru k pojivu. Složení a způsob výroby multičást icových systémů byl shora popsán v pří-padě multi část icových systémů, používaných k přípravě reservuárových systémů (včetně například protlačování a sféro idizace, granulace za vlhka, granulace ve fluidním loži a granulace na rotačním loži a vytváření zárodků).

Povlak s trvalým uvolňováním může být aplikován v oboru o sobě známým způsobem. O vhodných materiálech polymerních po-vlaků, zařízení a způsobech povlékání bylo pojednáno shora.

Rychlost uvolňování sertralinu z multi část icových systé-mů, povlečených k trvalému uvolňování (tedy mul tičásticových systémů před povlečením ke zpožděnému uvolňování) a způsoby modifikace povlaku se řídí rovněž činiteli o nichž bylo pojednáno u rezervuárového systému sertrali nových vícečásticových systémů.

Druhou membránou nebo povlakem mul tičást icových systémů s dvojitým povlakem je povlak se zpožděným uvolňováním, který se nanáší na první povlak s trvalým uvolňováním, jak popsáno v případě tablet a může být ze stejného materiálu. Je však výhodné uskutečnit trvalé nebo řízené uvolňování sertralinu po-té, když povlak se zpožděným uvolňováním se rozpustí nebo eroduje; proto mohou být přednosti tohoto provedení realizovány vhodnou kombinací charakteru zpožděného uvolňování a tvalého uvolňování a část se zpožděným uvolňováním sama může avšak ne-musí nutně splňovat standardní enterická kriteria USP. Tloušť-ka povlaku se zpožděným uvolňováním se volí k dosažení žádoucí vlastnosti prodlevy. Obecně jsou tlustší povlaky odolnější vů-či erosi a poskytují tak delší prodlevu.

Třetím provedením zpožděného plus trvalého uvolňování dávek sertralinu jsou erodující a neerodující matricová jádra sertralinu, obvykle shora popsané tablety nebo multičást icové systémy povlečené povlakem, který zpožďuje začátek trvalého u-volňování sertralinu, dokud povlečená tableta neprojde žalud-kem do dvanácterníku nebo dále. Polymery, vhodnými pro povlaky se zpožděným uvolňováním jsou polymery citlivé na hodnotu pH, popsané shora u povlečených reservuárových tablet a multičás-ticových systémů.

Dávkovači formy se zpožděným plus trvalým uvolňováním sertralinu spouštěné hodnotou pH, je možno připravovat povlé-káním matricové tablety nebo multičásticového systému nebo osmotického jádra nebo multičásticového jádra jedinou membránou sestávající ze směsi ve vodě rozpustného filmotvorného polymeru, s výhodou polopropustného polymeru, jako je acetát celulózy nebo ethylcelulóza, a polymer citlivý na hodnotu pH se volí ze shora uvedeného seznamu. Výhodnými a obzvlášť výhodnými polymery citlivými na hodnotu pH pro toto provedení jsou shora popsané výhodné a obzvlášť výhodné polymery citlivé na hodnotu pH. Výhodné povlakové membrány tohoto provedení tvoří 10 až 70 % polymerů citlivých na hodnotu pH. Tlustší povlakové membrány poskytují delší prodlevu. Obecně poskytuje obsah polymeru s nižší citlivostí vůči hodnotě pH v povlakové membráně delší prodlevu. Prodleva může být dále řízena začleněním ve větší nebo menší míře vodou rozpustných polymerů, jako je HPMC a sloučenin s nízkou molekulovou hmotností, jako je glycerol, sacharóza, glukóza, chlorid sodný, kyselina citrónová a fumarová. Doba prodlevy může být zvýšena volbou ve vodě rozpustných meembránových činidel vytvářejících póry, která mají niž-ší rozpustnost nebo pomalejší hydrataci. Například kyselina citrónová, jako činidlo vytvářející póry, způsobuje oproti fu-marové kyselině jako činidlu vytvářejícímu póry v membránovém povlaku, kratší prodlevu díky vyšší rozpustnosti citrónové ky-selí ny.

Čtvrté provedení zahrnuje osmotické dávkovači formy, popsané ve shora uvedené stati "Sustained Release" (trvalé uvol-ňování), které jsou však upraveny tak, aby prodleva byla del-ší než 15 minut. Do osmotického provedení jsou začleněny dvouvrstvové tablety, sestávající (1) ze sertralinu a z vrstvy obsahující osmotické činidlo, přičemž osmotickým činidlem může být laktóza, sacharóza a organická kyselina nebo zásada, sůl nebo podobná sloučenina, (2) ze druhé vrstvy obsahující bobtnavý polymer, například polyethylenoxid a (3) z polymerového povlaku kolem celé dvouvrstvové tablety, přičemž tato vrstva obsahuje s výhodou polopropustný polymer, jako je acetát celulózy spolu s jednou nebo s několika drahami pro sertralin, u-místěnými na straně tablety obsahující sertralin. Prodlevu lze v osmotické dávkovači formě vhodně řídit zvětšováním tlouští-ky membrány nebo snižováním její porozity. Taková prodleva mů-že mít terapeutické výhody, jako je snižování vedlejších účin-ků a snižování metabolických interakcí se společně podávanými drogami.

Osmotické dávkovači formy, které jsou zpožděnými a trvalý- mi dávkovacími formami podle vynálezu, zahrnují tablety s jádrem obsahujícím sertralin a multičástice obklopené polopropustnou nesouměrnou membránou. Jádro tablety obsahuje sertralin, osmoticky účinnou rozpuštěnou látku a popřípadě kyselé solubilizéry sertralinu, inhibitory sertralinového gelového u-spořádání, podobné povrchově aktivním látkám, bobtnavé polymery, polymery měnící viskozitu a popřípadě běžné farmaceutické excipienty. Droga sama, pokud je ve vodě vysoce rozpustná, mů-že být osmoticky působící složkou směsi.

Přednost se dává solím sertralinu. Obzvlášť výhodnými jsou hydrochloridové, aspartátové, acetátové a laktátové soli. Nejvýhodnější jsou soli acetátové a laktátové. Acetát a laktát sertralinu, mající rozpustnost 64 a 125 mg/ml, mohou poskytovat osmotický tlak 0,2 až 0,4 MPa, což je postačující k dodání osmotické hnací síly.

Jakožto materiály vhodné k vytváření polopropustné membrány se uvádějí polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Výhodné jsou ethery a estery celulózy. Obzvlášť výhodnými jsou acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a ethy1ce1ulóza. Jako obzvláště vhodné materiály se uvádějí materiály spontánně vy-tvářející jednu nebo několik výstupních drah, buď během výroby nebo při zavedení do použitého prostředí. Těchto výhodných ma-teriálů se používá k vytváření porézních povlaků, přičemž póry vznikají fázovou přeměnou během výroby, nebo rozpuštěním ve vodě rozpustné složky, obsažené v membráně. 0 přípravě nesou-měrných polopropustných membrán s fázovou přeměnou bylo pojednáno shora.

Pro výrobu vhodných tablet povlečených nesouměrnou membránou se nastříkává směs polymer/rozpouštědlo/nerozpouštědlo na vrstvu tablet v přístroji na povlékání tablet, jako je Freudův tablet coater HCT-60. Podle tohoto provedení se tableta povléká tlustou porézní oblastí a konečnou vnější tenkou hustou oblastí. K vytvoření husté oblasti, která způsobuje zpoždění, se rozstřikový roztok nastříkává za podmínek vzdá-lených od podmínek způsobujících fázovou přeměnu, které by se použilo k výrobě tablet s nesouměrným membránovým povlakem bez prodlevy.

V použitém prostředí, například v zažívacím traktu, pro-sakuje voda polopropustnou nesouměrnou membránou do jádra tablety. Jakmile se rozpustný materiál v jádru tablety rozpustí, vzrůstá gradient osmotického tlaku napříč membránou. Když hyd-rostatický tlak uvnitř membránou uzavřeného jádra dosáhne tlaku prostředí (například lumen zažívacího traktu), je roztok, obsahující sertralin, "pumpován" z dávkovači formy perforova-nými póry do polopropustné membrány.

Je výhodné zahrnout do tablety nebo do multičást icového jádra jeden nebo několik excipientů solubi 1 izujících sertralin, včetně kyseliny askorbové, erythorbové, citrónové, glutamové, asparagové, parciálních glyceridů, glyceridů, derivátů glyceridů, polyethylenglykolesterů, polypropylenglykolesterů, esterů po1yhydrických alkoholů, polyoxyethylenetherů, sorbito-vých esterů, polyoxyethylensorbitových esterů, sacharidových esterů, fosfolipidů, polyethylenoxidpolypropylenoxidových blokových kopolymerů a polyethylenglykolů. Nejvýhodnějšími jsou jako solubi1izační excipienty askorbová kyselina, asparagová kyselina, glycerylmonokaprylát, g1ycerylmonostearát, glyceryl-monolaurát a parciální glyceridy s 8 až 10 atomy uhlíku.

Prodlevu lze řídit tak, že je tři i několik hodin, volbou složení nesouměrné membrány, tedy volbou poměru membránového polymeru (jako je acetát celulózy nebo ethylcelulóza) ke změk-čovadlu (jako jsou PEG-3350 nebo jiná vodou rozpustná změkčo-vadla). Zvětšování tloušťky membrány nebo poměru polymeru membrány ke změkčovadlu vede k delším prodlevám. Prodlevu lze dá-le řídit začleněním, ve menší nebo větší míře ve vodě rozpus tných polymerů, jako je HPMC a jako jsou sloučeniny s nízkou molekulární hmotností, například glycerol, sacharóza, glukóza, chlorid sodný, kyselina citrónová a fumarová. Trvání prodlevy může být zvětšeno volbou ve vodě rozpustných činidel vytváře-jících póry v membráně, která mají nižší rozpustnost nebo po-malejší hydrataci. Například kyselina citrónová jako pórotvorné činidlo v membránovém povlaku ve srovnání s kyselinou fumarovou jako pórotvorným činidlem v membránovém povlaku způsobí kratší prodlevu díky větší rozpustnosti kyseliny citrónové. Trvání prodlevy je možno zvětšit začleněním menšího podílu ne-rozpouštědla do povlakového roztoku k mírnému posunu od ideál-ních podmínek přeměny fází. Trvání prodlevy může být zkráceno začleněním většího podílu osmotických excipientů nebo excipi-entů s vyšším osmotickým tlakem nebo rozpouštědel do formulace jádra. Dávkovači formy nesouměrně povlečené membrány osmotické tablety se zpožděným plus trvalým uvolňováním sertralinu podle vynálezu jsou objasněny v příkladu 17 a 18.

Páté provedení dávkovači formy se zpožděným plus trvalým uvolňováním zahrnmuje povlečené bobtnavé hydrogelové tablety a multičástice popsané v související americkém přihlášce vynálezu číslo 07/296 464 podané 12. ledna 1989 (zveřejněné jako EP 378404 A2, 7. července, 1990). Povlečené bobtnavé tablety představují jádro tablety obsahující sertralin a bobtnavý materiál, s výhodou hydrofilní polymer, povlečený membránou, která má otvory nebo póry, kterými může ve vodném prostředí hydrofilní polymer protlačovat a vynášet sertralin. Alterna-tivně může membrána obsahovat polymerní ve vodě rozpustná pórotvorná činidla s nízkou molekulovou hmotností, která se rozpustí ve vodném použitém prostředí za vytvoření pórů, jimiž může být hydrofilní polymer a sertralin vytlačován. Jakožto příklady pórotvorných, ve vodě rozpustných polymerů se uvádějí HPMC a sloučeniny s nízkou molekulovou hmotností, jako jsou glycerol, sacharóza, glukóza, chlorid sodný, kyselina citrónová a fumarová. Kromě toho se mohou póry vytvářet v povlaku vr táním děr do povlaku laserem nebo jiným vhodným způsobem. V tomto pátém provedení dávkovačích forem sertralinu se zpožděným a trvalým uvolňováním, může membránový materiál za-hrnovat jakýkoli filmotvorný polymer, zahrnující polymery, které jsou propustné nebo nepropustné pro vodu, za předpokla-du, že membrána, uložená na jádru tablety, je porézní nebo obsahuje ve vodě rozpustná pórotvorná činidla, nebo má makrosko-pickou díru pro vstup vody a uvolňování sertralinu.

Pro povlečené bobtnavé hydrogelové tablety a multičástice jsou výhodnými bobtnavými polymery pro jádro polyethylenoxid o molekulové hmotnosti 3000 až 500 000 a karboxymethylceluló-za. Jakožto vhodné povlakové polymery se uvádějí acetát celulózy a ethylcelulóza a hydrofobní polymery, jako ethylenviny1-acetát. U povlečených bobtnavých hydroge1ových tablet a multi-částic se může trvání prodlevy nastavit až na tři nebo více hodin volbou složení membrány, tedy volbou poměru membrány k pórotvornému činidlu. Zvětšování tloušťky membrány nebo po-měru polymeru membrány k pórotvornému činidlu vede k delším prodlevám. Trvání prodlevy lze prodloužit volbou ve vodě rozpustných pórotvorných činidel v membráně, která mají nižší rozpustnost nebo pomalejší hydrataci. Například kyselina citrónová jako pórotvorné činidlo membránového povlaku, bude mít v porovnání s fumarovou kyselinou jako pórotvorným činidlem pro membránový povlak kratší prodlevu díky větší rozpustnosti citrónové kyseliny. Trvání prodlevy může být zkráceno začleně-ním většího množství bobtnavého polymeru s nízkou molekulovou hmotností (například nižší než 20 000 dal tonů) do formulace j ádra.

Šestým provedením je systém, spouštěný enzymem, jakým je enzymem spouštěný podpůrný tekutý membránový povlak typu popsaného v mezinárodním patentovém spise číslo PCT/US 93/07463 zveřejněném jako W0 94/12159 9. června 1994. Povlakem je mikroporézní hydrofobní membrána mající hydrofobní kapalinu za-

členěnou do pórů membrány. Tato membrána zahrnuje difúzní matricové jádro nebo osmoticky aktivní jádro, které přispívá k řízenému uvolňování sertralinu, když dávkovači forma opustí žaludek. Hydrofobní tekutina je v podstatě nepropustná jak pro vodné prostředí, tak pro podložní formulace trvalého uvolňová-ní. Hydrofobní kapalina je schopná se změnit tak, že se stane propustnou pro vodné prostředí. Když savec požije dávkovači formu, je uvolňování sertralinu do zažívacího traktu zpožďová-no, dokud dávkovači forma neopustí žaludek a dostane se do dvanácterníku. Začleněná hydrofobní kapalina prodělá změnu, která je enzymaticky katalyzována v lumenu tenkého střeva a nikoli v žaludku, takže hydrofobní kapalina se v pórech povlaku rozpadne a membrána se stane průchodnou pro vodu a sertralin. Příklady hydrofobních kapalin jsou triglyceridy, an-hydridy mastných kyselin, estery cholesterolu a mastných kyselin, hydrofobní estery aminokyselin a podobné sloučeniny. Ja-kožto výhodné triglyceridy se uvádějí triolein, trikaprylin,

tri laurin, olej olivový, palmový, kokosový, sezamový, kukuři-cový, podzemnicový a sojový olej. Jakožto příklady vhodných anhydridů mastných kyselin se uvádějí anhydrid kyseliny kaprylové, laurové a myristové. Použít lze směsí hydrofobních kapalin. Příklady materiálů pro mikroporézní podklad zpožďovací membrány nebo povlaku jsou estery celulózy, uhlohydráty, po-lyalkeny, polystyreny, polyvinylestery, polysiloxany, polyak-ryláty a polyethery. Výhodně je hydrofobní mikroporézní membránou se začleněnou hydrofobní kapalinou membrána nepropustná pro sertralin, dokud enzymy v zažívacím traktu nezkatalyzují změnu v hydrofobním oleji, jak dále popsáno.

V použitém prostředí, například v lumenu tenkého střeva, odbourávají 1ipázy a esterázy zmíněné hydrofobní oleje za vy-ttváření povrchově aktivních produktů v pórech mikroporézní membrány tohoto provedení, čímž se vytvoří vodní kanálky, ji-miž může sertralin z jádra jednotky vystupovat mikroporézní hydrofobní podložní membránou. Jakmile se stane zpoždovací membrána porézní, je uvolňování sertralinu řízeno omezeními trvalého uvolňování podkladu nebo porozitou a tloušťkou porézního hydrofobního povlaku.

U enzymem spouštěné podložní membrány s kapalinovou prodlevou, jak shora popsáno, je možno použít hydrofobních olejů, které jsou substráty pro proteázy v tenkém střevě, jako je trypsin, karboxypeptidáza a chymotripsin. Příkladnými oleji jsou hydrofobní estery a deriváty aminokyselin.

V případě dalšího provedení dávkovači formy sertralinu s místním zpožděním a s trvalým uvolňováním se povlékají sertral inové tablety s trvalým uvolňováním, kapsle, kuličky nebo prášky povlakem, který obsahuje složky, jež jsou enzymaticky odbouratelné enzymy v lumenu tenkého střeva nikoli však v zažívacím lumenu. Povlak sestává z vosků nebo z triglyceridů přírodního nebo syntetického původu, které jsou při tělesné teplotě pevné. Ve výhodných provedeních je začleněno 2 až 20 % materiálu, který je při tělesné teplotě tekutý a který je od-bouráván enzymy tenkého střeva (například tripsinem, chima-tripsinem, elastázou a lipázou). Vhodnými enzymaticky labilní-mi kapalinami jsou kapaliny popsané shora pod označením "enzymy spouštěná membránová jednotka s podložní tekutou membránou" . Vhodné voskové povlaky se nanášejí v hmotnostním množ-ství 3 až 20 % se zřetelem na hmotnost nepovlečené sertralinové tablety, kapsle, kuliček nebo prášku.

V sedmém provedení se časově zpožděné dávkovači formy sertralinu, sertralinové tablety s trvalýn uvolňováním, kulič-ky nebo částice připraví a dále povlékají ve vodě rozpustnou a/nebo ve vodě odbourátelnou zpožďovací vrstvou. Ve výhodných provedeních se odbouratelné nebo neodbouratelné tablety nebo kuličky se sertralinovou matricí povlékají vrstvou s časovým zpožděním. Mezi zpožďovací povlaky patří hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), polyethylenoxid

(PEO) a polyvinylpyrrolidon (PVP). U tablet může být tento povlak nanesen v tabletovacím povlékacím zařízení (například Coater HCT30, HCT-50 nebo HCT-130, obchodní produkty společ-nosti Freund Inc.). Tablety se povlékají vodným roztokem HPMC nebo jiným vhodným polymerem do konečné hmotnosti povlaku 5 až 50 % se zřetelem na konečnou hmotnost povlečené tablety. Větší hmotnosti povlaků dávají delší prodlevy před nástupem uvolňo-vání sertralinu v použitém prostředí jako je lumen zažívacího traktu. Trvání prodlevy lze také prodloužit začleněním malých až středních množství špatně ve vodě rozpustných polymerů, včetně, avšak bez omezení, ethylcelulózy (EC), acetátu celulózy (CA) a butyrátacetátu celulózy do formulace povlaku. Napří-klad může formulace povlaku sestávat z 95 = 5 HPMC/EC až 50 50 HPMC/EC, nebo 95=5 HPMC/CA až 50=50 HPMC/CA. V případě takového smíšeného polymerového povlakového systému, může být nutno nastavit složení rozpouštědla k rozpuštění směsi ve vodě rozpustných a špatně ve vodě rozpustných polymerů. Například může být popřípadě použito směsí acetonu a vody nebo ethanolu a vo-dy. Kuličky a částice se mohou podobně povlékat za použití povlékacího zařízení s fluidní vrstvou (například coater Glatt GPCG-5). U kuliček představuje povlak hmotnostně přibližně 10 až 100 % se zřetelem na nepovlečené kuličkové jádro. U sertra-1 lnových prášků přestavuje povlak hmotnostně přibližně 15 až 200 % se zřetelem na nepovlečené kuličkové jádro.

Sol i

Vynález se týká acetátu sertralinu, který se může připra-vovat následujícím způsobem '•

Volná báze sertralinu se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát; nenasycený uhlovodík, jako hexan nebo pentan; aromatický uhlovodík, jako benzen nebo toluen; nebo cyklický nebo acyklický ether jako dioxan, tetrahydrofuran, diethylether nebo methoxymethylether nebo kombina ce kteréhokoli z těchto rozpouštědel s vodou. Vhodným rozpouš-tědlem je každé rozpouštědlo, ve kterém je volná báze sertralinu ochotně rozpustná, ve kterém je acetátová sůl sertralinu obzvláště nerozpustná a které usnadňuje vytváření žádané krystalické formy. Dává se přednost hexanu vzhledem k jeho schopnosti rozpouštět sertralin, jeho neschopnosti rozpouštět acetát sertralinu a pro kvalitu získaných krystalů po jeho granulaci. Teplota roztoku se udržuje na teplotě místnosti nebo se zvýší na teplotu varu použitého rozpouštědla. Je výhodné zvý-šit teplotu na teplotu mírně pod teplotou varu použitého roz-pouštědla, obecně na 30 až 60 C. Použije-li se hexanu, je vý-o

hodné zvýšit teplotu na přibližně 40 C. Přebytek octové kyseliny se pak přidá do reakční směsi. Je obecně výhodné přidat jeden až dva ekvivalenty octové kyseliny na každý ekvivalent sertralinu. Obvykle se přidává 1,1 ekvivalentů octové kyseliny. Když je reakce ukončena, acetát sertralinu se obvykle vy-sráží. Případně k dosažení lepšího výtěžku acetátu sertralinu se reakční směs ochladí, obvykle na teplotu místnosti nebo na

o

0 C. Po vysrážení soli, je obvykle výhodné pokračovat v míchání nebo granulovat sraženinu. Granulace se obvykle s výhodnou provádí při teplotě místnosti nebo mírně nad teplotou místnosti a nepřekračující 35 C. Vytvořené krystaly se izolu-jí filtrací. Krystaly acetátové soli sertralinu se promyjí hexanem a suší se při zvýšené teplotě a za sníženého tlaku, obvykle při teplotě 30 až 60 C po dobu 24 až 48 hodin nebo po dobu postačující k odstranění v podstatě všech stop hexanu a veškeré nezreagované octové kyseliny.

Alternativně se acetát sertralinu může připravovat přímo ze soli sertralinu, například z hydrochloridu nebo z mandelátu sertralinu bez izolace volné bázické formy sertralinu. Obvykle se při tomto způsobu používá hydrochloridu sertralinu. Použi-je- li se tohoto způsobu, je sůl sertralinu suspendována ve vo-dě a zředěná vodná zásada se přikape nebo se přidá v malých dávkách. Hodnota pH se při tomto přidávání zásady sleduje, aby se zabránilo přidání nadměrného množství zásady. Zpravidla se udržuje hodnota pH 6,5 až 9,5. S výhodou se udržuje hodnota pH 8,5. Výhodnými vodnými zásadami, kterých lze použít při této reakci, jsou hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou se používá vodného hydroxidu sodného. Takto připravená volná zásada sertralinu se extrahuje nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako jsou hexan, ethylacetát, benzen, toluen, nebo ethery, ja-ko je diethylether, dioxan nebo methoxymethy1 ether. Obvykle se dává přednost hexanu. Nemísitelná organická fáze se oddělí od vodné fáze a organická fáze se promyje vodou k odstranění chloridových iontů. Organická fáze, obsahující formu volné bá-ze sertralinu, se pak zpracuje shora uvedeným způsobem za získání acetátu sertralinu.

Vynález se týká také L-laktátu sertralinu, který se může připravit následujícím způsobem •'

Volná báze sertralinu se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát; nenasycený uhlovodík, jako jsou hexan nebo pentan; aromatický uhlovodík, jako je benzen a toluen; nebo cyklický nebo necyklický ether, jako je dioxan, tetrahydrofuran, diethylether nebo methoxymethylether; nebo jejich směsi nebo směsi kteréhokoli z těchto rozpouštědel s vodou. Výhodným organickým rozpouštědlem je jakékoli roz-pouštědlo, ve kterém je volná báze sertralinu ochotně rozpustná, ve které L-laktátová sůl sertralinu je obzvlášť nerozpustná, a které usnadňuje tvoření žádoucí krystalické formy. Před-nost se dává ethylacetátu vzhledem k jeho schopnosti rozpouš-tět sertralin, jeho neschopnosti rozpouštět L-laktát sertralinu a pro kvalitu krystalů získaných po jejich granulaci. Teplota roztoku se udržuje na teplotě místnosti nebo se zvyšuje na teplotu mírně pod teplotou varu použitého rozpouštědla, obvykle 30 C až 60 C. Když se použije ethyl acetátu, je výhodné zvýšit teplotu na přibližně 40 C. Přebytek L-mléčné kyseliny se pak přidá do reakční směsi. Je obecně výhodné přidávat jeden až dva ekvivalen2ty L-mléčné kyseliny na každý ekvivalent sertralinu. Obvykle se přidává 1,1 ekvivalentů L-mléčné kyseliny. Když je reakce ukončena, L-laktát sertralinu se obvykle vysráží . Případně k získání lepšího výtěžku L-laktátu sertralinu se reakční směs ochladí, obvykle na přibližně teplotu místnosti nebo přibližně O C. Po vysrážení soli je obvykle výhodné pokračovat v míchání nebo granulaci sraženiny. Granulace se s výhodou provádí při teplotě místnosti nebo při tep-lotě mírně vyšší, nepřesahující však 35 oC. Vytvořené krystaly se odfiltrují. Krystaly L-laktátové soli sertralinu se promyjí ethylacetátem, nebo hexanem a suší se za zvýšené teploty a za sníženého tlaku, obvykle za teploty 30 až 60 C po dobu 24 až 48 hodin nebo po dobu postačující k odstranění v podstatě všech stop rozpouštědla a nezreagované kyseliny L-mléčné.

Alternativně může být L-laktát sertralinu připraven přímo ze soli sertralinu, například z hydrochloridu nebo z mandelátu sertralinu bez izolace formy volné zásady sertralinu. Zpravidla se používá při tomto způsobu hydrochloridu sertralinu. Při použití tohoto způsobu se hydrochlorid sertralinu suspenduje ve vodě a vodná báze se přikape nebo se přidá v malých dávkách. Hodnota pH se při tomto přidávání zásady sleduje, aby se zabránilo přidání nadměrného množství zásady. Zpravidla se u-držuje hodnota pH 6,5 až 9,5. S výhodou se udržuje hodnota pH 8,5. Jakožto výhodné vodné zásady, kterých lze použít při této reakci, se uvádějí hydroxid, uhličitan a hydrogenuhli čitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou se používá vodného hydroxidu sodného. Takto připravená volná zásada sertralinu se extrahuje nemísitelným organickým rozpouš-tědlem, jako jsou hexan, ethylacetát, benzen, toluen, nebo ethery, jako je diethylether, dioxan nebo methoxymethylether. Obvykle se dává přednost ethylacetátu. Nemísitelná organická fáze se oddělí od vodné fáze a organická fáze se promyje vodou k odstranění chloridových iontů. Organická fáze obsahující formu volné báze seriralinu se pak zpracuje shora uvedeným způsobem za získání L-laktátu sertralinu. L-laktát sertralinu se může připravit také přímo z mandě-látu sertralinu. Použije-li se tohoto způsobu, suspenduje se mandelát sertralinu, připravený způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 536518, ve směsi vody a vhodného organického rozpouštědla. Jakožto organická rozpouštědla pro tu-to reakci se uvádějí ethylacetát; nenasycené uhlovodíky jako je hexan nebo pentan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen; a cyklické nebo necyklické ethery, jako je dioxan, tetrahydrofuran, diethylether a methoxymethylether. Suspenze se obvykle ochladí na teplotu pod teplotou místnosti, jako je 0 o C až 20 oC. Obvykle se reakční směs ochladí na teplotu přibližně 15 C. Volná báze sertralinu se pak generuje přísadou vhodné zásady. Vhodnými zásadami pro tuto reakci jsou hydroxid, uhličitan a hydrogenuhli čitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou se používá hydroxidu sodného. Přidává se dostatečné množství zásady do reakční smě-si k zaručení úplné přeměny mandelátu sertralinu na vodnou zásadu sertralinu. Tato přeměna je ukončena, když je hodnota pH vodné vrstvy přibližně 9,6. Organická vrstva, obsahující volnou zásadu sertralinu, se oddělí od vodného podílu a vodná část se obvykle extrahuje dalšími dávkami organického rozpouš-tědla. Organické vrstvy se spojí a zkoncentrují se. K vyčeření roztoku je případně nutná filtrace. Kyselina mléčná se přidá přímo do tohoto roztoku a reakční směs se obvykle mísí po ur-čitou dobu ke granulování L-laktátu sertralinu, který se vy-tváří. V míchání se pokračuje po dobu 8 až 48 hodin a s výhodou 16 až 24 hodin. L-laktát sertralinu se pak izoluje a vy-čistí se shora uvedeným způsobem.

Vynález se týká také krystalického L-aspartátu sertralinu, který se může připravit následujícím způsobem: Volná báze sertralinu se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako jsou ethylacetát; nenasycený uhlovodík, ja-ko je hexan nebo pentan; aromatický uhlovodík, jako je benzen nebo toluen; nebo cyklický nebo necyklický ether jako je dioxan, tetrahydrofuran, diethylether nebo methoxymethylether ne-bo jejich směsi nebo směsi kteréhokoli z těchto rozpouštědel s vodou. Výhodným organickým rozpouštědlem je jakékoli roz-pouštědlo, ve kterém je volná báze sertralinu volně rozpustná, ve které L-aspartátová súl sertralinu je obzvlášť nerozpustná, a která usnadňuje tvoření žádoucí krystalické formy. Přednost se dává ethylacetátu v kombinaci s malým množstvím vody vzhledem k jeho schopnosti rozpouštět sertralin, jeho neschopnosti rozpouštět L-aspartát sertralinu a pro kvalitu krystalů, získaných po jejich granulaci. Výhodné je použít roztoku ethylacetátu obsahujícího 2 až 3 X vody. Teplota roztoku se udržuje na teplotě místnosti nebo se zvyšuje na teplotu mírně pod teplotou varu použitého rozpouštědla. Výhodné je udržovat teplotu na teplotě místnosti. Přebytek asparagové kyseliny se pak při-dá do reakční směsi. Je obecně výhodné přidávat jeden až dva ekvivalenty asparagové kyseliny na každý ekvivalent sertralinu. Obvykle se přidává 1,1 ekvivalentů asparagové kyseliny. Když je reakce ukončena, L-aspartát sertralinu se obvykle vy-sráží. Případně k získání lepšího výtěžku L-aspartátu sertralinu se reakční směs ochladí, obvykle přibližně na teplotu

a

místnosti nebo na přibližně O C. Po vysrážení soli je obvykle výhodné pokračovat v míchání nebo granulaci sraženiny. Granulace se s výhodou provádí při teplotě místnosti nebo při tep-lotě mírně vyšší, nepřesahující však 35 C. Vytvořené krystaly se odfiltrují. Krystaly L-asparagové soli sertralinu se promyjí ethylacetátem nasyceným vodou a suší se za zvýšené teploty a za sníženého tlaku, obvykle při teplotě 30 až 60 C po dobu 24 až 48 hodin nebo po dobu postačující k odstranění v podsta-tě všech stop ethylacetátu a nezreagované asparagové kyseliny.

Alternativně se může L-aspartát sertralinu připravovat přímo se soli sertralinu, například z hydrochloridu sertralinu nebo z madelátu sertralinu, bez izolování volné zásady sertralinu. K této přípravě se obvykle používá hydrochloridu sertralinu. Při použití tohoto způsobu se hydrochlorid sertralinu suspenduje ve vodě a při kape se nebo se přidá po malých dávkách zředěná vodná zásada. Hodnota pH se při tomto přidávání zásady sleduje, aby se zabránilo přidání nadměrného množství zásady. Zpravidla se udržuje hodnota pH 6,5 až 9,5. S výhodou se udržuje hodnota pH 8,5. Jakožto výhodné vodné zásady, kterých lze použít při této reakci, se uvádějí hydroxid, uhliči-tan a hydrogenuhli čitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou se používá vodného hydroxidu sodného. Takto připravená volná zásada sertralinu se extrahuje nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako jsou hexan, ethylacetát, benzen, toluen, nebo ethery, jako je diethylether, dioxan nebo methoxymethy1 ether. Obvykle se dává přednost 2 až 3 % vodného ethylacetátu. Nemísitelná organická fáze se oddělí od vodné fáze a organická fáze se promyje vodou k odstranění chloridových iontů. Organická fáze, obsahující formu volné zásady sertralinu, se pak zpracuje shora uvedeným způsobem za získání L-aspartátu sertralinu.

Volná báze sertralinu se připraví způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 536518 nebo neutralizací vodného roztoku sertralinové soli, jako je například hydrochlorid sertralinu nebo mandelát sertralinu s vodnou zásadou, jako je hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhli-čitan a hydrogenuhli čitan draselný. Volné báze sertralinu je možno používat v roztoku nebo může být izolována v podobě krystalické pevné látky.

Hydrochlorid a mandelát sertralinu se připraví způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 536518.

Hydroskopičnost acetátu, L-laktátu a aspartátu sertralinu se zjišťuje za použití mikrováhy vlhkosti, jako je váha vlhkosti (VTI Moisture Microbalances, MB 300 G a MB 300 W, VTI Corporation Hialeah, Florida, Sp. st. a.). Acetát, laktát a aspartát sertralinu se vystaví působení prostředí s 10 až 90% vlhkostí. Během měření hygroskopičnosti se udržuje teplota 25 oC. Izotermy adsorpce a desorpce vlhkosti acetátu, L-laktátu a aspartátu sertralinu v tomto prostředí se stanoví pomocí mikrováhy vlhkosti VTI. Acetát, L-laktát a aspartát sertralinu nejsou hygroskopické v rozsahu studovaných vlhkostí.

Mechanické vlastnosti acetátu a L-laktátu sertralinu se zjišťují zkouškou v tlaku, pevné frakce, dynamického vnikání, sníženého modulu pružnosti, kvas istatického vnikání, modulu ve smyku a pevnosti v tahu. Výsledky zkoušek mechanických vlastností acetátu sertralinu jsou uvedeny v tabulce III.

Mechanické vlastnosti, jako je pevnost v tahu, modul pruž-nosti a tvrdost farmaceutických výlisekú (drogy, excipientů jakož také drogy a excipient) se nemohou zjišťovat standardními způsoby používanými v metalurgii, jelikož farmaceutické pevné látky nemohou být vylisovány za získání homogenního plně hustého tělesa. Obecně se vyhodnocují následující čtyři kategorie mechanických vlastností: pružné, viskoelastické, plastické a lomové. Všechny čtyři přispívají ke třem okolnostem lisování, tedy stlačení, prodlevě a odlehčení. Stanovení mechanických vlastností farmaceutických prášků je obtížné, jeli-kož rozhodující parametry, které ovlivňují měření mechanických vlastností, jako jsou rozdělení velikosti částic, habitus krystalů, textura povrchu, stupeň krystalinity, a krystalogra-fická souměrnost se u těchto materiálů značně mění. Avšak zna-ků tabletovací výkonnosti (dále označované jako "ITP") se pou-žívá k předpovídání tabletovací výkonnosti farmaceutických výlisekú (Hiestand, E.N., Smith, D.P., Powder Tech., 38, str. 145 až 159, 1984; Hiestand, E.N., Smith, D.P., Adv. Ceram, 9, str. 47 až 57, 1984). Tyto znaky se odvozují od rozhodujících měření prováděných k odhadu mechanické odezvy výlisekú (měření se neprovádějí během lisování). Měřením a výpočtem těchto mechanických vlastností může pracovník v oboru porozumět základ-ním vlastnostem farmaceutických prášků. Tento poznatek umožní pracovníkovi v oboru posoudit, zda tabletovací dávkovači formu lze vůbec vyrobit. Měření a výpočet ITP mechanických vlastností jako je pevnost v tahu, modul vtisku a tvrdost slisovaného výlisku se provádí způsobem, která popsal Hiestand (J. Pharm. Sci. 60, str. 758 až 763, 1971; J. Pharm. Sci. 63, str. 605 až 612, 1974; J. Pharm. Sci., 74 str. 768 až 770; Pharmaceu-tical Technology 8, str. 54 až 66, 1989". Int. J. Pharm. 67, str. 317 až 229, 1991; Int. J. Pharm. 67, str. 231 až 246, 1991).

Měření mechanických vlastností se může rutinně provádět použitím čtvercových výlisekú čisté drogové substance, v tomto případě acetátu a L-laktátu sertralinu. Měření se provádějí třikrát a výlisky se připravují jednoosým stlačováním a trojosým odlehčením.

Vlastnosti, které nejvíce ovlivňují stlačování prášků, je jejich duktilita, pružnost a pevnost v tahu. Duktilita se stanoví kyvadlovým rázem a je to dynamická vnikací zkouška ke zjištění tvrdosti výlisku. Tvrdost sloučeniny je nepřímo úměr-ná její duktilitě. Jelikož plastická deformace usnadňuje vazbu mezi částicemi, je nejvýš žádoucí vysoká duktilita a nízká tvrdost. Vysoké jsou hodnoty dynamické vnikací tvrdosti pod 100 MPa; hodnoty 100 až 200 MPa jsou střední a hodnoty vyšší než 200 MPa jsou nízké.

Modul pružnosti (nazývaný také jako Yougův modul) výlisku se zjišťuje měřením míry zotavení po prodloužené (kvasielstic-ké) vnikací zkoušky tvrdosti. Je žádoucí mít nízkou pružnou odezvu materiálu během odlehčení, které implikuje, že materiál by měl vykazovat nízký modul pružnosti. Pružnostní hodnoty vyšší než 8 GPa jsou vysoké, hodnoty mezi 1 až 8 GPa jsou střední a hodnoty nižší než 1 GPa jsou nízké.

Pevnost v tahu se měří příčným stlačením výlisků až k dosažení lomu tahem. Je žádoucí mít vysokou pevnost v tahu. Pevnost v tahu větší než 2 MPa je vysoká, hodnoty v rozmezí 0,8 až 2,0 MPa jsou střední a hodnoty nižší než 0,8 MPa jsou nízké.

ITP podle Hiestanda zahrnují následující vlastnosti: index křehkého lomu (zde označovavaný jako BFI), vazební index v nejlepším případě (zde označovaná jako bBI), vazební index v nejhorším případě (zde označovaný jako wBI) a deformační index (zde nazývaný SI).

Index BFI je měřítkem náchylnosti výlisku k lomu nebo k fragmentaci působením napětí ze stávajících trhlinek a děr ve výlisku. Pracovníci v oboru používají BFI k indikaci náchylnosti tablety prasknout nebo ke vzniku úlomků během zpracování (například poruše) jako je vyrážení z tabletovacího li-su nebo během povlékání filmem. Hodnota indexu křehkého lomu O je výtečná, hodnoty v rozmezí 0,01 až 0,09 jsou dobré, hodnoty v rozmezí 0, 1 až 0,19 jsou okrajové a hodnoty 0,2 až 0,1 jsou špatné.

Vazební index udává kapacitu výlisku zachovat vnitřní částicové vazby během dopružování. Hiestand považuje proces plastické deformace za hlavní mechanismus vytváření vazeb v tabletě, když je farmaceutický prášek podroben napětí pod zatížením. Stanovení plastické deformace se používá k výpočtu vazebního indexu. Stanovení vazebního indexu je důležité, je-likož odlehčení (dekomprese) je hlavním krokem při výrobě tablet. Vazební index v nejhorším případě (wBI) a index v nejlep-ším případě (bBI) udávají schopnost vnitřních část icových'va zeb, které se vytvořiůly během stlačování ke sledování uvolňo-vání deformační energie během lisování. Za podmínek výroby vysokou rychlostí tablet je wBI použitelnější než bBI. Hodnoty vazebního indexu větší nebo rovné 2 jsou výtečné, hodnoty mezi 0,8 až 1,9 jsou dobré; hodnoty mezi 0,3 až 0,7 jsou krajní a hopdnoty nižší než 0,3 jsou špatné.

Deformační index je měřítkem pružného zotavení výlisku. Lze ho také stanovit jako míry rozsahu pružného zotavení během odlehčovací fáze. Pružné zotavování z procesu vnikání procesu může sloužit ke stanovení modulu pružnosti.

Vzorky ke zkouškám mechanických vlastností se připravují standardním způsobem. K získání spolehlivých dat, musejí být vzorky prosté mechanických vad, jako jsou mikrotrhlinky. Proto se používá specializovaného tabletovaci ho lisu, popsaného v americkém patentovém spise číslo 4 880373. Tento lis stlačuje prášek jednoosově (tedy v jednom směru) a pak se pomalu odleh-čí prášek trojose (tedy ve třech směrech). Vzorky se stlačují k dosažení dané míry slisování, nazývané referenční stav. To umožňuje porovnávat data mechanických vlastností jiných mate-riálů, které byly stlačeny za stejného referenčního stavu. Standardní lisovací proces znamená slisovat prášky na pevnou frakci 0,85. Pevná frakce, nebo relativní hustota je zdánlivá hustota výlisekú podělená skutečnou (absolutní) hustotou výlisku. Zdánlivá hustota výlisku se zjišťuje měřením jeho objemu a podělením hmotností. Toto měření se provádí obvykle v ku-bických centimetrech na gram. Skutečná hustota prášku se stanoví heliovou pyknometrií. Obvykle k dosažení požadované pevné frakce se musí provést zkušební lisování pečlivě odvážených vzorků prášků a měří se pevný podíl výsledného výlisku. Nastavení na pevnou frakci se dosahuje zvyšováním nebo snižováním hmotnosti prášku.

Čtvercové výliseky, které slouží jako zkušební vzorky, se

připravují trojosým odlehčováním tabletovacího lisu, způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 880373 ve čtver-cové dělené zápustce čtvercovým 1,9 cm dolním a spodním razní-kem. Předem mazaná zápustka a dolní razník se montují v tabletovacím lise a zápustka se naplní předem zváženým práškem. Povrch prášku se uhladí špachtlí a na povrch prášku se spustí horní razník. K zajištění vysoké míry přesnosti se proces obvykle komputali tuje. Hydraulický beran se plně vysune a stlačí poloviny zápustky těsně k sobě. Lisovací beran se pak plně vysune a slisuje prášek jednoosově. Jakmile beran dosáhne plného vysunutí, zůstane v této poloze 5 minut v prodlévací periodě. Během této prodlevy síly razníku a zápustky se poněkud uvolní vlivem relaxace napětí ve vzorku. Ke konci prodlevy uvolní po-čítač síly mezi kovy na razníku a na hydraulických válcích zápustky a pak začne trojosé uvolňování po dobu 15 minut. Během této fáze se síly razníku a zápustky současně pomalu uvolní za udržení tlaku v poměru 1:1, do dosažení minimálních sil dosa-žitelných hydraulickým systémem. Dokončený výlisek se pak uvolní a proces se opakuje. Výlisky s centrální dírou se při-pravují stejným způsobem, avšak spodní razník nese pružinou zatěžovaný kolík. Obvykle prochází středová díra přibližně 75 % výlisku. K dokončení díry se použije lisu vytvářejícího mikrootvory, opatřeného kouskem stejného průměru jako 1isovací kolík. Všechny vzorky se nechají před zkoušením relaxovat 18 až 24 hodin.

Relaxovaných výlisků se pak použije jako zkušebních vzor-ků k mechanickému měření. Následující tabulka shrnuje techniky zkoušení, klíčová měření a vlastnosti určené zkouškami.

Dynamická vnikací tvrdost Ho kompaktů se měří kyvadlovým padostrojem upraveným podle amerického patentového spisu číslo 4 885933. Kompakt se umístí do pneumaticky ovládaných svorek s pevným podkladem za kompaktem. Kulové kyvadlo má známou hmotnost a průměr a před spuštěním je vyváženo v předem stano-veném počátečním úhlu. Kyvadlo se uvolní směrem ke kompaktu, narazí na kompakt a odrazí se. Doba, kterou kyvadlo potřebuje k průchodu mezi dvěma fotobuňkami v dané vzájemné vzdálenosti, se měří a automaticky se vypočte výška h f odrazu. Tato měření a výpočty provádí počítač. Naražený kompakt se vyjme ze svorek a uloží se na povrchový profilometr (Surfana1yzer 5000, Fede-ral Products, Inc., Providence, Rhode Island). Sonda přístroje se opatrně nasadí a pak sleduje povrch vtisku při příčném průchodu přes něj. U každého vtisku se provedou tři paralelní řádky. První prochází středem vtisku a druhá a třetí ekvidis-tanta se provedou po každé straně prvního řádku. Profilové údaje všech tří sejmutí se uchovají a analyzují se provedením kruhového oblouku ke zjištění tětivového poloměru a k výpočtu Ho podle rovnice (1)
kde znamená m ar hmotu a poloměr vnikacího tělesa, g gravi-tační konstantu, a tětivový poloměr vtisku a hi a h*> počáteční a odrazovou výšku vnikacího tělesa.

Kvasistatická vnikací tvrdost Hio se stanoví pomalým za-sunutím motorem poháněného kulového vnikacího tělesa připrave-ného podle amerického patentového spisu číslo 4 957003 do povrchu kompaktu do předem určené vzdálenosti a podrženín ho v této poloze po stanovenou dobu označovanou jako prodleva. 0-becně se vnikací těleso drží v poloze po dobu 5 až 20 minut a s výhodou 10 minut. Na konci prodlevy se zaznamená síla půso-bící na vnikací těleso. Kompakt se vyjme, jeho vtisk se promě-ří a analyzuje se, jak shora uvedeno, pro kyvadlovou zkoušku a Hio se vypočte z následující rovnice 2

kde znamená F*> uvolňovací sílu působící na vnikací těleso po prodlevě a a tětivový poloměr vtisku. Kompakt je upoután pneumaticky ovládanými svorkami. Průměr vnikacího tělesa je stejný jako u kyvadlového vnikacího tělesa (2,54 cm). Hloubka vtisku kvasi statického vnikacího tělesa je taková, aby tětivový polo-měr vtisku souhlasil s vtiskem provedeným rázovou zkouškou. Pevnost v tahu pravidelných kompaktů, sigma T se stanoví příčnám stlačením kompaktu k lomu mezi pevnými deskami a motorem poháněnými deskami dané šíře. Síla na desky se kontinuálně sleduje a po zkoušce se na obrazovce počítače zobrazí profil závislosti síla-čas. Profil se analyzuje identifikací bodu lo-mu, který je obvykle vyznačen náhlým poklesem síly. K identi-fikaci lomu se používá také jako pomůcky značkovače, když vzorek viditelně praskne. Pevnost v tahu se pak vypočte z rovnice (3)

kde znamená Wp je šířku desek, T tloušťku kompaktu a PFT kol-mou tahovou síla, která je 0,16, když je šířka desek 40% šířky kompaktu. Rychlost stlačování při zkoušce je sledována vypočí-táváním časové konstanty a nastavením rychlosti desek tak, aby časová konstanta byla 10 až 20 sekund. Při ekvivalentních ča-sových konstantách se zabrání viskoelastickým účinkům materiálu. Časová konstanta je definována jako čas v sekundách profi-lu síla-čas mezi Fiomu a Fioomu/e, kde Fiorau je síla, při které se kompakt zlomí a Fiomu/e je exponent. Časový rozdíl mezi Fiomu a Fioomu/e je definován jako "časová konstanta". Toto normování časové konstanty je do výpočtů zavedeno k eliminaci příspěvků viskoelasticity materiálu k jeho lomu.

Kompromisní pevnost v tahu sigma-ro se měří na koompaktech se středovou dírou stejným zařízením a nastavením motoru jako u regulérní zkoušky pevnosti v tahu. Vypočte se podle shora uvedené rovnice (3).

Tekutost prášku se vyhodnocuje pomocí zjednodušené smykové buňky deskového typu na nekompaktovaných prášcích po jejich vyvážení nejméně 18 hodin na danou relativní vlhkost (RH), obvykle 50% při teplotě okolí. Smykové desky se připraví způso-bem, který popsali Hiestand a Vfilcoox (J. Pharm. Sci. 58, str. 1403 až 1410, 1969; Hiestand a kol. J. Pharm. Sci. 62, str. 1513 až 1517, 1973; a Hiestand a Wells, Proceedings International Powder and Bulk Solids Handling and Processing Conference, Rosemnont, IIL, 10 až 12. května 1977. Pomocí šablony se na drsné straně brusného papíru vytvoří kruhové uložení prášku o tlouštice 4 až 6 mm a o průměru 63,5 až 82,5 mm. Šab-lona se odejme a na prášek se umístí smyk, který je spojen se zatěžovací buňkou konopným provázkem. Na smyk se vloží závaží a spustí se motorek, který protlačí odvážený smyk skrz prášek. Tlačná síla se kontinuálně měří siloměrnou krabicí. Síla rychle vzroste na maximum, dokud se smyk nezačne pohybovat práškem smykovým působením, přičemž se pozoruje snížení síly. Smysl motorku se pak obrátí dokud se provázek neuvolní. Motor pak o-pět strká maximální silou a smysl otáčení se opět změní. Proces se opakuje několikrát až do reprodukovate1nosti maximální síly. Uložení prášku se pak upraví do jeho předchozího tvaru. Smyk, nesoucí identickou hmotnost, se umístí zpět na povrch prášku. Uvedený proces se opakuje až do dosažení úrovně síly. Uložení prášku se reformuje a celý proces se opakuje s rozdíl-nou hmotností smyku. Účinný úhel vnitřního tření se vypočte jako arkustangens sklonu vyneseného smykového napětí v závislosti na konsolidačním napětí. Tohoto parametru se použije k výpočtu rovnoměrného čísla tečení (Uniform Flow Number UFN), jak patrno z rovnice (4)

kde delia je efektivní úhel vnitřního tření.

Acetát sertralinu nemá žádné nedostatky, které by bránily formování a uchovávání vazeb částic během stlačování a odleh-čování. Specificky se zjistilo, že acetát sertralinu má vysokou houževnatost a poměrně nízký modul pružnosti. Celkově má acetát sertralinu výjimečné mechanické vlastnosti a schopnost vázat částice, a je proto výtečným kandidátem pro výrobu tablet .

Hodnoty mechanických vlastností laktátové soli naznačují, že nemá nedostatky, které by bránily vytváření vazeb částic a uchování během stlačování a odlehčování. Zjistilo se, že pevnost v tahu L-laktátu sertralinu je velmi vysoká. Tlakové na-pětí laktátové soli sertralinu je větší než tvrdost. Hodnoty pro tabletování laktátové soli sertralinu naznačují, že je vý-tečným kandidátem pro výrobu tablet. Celkově má L-laktát sertralinu výjimečné mechanické vlastnosti, schopnost vázat čás-tice a hodnoty tabletovacího indexu. L-laktát sertralinu je tudíž výtečným kandidátenm pro výrobu tablet.

Krystalinita acetátu sertralinu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu se zjišťuje mikroskopií v polarizovaném světle a práškovou rentgenovou difrakcí. Obrazec práškové rtg. difrakce se získá za teploty okolí pomocí rtg. difraktometru (Difraktometr 5000, Siemens Analytical X-ray Systems, Inc. 6300 Enterprise Lane, Madison, VVI 53719-1173). Typické vzorky se umístí do hliníkového držáku a snímají se po difrakčním úhlu 20, vzrůstajícím od 5 do 35 po krocích 0,02 po odečítací době 1 sekundy. Tepelné charakteristiky, teplota tání, teplo tavení a ztráta hmotnosti během ohřevu se zjišťují pomocí dvou zařízeníDiferential Scanning Calorimeter (DSC 4, Perkin Elmer, Sp. st. a.) a Thermogravimetric Analyzer (SSC 5200, Seiko, Japonsko).

Ke stanovení rozpustnosti acetátu sertralinu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu, se přidá alikvot acetátu L-laktátu nebo L-aspartátu sertralinu do odměřeného množství vody v nádobce se šroubovým uzávěrem. K urychlení dosažení rovnováhy se může nasycený roztok připravit za vyšší teploty než je teplota okolí. Nádobka se umístí do rotátoru ponořeného

o

do vody o teplotě 40 C. Při této teplotě se přidá dostatek sertralinové soli až do přebytku pevné látky v je v nádobce. Nádobka se udržuje 6 hodin při teplotě 40 □C, načež se teplota

a

sníží na 2 hodiny na 15 C. Teplota nádobky se pak mastaví na 25 Ca při této teplotě se udržuje až dva dny. Ke konci vyva-žovači doby se roztok zfiltruje, změří se hodnota pH filtrátu a alikvot filtrátu se zkoumá reversní fázovou HPLC ke zjištění koncentrace sertralinu v roztoku. Zkouška HPLC se provádí pomocí Waters Symmetry C-1S, na sloupci 250x4,6 mm eluovaném při 1,0 ml/min roztokem mobilní fáze. Sloupec je obchodně dostupný

(Waters Corp. 34 Maple Street, Milford, MA 01757). Roztok mobilní fáze se připraví smísením 270 ml tetrahydrofuranu, 230 ml methanolu a 400 ml pufru. Pufr se připraví přidáním 1,7 ml fosforečné kyseliny a 35 ml triethylaminu do litru vody. Nad-bytek pevné látky v nádobce se shromáždí, vysuší se a podrobí se zkoumání krystalinity pomocí mikroskopu a tepelné analýzy. Instantní acetátová sůl podle vynálezu má rozpustnost ve vodě 84 mg/ml. Instantní L-laktátová sůl sertralinu podle vynálezu má rozpustbost ve vodě 125 mg/ml. Instantní L-aspartátová sůl sertralinu podle vynálezu má rozpustbost ve vodě 28,6 mg/ml. Tento vysoký stupeň rozpustnosti ve vodě umožňuje dodávat více sertralinu v kratším časovém úseku, což je zejména užitečné pro akutní indikace. Kromě toho je vysoká rozpustnost výhodná u orálních osmotických dávkovačích forem s řízeným uvolňová-ním, které uvolňují roztok sertralinu řízeným způsobem.

Chemická stabilita acetátu sertralinu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu se zjišťuje pomocí vysoce výkon-né kapalninové chromatografie s reversní fází (podmínky HPLC s reversní fází jako shora) vzorků, kieré byly podrobeny urychlené zkoušce siability. Při zrychlené zkoušce stabiliiy se vzorky acetátu sertralinu podrobují kolísavýn kombinacím vlhkosti a tepelných stavů po různá časová období. Následující kombinace vlhkosti a teploty jsou obzvlášť užitečné k hodnocení chemické stability sertralinu a jeho růzbých solí. Aktivita acetátu sertralinu i přítomnost nečistot a produktů rozkladu se při těchto testech kvantifikují. Obecně se drooga považuje za stabilní, jestliže množství zjištěných nečistot je menší než 0,1 % se zřetelem na množství použité drogy. Zjišťuje se stabilita acetátu sertralibu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu v pevném stavu stejně jako v roztoku.

Zrychlené zkoušení stability se provádí podrobením acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu teplotním a vlhkostním podmínkám standardního testu definovaným ve směrnicích ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requi-rements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use). 0-becně se acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu hodnotí při teplotě 40° C ± 2°C za relativní vlhkosti 75% RH ± 5% po dobu 24 týdnů. Kromě toho se vzorky uchovávají za následujících podmínek: 50°C ± 2 °C/20% RH po dobu 24 týdnů, 70 °C + 2 °C/ RH < 10% 3 týdny. Stabilita acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu se také hodnotí umístěním do 0.01N roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 6 týdnů při teplotě 50 o Ca 0,01 N roztoku hydroxidu sodného po dobu 6 týdnů při teplotě 50 C. Všechny vzorky, podrobené zkouškám stability, se vyhodnocují z hlediska čistoty a rozkladu reverzní fázovou chromatpgrafií HPLC za stejných podmínek jako uvedeno shora. Při těchto zkouškách acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu se nepo-zorují žádné nové produkty rozkladu ve množství větším než 0,1 % se zřetelem na zkoušenou sloučeninu. Čistota vzorků acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu je vyšší než 99 %.

Při léčení chorob a stavů shora uvedených a uvedených v patentových nárocích mohou být acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu formulovány jako dávkovačimformy s okamžitým uvol-ňováním například podle amerického patentového spisu číslo 4 536518. Nebo mohou být acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu formulovány v dávkovačích formách s řízeným uvolňováním, jako jsou dávkovači formy s trvalým uvolňováním, roztoková dávkovači forma v kapslích nebo dávkovači forma se zpožděným uvolňováním. Způsob výroby a používání takových dávkovačích forem s trvalým uvolňováním, s roztoky v kapslích a zpožděných dávkovačích forem je popsán v souvisejících společně podáva-ných přihláškách vynálezu s názvem "Encapsulated Solution Dosage Forms of Sertraline" a "De1ayed-Re1ease Dosage Forms of Sertraline" , číslo Pfizer PC9038JTJ a PC9824JTJ, podaných ja-kožto přihlášky PCT (Sp. st. a.)

Obecně se podávají acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu v dávkách od přibližně 0,2 mgA/kg tělesné hmotnosti za den až přibližně 10 mgA/kg tělesné hmotnosti za den, ačkoli se nutně vyskytují odchylky v závislosti na stavu léčeného jedince a na jednotlivé volené cestě podání. Obvyklou dávkou je přibližně 15 ngA acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu za den pro jedince průměrného věku s tělesnou hmotností při-bližně 70 kg. Vhodné dávkované množství však závisí na dávko-vači formě, ve které se acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu podává, stejně jako na ostatních faktorech, které jsou běžné pracovníkům v oboru například lékařům.

Zde použité zkratky "MPa" znamenají megaPaskal a "Gpa" znamená gigaPaskal.

Pojem "osmotické tablety" znamená pevnou dávkovači formu s řízeným uvolňováním ovládaným osmotickým tlakem.

Pro jednoduchost a konsistenci znamená označení "sertralin" v terapeutických množstvích nebo rychlostech uvolňování v patentových nárocích, aktivní sertralin ("mgA") ve formě volné zásady tedy nikoliv soli nebo hydrátu s molekulovou hmotností 306,2 g/mol. Množství mgA múze být pohodlně převede-no na ekvivalentní hmotnosti acetátu sertralinu, který má molekulovou hmotnost 366,3 g/mol. Molekulová hmotnost 1/4 hydrá-tové formy acetátu sertralinu je 370,8 g/mol. Molekulová hmotnost L-laktátu sertralinu je 396,3 g/mol. Molekulová hmotnost L-aspartátu sertralinu je 439,3 g/mol.

Následujícími příklady praktického provedení vynález blí-že objasňují, nijak však neomezují. Příklady jsou doplněny vý-skytem vedlejších účinků na zažívací ústrojí při orálním a in-travenozním podávání sertralinu a zmírněním těchto vedlejších účinků při dávkování forem s řízeným uvolňováním. Objasňují přípravu dávkovačích forem sertralinu s trvalým uvolňováním podle vynálezu a solí sertralinu.

V následujících příkladech se používá následujících defi-nic a testů: 1. "Q" je použito k vyznačení kvality sertralinu buď v mgA nebo v procentech (%) jak vyznačeno. Q souvisí s časem nebo s bodem "pull point", při kterém vyznačený podíl roztoku byl odebrán pro zkoušku sertralinu, doba vyjmutí nebo vytažení je vyznačena v hodinách jako index. Tedy "Qi" 15 % znmamená, že 15 % sertralinové dávky se rozpustilo za 1 hodinu. 2. Specifikace množství v procentech (%) znamená hmotnostní procento vztažené k celkové hmotnosti, pokud není uvedeno jinak . 3. Označení "tso9«" znamená dobu v hodinách pro uvolnění 80 % dávky sertralinu z dávkovači formy. 4. Rychlost uvolňmování je definována následující rovnicí: rychlost uvolňování =0,8 (dávky) / tsoss nebo CŽ24/24, jestliže 80 % sertralinu není uvolněno za 24 hodin. 5. "SureleaseR" je registrovaná obchodní značka Colorcon Inc., West Point, PA pro vodnou, plně změkčenou polymerní dispersi ethylcelulózy. 6. "0padryR" je registrovaná obchodní značka Colorcon Inc., West Point, PA pro rodinu změkčených etherů celulózy ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethylcelulÓ2u, hadroxpropy1celulózu a methylcelulózu, které se dodávají v podobě prášků pro rekonstituci ve vodě. 7. Označení "mgA" je zkratka pro "miligram aktivního sertralinu". Například "200 mgA" znamená 200 mg aktivního sertralinu. 8. Označení "X mgA multičástic" (kde X je číslo) znamená množ-ství multičástic obsahujících X mgA. Například "100 mgA multi-částic" znamená hmotnost multičástic obsahujících 100 mg aktivního sertralinu. 9. Rozpouštěcí test in vitro. Následný test in vitro může být použit ke znázornění trvalého uvolňování prostředků podle vynálezu pro rozpustnost in vitro. Jestliže příslušná dávkovači forma splní zde uvedená kritéria in vitro, spadá do rozsahu vynálezu.

Dávkovači formy s trvalým uvolňováním sertralinu se zkou-šejí za použití standardního zařízení USP s rotačním křídlem (United States Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test, Chapter 711, Apparatus 2. Křídlo rotuje 50 otáčkami za minutu (nebo otáčkami 100/min je-li dávkovači forma ve tvaru multi-částic nebo rozpadající se rychle na multičástice) a rozpuště-ní probíhá v 900 ml acetátového pufru (0.13M octové kyselině) jako zkušebním prostředí s 0,075M chloridu sodného s nastave-nou hodnotou pH hydroxidem draselným na 4,0 při teplotě 37 C. Rozpouštěcí nádoby jsou zakryté k zabránění odpařování. Použi-je- li že lat inových kapsli, musí být do pufru přidáno 0,1 mg/ml enzymu tripsi nu. Při vyznačeném čase následujícím po iniciaci testu (například vložením dávkovači formy do zařízení), se od-táhnou filtrované podíly (obvykle 2 nebo 10 ml) ze zkušebního prostředí a analyzují se na sertralin vysoce výkonnou kapalinovou reverzní fázovou chromatografi i (HPLC) nebo jiným vhodným kvantitativním analytickým způsobem. Výsledky rozpouštění se uvádějí jako mgA rozpuštěného sertralinu v závisloosti na čase nebo procenta aktivního rozpuštěného sertralinu v čase. Dávkovači forma s trvalým uvolňováním, která vyhoví následujícím kritériím je v rozsahu vynálezuběhem počáteční doby, bě-hem níž se uvolní 80 % obsažené drogy (1) je rychlost uvolňo-vání sertralinu 1 mgA/h až 40 mgA/h, jak shora definováno a (2) rychlost uvolňování sertralinu nemůže překročit 40 mgA/h během kteréhokoli jednohodi nového časového úseku a (3) méně než 70% obsaženého sertralinu se uvolní během první hodiny v použitém prostředí.

V případě prostředků se zpožděným plus trvalým uvolňo-váním, kde prodleva je časová, se používá stejného testu jako shora pro provedení s čistě trvalým uvolňováním bez jakékoli změny. Dávkovači forma uvolňuje sertralin rychlostí menší než 1 mgA/h po dobu do tří hodin nebo po kratší dobu, což odpovídá periodě zpoždění, následované trvalým uvolňováním sertralinu rychlostí 1mgA/h až 40 mgA/h.

Vhodným testem pro prostředky s místním zpožděním plus trvalým uvolňováním podle vynálezu je modifikovaná verze dvou-dílného rozpouštěcího testu in vitro popsaná v literatuře (US Pharmacopoeia (USP 23), odst. [724], pododstavec "Delayed Release (Enteric-coated) - General Drug Release Standard" 1995), přičemž jde o dvouhodinový test uvolňování sertralinu v simu- 1ováné žaludeční kapalině ("acid Lest"), po němž následuje test uvolňování drogy v simulované střevní kapalině ("neutral test"). U tablet a kapslí, které neobsahují multičástice nebo se nerozpadají rychle na multičástice, se míchá otáčkami kříd-

la 50 za minutu. V případě multičástic nebo dávkovačích forem, které se rozpadají na multičástice, se míchá otáčkami křídla 100 za minutu. Použije-li se že lat inových kapslí, musí být do pufru přidáno 0,1 mg/ml enzymu trypsin. Tento dvojitý test in vitro je upraven pro vyhonocování provedení s místními prodle-vami plus trvalým uvolňováním, jak bude dále popsáno.

V případě prostředku spouštěného hodnotou pH s místním zpož-děním plus trvalým uvolňováním se test in vitro provádí podle popisu v USP "Enteric Test" s podmínkou, že dávkovači formy podle vynálezu (a) uvolní sertralin rychlostí nepřesahující 1 mgA/h po alespoň 1 hodinu během "kyselé" fáze testu (v 0,1 N HC1) a (b) uvolní sertralin rychlostí mezi 1 mgA/h a 40 mgA/h

v neutrální fázi testu, za předpokladu, že dávkovači formy neuvolní více než dalších 70 % obsaženého sertralinu v první ho-dině neutrální fáze testu. Popřípadě může být kyselá část testu prováděna po delší dobu než 1 hodina, tedy za ještě přís-nějších podmínek a taková provedení spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Výpočet rychlosti uvolňování sertralinu během neutrální fáze testu probíhá takto: Rychlost se vypočte zazname-náním času následujícím po jednohodinové prodlevě, během níž se uvolní dalších 80 % dávky do prostředí s neutrální hodnotou pH (6,8), pak se vypočte podíl, ve kterém je v čitateli 80 % dávky v mgA a ve jmenovateli je čas, během kterého se dalších 80 % dávky uvolnilo do neutrálního prostředí, mínus 1 hodina (nebo jiný časový úsek, trvá-1 i kyselá fáze déle než jednu hodinu). Kyselá část testu se provádí v 750 ml 0,1N kyselině chlorovodíkové po dobu jedné hodiny. Po jedné hodině se přidá 250 ml 0,2M tribazického fosfátu sodného, obsahujícího 10 g polysorbátu-80 do kyselého prostředí (obsahujícího dávkovači formu) a hodnota pH se nastaví na 6,8 pomocí buď 2M kyseliny

chlorovodíkové nebo 2M roztoku hydroxidu sodného. Ve fosfátovém pufru (pH 6,8) je rozpustnost sertralinu nízká. Přidá se tedy polysorbát-80 i\% hmotnost/objem) do neutrálního (pH 6,8) fosfátového prostředí ke zvýšení solubility sertralinu k za-jištění podmínek ponoření ("sink conditíons") pro rozpuštění.

V případě enzymem spouštěného prostředku s místním zpož-děním plus trvalým uvolňováním podle vynálezu je uvolňování sertralinu "spouštěno" přítomností pankreatové lipázy, esterázy nebo proteázy v tenkém střevě. K hodnocení in vitro enzymem spouštěného provedení s místním zpožděním plus trvalým uvolňo-váním se do rozpouštěcího prostředí přidá 5 mg/ml vepřové pankreatové lipázy (Sigma Chem. St Louis, MO) pro druhý neutrální stupeň rozpouštěcího testu. Pro systémy se zpožděným uvolňová-ním spouštěné esterázou nebo proteázou, se při testu in vitro přidá do druhého stupně vhodná esteráza nebo proteáza (napřík-lad pankreatová esteráza, trypsin, chymotrypsin, elastáza). Test se tedy provádí stejným způsobem jako u místně zpožděných forem spouštěných hodnotou pH, avšak neutrální fáze se provádí za přítomnosti enzymu vhodného ke spuštění nástupu trvalého u-volňování. Je-li esteráza, proteáza nebo lipáza znečištěna po-lysorbátem-80, provádí se první hodina "neutrální" fáze v pří-tomnosti enzymu a v nepřítomnosti polysorbátu-80. Po jedné ho-dině v "neutrální" fázi se přidá 10 g polysorbátu-80.

Procenta a díly v příkladech jsou míněny vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příkl ady provedeni vynálezu Příklad 1

Tento příklad dokládá, že udržovací uvolňování dávkování sertralinu (200 mg dávka jako šestnáct 12,5 mg dávek podaných v čase 0 a každou hodinu po dobu 15 hodin) vede k poklesu

závažnosti vedlejších účinků v poměru k dávce 200 mg bolus.

Ve dvojitě slepé, nahodilé, placebo kontrolované paralení studii se zdraví muži rozdělí do tří skupin. Skupina A, které se jednorázově podala dávka léku, označovaná zde jako "skupina jednorázově dávkovaná" (bolus dosing group) dostává dávku 200 mg sertralinu ve dvou 100 mg tabletách (Z0L0FTR) sertralinu s okamžitým uvolňováním. Tablety se podávají s 50 ml vody. Skupina jednorázově dávkovaná dostává také každou hodinu 50 ml roztoku placebo po dobu 15 hodin. Roztok placebo obsahuje laktózu, mentol a polyvinylpyrrolidon k imitování vzhledu a chutě roztoku sertralinu, k zaručení slepé zkoušky. Skupina B, na-zvaná skupina dávkovaná dělenými dávkami (divided dosing group) dostává stejnou celkovou dávku, podávanou v podobě roztoku 12,5 mg sertralinu v 50 ml vody s frekvencí jedné 12,5 mg dávky každou hodinu po dobu 15 hodin. Skupina B dostává také dvě tablety placebo a roztoky placebo v příslušných odpovídajících časových intervalech. Skupin C, označená jako skupina placebo, dostává tablety placebo a roztoky placebo ve vhodných odpovídajících časových okamžicích. Všechny subjekty se dávkují po půstu přes noc.

Před dávkováním se odeberou vzorky krve a v časech 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 a 240 hodin po dávkování. Koncentrace sertralinu v plasmě se zjišťuje kapilární plynovou chromatografií. Celkové systemické vystavení účinku sertralinu se stanoví měřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace sertralinu v plasmě na čase (AUC) pro každé-ho jednince v dané skupině a pak vypočtením průměru AUC pro skupinu. Cmax je maximální dosažená koncentrace sertralinu v plasmě u jedince. Tmax je doba, při které je koncentrace Cmax dosaženo. Farmakokinetické plasmové údaje pro tento vzorek jsou podány v tabulce I-I.

Před dávkováním a v čase odběru krve vyplní každý jedinec dotazník, který sestává z vizuální analogové stupnice (visual analogue scales") , přičemž je každý jedninec vyzván k vyznače-ní stupně O až 10 závažnosti určitých možných vedlejších účin-ků. Jedinci jsou instruování, že "O" znamená chybějící účinek a "10" znamená nejhorší možný účinek.

Studii dokončilo celkem 45 jedinců: 15 v každé skupině A, B a C. Z 8 vyhodnocovaných vedlejších účinků ve třiceti časo-vých intervalech, se získá celkem 10800 individuelních hodnocení podle vizuální analogové stupnice.

Z tabulky I-I vyplývá, že celkové systemické vystavení účinku sertralinu u dvou dávkovačích skupin, A a B, je podobné, jak patrno z AUC. U rozdělené dávkovači skupiny je Cmax nižší a Tmax podle očekávání delší, jelikož dávkování se usku-tečnilo po dobu 15 hodin ve srovnání s jednorázově podanou dávkou. Tři jedinci ze skupiny s jednorázovou dávkou 200 mg zvraceli v časech 4,25, 11,2 a 7,6 hodin. Jelikož ke zvracení došlo po podstatné konmcentraci v plasmě dosažené u všech tří jedinců a po Tmax u dvou, neposuzují se data od těchto jedinců odlišně od dat ostatních jedinců. U jedinců po 15 hodinách re-žimu dělené dávky ke zvracení nedošlo. Režimy děleného dávkování po 15 hodinách tedy vykazují snížený výskyt zvracení v porovnání s jednorázovým dávkováním.

Analýza dat vizuální analogové stupnice se provede takto: Pro jednotlivý vedlejší účinek (například bolení žaludku) u příslušného jedince, se sečítají výsledky vizuální analogové stupnice nad 24 hodin po dávkovači periodě, čímž se získá kumulativní výsledek (cumulative score) pro všechny členy o-šetřované skupiny a podělí se počtem jedinců ve skupině, čímž se získá střední kumulativní výsledek (mean cumulative score). Stupeň tohoto středního kumulativního výsledku neodpovídá původní stupnici 0-10, jelikož bere v úvahu sumarizaci všech nenulových výsledků za celé vyhodnocovací období. Tabulka I-II udává střední kumulativní výsledek pro řadu vedlejších zažívacích účinků: bolest končetin, nevolnost, nucení na sto-lici, opakované zvracení, průjem a křeče končetin. Vyhodnocují se také vedlejší ňezažívací účinky, závratě a chvění.

Z tabulky 1-2 vyplývá, že celková závažnost vedlejších ú-činků, vyvolaných sertralinem, je nižší při ošetřování dávkami rozdělenými na 15 hodin.

Příklad 1 dále dokládá, že (1) vedlejší účinky mohou být zmírněny řízením rychlosti, jakou se sertralin uvolní v zaží-vacím traktu, (2) uvolňování 200 mg/15 hodin = 13,3 mg/h vede ke zmenšení zažívacích a systemických vedlejších účinků v porovnání s jednorázovým dávkováním, přičemž závažnost vedlej-ších účinků při děleném dávkování se blíží úrovním placebo (tabulka I-II) a (3) forma dávkování obsahující méně než 200 mg sertralinu s dlouhodobým uvolňováním má také výhodný profil vedlejších účinků. V průběhu provádění první poloviny 200 mg/15 h studie děleného dávkování v tomto příkladě, bylo osm 12,5 mg dávek dodáno během 7 hodin s malou intensitou pozorovaných vedlejších účinků (celková dávka 100 mg). Podobně v první čtvrtině 200 mg/15 h studie děleného dávkování v tomto příkladě, byly čtyři dávky 12,5 mg dodány během 3 hodin s malou intensitou pozorovaných vedlejších účinků (celková dávka 50 mg).

Z jiného hlediska, vedlejší účinky (obzvláště třes a záv-ratě, které se systémicky vyskytují a nejsou zprostředkovány přímým stykem sertralinu se zažívacím traktem), se mohou zmír- nit řízením maximální koncentrace sertralinu v systémovém obě-hu po orálním dávkování. V tomto příkladě 16x rozdělená dávka 12,5 mg dává Cmax 32 ng/ml s velmi malou závazností vedlejších účinků. Na druhé straně výsledkem jednorázové dávky 200 mg je Cmax 74 ng/ml a vykazuje významné vedlejší účinky.

Příklad 2

Tento příklad dokládá, že dávkování s dlouhodobým uvolňo-váním sertralinu (200 mg dávka jako osm 25 mg dávek daná v ča-se nula a každou hodinu během 7 hodin) vede k poklesu závaž-nosti vedlejších účinků v porovnání s jednorázovou dávkou 200 mg.

Ve dvojitě slepé, nahodilé, placebo kontrolované paralení studii se zdraví muži rozdělí do tří skupin. Skupina A (n=14) dostala jedinou jednorázovou dávku 200 mg sertralinu v podobě dvou 100 mg tablet s okamžitým uvolňováním sertralinu (Z0L0FTR)

(skupina jednorázově dávkovaná). Tablety se podávají s 50 ml vody. Skupina jednorázově dávkovaná dostává také každou hodinu 50 ml roztoku placebo každou hodinu po dobu 7 hodin. Roztok placebo obsahuje laktózu a mentol.

Skupina B (n=16) dostává stejnou celkovou dávku, podávanou v podobě roztoku 25 mg sertralinu jako roztoku (v 50 ml) v dávce 25 mg každou hodinu po dobu 7 hodin (skupina s rozdě-leným dávkováním). Skupina B dostává také dvě tablety placebo a roztoky placebo při první dávce. Skupině C (n=15) se podávají tablety placebo a roztoky placebo ve vhodných časových intervalech. Všechny subjekty se dávkují po půstu přes noc.

Před dávkováním se odeberou vzorky krve a v časech 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 15, 17, 24, 48, 72, 96, 120, 144, hodin po dávkování. Koncentrace sertralinu v plasmě Cmax, Tmax a AUC se stanoví rovněž stejným způsobem. Farmako kinetické plasmové údaje pro tento vzorek jsou v tabulce 2-1.

Před dávkováním a v čase odběru krve vyplní každý jedninec dotazník, který sestává z vizuální analogové stupnice (visual analogue scales), jako v příkladě 1. Tuto studii dokonči-lo celkem 45 jedinců. Pro tři vedlejší účinky vyhodnocované ve 30 časových imtervalech se získalo 4500 jednotlivých hodnocení podle vizuelní analogové stupnice.

Tabulka 2-1 ukazuje, že celková odezva na systemické vystavení účinku sertralinu obou dávkovaných skupin byla v AUC podobná. U skupiny s děleným dávkováním byla podle očekávání Cmax nižší a Tmax delší, jelikož dávkování proběhlo v 7 hodinách, spíše než v jednorázové dávce. Čtyři jedinci ve skupině s jenorázovým dávkováním 200 mg zvraceli ve 2,6, 2,8 a 3,8 ho-dině. Farmakokinetická data těchto čtyr jedinců nebyla zahrnu-ta do průměrů uvedených v tabulce 2-1. Jeden jedinec ze skupiny děleného dávkování při 7 hodinách zvracel v 12,6 hod. Je-likož to nastalo u tohoto jedince po Tmax, byla tato data za-hrnuta do průměrové analysy skupiny s dělenými dávkami. Pozo-rování čtyr případů zvracení u skupiny s jednorázovým dávkováním a jednoho případu s děleným dávkováním naznačuje, že 7 hodinové dělené dávkování způsobovalo nižší výskyt zvracení při poskytování terapeutické dávky sertralinu jak patrno z farma-kokinetiky AUC.

Analýza vedlejších účinků se provádí pomocí vizuální analogové stupnice popsané v příkladu 1. Tabulka 2-2 ukazuje, že celková závažnost sertralinem vyvolaných vedlejších účinků je nižší u 8 podávání dělených dávek.

Vedlejší účinky mohou být tedy zmírněny řízením rychlosti, s jakou je sertralin uvolňován do zažívacího traktu. Přík-lad 2 tedy dokládá, že uvolňování rychlostí 200 mg/7 hodin = 28,6 mg/h (nebo pomalejší) vede k poklesu závažnosti vedlej-

ších účinků (Tabulka 2-2).

Příklad 2 také ukazuje, ěe formy dávkování se stálým u-volňováním, které obsahují méně než 200 mg sertralinu, mají výhodný profil vedlejších účinků. V průběhu první poloviny příkladu se uvolnily čtyři 25 mg dávky během 3 hodin s nízkou intenzitou pozorovaných vedlejších účinků (celková dávka 100 mg) .

Podobně jako příklad 1, také tento příklad dokládá, že vedlejší účinky, obzvláště třes a závratě, mohou být zmírněny řízením maximální koncentrace sertralinu v systémovém oběhu po orálním dávkování. V tomto příkladě vedl režim děleného dávkování 8x25 mg k Cmax 46 ng/ml, zatímco jednorázové podání 200 mg vedlo k Cmax 75 ng/ml. Režim děleného dávkování 8x25 mg vy-kázal nižší závažnost vedlejších účinků než režim jednorázového podání.

Příklad 3

Tenio příklad dokládá, že absorpce sertralinu se liší podle toho, zda je sertralin dávkován přímo do různých částí zažívacího traktu. Dávkovači formy, které uvolňují většinu sertralinové náplně dříve než dosáhne příčného nebo sestupného trakčníku poskytují vyšší vystavení účinku sertralinu než dáv-kovači formy, které uvolňují významnou část své sertralinové náplně v příčném nebo sestupném trakčníku.

Dvěma skupinám po 6 dobrovolnících (skupina A a skupina B) bylo dávkováno 200 mg sertralinu nebo placebo v různých čtyr-cestných režimech. Dávkovači cesta (1) orální tablety, nebo (2) infúze roztoku nosní sondou do žaludku, do dvanácterníku nebo do ileocekalní oblasti tenkého střeva, (3) infúze do příčného trakčníku anální intubací.

Při čtyřech různých příležitostech dostala skupina A (1) orálně tablety okamžitě se uvolňujícího sertralinu plus roztok placebo infusí do žaludku, nebo (2) orální tablety placebo plus roztok sertralinu infusí do žaludku, nebo (3) orálně tablety placebo plus sertralin infusí do tenkého střeva v místě spojení kyčelníku a céka, nebo (4) orální placebo tablety plus roztok placebo infusí do tenkého střeva v místě spojení kyčel-níku a céka. Skupina B dostala (1) orálně tablety uvolňující okamžitě sertralin plus roztok placebo infusí do dvanácterníku, nebo (2) orálně tablety placebo plus roztok sertralinu infusí do dvanáctémíku, nebo (3) orálně tablety placebo plus sertralin infusí do příčného trakčníku, nebo (4) orálně tablety placebo plus roztok placebo infusí do příčného trakčníku.

Orální dávka sertralinu se podávala v podobě dvou 100 mg

tablet. Infuse se podávala v podobě roztoku 2 mg/ml rychlostí 20 ml/min během 5 minut.

Vzorky krve se odebíraly před dávkováním a v čase 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 a 240 hodin po dávkování. Koncentrace sertralinu v plasmě Cmax, Tmax a AUC se stanoví stejným způsobem jako v příkladu 1. Farmakokinetické plasmové údaje pro tento příklad jsou podány v tabulce 3-1.

Tabulka 3-1 udává pozorované průměrné hodnoty Cmax, Tmax a AUC pro různé režimy dávkování. Infuse do žaludku a do oblasti dvanáctémíku poskytly celkovou systémickou exposici (AUC) 79 X a 110 X AUC, pozorované po dávkování orálními tabletami. Absorpce v těchto oblastech zažívacího traktu (spolu se vzdálenějšími oblastmi, jelikož dávkovaný materiál se pohy-boval distálně s časem) byla podobná jako u orálních tablet. Infuse do oblasti kyčelníku tenkého střeva vedla k AUC, která byla 62% pozorované po dávkování orálních tablet. Oblast ky-čelníku (spolu se vzdálenějšími oblastmi) má omezenou kapacitu pro absorpci sertralinu. Infuse do příčného trakčníku vedla k AUC, která byla 16 X pozorované po dávkování orálních tablet. Tudíž příčný trakčník (a vzdálenější sestupný trakčník) mají více omezenou kapacitu pro absorpci sertralinu.

Příklad 4

Tento příklad objasňuje vytrvalé uvolňování sertralinu z tablet s hydrofilní matricí, které uvolňují sertralin různou rychlostí v závislosti na jejich složení, velikosti a tvaru. Postup sestával ze (1) smísení všech složek, jak jsou vyznače-ny v tabulkách 4-1, 4-2 a 4-3, s výjimkou stearátu hořečnaté-ho; (2) prosátí a znovu smísení těchže složek; (3) přidání a smísení stearátu hořečnatého; a (4) vylisování tablet z koneč-né směsi.

V dávkách 200 až 350 g, se hydrochlorid sertralinu míchá ve vhodném kelímku se všemi ostatními složkami s výjimkou stearátu horečnatého 15 minut pomocí třepacího systému Tirbula shaker (Basilej, Švýcarsko). Směs se přeseje přes síto o prů-měru otvorů 850 jam (20 mesh) a protřepává se dalších 5 minut. Přidá se stearát hořečnatý a směs se protřepává 2 minuty. Na běžném tabletovacím stroji (Manesty F-Press. Manesty Machines, Liverpool, Anglie) se konečná směs vylisuje na tablety pomocí razníků buď 6,35 xl9,05 mm pro příklady 4A-4M, pomocí kulatých vypuklých razníků (SRC) 10,3 mm pro příklady 4N a 40, 6,35 x 12,7 mm pro příklady 4P-4X nebo 6,35 x 40,3 mm pro příklady 4Y-4AD. Souhrn vyrobených složení přímým lisováním připrave-ných směsí při 200 mgA sertralinu na tabletu je uveden v tabulce 4-1 pro příklady 4A až 40 a 100 mgA sertralinu na tabletu je v tabulce 4-2 pro příklady 4P až 4X a 50mgA sertralinu na tabletu je v tabulce 4-3 pro příklady 4Y až 4AD.

Příklad 5

Vytrvalé uvolňování z matricových tablet podle příkladu 4, uvedených v tabulce 5-1, se zkouší použitím testu vytrvalého uvolňování rozpouštěním in vitro s kvantifikací kapalinovou vysoce výkonnou reverzní fázovou chromatografií (HPLC) pro sertralin ke stanovení uvolňování sertralinu jako procenta celkového obsahu v tabletě, jak dále popsáno.

Dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním se testují za po-užití standardního přístroje USP s rotačním křídlem, popsaného v United States Pharmacopeia XXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. Otáčky křídla se nastaví na 50/min a rozpouštění se provádí za použití systému 900 ml acetátového pufru (0.13M octové kyseliny) s 0,075M chloridem sodným za po-užití hydroxidu draselného k nastavení hodnoty pH na 4,0 ja-kožto testovacím media při teplotě 37 oC. Rozpouštěcí nádobky se zakryjí k zabránění odpařování. Ve stanovenou dobu po zapo-četí testu (tedy vložení dávkovači formy do nádobky přístro-je) se odebírají filtrované podíly (zpravidla 2 nebo 10 ml) testovaného media a zjišťuje se obsah sertralin pomocí reverzní fáze chromatografie HPLC, jak dále uvedeno.

Kvantifikace sertralinu se zjišťuje kapalinovou vysoce výkonnou reverzní fázovou chromatogtafi i. Stálý objem 20 yl se injektuje do analytického sloupce (o délce 150 mm a o průměru 3,9 mm Nova-Pac C-18). Isokratická mobilní fáze sestává z vodného acetátového pufru, z methanolu a z acetonitrilu v objemo-vých procentech 40/15/45. Vodný acetátový pufr se připraví následujícím způsobem-- (1) do Erlenmeyerovy baňky o obsahu 1000 ml s magnetickým míchadlem v ledové lázni se vnese 2,86 ml ledové kyseliny octové; (2) za míchání se do baňky přidá 3,48 ml triethylaminu; a (3) baňka se doplní na stanovený objem a dob-ře se promíchá. Do vodného acetátového pufru (40 %) se přidá methanol kvality pro HPLC (objemově 15 %) a acetonitril kvality pro HPLC (objemově 45 %). Po dobrém promíchání se mobilní fáze zfiltruje ve vakuu a odplyní se za použití filtru 0,45 um PTFE (Lids-X 305 vyhoditelné separátory pevná/kapalná fáze). Průtočná rychlost mobilní fáze je 1,8 ml/min s UV detekcí sertralinu při 254 nm.

Výsledky rozpouštění udané jako procento sertralinu roz-puštěného v daném čase jsou uvedeny v tabulce 5-1 (n=3 tablety) . Příklady 4P, 4Q, 4V, 4X, 4Z, 4AB, 4AC a 4AD splňují roz- pouštěcí kritéria a jsou provedením vytrvalého uvolňování podle vynálezu. Ostatní formulace z tabulek 4-1, 4-2 a 4-3 nebyly testovány, jsou však také provedením vytrvalého uvolňování podle vynálezu.

Příklad 6

Tento příklad dokládá, že určité vedlejší účinky sertralinu (například nevolnost, opětovné zvracení a průjem) jsou částečně nebo primárně zprostředkovávány přímým stykem orálně podávaného sertralinu s horním zažívacím traktem, spíše než způsobené přítomností sertralinu v systemickém oběhu po absorpci. Obtokem žaludku orálním podáním sertralinu v dávkovači formě, která vykazuje zpožděné uvolňování před vytrvalým uvol-ňováním (například dávkovači forma se zpožděným plus vytrvalým uvolňováním) se tedy mohou dále zlepšit lokálně zprosředkované vedlejší účinky sertralinu.

V následující dvojitě slepé, nahodilé, placebem řízené skupinové studii jsou zdraví muži rozděleni do dvou skupin (studie 1). Skupina A dostala jednorázovou dávku 200 mg sertralinu v podobě dvou 100 mg sertralinových tablet (obchodně dostupné 100 mg tablety Zoloft) ("skupina s jednorázovou dávkou"). Tablety byly podány s 50 ml vody. Skupina B dostala dvě

tablety placeba. Všichni jedinci dostali dávku po nočním půstu.

Vzorky krve byly odebírány v čsech 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 a 240 hodin po podání dávky. Koncentrace sertralinu v plasmě se zjišťovala pomocí kapilární plynové chromatografie. Celkové systémické působení sertralinu bylo stanoveno měřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace sertralinu v plasmě na čase (AUC) pro každého jedince v dané skupině, načež se vypočítal střed AUC pro skupinu. Cmax je maximální pozorovaná koncentrace dosažená v plasmě testovaného jednince. Tmax je čas, ve kterém je Cmax dosaženo. Po 200 g dávce sertralinu byla průměrná Cmax 74 ng/ml, průměrný Tmax byl 6 hodin a průměrná AUC byla 1646 ngh/ml (průměr pro 15 je-dinců) .

Byla provedena druhá studie (studie II). Po 200 mg dávce sertralinu činila průměrná Cmax 75 ng/ml, průměrný Tmax byl 5,4 hodin a průměrná AUC byla 1744 ngh/ml (průměr pro 11 je-dinců). Čtyři jedinci ze skupiny s dávkou 200 mg zvraceli po 2,6, 2,8, 2,8 a 3,8 hodinách. Údaje od těchto 4 jedninců nebyly zahrnuty do farmakokinetických průměrů.

Před podáním dávky a před každým odběrem krve vyplnil kaž-dý jedinec dotazník, který sestává z vizuální analogové stupnice (visual analogue scales), přičemž je každý jedninec vyzván k vyznačení stupně 0 až 10 závažnosti určitých možných vedlejších účinků. Jedinci jsou instruování, že "0" znamená chybějící účinek a "10" znamená nejhorší možný účinek. Jedinci byl i instruováni o interpolaci mezi 0 až 10 pro mírné vedlejší účinky.

Studii I dokončilo celkem 30 jedinců: 15 v každé skupině A a B. Pro každý vedlejší účinek vyhodnocený ve 30 časových intervalech se získalo celkem 900 individuelních hodnocení podle vizuální analogové stupnice. Studii II dokončilo celkem 29 je-dinců: 14 ve skupině A a 15 ve skupině B. Pro každý vedlejší účinek vyhodnocený ve 30 časových intervalech se získalo celkem 870 individuelních hodnocení podle vizuální analogové stupn i ce.

Na obr. 6 je znázorněna závislost mezi koncentrací sertralinu v plasmě a průměrem individuelních hodnocení podle vizuální analogové stupnice pro nevolnost ve studii I. Tato vynesená závislost, známá jako farmakokineticko-farmakodynamická závislost ("PK/PD Plot") byla získána následujícím způsobem: u 15 jedinců ze skupiny A, byla koncentrace sertralinu v plasmě zprůměrována v každém čase odběru krve k získání průměrné koncentrace sertralinu pro skupinu A při každém odběru. Podobně pro 15 jedinců ve skupině A bylo zprůměrováno hodnocení nevolnosti v každém čase. Průměry nevolnosti v každém čase (osa y) byly vyneseny v závislosti na hladině sertralinu v plasmě v odpovídajícím čase (osa x). Šipka ukazuje narůstání závislosti PK/PD v postupujícím čase. Závislost PK/PD na obr. 6 vykazuje "hodinovou hysteresi" pro jednorázovou dávku 200 mg. Tedy s postupujícím časem míra nevolnosti a koncentrace sertralinu v plasmě vzrůstají až do bodu, kdy nevolnost dosahuje maximální hodnoty při koncentraci sertralinu v plasmě, která je nižší než maximální koncentrace sertralinu v plasmě Cmax. Když bylo dosaženo Cmax (při přibližně 70 ng/ml), poklesla nevolnost na nižší hodnotu. Když následně koncentrace sertralinu v plasmě poklesla, zaujala míra nevolnosti hodnoty, které byly nižší než míry pozorované pro tutéž koncentraci sertralinu v plasmě ve dřívějších časech. Tato "hodinová hystereze"

(nebo "protereze") je konsistentní s interpretací, že nevolnost, navozená sertralinem, je významně zprostředkována přímým stykem sertralinu se zažívacím traktem a není úplně zprostřed-kována obsahem sertralinu v systémické krvi, jelikož průměrná míra nevolnosti není monotónně závislá na koncentraci sertralinu. V počátečním čase po dávkování (0-3 h) se dostává pri-márně orálně podaný sertralin do styku se žaludkem. Jelikož nevolnost není monotónně závislá na koncentraci sertralinu v plasmě a je zřejmě zprostředkována lokálně stykem se zaží-vacím traktem, uvolňování sertralinu níže v zažívacím traktu, tedy ve dvanáctém i ku nebo ve střední části tenkého střeva, vede ke klesající době styku se stěnou zažívacího traktu a tu-díž k menší míře nevolnosti.

Ve studii 1 vykazuje průjem také hodinovou hysterezi ve své míře vedlejších účinků v závislosti na koncentraci sertralinu v plasmě. Maximální míry průjmu bylo dosaženo 3 hodiny po podání, daleko dříve před pozorovaným časem Tmax 6 hodin u těchto jedinců. Tedy zpoždění uvolňování orálně dávkovaného sertralinu dokud neprojde žaludkem může způsobovat méně průj-mu.

Jak shora popsáno, vykázali 4 jedinci ve studii 2 opako-vaná zvracení. Individuální vynesení PK/PD pro tyto jedince vykazuje pro vedlejší účinek opakovaného zvracení hodinovou hysterezi. Tedy zpoždění uvolňování orálně dávkovaného sertralinu dokud neprojde žaludkem může vést k menšímu výskytu opakovaného zvracení.

Příklad 7

Tento příklad objasňuje způsob přípravy mul tičást icového sertralinu s vytrvalým uvolňováním podle vynálezu. Způsob přípravy multičásticového sertralinu s vytrvalým uvolňováním sestává z přípravy nepovíečených sertralinových multi částico- vých jader rotační granulací s mikrokrystalickou celulózou ja-ko sferonizačním činidlem a s vodou jako granulačním činidlem, dokud se nedosáhne velikosti granulí > 1 mm.

Multi část icový sertralin se připravuje za použití procesoru s fluidizovanou vrstvou s rotorovou vložkou (Glatt GPCG-1 podle Glatt Air Techniques, Ramsey,NJ). Miska rotoru se naplní 300 g sertralinové drogy a 300 g mikrokrysta1 ické celulózy ja-ko sferonizačního činidla. Nato se přivádí tangenciálně vodní sprcha do rotačního lože drogy a mikrokrystalické celulózy až do dosažení konečného stavu (definovaného průměrnou velikostí granulí). Když je granulace ukončena, suší se multičásticové granuláty v rotačním fluidizačním loži až do snížení obsahu vody na méně než 2 % (měřeno ztrátou hmotnosti při sušení nebo LOD). Složení a prametry způsobu přípravy těchto produktů jsou uvedeny v tabulce 7-1.

Příklad 8

Tento příklad objasňuje způsob přípravy mul ti část icového sertralinu podle vynálezu, který se uvolňuje různou rychlostí v závislosti na tloušťce povlaku vytrvalého uvolňování. Způsob spodívá (1) v přípravě nepovíečených mul tičást icových jader sertralinu rotační granulací s mikrokrystalickou celulózou ja-ko granulačním činidlem, nebo bez ní a s vodou nebo s vazebním roztokem; (2) v nanesení povlaku na jádra limitujícího rychlost. Tento příklad také vyhodnocuje profil vytrvalého uvolňo-vání multi část icových granulátů.

Multičásticový sertralin se připravuje za použití procesoru s fluidizovanou vrstvou s rotorovou vložkou (Glatt GPCG-1 podle Glatt Air Techniques, Ramsey,NJ). Miska rotoru se naplní 300 až 500 g sertralinové drogy a 0 až 500 g mikrokrystalické celulózy jako sferonizačního činidla. Voda, změkčená hydroxy-propyl methyl celulóza (Opadry™) nebo polyvinylpyrrolidonový

(Povidone Cl5) vazební roztok (10% obsah pevných látek) se tangenciálně nastříkává do rotačního lože až do dosažení ko-nečného stavu aglomerace (definovaného střední velikostí granulí). Cílová střední velikost granulí se během výroby těchto prostředků mění od 100 do 1400 um. Po ukončené granulaci se konečné multičásticové granule suší v rotačním fluidizačním loži až do snížení obsahu vody na méně než 2 X (měřeno ztrátou hmotnosti při sušení "L0D"). Soubor složení mul tičásticových granulí, vyrobených za použití vody jako granulačniho činidla, je uveden v tabulce 8-1 pro příklady 8A až 8F. Soubor složení granuláttů a prámetry způsobu výroby produktů s použitím vazebního roztoku sestávajícího buď z vodného Opadry nebo z Po-vi done jako granulačni ho činidla je uveden v tabulce 8-2 pro příklady 8G až 8S.

Příklad 9

Tento příklad objasňuje způsob přípravy neerodující tablety se zpožděným uvolňováním sertralinu. Způsob sestává ze (1) smísení všech složek s výjimkou stearátu hořečnatého, (2) z prosátí a ze smísení těto složek, (3) z přidání stearátu ho-řečnatého a nového promísení a (4) z vylisování tablet z ko-nečné směsi. Příklad dále vyhodnocuje uvolňování in vitro sertralinu z tablet matrice pomocí testu in vitro shora popsaného.

V dávce o velikosti 100 g se sertralin mísí 10 minut ve vhodné nádobě se všemi ostatními složkami s výjimkou stearátu hořečnatého za použití systému Tubu1ar Shaker (Basilej, Švý-carsko). Přidá stearát hořečnatý přes síto o průměru otvorů

425 jum (40 mesh) a znovu se mísí 5 minut. Za použití lisu Manesty F-Press (Manesty Machines, Liverpool, Anglie), se koneč-ná směs vylisuje za získání tablet za použití konických tabletovacích razníků s průměrem od vrcholu k podstavě 1=3 a s po-měrem výšky k podstavě 2"-5. Složení tabety vyrobené přímým lisováním směsi a obsahující 127 mgA sertralinu je uvedeno v tabulce 9-1.

Hotové neerodující tablety s vytrvalým uvolňováním se testují in vitro testem vytrvalého uvolňování popsaným v pří-kladu 5. Výsledky obsahuje tabulka 9-2 (n=l tableta). Tato ne-eroduj ící matricová tableta splňuje rozpouštěcí kritéria a je provedením vytrvalého uvolňování podle vynálezu.

Přiklad 10

Tento příklad dokládá, ze organické kyseliny mají schopnost zvyšovat rozpustnost hydrochloridových solí sertralinu. Kyseliny se hodnotí rozpuštěním příslušné kyseliny ve vodě a pak mícháním nadbytku hydrochloridu sertralinu v kyselém roztoku nejméně 8 hodin. Koncentrace sertralinu v supernatantu se měří chromatografi i HPLC. Výsledky tohoto testu jsou uvedeeny v tabulce 10-1. Většina kyselin, uvedených v seznamu, úspěšně zvyšuje rozpustnost hydrochloridu sertralinu (normální rozpustnost je 2,5 mg/ml.

Výhodnými kyselinami podle testu jsou kyselina jablečná, citrónová, erythorbová a adipová. Maleinová, L-asoartová, vinná a L-glutamová také významně zlepšují rozpustnost hydrochloridu sertralinu. Některé dávkovači formy s řízeným uvolňováním s takovými kyselinami v jádru se chovají lépe než dávkovači formy bez takových kyselin. To platí obzvlášť pro formulace založené na osmose, které uvolňují roztok drogy.

Příklad 11

Tento příklad dokládá, že organické kyseliny jsou schopné zvyšovat rozpustnost acetátových solí sertralinu způsobem podobným, jak je popsán pro hydrochloridovou sůl sertralinu v příkladu 10. Excipient, jeho koncentrace a rozpustnost sertralinu jsou uvedeny v tabulce 11-1. Na základě těchto výsled-ků jsou výhodnými kyselinami k začlenění do dávkovači formy ke zvýšení rozpustnosti acetátu sertralinu kyselina askorbová, erythorbová, citrónová, mléčná, asparagová glutamová a akonitová.

Příklad 12

Tento příklad dokládá, že organické kyseliny a tři vápenaté soli jsou schopny zvyšovat rozpustnost ve vodě laktátové soli sertralinu způsobem podobným jak je popsán pro hydrochloridovou sůl sertralinu v příkladu 10. Excipient, jeho koncentrace a rozpustnost sertralinu jsou uvedeny v tabulce 12-1. Rozpustnost laktátu sertralinu ve vodě je přibližně 125 mg/ml. Dále uvedená data ukazují, že 8 roztoků organických kyselin má přibližně stejnou rozpustnost laktátu sertralinu nebo vyšší než 125 mg/ml; kyselina adipová, erythorbová, itakonová, citrónová, asparagová, glutamová, histidin a askorbová. Také roztok směsi dvou těchto kyselin má vysokou solubi1izační schopnost; kyselina askorbová a asparagová. Rozpustnost laktátu sertralinu je také vysoká v roztocích vápenaté soli, buď samotné (citrát vápenatý) nebo ve směsi s kyselinou askorbovou.

Příklad 13

Nižší rozpustnost chloridové soli sertralinu a všech laktátu sertralinu a acetátových solí sertralinu v přítomnosti vysokých koncentrací chloridu naznačují, že jádrové formulace jsou výhodné, když sertralin zůstává v roztoku, to je, že se nevysráží nebo nevytváří gelu podobný materiál v přítomnosti chlorid. Zjistilo se, že některé organické kyseliny a soli zabraňují vysrážení nebo gel ováni sertralinu v přítomnosti chlorid následujícím skrínovacím testem. Ve vodě se rpzpustí laktát sertralinu buď samotný (jako kontrola) nebo s pří-slušných excipientem. Přidá se chlorid sodný (v podobě koncen-trovaného roztoku) a výsledek se pozoruje. Excipient se pova-žuje za dobrý, zůstaň-1 i roztok čirý a tekutý. Čím více je chloridu, kterého bylo možno přidat k roztoku excipientů, při-čemž roztok zůstal čirý, tím výhodnější je excipient. Tabulka 13-1 ukazuje výsledky tohoto testu, kdy všechny testované excipienty zvyšovaly koncentraci sertralinu v roztoku chloridu.

Příklad 14

Tesiují se organické sloučeniny (solubi1izační činidla) z hlediska schopnosti usnadňovat rozpouštění laktátu sertralinu ve vodných roztocích obsahujících chlorid a neobsahujících chlorid. Do vodného roztoku zkoušeného rozpouštědla se přidá přebytek laktátu sertralinu a ve většině případů organická kyselina. Organické kyseliny jsou v těchto roztocích nasycené a a přídavná solubi1izační činidla jsou v koncentracích uvedených v tabulce 14-1. Měří se rovnovážná rozpustnost sertralinu. Do nasyceného roztoku se přidá chlorid sodný a změří se konečná koncentrace sertralinu. Výsledky jsou v tabulce 14-1.

(V tabulce ve sloupci II je uvedena koncentrace solubi1izační-ho činidla v mg/ml; ve sloupci III je uvedena organická kyselina, přičemž "-" znamená nepřítomnosti kyseliny a "A" kyselinu askorbovou; ve sloupci IV je uvedena rozpustnost sertralinu v mg/ml; ve sloupci V koncentrace chloridu sodného v mM; a ve sloupci VI koncentrace sertralinu (s chloridem sodným)).

Příklad 15

Tento příklad ukazuje, že solubi1izační činidla pro ser tralin mohou také zvyšovat rychlost rozpouštění sertralinu. Ú-cinek příslušného excipientů na rychlost rozpouštění sertralinu se zjistí přidáním pevné drogy, příslušného zkoušeného ex-cipientů a v některých případech jinývh excipientů, jako je organická kyselina a osmagent (jako je cukr) do odstředivkové zkumavky o obsahu 1,8 ml. Zkumavky se točí 5 minut při 14 KG v mikroodstředivce ke sbalení prášku. Do sbaleného prášku se přidá 150 <jl gastrického pufru a vzorky se mírně míchají a pak se točí 2 minuty při 14 KG v mikroodstředivce. Vzorky se z mikroodstředivky vyjmou a nechají se stát bez rušení, dokud se roztok neodstraní. Po célkem 10 minutách se roztok ze vzor-ků odstraní po přidání gastrického pufru do sbaleného prášku a koncentrace sertralinu se zjišťuje chromatografií HPLC.

Rychlost rozpouštění (mg sertra1 inu/m1 -min) se vypočte ze změřené koncentrace rozpuštěného sertralinu v supernatantu v závislosti na čase během prvních 10 minut rozpouštění. Tyto rychlosti rozpuštění a směsi excipientů, pro něž byly měřeny, jsou uvedeny v tabulce 15-1. Jak patrmo, některé směsi exci-pientů obsahující rozpouštědla významně (asi 3x nebo více) zvyšují rychlost rozpouštění sertralinu ve srovnání se sertralinem samotným a v porovnání se sertralinem a askorbovou kyselinou (v tabulce je pod příslušnou látkou uvedena koncentrace v procentech a v posledním sloupci je uvedena rychlost rozpuštění sertralinu v mg/min))

Příklad 16

Tenio příklad objasňuje způsob výroby osmotických tablet obsahujících tabletové jádro obsahující sertralin obklopené polopropustným nesouměrným membránovým povlakem. Hydrochlorid sertralinu se tri turuje 10 minut ručně s citrónovou kyselinou a s mikrokrysatlickou celulózou (Avicel PH 102, FMC) ve hmož-díři o průměru 165,1 mm s tloukem. Přimísí se stearát hořečna-tý jako mazadlo mícháním špachtlí 60 sekund. Hmotnostní poměry hydrochloridu sertralinu ke kyselině citrónové, k mikrokrys-tal i ocké celulóze a ke stearátu hořečnatému jsou 8, 5 = 63 : 8 ■" 23, 7 při celkové hmotnosti 10 g. Ze směsi se vylisují během dvou sekund tablety o hmotnosti 470 mg v upravené hydraulické jed-notce (výrobek Dayton) opatřené tlakoměrem a 9,5 mm vydutým razidlem pod tlakem 15 MPa. Výsledné tablety mají průměr 9,5 mm a tloušťku 6,35 mm. Polopropustný membránový povlak (popsaný v americkém patentové přihlášce vynálezu číslo 397 974, u-dělené 10. 6. 1996 s názvem The Use of Asymmetric Membranes in Delivery Devices) se na tablety nanáší za použití povlékacího zařízení LDCS-20 (Vector Corp.) rychlosí sprchy 20 g za minutu s výstupní teplotou 40 C a s průchodem vzduchu 40 cfm. Povlékací roztok obsahuje hmotnostně 10 X acetátu celulózy (Eastman Chemical, CA398-10), 2,5 X polyethylenglykolu (BASF, PEG 3350), 15 X vody a 72,5 X acetonu. Povlečené tablety se před těsto-váním suší jednu hodinu při teplotě 50 C. Po vysušení připadá na nanesený povlakový materiál 15,4 X celkové hmotnosti tablety. Tyto tablety obsahují sertralinu 50 mgA/na tabletu.

Příklad 17

Osmoticky uvolňující tablety se připravují v podstatě stejným způsobem vytváření tabletového jádra a nanesení asy-metrického povlaku na jádro, jako je popsáno v příkladu 16. Složení jader a povlékacího roztoku se liší od příkladu 16, jak uvedeno v tabulce 17-1. Příklad 16 je uveden pro porovnání v tabulce 17-1. Významné změny složení jádra jsou-- forma sertral inové soli, typ a množství rozpouštědla a typ a množství osmagentu. Množství pojiva (Avicel), mazadla (stearátu hořeč-natého) a rozpouštědla se mění podle potřeby k dosažení dob-rých tabletovacích vlastností a smáčivosti. Tyto tablety obsahují sertralinu 50 mgA/na tabletu.

V následující tabulce je ve sloupci I uvedeno číslo pří-kladu; ve sloupci II hmotnost jádra v mg; ve sloupci III forma soli; ve sloupci IV kyselina; ve sloupci V solubi1izační či-nidlo; ve sloupci VI osmogent, ve sloupci VII procento obsahu Avicelu; ve sloupci VIII procento obsahu stearátu hořečnatého; ve sloupci IX jiná složka. Číslice pod označením sloučeniny znamená hmotnostní obsah příslušné sloučeniny v procentech. Dále je uveden význam jednotlivých značek v tabulce, přičemž znamená:

Příklad 18

Rychlost uvolňování sertralinu 2 vybraných prostředků, popsaných v příkladu 16 a 17, se zjišťuje způsobem popsaným v příkladu 5 s tou výjimkou, že v rozpouštěcím zařízení se po-užito 750 ml rozpouštěcího roztoku a rychlost míchání je 100 otáček za minutu. Uvolněný sertralin se zjišťuje vysoce výkonnou reverzní fázovou kapalinovou chromatografií (RP HPLC).

Výsledky testů rychlosti uvolňování, provedených tímto způsobem, jsou uvedeny v tabulce 18-1. První dva uvedené pro-středky, 18a a 18b (tablety podle příkladů 16 a 17a) vykazují nižší rychlosti uvolňování, než podle vynálezu a představují proto srovnávací příklady. Oba tyto prostředky obsahují sertral i novou sůl (hydrochlorid nebo laktát) a pouze laktózu jako osmagent a žádné solubi1izační excipienty. Prostředky 18c, 18e a 18h uvedené v tabulce 18-1 obsahují vždy solubi1izační excipient a všechny vykazují zpožděné uvolňování sertralinu a jsou provedením podle vynálezu. Prostředky 18d, 18f a 18 g jsou prostředky se zpožděným i trvalým uvolňováním podle vynálezu. Podobně jsou zbývající prostředky podle příkladu 17 ( 17 b až w) sertrali novými prostředky podle vynálezu.

Příklad 19

Tento příklad objasňuje sertralinové tablety na osmotické bázi, sestávající z vnitřního jádra obsahujícího osmagent a solubi1izační excipient obklopený sertralinem a vrstvou exci-pientů a pak povlečený polopropustným povlakem. Tablety podle tohoto příkladu se liší od ostatních příkladů tím, že se při-praví vnitřní jádro obsahující kyselinu, pojivo a solubi1izač-ní činidlo, tabletuje se a umísti se dovnitř větší tablety obsahující drogu. Citrónová kyselina a mikrokrystalická celulóza Avicel, PH 102, FMC) se tri turuje 5 minut za použití hmoždíře o průměru 114,3 mm a paličky. Přidá se polyoxyethylen 40 mono-stearát (Myrj 52, BASF) a trituruje se další jednu minutu. Hmotnostní poměr kyseliny citrónové k mikrokrystalické celulóze a k Myrj je 86=1:9,8:4,1 při celkové hmotnosti 4 g. Z pro-mísené směsi se lisují tablety o hmotnosti 232 mg jako podle příkladu 16, s tou výjimkou, že průměr tabletovací razníku je 6,35 mm. Průměr výsledného jádra tablety je 6,35 mm a tloušťka 6,35 mm. Směs pro vnějšek tablety se připraví jako podle pří-kladu 17. Obsahuje laktát sertralinu, kyselinu citrónovou, laktózu, Avicel a polyoxyethylensorbitan (Tween 80, ICI) ve hmotnostních poměrech 14=50=20:15:1. Konečná tableta se získá umístěním 200 mg směsi obsahující drogu na dno standardní 9,525 mm zápustky, načež se navrch vloží tableta s citrónovou kyselinou a navrch se nasype 270 mg směsi obsahující drogu. Tableta se pak vylisuje za stejných podmínek jako podle pří-kladu 16. Konečná tableta má průměr 9,525 mm a tloušťka 6,35 mm. Polopropustný povlak se na tuto tabletu nanese stejným způsobem jako podle příkladu 16. Výsledky testu rychlosti u-volňování probného jako v příkladu 5 ukazují, že tento osmotický prostředek sertralinu je provedením podle vynálezu.

Příklad 20

Tento příklad objasňuje způsob výroby osmotické tablety sestávající z dvouvrstvového jádra obklopeného polopropustným povlakem. K vytvoření granulátu, obsahujícího drogy, se smísí následující složky a granulují se za mokra v mixeru■" 50 až 200 g sertralinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí; 250 až 325 g polyethylenoxidu o molekulové hmotnosti přibližně 100000 a 0 až 275 g polyethylenoxidu s molekulovou hmotností přibliž-ně 200000; 10 až 30 g hydroxypropylmethylcelulózy s molekulovou hmotností přibližně 11300; a 0 až 10 mg stearátu hořečna-tého. Druhá granulace k vytvoření druhé vrstvy v jádru tablety sestává přibližně ze 110 až 140 g polyethylenixudů s molekulovou hmotností přibližně 5 000000 až 7 500000; 5 až 25 g hydro-xypropyl methyl celulózy s průměrnou molekulovou hmotností při-bližně 11,300; 40 až 70 g sacharózy a 0 až 10 mg stearátu ho-řečnatého. Těchto granulí se použije k přípravě dvouvrstvového jádra tablety s jednou vrstvou obsahující sertralin a s druhou vrstvou většinou bobtnavých hydroskopických materiálů. Tyto dvouvrstvé tablety se mohou povlékat polopropustným povlakem obsahujícím 70 % až 98 % acetátu celulózy s obsahem acetylu 32 až 39,8 % a 2 až 30 % polyethylenglykolu s průměrnou molekulovou hmotností přibližně 3350. V povlaku se udělá alespoň jeden průchod na straně tablety obsahující sertralin.

Příklad 21

Osmoticky uvolňující tablety se připraví s vnějším pro vodu propustným povlakem, do kterých byly navrtány otvory pro průchod sertralinu rozpuštěného ve vodném roztoku obsaženém v jádru tablety. Jádra tablet obsahující hmotnostně 14,0 % laktátu sertralinu, 11,0 % kysliny aspartové, 47,4 sacharózy, 25,0 % Avicelu PH 101 a 2,6 % stearátu hořečnatého (celková hmotnost jádra 470 mg) se připraví způsobem popsaným v příkla-du 17. Tato jádra tablet se povléknou roztokem sestávajícím z 6 % ethylcelulózy (Ethocel S-100, Dow Chemical), ze A % polyethylenglykolu (PEG 3350m, BASF) a z 8 % vody v acetonu způ-sobem popsaným v příkladu 17 tak, že hmotnost povlaku činí 70,4 mg na tabletu (celková hmotnost povlečené tablety je 540,5 mg). Do některých tablet se do čela tablet navrtají 3 otvory o průměru 340 um (celkem 36 děr na tabletu).

Tablety každého typu se testují na uvolňování sertralinu pomocí 0,75 1 acetát/solankového pufru, jak popsáno v příkladu 5. Procento uvolněného sertralinu do receptorového roztoku v závislosti na čase pro každý typ tablety je uvedeno v tabulce 21-1. Oba typy tablet vykazují podobný profil uvolňování, což naznačuje, že uvolňování drogy je vedeno osmoticky (když je uvolňování převážně difúzní, měla by tableta se 36 otvory uvolňovat drogu přibližně 6-krát rychleji než tablety se 6 otvory) .

Příklad 22

Tento příklad popisuje bobtnání hydroge1ových sertralinových tablet s řízeným uvolňováním. Hydrochlorid, nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu se smísí s polyethylenoxidem s molekulovou hmotností 20K (PE0-20K) (350 mg) s jinými solubi1izačními činidly a excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou nástřikem roztokem acetátu celulózy v systému aceton/ethanol na konečnou hmotnost povlaku 14 % se zřetelem na suchou hmotnost celé povlečené tablety. Vyvrtá se otvor o průměru 2 mm (mechanicky, laserem nebo jinak) povlakem na jednom čele části tablet. U jiné dávky tablet se vyvrtá otvor o průměru 2 mm celým středem tablety.

Příklad 23

Tento příklad objasňuje tablety s uvolňováním sertralinu řízeném bobtnáním hydrogelu. Hydrochlorid nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu se smísí s polyethylenoxidem s molekulovou hmotností 20K (PE0-20K) (350 mg) s dalšími solu-bilizačními činidly a excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou nástřikem systémem acetát ce1ulózy/hydroxypropylce1ulóza (1:1) v roztoku aceton/methanol 9:1 na konečnou hmotnost povlaku 15 % se zřetelem na suchou hmotnost celé povlečené tablety.

Příklad 24

Tento příklad popisuje bobtnavé sertralinové tablety s hydrogelem řízeným uvolňováním. Hydrochlorid sertralinu nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu (60 mgA sertralinu) se smísíš polyethylenoxidem s molekulovou hmotností 100K (PE0-100K (350 mg) s dalšími rozpouštědly a excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou nástřikem roztokem acetátu celulózy v roztoku aceton/methanol na konečnou hmotnost povlaku 14 % se zřetelem na suchou hmotnost celé povlečené tablety. Vyvrtá se otvor o průměru 2 mm (mechanicky, laserem nebo jinak) povlakem na jednom čele části tablet. U jiné dávky tablet se vyvrtá otvor o průměru 2 mm celým středem tablety.

Příklad 25

Tento příklad objasňuje bobtnavé hydrogelové sertralinové

tablety s řízeným uvolňováním. Hydrochlorid sertralinu nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu (50 mgA sertralinu) se smísí s polyethylenoxidem s molekulovou hmotností 20K (PE0-20K) (350 mg) s dalšími solubi1izačními činidly a excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou nástřikem suspensí sacharózy (průměr 300/250 um, 50/60 mesh) v acetonovém roztoku acetátu celulózy (2,5%) a PEG-600 (2,5%). Hmotnostní poměr acetátu celulózy k PEG-600 k sacharó-ze v povlaku je 1:1=2. Na konečný povlak připadá 15 % celkové hmotnosti povlečené tablety.

Příklad 26

Tento příklad objasňuje bobtnavé hydrogelové sertralinové

tablety s řízeným uvolňováním. Hydrochlorid sertralinu nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu (50 mgA sertralinu) se smísí s polyethylenoxidem s molekulovou hmotností 20K (PE0-20K) (350 mg) s dalšími solubi1izačními činidly a excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou nástřikem 9/1 aceton/methanolovým roztokem acetátu celulózy (2,2%) a hydroxypropylcelulózy (HPC (2,2%). Hmotnostní poměr acetátu celulózy k hydroxypropylcelulóze v povlaku je 1=1. Na konečný povlak připadá 15 % celkové hmotnosti povleče-né tablety.

Přéklad 27

Tento příklad objasňuje perforovaný povlečený tabletovaný prostředek s trvalým uvolňováním, který uvolňuje sertralin středovým otvorem. Hydrochlorid sertralinu nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu (50 mgA sertralinu) se smísí s lakózou, stearátem hořečnatým a případně s ethylcelulózou a jinými excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou roztokem ethylenvinylacetátu v methanolu. Po vysušení na konečný povlak připadá 15 % celkové hmotnosti nepovlečené tablety. Vyvrtá se otvor o průměru 2 mm (mechanicky, laserem nebo jinak) povlakem celým středem tablety pro jinou část tablet. Rychlost uvolňování sertralinu se mění měněním obsahu ethylcelulózy v tabletě.

Příklad 28

Tento příklad se týká přípravy sertralinové tablety se zpožděným účinkem spouštěným hodnotou pH (entericky povlečené) plus prostorově zpožděné. Matrice sertralinových tablet se zpožděným účinkem nebo tablet osmoticky nebo hydrogelem povle-čených se připraví podobně jako podle příkladu 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27.

Formulace povlaku se připraví způsobem uvedeným v tabulce 28-1 .

Povlékací roztok se nastřikuje na sestralinové tablety s trvalým uvolňováním za použití povlakovacího zařízení HCT-30 Hi-Coater. Povlaky CEudragit polymer + triethylcitrát + mastek] se nanášejí v množství 5 až 25 % se zřetelem na hmotnost nepovlečené tablety. Tyto povlečené tablety uvolňují málo ser tralinu nebo neuvolňují žádný při hodnotě pH v žaludku a uvol-ňují sertralin trvalým způsobem (1 mgA/h až 40 mgA/h) když do-spějí do dvanáctémíku.

Příklad 29

Tento příklad se týká způsobu přípravy hodnotou pH spouš-těných, místně zpožděných plus trvale uvolňovaných multičástic sertralinu.

Multičástice sertralinu s trvalým uvolňováním se připraví způsobem popsaným v příkladech 7 a 8. K nanesení povlaku se zpožděným uvolňováním se použije Wurstrova procesoru (Glatt GPCG-1) se sprejem spodní fluidní vrstvy. Typickými úrovněmi povlaku se zpožděným uvolňováním jsou přibližně 5 % až přibližně 50 %. Povlakem se zpožděným uvolňováním je suspense obsahující kopolymery metakrylové kyseliny (EudragitR L30D-55), 6,2 % mastku, 1,5% triethy1citrátu a 80 % vody.

Jelikož povlak se zpožděným uvolňováním je rozpustný v prostředí, kde hodnota pH je vyšší než 5,5, zabraňují takto připravené multičástice uvolňování sertralinu z povlečených část icových jader v žaludku, kde je hodnota pH nízká, a umožní uvolňování sertralinu z povlečených částicových jader v tenkém a tlustém střevě, kde je hodnota pH větší než 5,5.

Příklad 30

Tento příklad se týká způsobu přípravy hodnotou pH spouš-těných, místně zpožděných plus trvale uvolňovaných multičástic sertralinu s ochrannou vrstvou mezi multičásticovým jádrem s trvalým uvolňováním a membránou hodnotou pH spouštěného zpožděného uvolňování. Konstrukce dávkovači formy zlepšuje jakékoli fyzikální nebo chemické nesnášenlivosti mezi trvale u-volňovaným jádrem a membránou zpožděného uvolňování. Tento způsob znamená (1) přípravu částicovéhoo jádra s trvalým uvol-ňováním sertralinu; (2) nanesení ochranného povlaku na částice jádra; a (3) nanesení druhého povlaku se zpožděným uvoňováním, citlivého na hodnotu pH na první povlak.

Část i cová jádra s trvalým uvolňováním sertralinu se při-pravují způsobem popsaným v příkladech 7 a 8. Při použití procesoru s fluidní vrstvou na částice jádra s trvalým uvolňová-ním se nastříkuje roztok obsahující 5 % změkčené hydroxypro-pyl methyl celulózy (OpadryR) až do nanesení 10 % povlaku. Stejným procesorem s fluidní vrstvou se nanese povlak se zpožděným uvolňováním (obvykle 5% až 50% se zřetelem na konečnou hmotnost povlečených multičástic). Povlakem se zpožděným uvolňová-ním je suspense obsahující 12,3 % kopolymerů metakrylové kyseliny (EudragitR L30 D-55), 6,2 % mastku, 1,5 % triethylcitrátu a 80 % vody.

Příklad 31

Tento příklad se týká způsobu přípravy tablet hodnotou pH spouštěného, prostorově zpožděného plus trvale uvolňovaného sertralinu povlečených povlakem acetátftalátu celulózy.

Tablety sertralinu s trvalým uvolňováním se vyrábějí způsoby popsanými v příkladech 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27. Tablety s trvalým uvolňováním se povléknou nástřikem acetonového roztoku acetátftalátu celulózy (CAP) v zařízení HCT 60 Hi-CoaterR pro povlékání nástřikem (Freund Ind. Corp. Tokyo). CAP se změkčí 25 % diethylftalátu (DEP). Nastříkne se dostatek CAP na tablety k dosažení celkové hmotnosti povlevlakového polymeru po vysušení 5 až 50 % se zřete-lem na hmotnost nepovlečených tablet.

Příklad 32

Tento příklad se týká způsobu přípravy tablet hodnotou pH spouštěného, prostorově zpožděného plus trvale uvolňovaného sertralinu, povlečených CAP s bariérovým povlakem.

Sertralinové tablety s trvalým uvolňováním se vyrábějí způsobem popsaným v příkladech 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27. Tablety se povléknou nástřikem roztoku hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC, Colorcon,lne.) ve vodě, za použití zařízení HCT-6Ó Hi-Coater. Tímto způsobem se povléknou tablety hmotnostně 5 % bariérového povlaku HPMC se zřetelem na hmotnost výchozích tablet s trvalým uvolňováním. Tablety se dále povléknou nástřikem acetátftalátu celulózy (CAP) a změkčovadla DEP (jak popsáno v příkladu 31) v zařízení HCT-60 Hi-Coater. Nastříkne se dostatek CAP na tablety k dosa-žení celkové hmotnosti povlakového polymeru po vysušení hmot-nostně 5 až 50 % se zřetelem na hmotnost nepovlečených tablet. Povlak HPMC slouží jako bariéra mezi tabletou s trvalým uvol-ňováním sertralinu a k hodnotě pK citlivého povlaku CAP. Tato bariera zabraňuje předčasnému rozpuštění (nebo rozmělnění) povlaku CAP, tedy v prostředí s nízkou hodnotou pH v žaludku, potenciálně způsobené lokálně vyšší hodnotou pH ve vnitřku

tablety díky přítomnosti sertralinu. Příklad 33

Tento příklad se týká způsobu přípravy tablet hodnotou pH spouštěného, místně zpožděného (povlečeného akrylovou prysky-řicí) plus trvale uvolňovaného sertralinu s bariérovým povlakem .

Sertralinové tablety s trvalým uvolňováním se vyrábějí způsobem popsaným v příkladech 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27. Tablety s trvalým uvolňováním se povlék nou nástřikem roztoku hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) (Co-lercon,lne) ve vodě za použití zařízení HCT-60 Hi-Coater. Tímto způsobem se povléknou tablety hmotnostně 5 % bariérového povlaku HPMC se zřetelem na hmotnost výchozích tablet s trvalým uvolňováním.

Formulace povlaku se připraví podobně jako formulace uvedených v tabulce 28-1.

Roztok povlaku se nastříkne na sertralinová tablety s trvalým uvolňováním povlečených HPMC za použití zařízení Freund HCT-30 Hi-Coater.

Celková hmotnost naneseného polymeru akrylové kyseliny odpovídá 5 až 50 % se zřetelem na hmotnost základu sertralinových tablet s trvalým uvolňováním. Spodní povlak HPMC slouží jako bariera mezi sertralinem a povlakem akrylové pryskyřice citlivé na hodnotu pH. Tento bariérový povlak zabraňuje před-časnému rozpuštění (nebo rozmělnění) povlaku akrylové prysky-řice, tedy v prostředí s nízkou hodnotou pH v žaludku, poten-ciálně způsobené lokálně vyšší hodnotou pH ve vnitřku tablety díky přítomnosti sertralinu.

Příklad 34

Tento příklad se týká způsobu přípravy dávkovači formy sertrali nových časově zpožděných (vodou aktivovaných) tablet plus tablet sertralinu s trvalým uvolňováním. Sertralinová tablety s trvalým uvolňováním se vyrábějí způsobem popsaným v příkladech 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27. Tyto tablety se pak povléknou ve vod2 rozpustnou a/nebo ve vodě se rozpadající zpožďovací vrstvou v zařízení k povlékání tablet, jako jsou HCT-30, HCT-60 nebo HCT-130 Coater (Freund Inc.). Tablety se povléknou vodným roztokem HPMC na konečných 5 až 50 % hmotnosti povlečené tablety jako celku. Větší hmot nosti povlaku dávají delší zpoždění před započetím uvolňování sertralinu do okolního prostředí (zažívacího traktu). Prodlevu lze také zvětšit začleněním malého až středního množství poly-merů špatně rozpustných ve vodě (včetně, avšak bez záměru na omezení, ethylcelulózy (EC), acetátu celulózy (CA), acetátbu-tyrátu celulózy) do formulace povlaku. Například může povléko-vá formulace sestávat z 95:5 HPMC/EC až 50=50 HPMC/EC nebo 95: 5 HPMC/CA až 50=50 HPMC/CA. V případě takových směsných polymerových povlékacích systémů může být nutno nastavit složení rozpouštědel k rozpuštění směsi ve vodě rozpustných a ve vodě špatně rozpustných polymerů. Popřípadě se může použít napřík-lad směsí acetonu ethanolu a vody.

V použitém prostředí vykazuje dávkovači forma podle tohoto příkladu prodlevu v uvolňování sertralinu a během té doby se polymer povlaku rozpustí z povrchu sertralinové tablety se zpožděným plus trvalým uvolňováním sertralinu. Po prodlevě u-volňuje sertralinová tableta s trvalým uvolňováním svůj začle-něný sertralin rychlostí 1 mg/h až 40 mg/h.

Příklad 35

Tento příklad se týká způsobu přípravy osmotických

tablet sestávajících z jádra tablety obsahujícího laktát sertralinu obklopeného polopropustným asymetrickým membránovým povlakem. Jádra tablet se připraví na zařízení, které je standardní ve farmaceutickém průmyslu. Složky jádra, kterými jsou hmotnostně 13,8 % laktátu sertralinu, 11 % L-asparagové kyseliny, 5 % octanu vápenatého, 29,5 % mikrokrystalické celulózy a 38,2 % fruktózy, se smísí, proženou se válečkovým kompaktorem a rozemelou se. Tento mletý materiál se nakonec smíchá se hmotnostně 2,5 % stearátu hořečnatého, čímž vznikne konečná směs k výrobě tablet o celkové hmotnosti 470 mg na běžném tabletovacím lisu (Kilián T-100). Polopropustný asymetrický membránový povlak (popsaný v americkém patentovém spise číslo 5 612059) se na tablety nanese v pánvovém povlékacím zařízení s bočním větráním (LDCS-20, Vector Corp.). Povlékací roztok, který tvoří hmotnostně 10 % acetátu celulózy 398-10, 2, 5 % polyethylenglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetonu, se nastřík-ne na tablety rychlostí 20 g/min až do dosažení 10 % povlaku na tabletách.

Příklad 36

Tento příklad se týká způsobu přípravy osmotických

tablet sestávajících z jádra tablety obsahujícího laktát sertralinu obklopeného polopropustným asymetrickým membránovým povlakem. Jádra tablet se připraví na zařízení, které je standardní ve farmaceutickém průmyslu. Složky jádra, kterými jsou ve hmotnostních procentech 13,8 % laktátu sertralinu, 5 % gly-cerylmonolaurátu, 11 % L-asparagové kyseliny, 5 % octanu vápenatého, 27 % mikrokrystalické celulózy a 35,7 % fruktózy, se použijí k výrobě jader. Napřed se glycerolmonolaurát granuluje za mokra se hmotnostně 14 % mikrokrystalické celulózy pomocí ethanolu (95%) jako vlhkého granulačního rozpouštědla. Po vy-sušení a rozemletí se vlhký granulát smísí se shora uvedenými složkami (včetně vyvážení mikrokrastalickou celulózou), načež se proženou válečkovým kompaktorem a rozemele se. Tento mletý materiál se nakonec smíchá s hmotnostně 2,5 % stearátu hořeč-natého, čímž vznikne konečná směs k výrobě tablet o celkové hmotnosti 470 mg na běžném tabletovacím lisu (Kilián T-100). Polopropustný asymetrický membránový povlak (popsaný v americkém patentovém spise číslo 5 612059) se na tablety nanese v pánvovém povlékacím zařízení s bočním větráním (LDCS-20, Vector Corp.). Povlékací roztok, který tvoří hmotnostně 10 % acetát celulózy 398-10, 2,5 % polyethylenglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetonu se nastříkne na tablety rychlostí 20 g/ min až do dosažení 10 % povlaku na tabletách. Jedna šarže tablet se připraví s 10 % povlaku a druhá šarže tablet se připra-ví s 20 % povlaku.

Příklad 37 Acetát sertralinu

Sertralinová báze (sloučenina z přípravy AA, 200,2 mg) se rozpustí v ethylacetátu (200 yl) v reakční baňce o obsahu 5 ml. Za stálého míchání se do roztoku sertralinové báze přidá ledová kyselina octová (41,2 ul). K usnadnění míšení se přidá 500 ul ethylacetátu. Reakční směs se nechá granulovat 5 hodin při teplotě místnosti. Pevná část se odfiltruje, promyje se 10 ml ethylacetátu a suší se 20 hodin ve vakuové pícce při teplotě 40 °C. Výtěžek je 16%, o teplotě tání 126 °C.

Příklad 38 Acetát sertralinu

Sertralinová báze (sloučenina z přípravy AA, 200 mg) se rozpustí v hexanu (1,5 ml) v reakční baňce o obsahu 10 ml. Roztok se zakřeje na teplotu 40 C. Do roztoku sertralinové báze se přidá ledová kyselina octová (41,2 jal). Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se granuluje jednu hodinu. Pevná část se odfiltruje a suší se 72 hodin ve vakuové pícce při teplotě 40 oC. Výtěžek je 90%, o teplotě tá-ní 126 °C.

Příklad 39 Acetát sertralinu

Hydrochlorid sertralinu (125 g) se suspenduje ve směsi vody (1 1) a hexanu (2,5 1). Přidá se hydroxid sodný (25% vodný, 35 ml). Sertralinová báze přejde do hexanové fáze. Hexanová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje podruhé hexanem (500 ml). Hexanové vrstvy se spojí. Roztok sertralinové báze v hexanu se zahřeje na teplotu 50 C. Do roztoku sertralinové báze se přidá ledová kyselina octová (23 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 50 C. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a při teplotě místnosti se míchá přes noc. Krystaly se odfiltrují a promyjí se pětkrát 250 ml hexanu. Pevná část se suší 48 hodin ve vakuové peci při teplotě 40 °C. Výtěžek 89%, teplota tání 126 °C.

Příklad 40 Rtg. analysa jediného krystalu.

Representativní krystal se prohlédne a nastaví se data 0,1 nm (maximální sin theta/lambda = 0,5) pomocí difraktometru Siemens R3RA/v (Siemens Analytical rtg. Systems, Inc. 6300 En-teprise Lane, Madison, VVI 53719-1173). Atomové rozptylové faktory jsou převzaty 2 mezinárodních tabulek pro rtg. krystalografii (Mezinárodní tabulky pro rtg.krystalograf i i, sv. IV, str. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974). Všechny krystalografické výpočty se usnadní systémem SHELXTL (G.M. Sheldrick, SHELXTL User Manuál, Nicolet Instrument Corp., 5225 Verona Rd, Madison, WI 53711, 1981). Všechny difraktometrické hodnoty se shromáždí při teplotě místnosti. Charakteristiky krystalu a parametry čistoty jsou uvedeny v tabulce 40-1.

Struktura se zjišťuje přímými způsoby. Struktura se rafi-nuje rutinně. Mapa rafinátu ukazuje malé množství vody umístě-né na dvojnásobné ose. Rafinace ukázala, že populace této vody je 0,25. Polohy vodíku byly vypočeny kdekoli bylo možné. Methylové vodíky a vodíky na dusíku se diferenčním Fourierovým způsobem. Vodíky na vodě nebyly lokalizovány. Vodíkové parametry byly přidány do výpočtů strukturních faktorů, nebyly však rafinovány. Vypočtené posuny ve finálním cyklu nejmenších čtverců byly všechny menší než 0,1 jejich odpovídajících smě-rodatných odchylek. Konečný R-index byl 8,97 %. Konečný Fou-rierův rozdíl nevykázal chybějící nebo špatně umístěnou hustotu elektronů. Rafinovaná struktura, patrná na obr. 1, je vynesena pomocí vynášecího systému SHELXTL popsaného v uživatelské příručce. Absolutní konfigurace nebyla stanovena.

Příklad 41 Osmotické tablety acetátu sertralinu

Tento příklad se týká způsobu přípravy osmotických tablet sestávajících 2 jádra tablety obsahujícího acetát sertralinu obklopeného polopropustným asymetrickým membránovým povlakem. Jádra tablet se připraví na 2aří2ení, které je standardní ve farmaceutickém průmyslu. Složky jádra, kterými jsou acetát sertralinu (14 X) , kyselina askorbová (50 X), laktÓ2a (20 X) , mikrokrystalická celulÓ2a (15 %) a polyethylenglykol-stearylether (1 X, Myrj 52, Sigma Chemicak, St Louis, M0) se ručně smísí 2a použití hmoždíře a paličky. Smíšený materiál se použije k výrobě jader s celkovou hmotností 470 mg na jedno-činném tabletovacím lise (F-press). Polopropustný asymetrický membránový povlak (popsaný v americkém patentovém spise číslo 5 612059) se na tablety nanese v pánvovém povlékacím 2ařÍ2ení s bočním větráním (LDCS-20, Vector Corp., 67544.St.,Marion, IA 52302). Povlékací roztok, který tvoří ethylce1ulóza S-100 (6 %), polyethylenglykol 3350 (4 %), voda (10 %) a aceton (80 %) se nastřlkává na tablety rychlostí 20 g/min až do dosažení 10% povlaku na tabletách.

Příklad 42

Tento příklad se týká způsobu přípravy multičástic k po-užití při výrobě dávkovačích forem se zpožděným účinkem, urče-ných k uvolňování sertralinu převážně za žaludkem. Způsob sestává (1) z přípravy nepoviečených multi část icových jader acetátu sertralinu; (2) nanesení ochranného povlaku přes částice jádra; a (3) nanesení druhého, na pH citlivého povlaku se zpožděným účinkem na první povlak.

Multi část icová jádra obsahující drogu se připravují za použití procesoru s f1uidizovanou vrstvou s rotorovou vložkou (model GPCG-1, Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ 07446). Buben rotoru se naplní napřed 400 gA sertralinové drogy (v podobě acetátu, laktátu nebo aspartátu sertralinu) a pojivový roztok, obsahující 5 % poly(ethylakrylát, methylakrylát) (EudragitR NE-30-D), 5 % zvláčněné hydroxypropylmethylce1ulózy (0padryR, Colorcon, West Point, PA 19486) a 90 % vody se nastříkává do rotujícího základu až do dosažení průměrné velikosti granulí přibližně 250 jum.

Na nepovlečené částice jádra v tomtéž procesoru s fluidní vrstvou s vloženým rotorem se nastříkne vazební roztok obsahující 5% zvláčněné hydroxypropylmethylce1ulózy (0padryR), až do nanesení 10 % povlaku. Tento vložený povlak usnadňuje přilnutí konečného povlaku se zpožděným uvolňováním k částicím jádra.

Povlak se zpožděným uvolňováním (k dosažení charakteristiky zpožděného uvolňování je obvykle potřeba 5 % až 50 %) se nanese za použití stejného procesoru s fluidní vrstvou jako shora uvedeno. Povlakem se zpožděným uvolňováním je suspense obsahující 12,3 % kopolymerů metakrylové kyseliny (EudragitR L30 D-55, Rohm GMBH, Darmstadt, Německo, U.S.Office: Somerset, NJ), 6, 2 % mastku, 1,5 % triethylcitrátu a 80 % vody. Konečným pro-duktem je multičástice se zpožděným účinkem s částicemi o střední velikosti přibližně 300 jum.

Příklad 43 L-Laktát sertralinu

Sertralinová báze (sloučenina z přípravy AA, 200 mg) se rozpustí v ethylacetátu (200 ul) v kuželové reakční kádince o obsahu 100 ml. Odděleně se rozpustí L-mléčná kyselina (pevná, 68,5 mg) v ethylacetátu (100 jul). Roztok L-mléčné kyseliny se přidá do roztoku sertralinové báze za stálého míchání magnetickým míchadlem. Za přibližně dvě minuty se vysráží sraženina po úplném přidání roztoku L-mléčné kyseliny do roztoku sertra-1inové báze. Reakční směs se nechá granulovat přes noc (18 hodin) při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a pevná část se pokropí 1 ml ethylacetátu. Pevná látka se suší 20 hodin ve vakuové peci při teplotě 40 C. Vysušená pevná látka je charakterizována a identifikována jako L-mléčná sůl sertralinu. Stanovený výtěžek je 72% , teplota tání 153 C.

Příklad 44 L-Laktát sertralinu

Sertralinová báze (sloučenina z přípravy AA, 1,0 g) se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) v kuželové reakční kádince o obsahu 50 ml. Odděleně se rozpustí L-mléčná kyselina (342,5 mg) v ethylacetátu (5 ml). Roztok L-mléčné kyseliny se přidává po malých dávkách do roztoku v kuželové kádince za stálého míchání magnetickým míchadlem. Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě 40 oC po úplném přidání roztoku L-mléčné kyseliny do roztoku sertralinové báze. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu a pevná část se zfiltruje. Pevná látka se promyje 5 ml ethylacetátu, načeš se vysuší ve vakuu 24 hodin při teplotě 40 □C. Vysušená pevná látka se identifikuje jako L-mléčná sůl sertralinu. Stanovený výtěžek je 86%, teplota tání 153 C.

Příklad 45 L-Laktát sertralinu

Sertralinová báze (10 g) se rozpustí v isopropanolu (150 ml) v 500 ml reakční kádince s rovným dnem a roztok se zahřeje na teplotu 40 C. Odděleně se rozpustí L-mléčná kyselina (3,4 g) v ethylacetátu (25 ml). Roztok L-mléčné kyseliny se přidává po malých dávkách do roztoku v kádince s rovným dnem za stálého míchání magnetickým míchadlem. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 40 C po úplném přidání roztoku L-mléčné kyseliny. Do roztoku sertralinová báze. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnostia pevný podíl se odfiltruje. Pevná látka se promyje 50 ml hexanu, načež se suší ve vakuu 48 hodin při teplotě 40 aC. Vysušená pevná látka se identifikuje jako L-mléčná sůl sertralinu. Stanovený výtěžek je 94%, teplota tání 153 °C.

Příklad 46 L-Laktát sertralinu

Mandelát sertralinu (750 g) se suspenduje ve směsi vody (3,9 1) a ethylacetátu (3,9 1). Suspense se ochladí na teplotu 15 °C Přidá se hydroxid sodný (25% vodný, 250 ml) za vzniku roztoku s hodnotou pH 9,6. Volná báze sertralinu přejde do ethyl acetátové vrstvy, která se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 3,4 litry ethylacetátu. Spojené vrstvy ethylacetátu se promyjí 3,9 litry vody. Vrstva ethylacetátu, obsahující sertralinovou bázi, se zkoncentruje ve vakuu a zfiltruje se k vyčeření roztoku. Do tohoto roztoku se přidá L-mléčná kyselina (155 g). Reakční směs se granuluje 20 hodin při teplotě místnosti. Pevné podíly se odfiltrují, promyji se čtyřikrát ethylacelátem (vědy 400 ml). Krystaly se vysuší přes noc ve vakuu při teplotě 40 C. Stanovený výtěžek je 84%, teplota tá-ní 153 °C.

Příklad 47 L-Laktát sertralinu

Hydrochlorid sertralinu (300 g) se suspenduje ve směsi 3=1 vody (3 litry) a ethylacetátu (1 litr). Hodnota pH suspenze se nastaví na 8,0 přísadou přibližně 1 litru IN roztoku hydroxidu sodného. Volná báze sertralinu přejde od ethylacetátu. Obě vrstvy se nechají úplně oddělit tím, že se nechá dvoufázový roztok ustát přes noc bez míchání. Ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje se dvakrát 3 litry de ionizované vody k odstranění chloridových iontů. Promytá ethylacetátová vrstva, obsahující sertrali novou bázi, se zkoncentruje na 300 ml ve vakuu k odstranění zbylé vody. Ethylacetátový, roztok obsahující sertrali novou bázi, se zahřeje na teplotu 40 C. Kyselina L-mléčná se rozpustí v ethylacetátu k získání 7,5 M roztoku. Do roztoku sertralinové báze se přidá roztok mléčné kyseliny po malých dávkách za stálého míchání. Směs se nechá mí-chat a granulovat přes noc ( 16 až 20 hodin) . Krystaly se odfiltrují a promyji se čtyřikrát stejným objemem (vždy 200 ml) ethylacetátu. Krystaly se vysuší přes noc ve vakuu při teplotě 40 C. Stanovený výtěžek je 97%, teplota tání 153 C.

Příklad 48 Rtg. analysa jednotlivého krystalu

Reprezentativní krystal se prohlédne a nastaví se data 0,1 nm (maximální sin theta/lambda = 0,5) pomocí difraktometru Siemens R3RA/v. Atomové rozptylové faktory jsou převzaty z mezinárodních tabulek pro rtg. krystalografii (Mezinárodní tabulky pro rtg.krystalograf i i , sv. IV, str. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974). Všechny krystalografické výpočty se usnadní systémem SHELXTL (G.M. Sheldrick, SHELXTL User Manuál, Nicolet Instrument Corp., 5225 Verona Rd, Madison, WI 53711, 1981). Všechny difraktometrické hodnoty se shromáždí při teplotě místnosti. Charakteristiky krystalu a parametry čistoty jsou uvedeny v tabulce 48-1.

Struktura se zjišťuje přímými způsoby. Struktura se rafi-nuje rutinně. Polohy vodíku byly vypočeny kdekoli bylo možné. Methylové vodíky a vodíky na dusíku a kyslíku se lokalizují diferenčním Fourierovým způsobem. Vodíkové parametry byly při-dány do výpočtů strukturních faktorů, nebyly však rafinovány. Vypočtené posuny ve finálním cyklu nejmenších čtverců byly všechny menší než 0,1 jejich odpovídajících směrodatných odchylek. Konečný R-index byl 5,49 %. Konečný Fourierův rozdíl neukázal chyběj ící nebo špatně umístěnou hustotu elektronů.

Rafinovaná struktura, patrná na obr. 3, je vynesena pomocí vynášecího systému SHELXTL popsaného v uživatelské pří-ručce. Absolutní konfigurace nebyla stanovena.

Rafinovaná struktura patrná na obr. 3 je vynesena pomocí vynášecího systému SHELXTL popsaného v uživatelské příručce. Absolutní konfigurace byla stanovena způsobem, který popsal Ibers a Hamilton (Hamilton, Acta Cryst., 18, str. 502-510; a Ibers a kol., Acta Cryst. 17, str. 781-782, 1964). Absolutní rtg. konfigurace souhlasí s konfigurací L-laktátu. Atomové souřadnice jsou uvedeny v tabulce 48-2.

Příklad 49 Osmotické tablety L-laktátu sertralinu

Tento příklad se týká způsobu přípravy osmotických tablet tvořených jádrem tablety obsahujícím L-laktát sertralinu obaleným polopropustným asymetrickým membránovým povlakem. Tabletová jádra se vyrábějí na zařízení běžném ve farmaceutickém průmyslu. Složky tabletového jádra L-laktát sertralinu (13,8 %) , L-aspartová kyselina (11 %) , octan vápenatý (5 %) , mikrokrystalická celulóza (29,5 %) a frutóza (28,2 X) se smísí, prošenou se přes válečkový kompaktor a rozemelou se. Tento rozemletý materiál se pak s mísí s hmotnostně 2,5 % stearátu hořečnatého k vytvoření konečného směsného materiálu, kterého se pak poušije k lisování tablet o celkové hmotnosti 470 mg na běšném tabletovacím lise (Kilián T-100). Polopropustné asymetrické membránové povlaky (popsané v americkém patentovém spise číslo 5 612059) se nanášejí na tablety ve pánvovém povlékacím zařízení s bočním větráním (LDCS-20, Vector Corp., 67544. St., Marion, IA 52302). Povlékací roztok, obsahující hmotnostně 10 X acetátu celulózy 398-10, 2,5 % polyethylenglykolu 3350, 15 X vody a 72,5 X acetonu, se nastříkává na tablety rychlostí 20 g/min aě do dosažení 10% povlaku na tabletách.

Příklad 50 Osmotické tablety L-laktátu sertralinu

Tento příklad se týká způsobu přípravy osmotických tablet tvořených jádrem tablety, obsahujícím L-laktát sertralinu, obaleným polopropustným asymetrickým membránovým povlakem. Tabletová jádra se vyrábějí na zařízení běžném ve farmaceutickém průmyslu. Tabletová jádra se připravují následujícím způ-sobem: Glycerolmono1 aurát (5 %) se granuluje za mokra s mikro-krystal ickou celulózou (14 %) za použití ethanolu (95 %) jako granulačního rozpouštědla pro mokré zpracování. Po vysušení a rozemletí se vlhké granule smísí s L-laktátem sertralinu (13,8

%), s L-asparagovou kyselinou (11 %), s octanem vápenatým (5 %), s míkrokrystalickou celulózou (dalších 13 %) as fruktózou (35,7 %) . Po přísadě všech složek se granulát prožene se přes válečkový kompaktor a rozemele se. Tento rozemletý materiál se mísí s 2,5 % stearátu hořečnatého k vytvoření konečného směs-ného materiálu, kterého se použije k lisování tablet o celkové hmotnosti 470 mg na běžném tabletovacím lise (Kilián T-100, Kilián & Co., 415 Sargon Way Unit 1, Horsham, PA 19044). Polopropustné asymetrické membránové povlaky (popsané v americkém patentovém spise číslo 5 612059) se nanášejí na tablety v pánvovém povlékacím zařízení s bočním větráním (LDCS-20, Vector Corp.). Povlékací roztok, obsahující 10 % acetátu celulózy 398-10, 2,5 % polyethylenglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetonu, se nastříkává na tablety rychlostí 20 g/min až do dosa-žení 10% povlaku na tabletách.

Příklad 51

Roztoková dávkovači forma L-laktátu sertralinu v kapslích

Roztoky L-laktátu sertralinu se připraví za použití Cap-mul MCM™ (monoglyceridy a diglyceridy kaprylové a kaprinová kyseliny, Abitec Corporation, Columbus, Ohio 43219) ve množ-ství 75 mgA/ml. Roztoky ve množství 0,67 ml se uzavřou do kapslí z měkké želatiny za získání jednotkové dávky 50 mgA.

Příklad 52 L-aspartát sertralinu

Volná sertralinová báze (sloučenina z přípravy AA, 200,3 mg) se rozpustí v ethylacetátu (800 yl, který byl předem nasycen vodou). Kyselina L-asparagová (95,53 mg) se suspenduje v ethylcetátu (3 ml, který byl předem nasycen vodou). Suspenze asparagové kyseliny se přidá do roztoku volné báze sertralinu. Reakční směs se míchá 24 hodin. Pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylacetátem nasyceným vodou a suší se 48 hodin při teplotě 40 pC. Výtěžek L-aspartátu sertralinu je 96,4% o teplotě tání 247 °C.

Příprava AA Volná sertralinová báze

Hydrochlorid sertralinu (2,5 g) se rozpustí ve vodě (1 litr). Do tohoto roztoku se přidá potřebné množství IN roztoku hydroxidu sodného až do nastavení hodnoty pH roztoku na 8,0. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a promyje se de i onizovanou vodou (50 ml na gram pevné látky). Pevná látka se suší 48 hodin při teplotě 40 °C. Výtěžek 98%, teplota tání 67 °C.

Příprava BB Volná sertralinová báze

Hydrochlorid sertralinu (300 g) se suspenduje ve směsi 3=1 vody (3 litry) a ethylacetátu (1 litr). Hodnota pH suspenze se nastaví na 8,0 přísadou přibližně 1 litru IN roztoku hydroxidu sodného. Volná sertralinová báze přejde do ethylace-tátové fáze. Obě fáze se nechají úplně oddělit tím, že se dvoufázový systém nechá stát přes noc bez míchání. Ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje se 3 litry de ionizované vody k odstranění chloridových iontů. Konečná ethylacetátová vrstva obsahující sertralinovou bázi se zkoncentruje na 300 ml ve vakuu k odstranění zbylé vody.

Průmyslová využitelnost

Dávkovači forma sertralinu s vytrvalým uvolňováním popřípadě vykazující počáteční prodlevu uvolňování sertralinu vhodná pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování různých chorob-ných stavů a poruch.