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1. MXPA/a/2004/001959 - TREATMENT OF DEMENTIA AND MEMORY DISORDERS WITH ANTICONVULSANTS AND ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS

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[ ES ]

TRATAMIENTO DE LA DEMENCIA Y TRASTORNOS DE LA MEMORIA
CON ANTICONVULSIVANTES E INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA

INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA

Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos de América No. de serie 60/315,978, presentada el 30 de agosto de 2001, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo crónico caracterizado por pérdida de la memoria y demencia. Como en el caso de AD, las demencias de tipo no Alzheimer están asociadas con pérdida de la memoria y demencia. Las demencias tanto AD como no AD también están acompañadas frecuentemente por síntomas de conducta, siquiátricos, o sicológicos, incluyendo sicosis, depresión, ansiedad y agitación, y otros cambios en el humor y retiro social (Jost B. C, Grossberg G. T., J Am Geriatr Soc 1996, 44(9) p. 1078-81 ). De hecho, los síntomas de conducta, siquiátricos, o sicológicos de la demencia pueden ocurrir en 60-90% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD) u otras enfermedades demenciales, y son clínicamente importantes puesto que son la fuente de un esfuerzo significativo de las personas que ofrecen el cuidado y pueden contribuir al síndrome de agotamiento del cuidador (Rojas-Fernandez C. H., Lanctot K. L, Alien D. D., MacKnight C, Pharmacotherapy 2001 21 (1) p. 74-102; Jann M. W., Brandt N., J Am Pharm Assoc (Wash) 2000, 40 (5 Sup. 1), S50-1 ; Fazio S., Bartelt T., Am Fam Physician 1999 60(7) p. 2165-6).
Las manifestaciones clínicas de conducta, siquiátricas, o sicológicas asociadas con la demencia o con un trastorno de la memoria, más particularmente con la enfermedad de Alzheimer (AD), se pueden determinar por medio de escalas clínicamente aceptadas, por ejemplo, la breve escala de calificación siquiátrica, la escala no cognitiva de determinación de enfermedad de Alzheimer, la determinación de sintomatología global de pariente, la escala de perturbación de conducta de demencia, el inventario neurosiquiátrico, la escala Cornell de depresión en demencia, el inventario de agitación Cohen-Mansfield, la escala de depresión geriátrica, la escala de calificación de conducta, la determinación de incapacidad por demencia, el tiempo de cuidador, y la escala de determinación de humor de demencia (Cummings J. L. Neurology 1997 48 (5 Sup. 6) S10-6; Perrault A., Oremus M., Demers L, Vida S., Wolfson C, J Geríatr Psychiatry Neurol 2000, 13(4) p. 181-96).
En las instalaciones de cuidado básico, hospitales y sanatorios, el tratamiento de las manifestaciones de conducta, siquiátricas o sicológicas de pacientes con demencia o con trastorno de memoria, incluye el uso de antisicóticos, antidepresivos, ansiolíticos y antiepilépticos/anticonvulsivantes tales como carbamazepina y ácido valproico (Stoppe G., Staedt J., Z Gerontol Geriatr 1999 32(3) p. 153-8; Schatzberg A. F., DeBattista C, J Clin Psychiatry 1999, 60 Sup. 15 p. 17-20; Small G. W., Am J Med 1998 104(4A) p. 32S-42S; Rojas-Fernandez C. H., Lanctot K. L, Alien D. D., MacKnight C, Pharmacotherapy 2001 21 (1) p. 74-102).
Los compuestos de fórmula I:


I
son compuestos antiepilépticos estructural mente novedosos que son muy efectivos como anticonvulsivantes en pruebas de animales (Maryanoff, B. E., Nortey, S. O., Gardocki, J. F., Shank, R. P. y Dodgson, S. P., J. Med. Chem. 1987, 30, 880-887; Maryanoff, B. E., Costanzo, M. J., Shank, R. P., Schupsky, J. J., Ortegon, M. E., y Vaught J. L, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2653-2656; Shank, R. P., Gardocki, J. F., Vaught, J. L, Davis, C. B., Schupsky, J. J., Raffa, R. B., Dodgson, S. J., Nortey, S. O., Maryanoff, B. E. Epilepsia 1994, 35, 450-460; Maryanoff, B. E., Costanzo, M. J., Nortey, S. O., Greco, M. N., Shank, R. P., Schupsky, J. J., Ortegon, M. P., Vaught, J. L. J. Med. Chem. 1998, 41 , 1315-1343). Estos compuestos están cubiertos por tres patentes de E.U.A: No. 4,513,006, No. 5,242,942, y No. 5,384,327. Uno de estos compuestos, sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletiliden)- -D-fructopiranosa, conocido como topiramato, ha mostrado ser efectivo en pruebas clínicas de epilepsia humana como terapia auxiliar o como monoterapia en el tratamiento de ataques parciales complejos y ataques secundariamente generalizados (E. Faught, B. J. Wilder, R. E. Ramsey, R. A. Reife, L D. Kramer, G. W. Pledger, R. M. Karim y otros, Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; S. K. Sachdeo, R. C. Sachdeo, R. A. Reife, P. Lim y G. Pledger, Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; T. A. Glauser, Epilepsia 1999, 40 (S5), S71-80; R. C. Sachdeo, Clin. Pharmacokinet. 1998, 34, 335-346), y actualmente se comercializa para el tratamiento de ataques en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja, y ataques en pacientes con ataques generalizados primarios o secundarios, en los Estados Unidos de América, Europa y la mayoría de los otros mercados en todo el mundo.
Inicialmente se encontró que los compuestos de fórmula I poseen actividad anticonvulsivante en la prueba tradicional de ataque de electrochoque máximo (MES) en ratones (Shank, R. P., Gardocki, J. F., Vaught, J. L, Davis, C. B., Schupsky, J. J., Raffa, R. B., Dodgson, S. J., Nortey, S. O., y Maryanoff, B. E., Epilepsia 1994, 35, 450-460). Estudios posteriores revelaron que los compuestos de fórmula I también son altamente efectivos en la prueba de MES en ratas. También se encontró que el topiramato bloquea eficazmente los ataques en varios modelos de epilepsia de ratón (J. Nakamura, S. Tamura, T. Kanda, A. Ishii, K. Ishihara, T. Serikawa, J. Yamada, y M. Sasa, Eur. J. Pharmacol. 1994, 254, 83-89), y en un modelo animal de epilepsia avivada (A. Wauquier y S. Zhou, Epilepsy Res. 996, 24, 73-77).

Shank y otros en la solicitud de PCT WO 98/00124 revelan el uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de neurodegeneración posisquémica. Además, se ha reportado que el topiramato tiene un efecto neuroprotector dependiente de la dosis y del uso, cuando se usa 2 horas después de embolización MCA en un modelo de rata de isquemia focal (Yang, Y., Shuaib, A., Li, Q., Siddiqui, M. M., Brain Research, 1998, 804(2), 169-76). También se ha descrito el efecto neuroprotector de topiramato contra el daño neuronal después de isquemia global en gerbos (Lee, S. R., Kim, S. P., Kim, J. E., Neuroscience Letters, 2000, 281 (2-3), 183-6). Más recientemente, Shank, R. P. en la solicitud de PCT WO 00/61138 revela el uso de compuestos de fórmula I para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos crónicos.
Existe alguna sugerencia de que el topiramato puede deteriorar la atención en algunos individuos, un efecto secundario notado frecuentemente en la medicación antiepiléptica (Burton, L. A., y Harden, C, Epilepsy Research, 1997, 27, 29-32). También se ha reportado que el topiramato, bajo ciertas circunstancias, puede tener un impacto negativo sobre la cognición, consistentemente con las quejas subjetivas de algunos pacientes (Thompson, P. J., Baxendale, S. A., Duncan, J. S., Sander, J. W. A. S., Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2000, 69(5), 636-641 ).
Shank R.P., en la patente de E.U.A. No. 5,753,693, revela el uso de compuestos de fórmula I para el tratamiento de trastorno bipolar maniaco-depresivo. En la publicación WIPO WO 00/32183, van Kammen D. revela el uso de compuestos de fórmula I para el tratamiento de esquizofrenia. En la publicación WIPO WO 00/28945, van Kammen D. revela el uso de compuestos de fórmula I para el tratamiento de trastorno de tensión postraumática. En la publicación WIPO WO 00/72841 , Berlant J. revela el uso de compuestos de fórmula I para el tratamiento de trastorno de tensión postraumática.
La acetilcolinesterasa (AChE) es una enzima que desempeña una función fundamental en la neurotransmisión colinérgica (acetilcolina). Fisiológicamente, la hidrólisis de acetilcolina a acetato y colina sirve para inactivar las moléculas de acetilcolina liberadas de las terminales sinápticas y terminar así el evento de señalización sináptica iniciado con la liberación de acetilcolina (ACh) de la terminal nerviosa. Los inhibidores de AChE son una clase de compuestos que inhiben la enzima que degrada la acetilcolina. Así, inhibiendo la AChE, se prolonga el tiempo de residencia de la acetilcolina en la sinapsis y consecuentemente se incrementa la acción de la acetilcolina (Schneider L S, Clin Geriatr Med, Mayo de 2001 ;17(2):337-58; Grutzendler J, Morris J C, Drugs 2001 ;61 (1 ):41-52). Los inhibidores de acetilcolinesterasa incluyen galantamina, rivastigmina, donepezil, tacrina y metrifonato (Grutzendler J, Morris J C, Drugs 2001 ;61 (1 ):41-52).
La galantamina, también conocida como (4aS,6R,8aS)- 4a,5,9,10,11 ,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-efJ[2]-benzazepin-6-ol, es una sustancia orgánica natural, que se puede derivar de los bulbos de campanilla blanca y varias plantas de la familia Amaryllidaceae.

Más recientemente, la galantamina ha sido el sujeto de evaluación clínica para el tratamiento sintomático de signos neurológicos y de conducta asociados con la enfermedad de Alzheimer, y actualmente está aprobada o pendiente de aprobación para su comercialización en muchos mercados del mundo bajo la marca REMINYL® (Sramek, J. J., Frackiewicz, E. J., Cutler, N. R., Expert Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 2393-2402).
La farmacología conocida de galantamina incluye una capacidad para inhibir la AChe (Bores, G. M., Huger, F. P., Petko, W., y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 728-738). El valor terapéutico de un inhibidor de AChE como la galantamina deriva del hecho de que en el cerebro de los pacientes de AD, algunas de las neuronas que liberan ACh como un mensajero de señalización sináptica (neurotransmisor) son disfuncionales debido a muerte de la célula o degeneración sináptica. En esta circunstancia patológica, los inhibidores de AChE incrementan la actividad sináptica mediada por ACh prolongando el tiempo que las moléculas de ACh liberadas por las terminales sinápticas funcionales remanentes están disponibles para activar receptores de ACh en la membrana de las neuronas postsinápticas.
Más recientemente se han descubierto nuevas propiedades farmacológicas de la galantamina, lo que sugiere que la galantamina puede aumentar la actividad de ACh por mecanismos independientes de su capacidad para inhibir AChE, tales como modulación alostérica de receptores nicotínicos (Abuquerque, E. X., Alkonodon, M., Pereira, E. F. R., y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 280, 11 17-1136; Coyle J, Kershaw P, Biol Psychiatry, 1 de febrero de 2001 ; 49(3):289-99). También se ha reportado que la galantamina tiene beneficios sobre los síntomas de conducta y siquiátricos de la AD (Blesa R., Dement Geriatr Cogn Disord 2000, 1 Sup. 1 , p. 28-34; Scott L. J., Goa K. L, Drugs 2000 60(5) p. 1095-122; Coyle J, Kershaw P, Biol Psychiatry, 1 de febrero de 2001 ; 49(3):289-99).
Los autores de la presente revelan ahora una terapia conjunta que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa con uno o más compuestos de fórmula I:


I
para el tratamiento de demencia, trastornos de la memoria, o las manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricas o sicológicas asociadas con la demencia o un trastorno de memoria, sin importar la causa subyacente; dicha terapia conjunta no ha sido contemplada aún en la técnica.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION

La presente invención está dirigida al tratamiento de la demencia o un trastorno de la memoria, con una terapia conjunta que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa con uno o más compuestos de fórmula I:


en donde X es O o CH2, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define más adelante. Preferiblemente, el método de tratamiento de demencia o un trastorno de la memoria comprende la terapia conjunta con una cantidad terapéuticamente efectiva de galantamina y topiramato.
Una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricos o sicológicos de la demencia o de un trastorno de la memoria, que comprende la terapia conjunta con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa con uno o más compuestos de la siguiente fórmula I:



I
en donde X es O o CH2, y R , R2, R3, R4 y R5 son como se define más adelante. Preferiblemente, el método de tratamiento de manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricos o sicológicos de la demencia o de un trastorno de la memoria, comprende la terapia conjunta con una cantidad terapéuticamente efectiva de galantamina y topiramato.
Una modalidad preferida de la presente invención es un método para el tratamiento de la demencia resultante de la enfermedad de Alzheimer, que comprende una terapia conjunta con una cantidad terapéuticamente efectiva de galantamina y topiramato.
Otra modalidad preferida de la presente invención es un método para el tratamiento de manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricos o sicológicos de la demencia resultante de la enfermedad de Alzheimer, que comprende una terapia conjunta con una cantidad terapéuticamente efectiva de galantamina y topiramato.
Es ilustrativo de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o más compuestos de fórmula I, y uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha mezclando uno o más compuestos de fórmula I, uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Es ilustrativo de la invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar uno o más compuestos de fórmula I, uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el compuesto de fórmula I es topiramato y el inhibidor de acetilcolinesterasa es galantamina.
Ejemplifican la invención métodos para tratar la demencia, un trastorno de la memoria, o las manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricos o sicológicos asociados con la demencia o un trastorno de la memoria, en un sujeto en necesidad del tratamiento; los métodos comprenden la terapia conjunta con una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas.
Otro ejemplo de la invención es el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula I y uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa descritos aquí, para preparar un medicamento para tratar (a) demencia, (b) pérdida de la memoria, (c) deterioro mental, (d) disminución de la capacidad mental, (e) pérdida de la cognición, o (f) manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricos o sicológicos de la demencia o de un trastorno de la memoria, en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. Preferiblemente, el compuesto de fórmula I es topiramato y el inhibidor de acetilcolinesterasa es galantamina.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Como se usa aquí, el término "demencia" incluye el deterioro del intelecto y otros procesos mentales, sin considerar la causa subyacente que deteriora las actividades diarias, y es el resultado de un déficit en un desempeño previamente exitoso. Ejemplos adecuados de demencia incluyen, sin limitación, demencia resultante de la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada vascular, demencia relacionada con infarto múltiple, demencia resultante de trauma de la cabeza, demencia resultante de daño cerebral difuso, demencia pugilística, demencia resultante de la enfermedad de Huntington, demencia resultante de alcoholismo, demencia resultante de enfermedad de materia blanca difusa, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia resultante de la enfermedad de cuerpo de Lewy, demencia resultante de la enfermedad de Pick, demencia resultante de la degeneración de sistemas múltiples, demencia resultante de parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con el complejo de ALS-Parkinson-Demencia de Guam, demencia de lóbulo frontal, y demencia resultante de degeneración cortical basal.
Como se usa aquí, el término "trastorno de la memoria" incluye pérdida de la memoria, deterioro mental, disminución de la capacidad mental y pérdida de la cognición.
Como se usa aquí, la expresión "manifestaciones o síntomas de la conducta, siquiátricos o sicológicos asociados con la demencia o con un trastorno de la memoria", incluye sicosis, depresión, ansiedad, agitación, irritabilidad, cambios de humor, retiro social, dificultades de lenguaje, deterioro de la comprensión y desorientación, asociados con la demencia o con un trastorno de la memoria, sin considerar la causa subyacente.
Como se usa aquí, el término "mejoramiento" indica un resultado positivo del tratamiento. Más particularmente, el "mejoramiento" o "resultado positivo" significa que uno o más parámetros usados para medir el avance de una enfermedad o trastorno: (a) no cambian con respecto a un valor basal (mientras que ocurre una reducción con respecto al valor basal en pacientes no tratados o en pacientes tratados con placebo), (b) mejoran con respecto a un valor basal, o (c) se reducen con respecto a un valor basal, pero en donde la reducción es por una cantidad menor de la que sería esperada si no se administrara tratamiento, o alternativamente la reducción es por una cantidad menor de la observada en pacientes tratados con placebo, como en una prueba clínica controlada con placebo.
Como se usa aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, de preferencia un humano, que es el objeto del tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que es buscada por un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata. Más particularmente, en la presente invención dirigida a la terapia conjunta que comprende la administración de uno o más compuestos de fórmula I y uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa, la "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad de la combinación de agentes tomados juntos, de tal manera que el efecto combinado provoque la respuesta médica o biológica deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de la terapia conjunta que comprende la administración de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de acetilcolinesterasa, sería la cantidad de compuesto de fórmula I y la cantidad de inhibidor de acetilcolinesterasa que cuando se toman juntas o secuencialmente tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo. Además, será reconocido por el experto en la materia que en el caso de la terapia conjunta con una cantidad efectiva, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula I o la cantidad del inhibidor de acetilcolinesterasa pueden o no ser terapéuticamente efectivas individualmente.
Como se usa aquí, el término "terapia conjunta" significa el tratamiento de un sujeto en necesidad del mismo administrando uno o más compuestos de fórmula I con uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa, en donde los compuestos de fórmula I y los inhibidores de acetilcolinesterasa se administran por cualquier medio adecuado de manera simultánea, secuenclal, separada, o en una sola formulación farmacéutica. Cuando los compuestos de fórmula I y los Inhibidores de acetilcolinesterasa se administran en formas de dosis separadas, el número de dosis administradas por día de cada compuesto puede ser el mismo o diferente. Los compuestos de fórmula I y los inhibidores de acetilcolinesterasa se pueden administrar por vías de administración iguales o diferentes. Ejemplos de métodos adecuados de administración incluyen, sin limitación, oral, Intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (se), transdérmica y rectal. Los compuestos también se pueden administrar directamente en el sistema nervioso, incluyendo sin limitación las vías de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, ¡ntracisternal, intraespinal, o periespinal, mediante su suministro por medio de agujas o catéteres intracraneales, con o sin dispositivos de bomba. Los compuestos de fórmula I y los inhibidores de acetilcolinesterasa se pueden administrar de acuerdo con regímenes simultáneos o alternantes concurrentemente en formas únicas o divididas, a tiempos ¡guales o diferentes durante la terapia.
Las dosis y los regímenes de dosificación óptimos por administrar pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la materia, y varían con el modo de administración, la potencia de la preparación y el avance de la condición patológica. Además, los factores asociados con el paciente particular a tratar, incluyendo sexo, edad, dieta y actividad física del paciente, y tiempo de administración y las enfermedades concomitantes, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis o los regímenes de dosificación.
Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte de manera directa o indirecta de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Como se usa aquí, el término "sinergia" o "efecto sinérgico", cuando se usa con respecto a la descripción de la eficacia de una combinación de agentes, significa cualquier efecto medido de la combinación que es mayor que el valor predicho de una suma de los efectos de los agentes individuales (Greco, W. R., Bravo, G., Parsons, J. C, Pharmacol Rev, 1995, 47, 331-385).
Los compuestos de fórmula I de la presente invención son los compuestos de la siguiente fórmula general I:


en donde:
X es CH2 u oxígeno;
R es hidrógeno o alquilo; y
R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la fórmula II:



II
en donde:

R6 y R7 son los mismos o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior, o son alquilo y están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.
En particular, R1 es hidrógeno o alquilo de aproximadamente 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo e isopropilo. En toda esta especificación, alquilo incluye alquilo de cadena recta y ramificada. Los grupos alquilo para R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son de aproximadamente 1 a 3 carbonos, e incluyen metilo, etilo, iso-propilo y n-propilo. Cuando X es CH2, R4 y R5 se pueden combinar para formar un anillo de benceno fusionado al anillo de 6 miembros que contiene X, es decir, R4 y R5 son definidos por el grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=.
Un grupo particular de compuestos de fórmula I es aquel en donde X es oxígeno y tanto R2 y R3 como R4 y R5 juntos son grupos metilendioxi de la fórmula II, en donde R6 y R7 son ambos hidrógeno, son ambos alquilo, o se combinan para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en particular en donde R6 y R7 son ambos alquilo, tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquel en donde X es CH2 y R4 y R5 están unidos para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula I es aquel en donde tanto R2 como R3 son hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar por medio de los siguientes métodos:
(a) Reacción de un alcohol de fórmula RCH2OH con un clorosulfamato de fórmula CIS02NH2 o CIS02NHR1 en presencia de una base tal como f-butóxido de potasio o hidruro de sodio, a una temperatura de aproximadamente -20 °C a 25 °C y en un solvente tal como tolueno, THF, o dimetilformamida, en donde R es una porción de la siguiente fórmula III:


III
(b) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con cloruro de sulfonilo de la fórmula SO2CI2 en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, a una temperatura de aproximadamente -40 °C a 25 °C en un solvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno, para producir un clorosulfato de fórmula RCH2OS02CI.
El clorosulfato de fórmula RCH2OS02CI se puede hacer reaccionar entonces con una amina de fórmula R1NH2 a una temperatura de aproximadamente 40 °C a 25 °C, en un solvente como cloruro de metileno o acetonitrilo, para producir un compuesto de fórmula 1. Las condiciones de reacción para (b) también las describe T. Tsuchiya y otros en Tetrahedron Letí., 1978, 3365.
(c) Reacción del clorurosulfato RCH2OSO2CI con una azida de metal tal como azida de sodio, en un solvente como cloruro de metileno o acetonitrilo, para producir un azidosulfato de fórmula RCH2OSO2N3 como lo describe M. Hedayatullah en Tetrahedron Lett. 1975, 2455. El azidosulfato se reduce entonces a un compuesto de fórmula I en donde R es hidrógeno mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo con un metal noble e H2 o mediante calentamiento con cobre metálico en un solvente como metanol.
Los materiales de partida de fórmula RCH2OH se pueden obtener comercialmente o son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de fórmula RCH2OH en donde tanto R2 y R3 como R4 y R5 son idénticos y son de fórmula II, se pueden obtener mediante el método de R. F. Brady que se da en Carbohydr. Res. 1970, 14, 35, o mediante reacción del éter enólico de trimetilsililo de una cetona o aldehido R6COR7 con fructosa, a una temperatura de aproximadamente 25 °C en un solvente como un halocarburo, por ejemplo cloruro de metileno, en presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis como cloruro de zinc. La reacción del éter enólico de trimetilsililo la describen G. L. Larson y otros en J. Org. Chem. 1973, 38, 3935.
Además, los ácidos carboxílicos y aldehidos de las fórmulas

RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de la fórmula RCH2OH mediante técnicas de reducción estándares, por ejemplo, reacción con hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, o complejo de borano-THF en un solvente inerte como diglima, THF o tolueno, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 100 °C, por ejemplo como lo describe H. O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2a- edición, p. 45 a 144 (1972).
Los compuestos de fórmula I también se pueden hacer mediante los procedimientos que se exponen en las patentes de E.U.A. No. 4,513,006, No. 5,242,942, y No. 5,384,327, que se incorporan como referencia en la presente.
Los compuestos de fórmula I incluyen los varios isómeros individuales, así como también los racematos de los mismos, por ejemplo las diversas uniones alfa y beta, es decir, arriba y abajo del plano del dibujo, de R2, R3, R4 y R5 sobre el anillo de 6 miembros. Preferiblemente, el oxígeno del grupo metilendioxi de fórmula II está unido en el mismo lado del anillo de 6 miembros.
Los inhibidores de acetilcolinesterasa incluyen galantamina, rivastigmina, donepezil, tacrina y metrifonato.
La galantamina, también conocida por la marca Reminyl®, es conocida químicamente como (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11 ,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol. La galantamina es una sustancia natural que se puede derivar de los bulbos de la campanilla blanca común y varias plantas de la familia Amaryllidaceae, por medio de un proceso de extracción con solvente (Sramek J J, Frackiewicz E J, Cutler N R. Exp Opln Investig Drugs 2000, 9:2393-2402). La galantamina está aprobada en los E.U.A. para el tratamiento de AD leve a moderada, con niveles de dosificación recomendados de 8 a 32 mg/día, de preferencia de 16 a 32 mg/día.
La rivastigmina, también conocida por la marca Exelon®, es conocida químicamente como (2R,3R)-tartrato ácido de (S)-N-etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil]-feniIcarbamato. La rivastigmina está aprobada en los E.U.A. para el tratamiento de demencia leve a moderada del tipo de Alzheimer, con niveles de dosificación recomendados de 6 a 16 mg/día.
El donepezil, también conocido por la marca Aricept®, es conocido químicamente como clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1-ona. El donepezil está aprobado en los E.U.A. para el tratamiento de demencia leve a moderada del tipo de Alzheimer, con niveles de dosificación recomendados de 5 a 10 mg/día, de preferencia 5 mg/día.
La tacrina, también conocida por la marca Cognex®, es conocida químicamente como 1 ,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina. La tacrina está aprobada en los E.U.A. para el tratamiento de demencia leve a moderada del tipo de Alzheimer, con niveles de dosificación recomendados de 80 a 160 mg/día, de preferencia 120 mg/día.
El metrifonato es conocido químicamente como éster de (2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)dimetilo (6CI, 8CI, 9CI) de ácido fosfónico. Actualmente el metrifonato está siendo evaluado en estudios clínicos para determinar su efectividad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer leve a moderada, con una dosis de carga de 0.5 mg/kg a 2.5 mg/kg, y una dosis de mantenimiento 0.2 mg/kg a 0.65 mg/kg diariamente.
La efectividad de la terapia conjunta que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa y uno o más compuestos de formula I para tratar la demencia, un trastorno de memoria, o las manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricas, o sicológicas de la demencia o de un trastorno de la memoria, se pueden determinar de acuerdo con un estudio de caso como se describe en más detalle en la presente.

EJEMPL0 1

Un paciente se presenta con un médico quejándose de algunas o todas las siguientes manifestaciones clínicas, o un pariente o cuidador reporta manifestaciones similares: pérdida de memoria, dificultades de lenguaje, deterioro de la comprensión, dificultades con la resolución de problemas (que no estaban presentes anteriormente), mayor necesidad de recordatorios, desorientación, períodos de ansiedad, irritabilidad, agitación, depresión, retiro o sicosis, o una reducción de las actividades de la vida diaria.
Se evalúa la magnitud de las manifestaciones de conducta, psiquiátricas y psicológicas de la enfermedad de Alzheimer y los cambios en la función cognitiva y la calidad de vida en el paciente, usando escalas de determinación que incluyen, sin limitación, la breve escala de calificación siquiátrica, la escala de determinación de enfermedad de Alzheimer cognitiva y no cognitiva, la calificación de demencia clínica, la escala de deterioro global, el miniexamen de estado mental, el inventario de demencia de tipo Alzheimer, la breve escala de calificación cognitiva, la escala de demencia de Blessed, el examen de evaluación de la capacidad cognitiva, la escala de nivel cognitivo, la calificación clínica de demencia, la determinación de la sintomatología global de pariente, la escala de perturbación de conducta de demencia, el inventario neurosiquiátrico, la escala Cornell para depresión en demencia, el inventario de agitación de Cohen-Mansfield, la escala de depresión geriátrica, la escala de calificación de conducta, la determinación de incapacidad por demencia, el tiempo de cuidador, la escala de determinación de humor de demencia, el índice Katz de actividades de la vida diaria, y las actividades instrumentales de Lawton de la escala de la vida diaria (Bryant J, Clegg A, Nicholson T, Mclntyre L, De Broe S, Gerard K, Waugh N., Health Technol Assess 2001 5(1 ):1-137; Cummings J. L. Neurology 1997 48 (5 Sup. 6) S10-6; Demers L, Oremus M, Perrault A, Wolfson C, J Geriatr Psychiatry Neurol 2000 13(4):161-169; Perrault A., Oremus M., Demers L, Vida S., Wolfson C, J Geriatr Psychiatry Neurol 2000, 3(4) p. 181-96).
El paciente comienza un protocolo de tratamiento de topiramato y galantamina. Se prescribe topiramato en la escala de aproximadamente 10 mg/día a 650 mg/día; se prescribe galantamina en la escala de aproximadamente 4 mg/día a 32 mg/día. El topiramato y la galantamina se administran al paciente de acuerdo con regímenes definidos de titulación y dosificación como los que se describen en sus respectivos instructivos de sus envases.
Después de 3 meses, 6 meses y nuevamente a los 12 meses, el paciente se vuelve a evaluar en base a las escalas de determinación y muestra un mejoramiento de cognición o un mejoramiento en las manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricos, o sicológicos, o mejoramiento en las actividades de la vida diaria, o reducción de la carga del cuidador. Por ejemplo, el paciente exhibe uno o más de los siguientes mejoramientos: el paciente es menos ansioso, menos irritable, menos agitado, menos deprimido, menos apático, la desorientación del paciente es menos frecuente o su duración es mas corta, el paciente experimenta menos períodos de sicosis o menos intensos, es socialmente mas activo (muestra menos retiro social), exhibe mejoramiento de la comprensión o mejoramiento de las habilidades de lenguaje, o humor mas estable (por ejemplo exhibe cambios de humor menos frecuentes o rápidos), exhibe menos reducción de las actividades instrumentales de la vida diaria o menos rechazo al autocuidado.
Se considera que el paciente tiene un resultado positivo o mejoramiento si el paciente indica o exhibe mejoramiento de la cognición, mejoramiento de la memoria, reducción del deterioro mental, mejoramiento de la capacidad mental, o mejoramiento de las manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricos o sicológicos. Mas particularmente, el tratamiento se considera efectivo (es decir, el paciente muestra un resultado positivo o mejoramiento) si uno o más parámetros usados para medir la cognición, pérdida de memoria, deterioro mental, capacidad mental, o las manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricos, o sicológicos: (a) no cambian con respecto a un valor basal (mientras que se espera una reducción con respecto al valor basal en un paciente no tratado / si el paciente no fuera tratado), (b) mejoran con respecto a un valor basal o (c) se reducen con respecto a un valor basal, pero en donde la reducción es por una cantidad que es menor de la que sería esperada si no se administrara tratamiento.
De esta manera, para tratar la demencia, un trastorno de la memoria, o las manifestaciones o síntomas de conducta, siquiátricos o sicológicos de la demencia o de un trastorno de la memoria, se pueden administrar uno o más compuestos de fórmula I como terapia conjunta con uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa. Preferiblemente, la terapia conjunta comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de galantamina con topiramato.
Preferiblemente, la terapia conjunta que comprende la administración del compuesto de fórmula I y un inhibidor de acetilcolinesterasa produce un efecto sinérgico.
Cuando el compuesto de fórmula I es topiramato, el topiramato se administra preferiblemente en una cantidad en la escala de aproximadamente 10 mg a 650 mg diariamente, de preferencia en una cantidad en la escala de aproximadamente 25 mg a 325 mg una o dos veces al día. El topiramato está disponible actualmente en formas de dosis unitaria de 15 mg, 25 mg, 100 mg y 200 mg.
Cuando el inhibidor de acetilcolinesterasa es galantamina, la galantamina se administra en una cantidad en la escala de aproximadamente 2 mg a 32 mg diariamente, de preferencia en una cantidad en la escala de aproximadamente 4 mg a 24 mg una o dos veces al día. La galantamina está disponible actualmente bajo la marca Reminyl®, en formas de dosis unitarias (tabletas) de 4 mg, 8 mg o 12 mg.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención se mezclan íntimamente uno o más compuestos de fórmula I, uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa, o una combinación de los mismos, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con las técnicas convencionales de mezclado farmacéutico, en donde el vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración; por ejemplo, las formulaciones inyectables estériles para administración i.v. se prepararan usando agentes solubilizantes apropiados.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas están en forma de dosis unitarias tales como tabletas, pildoras, capletas, cápsulas, (todas incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación regulada y liberación sostenida), polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aspersiones de aerosol o líquido dosificadas, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación.
Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, los ingredientes activos principales se mezclan con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de tableteado convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de los compuestos de la presente invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cuando se dice que estas composiciones de preformulación son homogéneas, se entiende que los ingredientes activos están dispuestos uniformemente en toda la composición, de tal manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen aproximadamente de 5 mg a 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa se puedan recubrir o combinar de otra manera para proveer una forma dosificada que produce la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externa, esta última estando en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes se pueden separar por medio de una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, estos materiales incluyendo varios ácidos poliméricos tales como materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, los componentes activos se pueden combinar con un vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes de suspensión, agentes desintegrantes, agentes colorantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes, recubrimientos y otros excipientes farmacéuticos inertes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Para preparar formulaciones líquidas para administración oral o por inyección, los ingredientes activos principales se mezclan con un vehículo farmacéutico, por ejemplo soluciones acuosas, jarabes formulados adecuadamente con sabores, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones de sabor con aceites comestibles tales como aceite de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como también elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Cuando se desea una administración intravenosa se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados.
Además, los componentes farmacéuticos activos alternativamente se pueden administrar en forma nasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de los parches transdérmicos bien conocidos para las personas que conocen esta materia. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico, desde luego, la administración de la dosis será continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
Los componentes farmacéuticos activos se pueden administrar alternativamente en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatid ¡Icol ¡ñas.
Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.