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1. EP2297095 - NOUVEAUX DÉRIVÉS D'AMINO-ACIDES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION THÉRAPEUTIQUE

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Revendications

1. Composé répondant à la formule (I) suivante :

        R 1NH-CH(R 2)-CH 2-S-S-CH 2-C(R 3)(R 4)-CONH-C(R 5)(R 6)-COOR 7

dans laquelle :

R1 représente un groupement (acyloxy)alkyl carbamate -C(O)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10, dans lequel

- R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ; ou

- Pris ensemble, R8 et R9 peuvent former un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ;

- R10 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ;

R2 représente :

- une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substituée par :

* un radical OH, OR11, SH, SR11 ou S(O)R11, dans chacun de ces radicaux R11 représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle,

* un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par :

• 1 à 5 atomes d'halogène, notamment le fluor,

• un radical OH, OR11, SH, SR11, S(O)R11, R11 ayant la même signification que précédemment,

- un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme N-oxyde ou S-oxyde,

lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente :

- un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par :

* 1 à 5 atomes d'halogène ;

* un radical SR11, S(O)R11, ou OR11, R11 ayant la même signification que précédemment ;

* un groupement amino éventuellement mono- ou disubstitué par un groupement aliphatique, cyclique ou linéaire, de 1 à 6 atomes de carbone ;

- un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, l'hétéroatome étant un oxygène, un soufre ou un azote ;

- un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ;

lorsque R4 est différent de H, pris ensemble R3 et R4 forment un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons

R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OH, OR11, SH ou SR11, COOH ou COOR11, dans chacun de ces radicaux R11 a la même signification que précédemment,

- un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par :

* une chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, de 1 à 4 atomes de carbone ;

* 1 à 5 halogènes, notamment le fluor ou le brome ;

* un radical OH, OR11 ou SR11, R11 ayant la même définition que précédemment ;

ou pris ensemble R5 et R6 forment un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons

R7 représente

- un hydrogène ;

- un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par 1 à 5 halogènes, notamment le fluor ;

- un groupement de formule CR12(R13)C(O)OR14 ;

- un groupement CR12(R13)OC(O)R14;

- un groupement CR12(R13)OC(O)OR14;

R12 et R13 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ;

ou pris ensemble R12 et R13 peuvent constituer un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ;

R14 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ;
ainsi que les sels d'addition desdits composés (I) avec des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables et chacun de leurs isomères, en particulier leurs énantiomères optiques.


  2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical R 1 représente avantageusement un groupement (acyloxy)alkyl carbamate -C(O)-O-C(R 8)(R 9)-OC(O)-R 10, dans lequel R 8 et R 9 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupement alkyle, et R 10 représente un groupement alkyle, en particulier un isopropyle.
  3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R 2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical SR 11 ou S(O)R 11, R 11 ayant la même signification que dans la revendication 1, en particulier R 11 représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et plus particulièrement un groupe méthyle.
  4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R 4 représente un atome d'hydrogène.
  5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le radical R 3 représente :

- un radical benzyle ou phényle,

- un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde.


  6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les radicaux R 4 et R 3 forment conjointement, avec l'atome de carbone qui les porte un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, en particulier un cyclopentane ou un cyclohexane.
  7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R 5 représente un atome d'hydrogène.
  8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par un radical OH, SH, COOH ou COOR 11, dans chacun de ces radicaux R 11 a la même signification que précédemment.
  9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R 7 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou benzyle ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
  10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants:

Ester 1-(1-{2-[(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoyl]-3-phényl-propyldisulfanylméthyl}-3-méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy)-éthyl de l'acide isobutyrique.

Ester 1-{1-[2-(benzyloxycarbonylméthyl-carbamoyl)-3-phényl-propyldisulfanylméthyl] -3-méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique

Ester 1-{1-[2-(carboxymétyl-carbamoyl)-3-phényl-propyldisulfanylméthyl]-3-méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique

Ester 1-(1-{2-[(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoyl]-3-phényl-propyldisulfanylméthyl}-3-méthanesulfinyl-propylcarbamoloxy)-éthyl de l'acide isobutyrique

Ester 1-{1-[2-benzyloxycarbonylméthyl-carbamoyl)-3-phényl-propyldisulfanylméthyl]-3-méthanesulfinyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique

Ester 1-{1-2[2-(carboxyméthyl-carbamoyl)-3-phényl-propyldisulfanylméthyl]-3-méthanesulfinyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique

Acide 2-({1-[2-(1-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4-methanesulfinyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique

Acide 2-({1-[2-(1-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique

Ester benzylique de l'acide 2-({1-[2-(1-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4-methanesulfinyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique

Ester benzylique de l'acide 2-({1-[2-(1-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique


  11. A titre de médicament, le composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes.
  12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, et un excipient pharmaceutiquement approprié, en particulier un excipient approprié pour une administration par voie orale, nasale ou intraveineuse.
  13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le Δ 9-tetrahydrocannabinol, ou de la morphine ou l'un de ses dérivés ou, plus avantageusement, un dérivé du Gaba, en particulier la gabapentine ou la prégabaline.
  14. Composition pharmaceutique selon les revendications 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement de la dépression, de la sclérose en plaque et des différents types de douleur, tels que la douleur aigue, la douleur inflammatoire, la douleur nociceptive la douleur neurogénique, la douleur neuropathique, la douleur psychogène, l'allodynie.
  15. Composition pharmaceutique comprenant

i) au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 10

ii) au moins un dérivé de cannabinoïdes et/ou

iii) la morphine ou l'un de ses dérivés, et/ou

iv) au moins un dérivé du Gaba, tel que la gabapentine ou la prégabaline, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.


  16. Composition selon la revendication 15, destinée au traitement de la dépression, des addictions et de la douleur, en particulier la douleur inflammatoire, la douleur nociceptive, la douleur neurogénique, la douleur neuropathique, la douleur psychogène et leurs caractéristiques telles que l'hyperalgie et l'allodynie.