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1. WO1998054191 - SELS DE DERIVE DE SULFOXYDE OPTIQUEMENT ACTIF

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[ JA ]
明細書

光学活性スルホキシド誘導体の塩

[技術分野]

本発明は、優れた、サブスタンス P及びニューロキニン Aの受容体に対する拮 抗作用を有する新規な光学活性スルホキシド誘導体の塩に関する。

[背景技術]

サブスタンス Pの受容体(NK!受容体)及びニューロキュン Aの受容体(N K 2 受容体)の両方に拮抗する低分子量の非ペプチド型の化合物の報告例は少 ないが、例えば、以下の化合物 A、 B及び Cが知られている。ただし化合物 Bは、 その明細書(WO 9 4 1 7 0 4 5号)中で、 ΝΚ 受容体及び Ν Κ 2 受容体 の両方に拮抗作用を有するとされているが、本発明者らが試験したところ、 in vitroにおける NK 受容体拮抗活性は極めて弱いものであった。更に、これら の化合物には、経口投与した場合、受容体及び NK 2 受容体の両方に対 する拮抗作用が不十分である等の問題点があった。

化合物 A

W0 9429309 (1994年)

化合物 B

WO 9417045 (1994年)

化合物 C

WO 9426735 (1994年)


[発明の開示]

本発明者等は、タキキュン拮抗作用(特に、サブスタンス P拮抗作用、ニュー ロキニン A及び Bに対する拮抗作用)を有する誘導体の合成とその薬理活性につ いて、永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規なスピロ [ベンゾ [ c ] チオフ ェン— 1 ( 3 H ) , 4 ' —ピペリジン] — 2 —ォキシドの Sの絶対配置を有する 光学活性体の特定の塩が、上記の公知化合物と比較して、より良好な経口吸収性 を有し、 及び N K 2 の両方の受容体に対する格別な拮抗活性を有するこ とを見出し、本発明を完成した。

本発明の目的は、上記化合物を提供することであり、又、本発明の他の目的は、 上記化合物を有効成分とする医薬、特に、タキキニン介在性疾患の予防剤又は治 療剤(予防又は治療のための組成物)を提供することであり、本発明の更に他の 目的は、医薬、特に、タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤(予防又は治療 のための組成物)を製造するために上記化合物を使用すること、あるいはそれら の薬理的な有効量を温血動物に投与するタキキニン介在性疾患の予防方法又は治 療方法である。

このような予防剤又は治療剤としては、例えば、 Ν Κ 受容体及び又は N

K 2 受容体阻害剤であり、このような疾患としては、例えば、不安、うつ、精 神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患; A I D Sにおける痴呆、アルッハイマ 一型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側 索硬化症、神経障害、末梢神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患;慢性閉 塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患;炎症性 大腸疾患( I B D )、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リ ゥマチを含む炎症性疾患;湿疹;及び鼻炎を含むアレルギー疾患;蔓植物に対す る過敏性疾患を含む過敏性疾患;結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症 性眼疾患に伴う血液一眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患; 接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、荨麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮 膚疾患;アルコール依存症を含む耽溺症;ストレスによる体性疾患;肩 · 手症候 群を含む反射性交感神経ジストロフィー;気分変調;移植片の拒絶を含む望まし くない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制に関連した 疾患;内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クロ一ン 病を含む消化器疾患; X線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、 術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、內臓痛、偏頭痛、頭蓋內圧增加、頭蓋内圧減 少又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐;膀胱炎、尿 失禁を含む膀胱機能疾患;膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球增多症;狭心 症、偏頭痛、及びレイノ一病を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による 疾患;偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛を挙げることができる。

本発明の新規な光学活性スルホキシド誘導体の塩は、

1 一 { 2— [ ( 2 R ) - ( 3 , 4 —ジクロロフエニル)一 4 一( 3 , 4 , 5— トリメトキシベンゾィル)モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピロ [ベンゾ( c ) チォフェン— 1 ( 3 H ) , 4 ' ーピペリジン] 一( 2 S ) —ォキシドの塩酸塩又 はフマル酸塩である。

また、本発明の新規な医薬は、上記より選択される化合物を有効成分として含 有し、

本発明の新規なタキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤は、上記より選択さ れる化合物を有効成分として含有し、

本発明の新規な Ν Κ 受容体及び/又は N K 2 受容体阻害剤は、上記より選 択される化合物を有効成分として含有し、

本発明の新規な喘息及び/又は気管支炎の予防剤又は治療剤は、上記より選択 される化合物を有効成分として含有し、

本発明の新規な鼻炎の予防剤又は治療剤は、上記より選択される化合物を有効 成分として含有し、

本発明の新規なァレルギ一の予防剤又は治療剤は、上記より選択される化合物 を有効成分として含有し、

本発明の新規な尿失禁の予防剤又は治療剤は、上記より選択される化合物を有 効成分として含有する。

一方、本発明の、医薬を製造するための使用は、上記より選択される化合物を 使用し、

本発明の、タキキュン介在性疾患の予防剤又は治療剤を製造するための使用は、 上記より選択される化合物を使用し、

本発明の、 ΝΚ 受容体及び/又は NK 2 受容体阻害剤を製造するための使 用は、上記より選択される化合物を使用し、

本発明の、喘息及び Z又は気管支炎の予防剤又は治療剤を製造するための使用 は、上記より選択される化合物を使用し、

本発明の、鼻炎の予防剤又は治療剤を製造するための使用は、上記より選択さ れる化合物を使用し、

本発明の、アレルギーの予防剤又は治療剤を製造するための使用は、上記より 選択される化合物を使用し、

本発明の、尿失禁の予防剤又は治療剤を製造するための使用は、上記より選択 される化合物を使用する。

本発明の光学活性スルホキシド誘導体の塩において、「 1 — { 2— [( 2 R) 一 ( 3, 4—ジクロロフエニル)一 4一( 3 , 4 , 5—トリメトキシべンゾィル) モルホリン— 2—ィル] ェチル } スピロ [ベンゾ( c ) チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' ーピペリジン] 一( 2 S) —ォキシド」とは、下記構造式( I ) :


(式中、 > S * →0は、酸素原子が、 Sの絶対配置で硫黄原子に結合している

スルホキシド基を示す。)を有する化合物である。

本発明の「 1 — { 2— [( 2 R) - ( 3 , 4—ジクロ口フエニル)一 4— ( 3 , 4 , 5—トリメトキシベンゾィル)モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピロ [ベ ンゾ( c) チォフェン— 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] ― ( 2 S) —ォキシド の塩酸塩又はフマル酸塩」のうち、塩酸塩がより好適である。

更に、本発明の「 1 一 { 2— [( 2 R) 一( 3 , 4—ジクロ口フエニル)一 4 - ( 3 , 4, 5—トリメトキシべンゾィノレ)モノレホリン一 2—ィノレ] ェチル } ス ピロ [ベンゾ( c) チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] 一( 2 S) ― ォキシドの塩酸塩又はフマル酸塩」は、大気中に放置したり、又は、再結晶をす ることにより、水分や再結晶溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのよ うな塩も本発明に包含される。

本発明の光学活性スルホキシド誘導体の塩は、まず、「 1一 { 2— [( 2 R) 一 ( 3 , 4—ジクロロフエニル)一 4— ( 3 , 4, 5—トリメトキシベンゾィル) モルホリン— 2—ィル] ェチル } スピロ [ベンゾ( c) チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' ーピペリジン] 一( 2 S) —ォキシド」を後述する参考例に従って合成し、 それを、公知の方法に準じて、塩酸塩又はフマル酸塩にすることにより、製造す ることができる。

本発明の新規な光学活性スルホキシド誘導体の塩は、サブスタンス P及びニュ 一口キュン Aの受容体に対する優れた拮抗作用を有し、且つ、毒性も少ないので、 タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤、例えば、不安、うつ、精神症及び分 裂症を含む中枢神経系の疾患; A I D Sにおける痴呆、アルツハイマー型の老年 性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、 神経障害、末梢神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患;慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患;炎症性大腸疾患( I B D), 乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む 炎症性疾患;湿疹;及び鼻炎を含むァレルギ一疾患;蔓植物に対する過敏性疾患

を含む過敏性疾患:結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴 う血液一眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患;接触性皮膚炎、 ァトピ一性皮膚炎、尊麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患;アルコ —ル依存症を含む耽溺症;ストレスによる体性疾患;肩 · 手症候群を含む反射性 交感神経ジストロフィー;気分変調;移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反応 及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制に関連した疾患;内臓を調 節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器 疾患; X線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉 塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋內圧增加、頭蓋内圧減少又は各種薬物 投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐;膀胱炎、尿失禁を含む膀胱 機能疾患;膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球增多症;狭心症、偏頭痛、及 びレイノー病を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾患;偏頭痛、 頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛の予防剤及び治療剤として有用である。 本発明の光学活性スルホキシド誘導体の塩の投与形態としては、例えば、錠剤、 カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤若し くは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤(例 えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体;トウモ ロコシデンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリン、カルボキシメチ ルデンプンのような澱粉誘導体;結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピル セノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレ口一 ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、內部架橘カルボキシメチルセル口 ースナトリウムのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プル ランのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ 珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸カルシウムのような燐 酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機 系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン

酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥムのようなステアリン酸金属塩;タルク; コロイドシリカ;ビーガム、ゲイ蠟のようなワックス類:硼酸;アジピン酸:硫 酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム; D Lロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ ネシゥムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリド ン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、 崩壊剤(例えば、前記賦形剤と同様の化合物、及び、クロスカルメロースナトリ ゥム、カルボキシメチルスターチナトリゥム、架橋ポリビュルピロリドンのよう な化学修飾されたデンプン · セルロース類を挙げることができる。)、安定剤(メ チルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類;ク口 ロブタノ一ノレ、ベンジルアルコール、フエニルエチルアルコールのようなアルコ ール類;塩化ベンザルコニゥム;フヱノール、クレゾールのようなフエノール類; チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味 矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができ る。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

その使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場 合には、 1回当り、下限として、 0 . 0 1 mg/kg 体重(好ましくは、 0 . 1 mg/kg 体重)、上限として、 1 0 0 mg/kg 体重(好ましくは、 5 0 mg/kg 体重)を、 静脈内投与の場合には、 1回当り、下限として、 0 . 0 1 mg/kg 体重(好まし くは、 0 . 0 5 mg/kg 体重)、上限として、 1 0 O mg/kg 体重(好ましくは、 5 0 mg/kg 体重)を 1 日当り 1乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。

[発明を実施するための最良の形態]

以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤例を挙げて、本発明を更に具体的に 説明する。

[実施例 1 ]

1 一 { 2— [( 2 R) ― ( 3 , 4—ジクロ口フエニル)一 4一( 3 , 4, 5 -トリメトキシベンゾィル) モルホリン _ 2—ィル] ェチル } スピロ [ベンゾ( c ) チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] ― ( 2 S) —ォキシド塩酸塩

1 — { 2 - [ ( 2 R) ― ( 3 , 4—ジクロロフエニル)一 4— ( 3, 4, 5— トリメトキシべンゾィル)モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピロ [ベンゾ( c ) チォフェン— 1 ( 3 H), 4 * —ピペリジン] 一( 2 S) —ォキシド 2 1. 4 g ( 3 1. 8 ミリモル)を、 2—プロノノール 2 2 O m l に溶解し、 0。Cで、 4規定塩酸ジォキサン溶液 3 9. 8 m l ( 1 5 9 ミリモル)を、 2 0分間力け て、滴下した後、 3 0分間攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去して、乾固した。 これに、ジェチルェ一テル 2 2 0 m l を加え、減圧下で留去する操作を 2回繰 り返した後、これに、ジェチルェ一テル 1 1 0 m 1 を加えて結晶化した。この 結晶を濾取して、ジェチルエーテルで洗浄すると、目的化合物 2 0. 9 9 gが 得られた。

[ α ] 5 D + 3 8 . 0 ( c = 0 . 5 8 , メタノール)

融点 1 6 2 °C〜 1 6 6 °C

核磁気共鳴スぺクトル(4 0 0MH z, C D C 1 3 ) S p p m :

13.2(1H, br), 7.25-7.70(7H, m), 6.74(2H, s), 2.93-4.60(14H, m),

4.49(1H, d, J=16Hz), 4.10(1H, d, J=16Hz), 3.87及び 3.94( 計 9H、各 s), 2.63(1H, d, J=15Hz), 2.47(1H, m), 2.20(1H, m), 1.91(1H, d, J=15Hz)

赤外吸収スペクトル v m a x c m一 1 (KB r ) :

3 4 2 9 , 2 9 6 3 , 2 9 3 7 , 2 4 8 2, 2 4 0 4 , 1 6 3 5, 1 5 8 4 マススぺクトノレ(FAB) m/ z : 6 7 3 (フリー体(M + H) + ) 元素分析値(C 3 4 H 3 9 N 2 O 6 S C 1 3 - 0. 6 H 2 Oとして、(%)) 計算値: C:56.65、 H: 5.62、 N: 3.89、 S: 4.45、 C 1 :14.75

実測値: C:56.40、 H: 5.91、 N: 3.75、 S: 4.16、 C 1 :14.82

高速液体クロマトグラフィ一分析:

カラム: T S K g e l O D S - 8 0 T s ( 2 5 0 X 4. 6 mm ø )

(東ソ一株式会社製)

溶媒: 0. 1 %酢酸アンモニゥムァセトニトリル溶液: 0. 1 %酢酸アン モニゥム水溶液 = 5 : 5 5

流速: 1. 0 m 1 /分

保持時間: 2 1. 0分

[実施例 2]

1 — { 2— [ ( 2 R) — ( 3, 4ージクロ口フエニル)一 4— ( 3, 4 , 5— トリメトキシベンゾィル)モルホリン— 2一ィル] ェチル } スピロ [ベンゾ( c ) チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン]——— ( 2 S ) —ォキシド—フマル酸

フマル酸 4 0 0 m g ( 3. 4 5 ミリモル)を酢酸ェチル 2 3 0 m l に溶解 し、更に、 1 一 { 2— [( 2 R) 一( 3 , 4—ジクロ口フエニル)一 4— ( 3, 4, 5—トリメトキシべンゾィル)モルホリン— 2—ィル] ェチル } スピロ [ベ ンゾ( c ) チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] 一( 2 S ) —ォキシド 2. 3 2 g ( 3. 4 4 ミリモル)を加えて溶解し、一晩放置した。溶媒を、減圧下で 留去して、得られた残渣をメタノール 5 m l に溶解した後、ジイソプロピルェ —テル 2 0 0 m 1 を加えて結晶化させた。この結晶を濾取すると、目的化合物 2. 5 2 gが得られた。

[ α ] ^ 5 D + 2 4. 9 ( c = 1. 0 0,メタノール)

融点 1 5 1 °C〜 1 5 5 °C

核磁気共鳴スぺクトノレ(4 0 0MH z , C D C 1 ) 0 p p m :

7.2-7.7(7H, m), 6.62(2H, s), 6.57 及び 6.55( 計 2H, 各 s),

4.54(1H, d, J=17Hz), 3.94(1H, d, J=17Hz), 1.8-4.5(18H, m),

3.77及び 3.69( 計 9H, 各 s)

赤外吸収スペクトル v m a x c m一 1 ( K B r ) :

3 4 2 2 , 2 8 3 9 , 1 7 1 1 , 1 6 3 7 , 1 5 8 4 , 1 4 6 5 , 1 2 3 9 , 1 1 2 7

マススぺクトノレ(FAB) m/ z : 6 7 3 (フリ一体(M + H) + ) 元素分析値(C 3 8 H 4 2 N 2 O ! 0 S C 1 2 - H 2 Oとして、(<½)) 計算値: C:56.50、 H: 5.49、 N: 3.47、 S: 3.97、 C 1 : 8.78

実測値: C :56.77、 H: 5.39, N: 3.34、 S: 3.55、 C 1 : 8.33

[参考例 1 ]

スピロ [ベンゾ [ c ] チ: ^ェン - 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] 一( 2 S) ーォキシド塩酸塩

[参考例 1 ( a )] 1 ' — t e r t 一ブトキシカルボ二ルースピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン]

2—ブロモベンジルチオール 8 1. 0 g ( 0. 4 0モル)をテトラヒドロフ ラン 8 0 0 m l 中に溶解し、一 7 8 °Cにて n—ブチルリチウム( 1. 6モル、 へキサン溶液) 5 1 6 m l (0. 8 4モル)を 6時間かけて滴下した。得られた 反応混合物を同温にて 1. 5時間撹拌した後、 N— t e r t —ブトキシカルボ二 ノレ一 4ーピペリドン 7 9. 5 g (0. 4 0モル)のテトラヒドロフラン 8 0 0 m 1溶液を 3時間かけて滴下した。さらに 1時間撹拌した後、反応液に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、次いで酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に 4規定 硫酸 2 リツトルを加え、 1 4時間加熱還流した。次いで氷冷下、水酸化ナトリ ゥム 3 5 0 g (8. 7 5モル)でアルカリ性とし、ジ一 t e r t—ブチルジカ ーボネート 1 0 2 g ( 0. 4 7モル)を加え、 1時間撹拌した。反応液を塩化 メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒; n—へキサン:酢酸ェチル = 9 7 : 3 ) により精製し、目的化合物 5 6 gを白 : ( J 0 M) I 一 m o x m <i ,^ 1 ¾1¾ ^; (s 'Η6) 09 1 '(∞ Ήΐ) Τ9 Ι '( Ήΐ) Oi l '(™ Ήΐ) ΙΖ Ζ ' « Ήΐ) VZ 9Ζ

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2 9 8 5、 1 6 8 6、 1 4 2 9、 1 3 6 8、 1 2 8 6、 1 1 6 7 マススペクトル(FAB) m/ z : 3 2 2 ((M+ H) + )

[参考例 1 ( c )] スピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H ), 4 ' —ピぺ リジン] 一 2—ォキシド

参考例 1 ( b ) で得られた 1 ' — t e r t —ブトキシカルボ二ルースピロ [ベ ンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピぺリジン] — 2—ォキシド 4 2. 0 g ( 0. 1 3モル)を 2—プロパノール 4 2 0 m l に溶解し、氷冷下、 4規 定塩酸ジォキサン溶液 1 5 0 m l を加え、 4時間撹拌した。ジェチルエーテル 2 0 0 m 1 を加え、氷冷下 1時間放置後、析出した結晶を濾取し、得られた結晶 を 5 %水酸化ナトリウム水 2 0 0 m 1 に溶解した。塩化メチレンで抽出し、有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物 2 1. 7 gを白色アモルファスとして得た。

[参考例 1 ( d)] スピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 Η), 4 ' ーピぺ リジン] 一( 2 S) —ォキシド(S) — ( + ) —マンデル酸塩

参考例 1 ( c ) で得られたスピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] 一 2—ォキシド 3 3. 5 1 g (0. 1 5モル)をァセトニトリ ノレ 3 3 5 0 m 1 中に加熱溶解し、次いで(S) — ( + ) —マンデル酸 1 1. 5 2 g ( 7 5. 7 ミリモル)を溶解し、室温で一晚放置した。析出した結晶を濾 取し、目的化合物 1 9. 6 2 gを白色結晶として得た。母液を減圧濃縮し、残 渣を 5 %水酸化ナトリウム水に溶解し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣 2 2. 0 1 g ( 9 9. 5 ミリモル)を得た。残渣をァセトニトリル 2 2 0 0 m l 中に加熱溶解し、次 いで ( R) —(一)—マンデル酸 7. 2 2 g (4 7. 5 ミリモル)を溶解し、 室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、スピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン 一 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] ― ( 2 R) —才キシド(R) — (-) 一マ ンデル酸塩 1 5. 9 1 gを白色結晶として得た。さらに母液を減圧濃縮し、残

渣を 5 °/o水酸化ナトリウム水に溶解し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣 1 1 . 5 1 g ( 5 2. ◦ ミリモル)を得た。残渣をァセトニトリノレ 1 1 0 0 m l 中に加熱溶解し、次 レヽで( S ) — ( + ) 一マンデル酸 3 . 9 5 g ( 2 6 . 0 ミリモル)を溶解し、 室温でー晚放置した。析出した結晶を濾取し、目的化合物 4. 7 3 gを白色結 晶として得た。得られた目的化合物を合わせたうち 2 4. O O gを再度ァセトニ トリル 9 . 6 リットル中に加熱溶解し、室温で一晩放置した。析出した結晶 2 0 · 1 3 gを得た。この光学純度は 1 ' — t e r t —ブトキシカルボニルスピ 口 [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' ーピペリジン] 一( 2 S ) —才 キシドに導き、 H P L C分析により 9 9. 8 % e eであることを確認した。

融点 1 9 7〜 2 0 0 °C

[ α ] D 2 4 + 7 8 . 3 ( c = l 、メタノール)

赤外吸収スペクトル v m a x c m一 1 (K B r ) :

3 3 8 8、 3 0 2 9、 1 6 2 9、 1 3 3 2、 1 0 1 7

マススペクトル(E I ) m/ z : 2 2 1 (フリ一体 M+ )

[参考例 1 ( e )] 1 ' 一 t e r t —ブトキシカルボ二ルースピロ [ベンゾ [ c ] チォフエン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピリジン] 一 ( 2 S ) ーォキシド

参考例 1 ( d ) で合成した(S ) —( + ) —マンデル酸塩 1 9. 8 8 g ( 5 3. 2 ミリモル)を 5 %水酸化ナトリウム水 2 0 0 m 1 に溶解し、塩化メチレ ン( 2 0 0 m l X 3回)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られた残渣 1 1 . 8 0 gを塩化メチレン 3 0 0 m l 中に溶解し、水冷下、トリェチルァミン 1 1 . 2 m l ( 7 9. 8 ミリモル)、 ジ一 t e r t —プチルジカーボネート 1 7. 4 g ( 7 9 . 8 ミリモル)を順次 加え、さらに室温で一晩撹拌した。反応液を塩化メチレン 2 0 0 m lで希釈し、 1 0 %クェン酸水、飽和炭酸水素ナトリゥム水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一(溶

出溶媒; n —へキサン:酢酸ェチル = 4 : 6〜 3 : 7 ) により精製し、ジィソプ 口ピルエーテルより再結晶を行い、目的化合物 1 3. l gを白色結晶として得 た。

融点 1 2 9 . 0〜 1 3 0. 5 °C (ジイソプロピルエーテル)

[ a ] D 2 4 + 5 7 . l ( c = l、メタノール)

H P L C分析;

カラム; C h i r a l C e 1 O D ( 2 5 0 X 4. 6 m m φ )

溶出溶媒; η —へキサン: 2 —プロノノール = 8 0 : 2 0

流速; 0 . 8 m l /分

保持時間; 1 8 . 1分

核磁気共鳴スぺクトル、赤外吸収スぺクトル及びマススぺクトルは参考例 1 ( b ) で製造したラセミ体のそれと一致した。

[参考例 1 ( ί )] スピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 Η), 4 ' —ピぺ リジン] 一( 2 S ) —ォキシド塩酸塩

参考例 1 ( e ) で得られた 1 ' 一 t e r t —ブトキシカルボ二ルースピロ [ベ ンゾ [ c ] チォフェン 1 ( 3 H), 4 ' ーピペリジン] 一( 2 S ) —ォキシド 1 3. 0 g ( 4 0 . 4 ミリモル)を 2 —プロパノール 1 3 0 m l に溶解し、氷冷 下、 4規定塩酸ジォキサン 5 0 m l を加え、 1時間撹拌後、さらに室温で 6時 間撹拌した。減圧濃縮し、ジェチルエーテル 2 0 0 m l を加え、再び減圧留去 した( 3回)。得られた残渣をメタノール:ジェチルェ一テル = 1 : 2の混合溶 液 3 0 0 m 1 より再結晶を行い、目的化合物 9. 1 0 gを白色結晶として得 た。

融点 2 0 9 . 5〜 2 1 0. 5 °C

[ ] D 2 4 + 6 3. 8 ( c = l、メタノール)

[参考例 2 ]

1 ' - t_e r t 一ブトキシカルボニル一 _スピロ [ベンゾ _Lc 1チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] ― ( 2 S ) —ォキシド

参考例 1 ( a ) で得られた 1 ' 一 t e r t —ブトキシカルボ二ルースピロ [ベ ンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 Η), 4 ' —ピぺリジン] 2 5 0 m g ( 0. 8 2 mm o 1 ) を塩化メチレン 5 m l 中に溶解し、 F . A. D a v i s らの方法 (J.Am.Chem.Soc., 111^ 1428(1992))に従って合成した、( 3 ' S , 2 R) —(一) - N - (フヱニルスルホニル)( 3 , 3—ジクロロカンフォリル)ォキサジリジ ン 3 0 8 m g ( 0. 8 2 mm o 1 ) を加え、室温でー晚攪拌した。更に、ヨウ 化カリウム 5 0 0 m gを反応液に加え、室温で 3 0分間攪拌した後、水、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカ力ゲルカラムクロマトグラフィー( n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 2 ) にて精製し、目的化合物 2 4 5 m gを得た。

光学純度 9 4 % e e

[参考例 3 ]

3— ( 3 , 4—ジクロ口フエニル)一 3—ブテン— 1 —オール t e r t —ブ チノレジメチノレシリノレエーテノレ

[参考例 3 ( a )] 3 - ( 3 , 4—ジクロロフエニル)一 3—ブテン酸メチ ノレエステノレ

金属マグネシゥム片 1 1. 3 1 g ( 0. 4 7モル)を、エーテル 3 0 0 m 1 に加え、少量のヨウ素を加え、 1時間放置した後、 1 —ブロモ— 3, 4ージク ロロベンゼン 1 0 2. 8 7 g ( 0. 4 6モル)のェ一テノレ( 1 5 0 m l ) 溶液 をゆっくりと滴下した。反応液にエーテル 1 5 0 m l を加えた後、無水塩化亜 鉛 6 0. 3 3 g ( 4 4. 3 ミリモル)をゆっくりと加え、 1時間撹拌した。更 に、ビス(トリフエニルホスフイン)パラジウムクロリド 3. 1 0 g ( 4. 4 2 ミリモル)を反応液に加えた後、ジケテン 3 4. 1 5 m l ( 4 2. 8 ミリ モル)のエーテル( 6 0 0 m l ) 溶液を滴下し、反応混合物を室温にて 3 0分撹 拌した。

反応混合物を水冷した 1規定塩酸 1 リットル中に注ぎ、エーテル( 5 0 0 m 1 X 3回)で抽出し、集めた有機層を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液( 7 0 0 m 1 X 3回)で抽出した。水層を氷冷下、濃塩酸にて酸性とした後、エーテル抽出 ( 5 0 0 m l X 3回)を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去し、残渣をメタノール 3 5 0 m 1 中に溶解し、濃硫酸 1 0 m l を 加えた後、 3 0分間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中 和した後、メタノールを減圧留去し、残渣を塩化メチレン( 2 0 0 m l X 3回) にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。 残渣を減圧蒸留し、目的化合物 6 9 . 1 3 g ( 6 2 %) を淡黄色油状物として 得た。

沸点: 1 4 4〜1 4 6 °C ( 5 mmH g )

核磁気共鳴スぺクトノレ( 4 0 0 MH z、 C D C 1 3 ) δ p p m :

7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.2Hz),

7.25 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 5.55 (1H, s), 5.30 (1H, s),

3.67 (3H, s), 3.49 (2H, s)

[参考例 3 ( b )] 3 - ( 3 , 4—ジクロロフエニル)一 3—ブテン一 1 ーォ 一ノレ t e r t —ブチノレジメチノレシリノレエーテノレ

水素化アルミニゥムリチウム 1 1 . 7 6 g ( 0. 2 8モル)を無水テトラヒ ドロフラン 5 0 0 m l に懸濁させ、次いで、参考例 3 ( a ) で合成した 3 —( 3, 4ージクロ口フエニル)一 3—ブテン酸メチルエステル 6 9. 0 6 g ( 0.

2 8モル)の無水テトラヒドロフラン( 5 0 0 m l ) 溶液を、窒素雰囲気下、 0。C にて、 1 5分間かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を、同温にて 3 0分間撹 拌した後、水 5 0 0 m 1及び 1 0 <½水酸化ナトリウム水溶液 5 0 0 m l をゆ つくりと加え、更に、室温にて、 1時間撹拌した。

反応混合物をセライト濾過した後、濾液を酢酸ェチル( 5 0 0 m l X 3回)で 抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣を

減圧乾燥した。これを無水ジメチルホルムアミド 2 5 0 m 1 中に溶解した後、 氷冷下トリエチルァミン 4 7. 1 2 m l (0. 3 4モル)、 4—ジメチルアミ ノビリジン 6. 8 8 g ( 0. 0 6モル)及び t e r t —ブチルジメチルシリル クロリド 5 0. 9 6 g ( 0. 3 4モル)を順次加え、更に、氷冷下、 2時間撹 拌した。

反応混合物に、酢酸ェチル 1 リットルを加え、次いで、氷冷した 1 0。/。塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧 留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: n —へキサン:酢酸ェチル == 5 0 : 1〜 2 0 : 1 ) にて精製を行い、目的化合物 4 3. 5 2 g (4 7 %) を無色油状物として得た。

核磁気共鳴スぺクトル( 40 0MH z , C D C 1 3 ) δ p p m :

7.50 (IH, d, J=2.lHz), 7.38 (IH, d, J=8.1Hz),

7.24 (IH, dd, J=8.1, 2.1Hz), 5.35 (IH, s), 5.16 (IH, s),

3.70 (2H, t, J=6.9Hz), 2.67 (2H, t, J=6.9Hz), 0.86 (9H, s),

0.00 (6H, s)

[参考例 4]

3— ( 3 , 4—ジクロロフェニノレ)一 3—ブテンー 1 一ォーノレ t e r t—ブ チノレジメチルシリルェ一テル

[参考例 4 ( a )] 3 - ( 3 , 4—ジクロ口フエニル)一 3—ォキソ一 1 —プ ロパノール

ェチル 3—( 3, 4ージクロ口フエニル)一 3—ォキソプロピオネート 1 1 9 g (0. 4 6モル)をエタノール 2. 4 リツトノレ中に溶解し、オルトギ酸 ェチノレ 1 1 5 m l (0. 6 8モル)及ぴ p—トノレエンスノレホン酸 4. 4 g ( 2 2. 8 ミリモル)を加え、 8時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水 1 リットル中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した( 7 0 0 m 1 X 3回)。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、

残渣をテトラヒドロフラン 8 0 0 m l に溶解し、水素化リチウムアルミニウム 2 5. 9 g ( 0. 6 8モル)のテトラヒドロフラン 4 リットルの懸濁液に、氷 冷下、 1時間かけて滴下した。 0°Cにて 2時間撹拌後、水 2 5 0 m l 、 1 0 % 水酸化ナトリウム水 1 2 5 m l を加え、さらに室温で 1時間撹拌した。反応混 合物をセライト濾過し、濾液を飽和食塩水 1 リットル中に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をクロロホ ノレム 5 0 0 m 1 中に溶解した。氷冷下、 5 0 % トリフルォロ酢酸 5 0 0 m l を 3 0分間かけて滴下し、さらに 3 0分間撹拌した。塩化メチレン 3 0 0 m l で反応液を希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一(溶出溶媒; n—へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1 ) により精製し、目的 化合物 4 6 gを白色結晶として得た。

核磁気共鳴スぺクトル( 2 7 0 MH z、 C D C 1 3 ) δ p p m :

8.05 (1H, d, J=2.0Hz), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.1Hz),

7.57 (1H, d, J=8.1Hz), 4.04 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=5.3Hz),

2.44 (1H, t, J=6.6Hz, D20 消失)

[参考例 4 ( b )] 3—( 3, 4—ジクロロフエニル)一 3—ォキソ一 1 ープ ロノノーノレ t e r t ーブチノレジメチノレシリノレエ一テル

参考例 4 ( a ) で得られた 3—( 3, 4—ジクロロフエニル)— 3—ォキソ一 1 —プロパノ一ノレ 4 6. 0 g ( 0. 2 1モル)をジメチルホルムァミド 4 6 0 m 1 中に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン 3 5 m l ( 0. 2 5モル)及び t e r t -ブチルジメチルクロロシラン 3 8. 0 g ( 0. 2 5モル)を加え、 0 DCにて 2時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出を行い、有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一(溶出溶媒; n—へキサン:酢酸ェ チル = 9 6 : 4) により精製し、目的化合物 6 6. 1 gを白色結晶として得た。 核磁気共鳴スぺクトノレ( 2 7 0 MH z、 C D C 1 3 ) S p p m :

8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz),

7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 4.04 (2H, t, J=6.3Hz),

3.13 (2H, t, J=6.3Hz), 0.85 (9H, s), 0.04 (6H, s)

[参考例 4 ( c )] 3_- ( 3, 4—ジクロロフエニル)一 3—ブテン— 1 ーォ 一ノレ t e r t ーブチルジメチノレシリノレエーテノレ

メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド 2 1 5 g ( 0. 6 0モル)及び t—ブトキシカリウム 5 4 g ( 0. 4 8モル)を乾燥したベンゼン 2 リット ルに加え、室温で 9時間撹拌した。参考例 4 ( b ) で得られた 3—( 3, 4ージ クロロフェニル)一 3—ォキソ一 1 —プロノノ一ノレ t e r t —ブチノレジメチノレ シリノレエーテノレ 4 0 g ( 0. 1 2モノレ)をベンゼン 8 0 0 m l に溶解して、 2時間半かけてゆっくり滴下した。水 1 リットルを反応液に加え、氷冷下、 3 0分間撹拌した。有機層を分液後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン)にて精製し、目的化合物 2 3. 5 gを得た。各種 機器データは参考例 3 ( b ) で得られたものと一致した。

[参考例 5 ]

3— ( 3 , 4—ジクロ口フエ二ノレ)一 3—ブテン一 1 —ォーノレ t e r t —ブ チノレジメチノレシリノレエーテノレ

金属マグネシウム片 1 2 9 m g ( 5 · 3 1 ミリモル)をジェチルエーテル 2 m 1 に加え、少量のヨウ素を加え、次いで 3 , 4—ジクロロブロモベンゼン 1 . 0 1 g ( 4. 4 7 ミリモル)のジェチルエーテル( 1 m l ) 溶液を滴下して、窒 素雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。 3—ョードー 3—ブテン一 1 一オール t e r t—ブチルジメチルシリルエーテル 5 0 0 m g ( 1 . 6 0 ミリモル)及び ビストリフエニルホスフィンパラジウム( I I ) クロリド 3 4 m g ( 0. 0 4 8 ミリモル)を乾燥したテトラヒドロフラン 5 m l に溶解して、窒素雰囲気下、 室温にて、先に調製したグリニャール試薬を滴下した。反応液を昇温しながらジ ェチルエーテルを留去した後、 6 0 °Cで 1時間攪拌した。反応液を塩化アンモニ ゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(溶出溶媒: n キサン)で精製を行い、目的化合物 4 2 2 m gを得た。各種機器データは参考例 3 ( b ) で得られたものと一致した。

[参考例 6 ]

1 — { 2— [( 2 R) 一( 3 4ージクロ口フエニル)一 4— ( 3 4, 5— トリメトキシベンゾィル) モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] 一( 2 S) —ォキシド

[参考例 6 ( a )] 4— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ—( 2 R ) — — ( 3 , 4—ジ^ ロ口フエニル)ブタン一 1 , 2— ^オール- (DHQD) 2 一 PHAL (ハイドロキニジン 1 , 4一フタラジンジィノレ ジエーテル) 7 9 0 m g ( 1. 0 1 ミリモル)、 Kつ F e ( C N) 6 (フェリ シアン化カリウム) 1 0 0. 1 9 g ( 0. 3 0モル)、炭酸カリウム 4 2. 0 6 g ( 0. 3 0モル)及び四酸化ォスミゥム( 0. 3 9 3 M トルエン溶液) 0. 5 1 6 m l (0. 2 0 ミリモル)を、 2—メチルー 2—プロノノール 5 0 0 m 1及び水 5 0 0 m l 中に溶解し、 0°Cに冷却下、 3—( 3 4ージクロ口フエ 二ノレ)一 3—ブテン一 1 —ォーノレ t e r t—ブチノレジメチノレシリノレエーテノレ 3 3. 6 1 g ( 0 · 1 0モル)を加え、更に、 0°Cにて、 5時間撹拌した。これ に亜硫酸ナトリウム 1 5 0 gを加えて、室温で 1時間撹拌した後、反応混合物 を酢酸ェチル( 8 0 0 m 〗 X 3回)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ フィー(溶出溶媒: n—へキサン:酢酸ェチル == 5 : 1 1 : 1 ) にて精製を行 い、目的化合物 3 2. 3 g (8 7 % ) を無色油状物として得た。

光学純度: 9 7 % e e

[ α ] D 2 4 + 1 1. 3 9 ( c = 1. 0 1、メタノール)

核磁気共鳴スぺクトノレ( 4 0 0MH z , C D C 1 3 ) δ p p m :

7.57 (IH, d, J=2.1Hz), 7.43 (IH, d, J=8.lHz),

7.24 (IH, dd, J=8.1, 2.1Hz), 5.00 (IH, s),

3.80 (IH, ddd, J=10.4, 3.8, 3.8Hz), 3.5-3.7 (3H, m),

2.51 (IH, dd, J=8.0, 5.2Hz), 2.37 (IH, ddd, J=15.0, 11.1, 4.0Hz),

1.86 (IH, ddd, J=15.0, 2.9, 2.9Hz), 0.89 (9H, s),

0.04 (3H, s), -0.01 (3H, s)

[参考例 6 ( b )] 4一( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ)一( 2 R) ― ( 3 , 4―ロロフエ二ル)— 1 一 [ N— ( t e r t —ブトキシカルボニル) 一 N二( 2—ヒドロキシェチル)ァミノ ] ― 2―ブタノール

参考例 6 ( a ) で得られた 4一 t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ—( 2 R) 一( 3 , 4—ジクロ口フエニル)ブタン— 1 , 2—ジオール 3 9. 9 g ( 1 0 9 ミリモル)をピリジン 8 0 m l 中に溶解し、 p—トルエンスルホユルク口 リド 3 1. 3 g ( 1 6 4 ミリモル)を加え、窒素雰囲気下、室温で 2 日間撹拌 した。反応溶液を水で希釈して、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水及び飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をァ セ トニトリル 6 0 0 m l に溶解し、過塩素酸リチウム 3 5. 0 g ( 3 2 9 ミ リモル)及び 2—アミノエタノール 3 3. 4 g ( 5 4 7 ミリモル)を加え、 1 6時間加熱還流した。反応溶液を室温迄冷却し、酢酸ェチルで希釈した後、飽和 食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、 残渣を塩化メチレン 7 0 0 m l 中に溶解し、トリェチルァミン 2 2. 8 m l ( 1 6 4ミリモル)及びジー t e r t —ブチルジカーボネート 2 6. 3 g ( 1 2 0 ミリモル)を加え、室温で 1 2時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、塩化メ チレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出 溶媒: n—へキサン:酢酸ェチル = 4 : 1〜 7 : 3 ) により精製して、目的化合 物 4 9. 9 gを得た。

[ a ] D 2 4 +3.92 ( c = 0. 7 2、メタノール)

核磁気共鳴スぺクトノレ( 4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ p p m :

7.30-7.75 (3H, m), 5.30 及び 5.57 ( 計 IH, 各 br.s),

3.05 4.00 (9H, m), 2.00-2.40 (2H, m), 1.53 (9H, s),

0.94 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.07 (3H, s)

赤外吸収スペクトル v m a x c m一 1 (K B r ) :

3 4 2 0、 2 9 5 7、 2 9 3 3、 2 8 8 5、 2 8 6 1 、 1 6 8 7

マススペクトル( F A B) m/ z : 5 0 8 ((M + H) + )

[参考例 6 ( c )] 2— [ 4— t e r t —ブトキシカルボ二ルー( 2 R) - ( 3 , 4—ジクロロフエ二ノレ)モノレホリン一 2—ィノレ"!エタノーノレ t e r t -ブチノレ ジメチノレシリノレエーテノレ

参考例 6 ( b ) で得られた 4一( t e r t —プチルジメチルシリルォキシ)一 ( 2 R) - ( 3 , 4—ジクロロフエニル)一 1 — [N—( t e r t —ブトキシカ ルボニル)一 N— ( 2—ヒドロキシェチル)ァミノ] 一 2—ブタノ一ル 4 9. 9 g ( 9 8. 1 ミリモノレ)及びトリフエニルホスフィン 3 0. 9 g ( 1 1 8 ミ リモル)を乾燥したトルエン 6 0 0 m l 中に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて ァゾジカルボン酸ジェチルの 4 0 % トルエン溶液 5 1 . 3 g ( 1 1 8 ミリモル) を滴下し、 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロ マトフラフィ一(溶出溶媒: n—へキサン:酢酸ェチル = 4 7 : 3〜 2 3 : 2 ) により精製し、目的化合物 4 3. 2 gを得た。

[ α] η 2 4 + 3 2. 6 7 ( c = 0. 6 0、メタノール)

核磁気共鳴スぺクトノレ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ) δ p p m :

7.56 (IH, br. s), 7.43 (IH, d, J=9Hz), 7.28 (IH, dd, J=2,9Hz),

3.00-4.55 (8H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 1.35-1.60 (9H, br. s),

.85 (9H, s), -0.01 (6H, s)

赤外吸収スぺクトル v m a x c m一 1 (C H C 1 3 ) :

2 9 5 7、 2 9 3 1、 2 8 5 9、 1 6 8 7

マススペクトル(FAB) m/ z : 4 9 0 ((M + H) + )

[参考例 6 ( d )] ( 2 R) 一( 3 , 4—ジクロ口フエニル)一 2— ( 2—ヒ ドロキシェチル)モルホリン塩酸塩

参考例 6 ( c ) で得られた 2— [4— t e r t—ブトキシカルボ二ルー( 2 R) — ( 3 , 4—ジクロロフエ二ノレ)モノレホリン一 2—ィノレ] エタノーノレ t e r t ーブチルジメチルシリルエーテル 4 3. 1 g ( 8 7. 9 ミリモル)を 4規定塩 酸ジォキサン溶液 6 0 0 m l に溶解して、 6 0°Cで 4時間撹拌した。溶媒を減 圧留去後、ジェチルエーテルを加え、再び減圧留去した。残渣をエタノール酢 酸ェチルより再結晶を行い、目的化合物 2 4. l gを得た。

[ a] D 2 4 + 4 8. 0 7 ( c = 0. 5 7、メタノール)

核磁気共鳴スペクトル( 4 0 0MH z、 DM S O - d 6 ) δ p p m :

8.60-9.80 (2Η, br.s), 7.72 (IH, s), 7.70 (IH, d, J=9Hz),

7.44 (IH, dd, J=2,9Hz), 4.53 (IH, br.s), 3.89 (IH, dt, J=4, 13Hz),

3.75 (IH, d, J=14Hz), 3.68 (IH, m), 3.30-3.45 (2H, m),

2.93-3.13 (3H, m), 2.09 (IH, m), 1.90 (IH, m)

赤外吸収スペクトル v m a x c m— 1 (KB r ) :

3 3 7 8、 2 9 6 6、 2 8 9 3、 2 8 1 2、 2 7 8 3、 2 7 2 4、 2 6 5 6、 2 5 3 0、 1 5 9 8

マススペクトル(FAB) m/ z : 2 7 6 ((M+H) + (フリー体))

[参考例 θ ( e )] 2 - [( 2 R) - ( 3, 4ージクロ口フエニル)一 4— ( 3 , 4 , 5—トリメトキ、:^ ンゾィノレ)モル^) ン一 2—ィル,エタノール

参考例 6 ( d ) で得られた( 2 R) —( 3 , 4—ジクロロフヱニル)一 2—( 2 ーヒドロキシェチル)モルホリン塩酸塩 2 2. 9 g ( 8 2. 9 ミリモル)を

塩化メチレン 5 0 0 m l 中に懸濁させ、トリェチルァミン 2 7. 6 m l ( 1 9 9 ミリモル)、 3, 4, 5—トリメトキシベンゾィノレクロリド 2 1. 0 g ( 9 1. 0 ミリモル)及び 4ージメチルァミノピリジン l O O m gを加え、室温で 1 2時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン:ァセトン = 4 : 1〜 7 : 3 ) により精製して、目的化合物 3 0. 0 gを得た。

[ α ] D 2 4 + 3 0. 6 5 ( c = 0. 5 6、メタノ一ル)

核磁気共鳴スぺクトノレ( 4 0 0MH z , C D C 1 Q ) ό p p m :

6.80-7.80 (3H, m), 6.47 (2H, s), 3.40-4.80 (8H, m),

3.84 及び 3.86 (計 9H, 各 s), 1.75-2.25 (2H, m)

赤外吸収スペクトル v m a x c m一 1 (KB r ) :

3 4 2 9、 2 9 4 0、 2 8 3 8、 1 6 3 0、 1 5 8 5

マススペクトル (E I ) m/ z : 4 6 9 (M+ )

[参考例 6 ( f )] 2— [( 2 R) 一( 3 , 4—ジクロロフエニル)一 4一( 3, 4 , 5 - ^ リメトキシべンゾィル)モノレホリン一 2—ィノレ] ェタノ一ノレメタン スノレフォネート

参考例 6 ( e ) で得られた 2— [( 2 R) 一( 3 , 4—ジクロ口フエニル)一 4一( 3 , 4, 5—トリメトキシべンゾィノレ)モノレホリン一 2—ィノレ] ェタノ一 ル 3 0. O g ( 6 3 · 8 ミリモル)を塩化メチレン 5 O O m l 中に溶解し、 氷冷下、トリェチルァミン 1 1. 5 m l ( 8 3. 0 ミリモル)及びメタンスノレ ホニルクロリド 5. 9 3 m l ( 7 6. 6 ミリモル)を順次加え、窒素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、 1規定塩酸、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 4 〜 1 : 9) により精製を行い、目的化合物 3 4. 8 gを得た。

[ a ] D 2 4 + 2 6 . 3 6 ( c = 0 . 6 6 、メタノール)

核磁気共鳴スぺクトノレ( 4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ p p m :

.90-7.80 (3H, m), 6.52 (2H, s), 3.40-4.35 (8H, m),

.86 及び 3.87 (計 9H, 各 s), 2.93 (3H, s), 2.10-2.55 (2H, m)

赤外吸収スペクトル v m a x c m 1 (K B r ) :

2 9 9 9 、 2 9 6 6 、 2 9 3 9 、 2 8 7 5 、 1 6 3 4 、 1 5 8 5

マススペクトル( F A B ) m/ z : 5 4 8 ( (M+ H) + )

[参考例 6 ( g )] 1 - { 2 - [( 2 R) - ( 3, 4 ジクロロフエニル) 4 一( 3 , 4, 5 トリメトキシベンゾィノレ)モノレホリン一 2 ィル] ェチル } ス. ピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] ― ( 2 S ) — ォキシド

参考例 6 ( f ) で得られたメシル体 1 5. 0 0 g ( 2 7 . 4ミリモル)、及 びスピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H) , 4 ' ピぺリジン] 一( 2 S ) ォキシド塩酸塩 7 . 7 6 g ( 3 0. 1 ミリモル)、炭酸水素ナトリウム 6 . 8 9 g ( 8 2. 0 ミリモル)、ヨウ化カリウム 6 . 8 1 g ( 4 1 . 0 ミリモル) を無水ジメチルホルムアミド 1 5 0 m 〖中に懸濁させ、窒素雰囲気下、 8 0 °C にて 8時間加熱した。反応液を飽和食塩水 4 0 0 m l 中に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン:メタノール = 4 0 : 1 〜 2 0 : 1 ) により精製し、 n —へキサンで結晶化を行い、目的化合 物 1 5. 5 gを白色結晶として得た。

[ α ] D 2 4 + 1 4. 0 ( c = l 、メタノール)

H P L C分析:

カラム; YM C— P a c k 〇 D S A ( 2 5 0 X 4. 6 m m ) 溶出溶媒; C H 3 C N : H 2 0 = 4 0 : 6 0、 0. 1 %酢酸アンモニゥム 流速: 1 . 0 m lノ分

保持時間: 2 3 . 7分

核磁気共鳴スぺクトノレ( 4 0 0 H z , C D C 1 3 ) δ p p m : .1-7.8 (7H, m), 6.49 (2H, br.s), 4.31 (1H, d, J=16.8Hz),

.99 (IH, d, J=16.8Hz), 3.86 及び 3.84 ( 計 9H, 各 s),

.3-4.0 (6H, m), 1.5-3.1 (12H, m)

赤外吸収スペクトル v m a x c m— 1 (K B r ) :

2 9 3 9、 1 6 3 6、 1 5 8 4、 1 4 6 4、 1 4 2 6、 1 3 2 9、 1 2 3 7、 1 1 2 8

マススペクトル(F A B ) m/ z : 6 7 3 ((M+ H) + )

元素分析値(〇 3 4 Η 3 8 Ν 2 Ο 6 S C I 2 · 〇 · 5 Η 2 Οとして0 /ο) 計算値: C:59.82, H:5.76, N:4.10, S:4.70, Cl:10.39

実測値: C:60.20, H:6.14, N:4.04, S:4.54, Cl:10.38

[参考例 7 ]

1 — { 2 - [ ( 2 R) - ( 3, 4ージクロ口フエニル)一 4一( 3 , 4 , 5 卜リメ卜 モルホリン一 2—ィル] ェチルにスピロ [ベンゾ [ c ] チオフユン' ( 3 H) , 4 ' ——ピぺリ ( 2 S ) ーォキシド

[参考例 7 ( a )] 2 - [( 2 R) ( 3 , —4ージクロ口フエ二ノレ) ( 3 4,— 5——トリメ モノレホリンー 2 ェタナーノレ

ォキサリルクロリド 0 . 8 8 m l ( 1 0. 1 ミリモル)を塩化メチレン 1 0 m 1 に溶解して、窒素雰囲気下、一 7 8 °Cでジメチルスルホキシド 0. 7 9 m l ( 1 1 . 1 ミリモル)の塩化メチレン( 5 m l ) 溶液を滴下して、 3 0分間 撹拌した。参考例 6 ( e ) で得られた 2 — [( 2 R) 一( 3 , 4—ジクロ口フエ ニル)一 4 — ( 3, 4, 5 —トリメトキシベンゾィル)モルホリン— 2 —ィル] ェタノ一ル 9 5 0 m g ( 2. 0 2 ミリモル)の塩化メチレン( 1 0 m l ) 溶液 を滴下して 4時間撹拌した。さらにトリェチルァミン 2 . 2 4 m l ( 1 6 . 2 ミリモル)を加えて、室温で 2時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、塩化メチレ ンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶 媒:塩化メチレン:アセトン = 2 3 : 2〜 2 1 -. 4) により精製して、目的化合 物 8 7 8 m gを得た。

[ α ] D 2 4 + 3 6. 1 5 ( c = 0. 6 5、メタノール)

核磁気共鳴スぺクトノレ(4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ p p m :

9.56 (1H, s), 6.90-7.80 (3H, m), 6.50 (2H, s), 3.40-4.60 (6H, m),

3.85-3.87 (計 9H, 各 s), 2.70-3.05 (2H, m)

赤外吸収スペクトル v m a x c m一 1 (K B r ) :

2 9 6 2、 2 9 3 0、 2 8 3 8、 1 7 2 3、 1 6 3 6、 1 5 8 5

マススぺクトノレ(FAB) m/ z : 4 6 8 (( + H) + )

[参考例 7 ( b )] 1 — { 2— [( 2 R) 一( 3 , 4 ジクロ口フエニル) 4 一 ( 3ュ 4, 5 トリメトキシべンゾィル)モルホリン 2 ィル] ェチル } ス ピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン 1 ( 3 H), 4 ' —ピペリジン] ― ( 2 S) — ォキシド

参考例 7 ( a ) で得られた 2— [( 2 R) ― ( 3, 4 ジクロロフエニル) 4— ( 3, 4 , 5—トリメトキシベンゾィル)モルホリン一 2 ィル] ェタナー ノレ 1 5 0 mg (0. 3 2 ミリモル)、及びスピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン 1 ( 3 H), 4 ' ーピペリジン] ― ( 2 S) —ォキシド塩酸塩 9 9 m g ( 0. 3 8 ミリモル)をメタノール 1 m 1 中に溶解して、モレキュラーシーブス 3 A (粉末) 1 0 ◦ m g及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム 2 0 9 mg ( 3. 3 3 ミリモル)を加え、窒素雰囲気下、 8時間加熱還流させた。反応液をセライト濾 過した後、濾液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン:メタノール = 9 7 : 3〜 1 9 : 1 ) により精製して、目的化合物 1 8 4 m gを得た。各種機器データは参考例

7で合成したものと一致した。

[試験例 1 ]

血管透過性亢進の抑制作用

健常モルモット(体重 4 0 0 g前後、ハートレー系雄性モルモット)を用レ、、 N K !受容体作動剤である substance P (S P) による血管透過性亢進に対す る抑制作用を、漏出色素量を指標にして調べた。

ペントバルビタール( 3 0 m g/k g、に p .) で麻酔したモルモットの大 腿静脈内に色素(Evans blue: 4 0 m g / k g ) を投与し、直ちに S P ( 1 μ g/k g) を静脈注射することにより、血管透過性の亢進を惹起した。 1 5分後、 モルモットをクロ口ホルム麻酔下に致死させ、主気管部位に漏出した色素量を H a r a d a法(J. Pharm. Pharmacol. 218(1971)) に従って測定した。被験 薬物は 0. 5 %のトラガント懸濁液に懸濁させ、 S P惹起の 1時間前に経口投与 し、その抑制作用は、被験薬物投与群と非投与群の漏出色素量より求めた。表 1 に 5 0 %抑制薬用量( I D 5 0 ) 及び 3. 3 m g / k gを経口投与したときの抑 制率を示す。

[表 1 ]

表 1

被験薬物 ID50 (mg/kg,p.o.) 3.3mg/kg経口投与時の抑制率(%)

実施例 1の化合物 5. 4 8. 0

実施例 2の化合物 4 6. 8

化合物 A 1 0以上

化合物 C 4 4. 1

本発明の化合物は、 in vivo の受容体拮抗試験において、先行技術の 化合物 Cと同等の活性を示した。

[試験例 2]

気道収縮の抑制作用

健常モルモット(体重 5 0 0 g前後、ハートレ一系雄性モルモット)を用い、 NK 2受容体作動剤である [N l e 1 Q] — NKA [4— 1 0] による気道収縮 に対する抑制作用を Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol, pharmakol. 195, 71(1940)) の変法に準じて、気道内圧を指標として調 ベた。

ペントバルビタール(30mg/kg,s.c.) で麻酔したモルモットに気管力ニューレ を装着して、ガラミン(gallamme 20mg/kg,i.v.) で処置した後、速やかに 8 m l /k g、 6 0回ノ分の陽圧呼吸(Ugo-Basile,7025) を施した。人工呼吸時の 気道内圧は、気管力ニュ一レの側枝に装着した圧力トランスデューサー(日本光 電、 T P— 2 0 0 T) を介して增幅、受感(日本光電、 A P— 6 0 1 G) して、 レコーダ一(日本光電、 WT— 6 8 5 G) に記録した。アト口ピン(lmg/kg,i.v.) 及びプロプラノロール(lmg/kg,i.v.) で前処理し、 5分後に [N l e 1 0] — NKA [4 - 1 0 ] を 4 gZk g静脈内投与して気道収縮を惹起し、以後 1 0 分間の気道内圧を測定した。被験薬物は試験例 1 と同様に調整し、 [N l e 1 0] -NKA [4 - 1 0] 惹起の 1時間前に経口投与し、抑制作用は被験薬物投与群 と非投与群の気道内圧面積値より求めた。表 2に 5 0%抑制薬用量( I D 5 0) を示した。

(化合物 Aについては、上記経口投与試験を行う前に、静脈注射による試験を行 つたところ、 I D 5 0値が、 1 0 mg /k g以上であったので、経口投与試験を 行わなかった。)

[表 2]

表 2

被験薬物 ID5。 (mg/kg,p.o.)

実施例 1の化合物 0. 5 1

実施例 2の化合物 0. 5 4

化合物 C 3 5

本発明の化合物は、 in vivo の NK 2 受容体拮抗試験において、先行技術の 化合物よりも顕著に優れた活性を示した。

上記表 1及び 2から明らかなように、本発明の化合物は、 NK i 受容体及び NK 2 受容体の両方に対して優れた拮抗作用を示した。より具体的には、本発 明の化合物は、先行技術と同程度の強さの NKェ受容体に対する拮抗作用を示 し、更に、先行技術よりも優れた NK 2受容体に対する拮抗作用を示した。

[製剤例 1 ]

散剤

実施例 1の化合物 5 g、乳糖 8 9 5 gおよびトウモロコシデンプン 1 0 0 gをプレンダ一で混合すると、散剤が得られる。該散剤は l gあたり、 5 mg の実施例 1の化合物を含有する。

[製剤例 2]

顆粒剤

実施例 1の化合物 5 g、乳糖 8 6 5 gおよび低置換度ヒドロキシプロピル セルロース 1 0 0 gを混合した後、 1 0 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶 液 3 0 0 gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥す ると顆粒剤が得られる。該顆粒剤は l gあたり、 5 m gの実施例 1 の化合物を含 有する。

[製剤例 3]

力プセル剤

実施例 1の化合物 5 g、乳糖 1 1 5 g、トウモロコシデンプン 5 8 gお よびステアリン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号力 プセルに 1 8 0 m gずつ充填するとカプセル剤が得られる。該カプセル剤は 1力 プセルあたり、 5 m gの実施例 1の化合物を含有する。

[製剤例 4 ]

錠剤

実施例 1の化合物 5 g、乳糖 9 0 g、トウモロコシデンプン 3 4 g、結 晶セルロース 2 0 gおよびステアリン酸マグネシウム l gをブレンダ一で混 合した後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。

[産業上の利用可能性]

本発明の新規な光学活性スルホキシド誘導体の塩は、サブスタンス P及びニュ 一口キニン Aの受容体に対する優れた拮抗作用を有し、且つ、毒性も少ないので、 タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤として有用である。