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1. MXPA/a/2005/006366 - METHOD OF MAKING TRICYCLIC AMINOCYANOPYRIDINE COMPOUNDS

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[ ES ]

METODO PARA ELABORAR COMPUESTOS DE AMINOC1ANOPIRIDINA
TRICICL1CA

REFERENCIA RECIPROCA A LAS PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS

Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. Número de Serie 60/432,783, presentada el 12 de diciembre del 2002, la cual se incorpora como referencia en la presente invención en su totalidad. Esta solicitud se relaciona con las solicitudes comúnmente asignadas y copendientes que tienen los títulos "Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors" (y que tienen la Solicitud Provisional Número de Serie 60/432,807), y "Triciclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2" (y que tienen la Solicitud Provisional Número de Serie 60/432, 844), cada una de las cuales se presentaron en la misma fecha que la presente solicitud.

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a compuestos de aminocianopiridina, y en particular, a compuestos de aminocianopiridina tricíclica los cuales inhiben a la proteína cinasa-2 activada por proteína cinasa activada por mitógeno (MAPKAP-cinasa 2, o MK-2), y composiciones que contienen aquellos compuestos de aminocianopiridina.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA

Las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPKs) son miembros de rutas conservadas de transducción de la señal que activan a los factores de transcripción, factores de traducción y otras moléculas blanco en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Las MAPKs se activan por la fosforilación en un motivo dual para fosforilación con la secuencia Thr-X-Tyr por las cinasas proteína cinasa activadas por mitógeno (MAPKKs). En los eucariontes superiores, el papel fisiológico de la señalización por MAPK se ha correlacionado con los eventos celulares tales como proliferación, oncogénesis, desarrollo y diferenciación. Por consiguiente, la capacidad para regular la transducción de la señal vía estas rutas puede llevar al desarrollo de tratamientos y terapias de prevención para enfermedades en humano asociadas con la señalización por MAPK, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer.
En las células de mamíferos, se han descrito tres rutas paralelas de las MAPK. La ruta mejor caracterizada lleva a la activación de la cinasa regulada por señal extracelular (ERK). Menos bien entendidas son las rutas de transducción de la señal que llevan a la activación de la cinasa cJun N-terminal (JNK) y la p38 MAPK. Véase, por ejemplo, Davis, Trends Biochem.

Sci. 19: 470-473 (1994); Cano, et al., Trends Biochem. Sci. 20: 117-122 (1995).
La ruta p38 MAPK se activa potencialmente por una amplia variedad de ataques por tensión y ataques celulares. Estos ataques por tensión y ataques celulares incluyen choque térmico, irradiación UV, citocinas inflamatorias (tales como TNF e IL-1 ), tunicamicina, fármacos quimioterapéuticos (por ejemplo, cisplatina), anisomicina, sorbitol/hiperosmolaridad, irradiación gamma, arsenita sódica, e isquemia. Véase, Ono, K., et al, Cellular Signalling 12, 1-13 (2000). La activación de la ruta p38 está implicada en (1 ) producción de citocinas proinflamatorias, tales como TNF- ; (2) inducción de enzimas, tales como Cox-2; (3) expresión de una enzima intracelular, tal como ¡NOS, la cual desempeña un papel importante en la regulación de la oxidación; (4) inducción de proteínas adherentes, tales como VCAM-1 y muchas otras moléculas relacionadas con la inflamación. Además, la ruta p38 funciona como un regulador en la proliferación y diferenciación de células del sistema inmune. Véase, Ono, K., et al., Id en 7.
La cinasa p38 es una cinasa corriente arriba de proteína cinasa-2 activada por proteína cinasa activada por mitógeno (MAPKAP cinasa-2 o MK-2). (véase, Freshney, N. W., et al., J. Cell, 78: 1039-1049 (1994)). La MK-2 es una proteína que parece estar regulada predominantemente por p38 en las células. De hecho, MK-2 fue el primer sustrato de p38a en ser identificado. Por ejemplo, la fosforilación in vitro de MK-2 por p38a activa a MK-2. Los sustratos que actúan sobre MK-2, a su vez, incluyen la proteína de choque térmico 27, la proteína específica del linfocito 1 (LAP1), proteína para unión al elemento de respuesta AMPc (CREB), ATF1 , factor de respuesta al suero (SRF), y tirosina hidroxilasa. El sustrato de MK-2 que ha sido mejor caracterizado es la proteína pequeña de choque térmico 27 (hsp27).
El papel de la ruta p38 en las enfermedades relacionadas con la inflamación se ha estudiado en diversos modelos animales. El compuesto piridinil imidazol SB203580 ha demostrado ser un inhibidor específico de la p38 in vivo, y también se ha demostrado que inhibe la activación de MK-2, (véase, Rouse, J., et al, Cell, 78: 1027-1037 (1994); Cuenda, A., et al, Biochem. J., 333:1 1-15 (1998)), así como un homólogo de la MAP cinasa denominado cinasa reactivadora (RK). (véase, Cuenda, A., et al., FEBS Lett., 364 (2): 229-233 (1995)). La inhibición de p38 por SB203580 puede reducir la mortalidad en un modelo de choque inducido por endotoxina en murino e inhibe el desarrollo de la artritis inducida por colágena en el ratón y la artritis adjuvante en la rata. Véase, por ejemplo, Badger, A. M., et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996). Otro inhibidor de la p38 que se ha utilizado en un modelo animal que se cree que es más potente que el SB203580 en su efecto inhibidor sobre p38 es el SB 220025. Un estudio animal reciente ha demostrado que SB 220025 ocasionó una disminución dosis-dependiente significativa en la densidad vascular de los granulomas en ratas de laboratorio. (Véase Jackson, J. R., et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998)). Los resultados de estos estudios animales indican que p38, o los componentes de la ruta p38, pueden ser blancos terapéuticos útiles para la prevención o tratamiento de la enfermedad inflamatoria.
Debido a su papel integral en la ruta de señalización de p38, MK-2 ha sido utilizada como un monitor para medir el nivel de activación en la ruta. Debido a su localización cascada abajo en la ruta, con relación a p38, se ha medido MK-2 como un método más conveniente, aunque indirecto, para evaluación de la activación por p38. No obstante, hasta ahora, los esfuerzos de investigación que exploran las estrategias terapéuticas asociadas con la modulación de esta ruta se han enfocado principalmente en la inhibición de la cinasa p38.
Diversos compuestos que inhiben la actividad de la cinasa p38 se han descrito en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,046,208, 6,251 ,914, y 6,335, 340. Se ha sugerido que estos compuestos son útiles para el tratamiento de la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38. Los esfuerzos comerciales para aplicar inhibidores de la p38 se han centrado alrededor de dos inhibidores de la p38, el inhibidor de piridinilimidazol SKF 86002, y el inhibidor de 2,4,5 triaril ¡midazol SB203580. Véase, Lee, J. C, et al, Immunopharmacology 47, 185-192 (2000). Los compuestos que poseen una estructura similar también han sido investigados como inhibidores potenciales de la p38. De hecho, el papel de la cinasa p38 MSP en diversos estados de enfermedad ha sido elucidado a través del uso de los inhibidores.
Kotlyarov, A. et al, en Nat. Cell Biol., 1 (2): 94-97 (1999) introdujeron una mutación dirigida dentro de un gen MK-2 de ratón, resultando en ratones deficientes en MK-2. Se mostró que los ratones que carecen de MK-2 poseen resistencia incrementada a la tensión y sobreviven al choque endotóxico inducido por LPS mejor que los ratones MK-2+. Los autores concluyeron que MK-2 fue un componente esencial en la respuesta inflamatoria que regula la biosíntesis deTNFa a un nivel post-transcripcional. Más recientemente, Lehner, M. D., et al, en J. Immunol., 168 (9): 4667-4673 (2002), reportó que los ratones deficientes en MK-2 mostraban una susceptibilidad incrementada a la infección por üsteriamonocytogenes, y concluyeron que MK-2 tuvo un papel esencial en la defensa del hospedero en contra de la bacteria intracelular, probablemente vía la regulación de la producción de TNF y de IFN-gamma requerida para la activación de mecanismos efectores antibacterianos.
La ubicación de MK-2 en la ruta de señalización de p38 en un punto que se encuentra cascada debajo de p38 ofrece el potencial de que MK-2 pueda actuar como un punto focal para la modulación de la ruta sin afectar tantos sustratos como podría hacer la regulación de una enzima más corriente arriba en la cascada de señalización - tal como la MAP cinasa p38.
Por consiguiente, podría ser útil proveer compuestos que podrían servir para modular la actividad de MK-2 - en particular, para actuar como inhibidores de la actividad de MK-2. Podría ser útil el proveer un método para elaborar dichos compuestos aminocianopiridina el cual sea simple y directo. Incluso podría ser más útil si dicho método se pudiera formular como un método de "un solo recipiente", en donde todas las reacciones que se requieren para la producción de un inhibidor de la aminocianopiridina tricíclica MK-2 se pueden llevar a cabo en un recipiente particular sin remoción o transferencia de los contenidos a un recipiente separado en cierto punto durante el procedimiento de producción.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION

Brevemente, por lo tanto la presente invención se dirige a un método novedoso para elaborar un compuesto inhibidor de la aminocianopiridina tricíclica MK-2, el método comprendiendo:
hacer reaccionar un benzaldehído sustituido que tiene la estructura:



con un tricarbonitrilo que tiene la estructura:



para formar un compuesto aminocianopiridina que tiene la estructura:


en donde:
Z se selecciona a partir del grupo que consiste de -OH, -SH, y - NRaY;
Ra se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, y heteroariio;
Y es un grupo protector para nitrógeno que se selecciona a partir del grupo que consiste de bencilo, alilo, alquil carbamatos y bencil carbamato;
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno;
cuando G es oxígeno, no tiene grupos sustituyentes;
cuando G es azufre, está ya sea no sustituido, o está sustituido con uno o dos grupos oxo;
cuando G es nitrógeno, está sustituido con alquilo de Ci-C4;
Rb se selecciona a partir del grupo que consiste de furilo y -NH-R2;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquiladlo, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilanninoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi, y carboxialquilo;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo, y heterociclilo y cielito sustituidos o no sustituidos, en donde los sustituyentes, si los tienen, comprenden porciones halo; y R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, aicoxi, halo, alquilo, alquenilo, alquililo, arilalquilo, alquilarilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, carboxi, aminoalcoxi, alquilcarboxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, nitro, arilo, arilamino, alquenoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, alquilaminoalcoxi, alquilcarboxialcoxi, pirrolidiletoxi, hidroxialcoxi, y alquilcarboxi, en donde R6 y R7 son tales que éstos se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros.
La presente invención también se dirige a un método novedoso para elaborar un compuesto inhibidor de la aminocianopiridina tricíclica MK-2, el método comprendiendo:
hacer reaccionar un benzaldehído sustituido que tiene la estructura:



con un tricarbonitrilo que tiene la estructura:


para formar un compuesto aminocianopiridina que tiene la estructura:



en donde:
Z se selecciona a partir del grupo que consiste de -OH, -SH, y - NRaY;
Ra se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, y heteroarilo;
Y es un grupo protector para nitrógeno que se selecciona a partir del grupo que consiste de bencilo, alilo, alquil carbamatos y bencil carbamato;
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno;
cuando G es oxígeno, no tiene grupos sustituyentes;
cuando G es azufre, está. ya sea no sustituido, o está sustituido con uno o dos grupos oxo;
cuando G es nitrógeno, está sustituido con alquilo de Ci-C ;
Rb se selecciona a partir del grupo que consiste de furilo y -NH- R2;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquiladlo, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi, y carboxialquilo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo, y heterociclilo y ciclilo sustituidos o no sustituidos, en donde los sustituyentes, si los tienen, comprenden porciones halo; y
R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de:
hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro,
alquilo de Ct-C6 ramificado o no ramificado, alquenilo de C-2-C5, alquinilo de C2-C-6, alcoxi de C1-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, hidroxialcoxi de C C6, alcoxi de C-rC-6 alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6 alquilo de C1-C6, alquenoxi de C2-C6,
aminoalquilo de C-i-C-6 ramificado o no ramificado, diaminoalquilo de C2-C6, alquilamino de C C6 alquilo de C C6, alquilamino de C-Í-CQ, di-(alquilo de C1-C6)amino, alcoxiarilamino de C C4, alcoxialquilamino de Ci-C4, aminoalcoxi de CrC6, di-(alquilamino de C C4), alcoxi de C2-C6, di-(alquilo de Cn-C6)aminoalqu¡lo de C C6, alquilamino de C1-C6 alcoxi de C-1-Ce, haloalcoxi de C1-C-6, dihaloalcoxi de Ci-C6, trihaloalcoxi de Ci-C6, cianoalquilo de Ci-C6, dicianoalquilo de C-|-C6, cianoalcoxi de C C6, dicianoalcoxi de C1-C6, carbamilalcoxi de CrC4, heterociclilalcoxi de Ci-C4, heteroarilalcoxi de CrC4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de Ci-C4, hidroxialquilaminoulfonilo de C C4, di-(alquilo de C1-C )aminosulfonilo, alquiltio de C C4, alquilsulfonilo de C-r C4, alquilsulfinilo de C1-C4, arilo, arilalquilo de C C6, heterociclilalquilo de CrC6, heteroarilalquilo de C1-C6, heterociclilalcoxi de Ci-C6, heteroarilalcoxi de C1-Ce, arilalcoxi de C-pCg, en donde el anillo arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona a partir de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C C-6, halo, amino, y alcoxi de

ciclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de C3-C6, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona a partir de uno o más del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halo, amino, y en donde el anillo heterociclilo de C3-C6 contiene O, S, ó N,
alcoxicarbonilo de Ci-C6 alcoxi de C1-C6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de C^-Ce, carboxialquilo de C C6l hidroxialcoxicarbonilo de Ci-C4, alcoxicarbonilo de C-1-C4.
Por lo tanto entre las diversas ventajas encontradas como alcanzadas por la presente invención, se puede mencionar la provisión de un método para elaborar un compuesto inhibidor de la aminocianopiridina tricíclica MK-2 el cual fue simple y directo; y también la provisión de dicho método que es un método de "un solo recipiente", en donde todas las reacciones que se requieren para la producción de un inhibidor de la aminocianopiridina tricíclica MK-2 se pueden llevar a cabo en un recipiente particular sin remoción o transferencia de los contenidos a un recipiente separado en cierto punto durante el procedimiento de producción.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS

De conformidad con la presente invención, se ha descubierto un método para producir ciertos compuestos de aminocianopiridina que puede inhibir la actividad de la MAPKAP cinasa-2. Estos compuestos pueden exhibir su efecto inhibidor a concentraciones bajas - que tienen valores IC50 de inhibición de la MK-2 in vitro de menos de aproximadamente 0.5 μΜ, e incluso tan baja como de aproximadamente 0.2 μΜ.
Se ha descubierto que estos compuestos se pueden producir al hacer reaccionar un benzhaldehído sustituido que tiene la estructura:



con un tricarbonitrilo que tiene la estructura:



para formar un compuesto aminocianopiridina que tiene la estructura:



en donde:

Z se selecciona a partir del grupo que consiste de -OH, -SH, y - NRaY;
Ra se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, y eteroarilo;
Y es un grupo protector para nitrógeno que se selecciona a partir del grupo que consiste de bencilo, alilo, alquil carbamatos y bencil carbamato;
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno;
cuando G es oxígeno, no tiene grupos sustituyentes;
cuando G es azufre, está ya sea no sustituido, o está sustituido con uno o dos grupos oxo;
cuando G es nitrógeno, está sustituido con alquilo de C^-C4;
Rb se selecciona a partir del grupo que consiste de furilo y -NH- R2;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquiladlo, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi, y carboxialquilo;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquiio, y heterociclilo y ciclilo sustituidos o no sustituidos, en donde los sustituyentes, si los tienen, comprenden porciones halo; y R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de:
hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro,
alquilo de C1-C-6 ramificado o no ramificado, alquenilo de C-2-C-6, alquinilo de C2-Cs, aicoxi de C C6, hidroxiaíquilo de Ci-C6, hidroxiaicoxi de C-i-C6, alcoxi de C C6 alcoxi de C1-C6, alcoxi de C-i-C6 alquilo de C1-C6, alquenoxi de C2-C6,
aminoalquilo de C C6 ramificado o no ramificado, diaminoalquilo de C2-C6, alquilamino de C C6 alquilo de C1-C-6, alquilamino de C1-C6, di-(alquilo de Ci-C6)amino, alcoxiarilamino de CrC4, alcoxialquilamino de C C4, aminoalcoxi de C-1-C6, di-(aiquilamino de Ci-C4), alcoxi de C2-C6, di-(alquilo de Ci-C6)aminoalquilo de C-i-C6, alquilamino de Ci-C6 alcoxi de Ct-C6, haloalcoxi de C1-C6, dihaloalcoxi de C-1-C6, trihaloalcoxi de C-i-C-6, cianoalquilo de C1-C6, dicianoalquilo de Ci-C6, cianoalcoxi de C C6, diciano alcoxi de Ci-C3, carbamilalcoxi de Ci-C4, heterociclilalcoxi de Ci-C4, heteroarilalcoxi de C C4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de Ci-C4, hidroxialquilaminosulfonilo de Ci-C4, di-(alquilo de CrC4)aminosulfonilo, alquiltio de CrC l alquilsulfonilo de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4,
arilo, arilalquilo de Ci-C6, heterociclilalquilo de C1-C6, heteroarilalquilo de Ci-C6, heterociclilalcoxi de Ci-CB, heteroarilalcoxi de C-r C6, arilalcoxi de Ci-C6, en donde el anillo arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona a partir de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C C-6, halo, amino, y alcoxi de

C1-C6,
ciclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de C3-C6, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona a partir de uno o más del grupo que consiste de alquilo de CrC6, alcoxi de C-i-C6, halo, amino, y en donde el anillo heterociclilo de C3-C6 contiene O, S, o N,
alcoxicarbonilo de C1-C6 alcoxi de C1-C6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de C1-C6, carboxialquilo de C1-C6, hidroxialcoxicarbonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4.
Los compuestos aminocianopiridina se pueden producir mediante el presente método incluyen aquellos compuestos aminocianopiridina que tienen la estructura que se muestra en la fórmula I:



en donde:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 cada uno se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de
hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro,
alquilo de C-i-C6 ramificado o no ramificado, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de CrC6, hidroxialquilo de C C6, hidroxialcoxi de C-p C6, alcoxi de C-|-C6 alcoxi de Ci-C6, alcoxi de C C6 alquilo de C-i-C6, alquenoxi de Ci-Ce, aminoalquilo de C1-C6 ramificado o no ramificado, diaminoalquilo de C2-C6, alquiiamino de C1-C6 alquilo de Ci-C6, alquiiamino de C-i-Ce, di-miquilo de Ci-C5)amino, alcoxiarilamino de C -C4, alcoxialquilamino de C C4> aminoalcoxi de Ci-C6, di-(alquilamino de C C4), aicoxi de C2-C6, di-(alquilo de Ci-C6)aminoalquilo de Ci-C6> alquiiamino de C-i-C6 aicoxi de Ci-C6, haloalcoxi de C Ce, dihaloalcoxi de CrC6l trihaloalcoxi de Ci-C6, cianoalquilo de CrC6, dicianoalquilo de C1-C6, cianoalcoxi de C1-C6, dicianoalcoxi de C1-C6, carbamilalcoxi de C C4, heterociclilalcoxi de C C4, heteroarilalcoxi de d-C4l sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de Ci-C , hidroxialquilaminosulfonilo de C C4, di-(alquilo de CrC4)aminosulfonilo, alquiltio de Ci-C4, alquilsulfonilo de C C4, alquilsulfinilo de C1-C4,
arilo, arilalquilo de C C6, heterociclilalquilo de C1-C6, heteroarilalquilo de CrC6, heterociclilalcoxi de C C6, heteroarilalcoxi de C C6, arilalcoxi de C-i-C6, en donde el anillo arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona a partir de uno o más del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, halo, amino, y aicoxi de C-i-Ce,
ciclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de C3-C6> y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona a partir de uno o más del grupo que consiste de alquilo de CrC6, aicoxi de CrC6, halo, amino, y en donde el anillo heterociclilo de C3-C6 contiene O, S, o N, alcoxicarbonilo de C-|-C6 alcoxi de C C6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de C-i-C6, carboxialquilo de CrC6, hidroxiaicoxicarbonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C C4,
en donde R6 y R7 son tales que se pueden unir para formar un sistema de anillo del tipo seleccionado a partir de



Como se mostró anteriormente, los grupos sustituyentes del anillo que se unen para formar estructuras adicionales del anillo adyacentes al anillo sustituido se pueden describir con referencia a las fórmulas químicas que muestran líneas onduladas para indicar que se muestra una molécula parcial. En estas fórmulas, las líneas onduladas cortan a través del anillo al cual se unen los sustituyentes (en este caso, el anillo fenilo de fórmula I), más que a través del enlace que une el grupo sustituyente al anillo. Por consiguiente, el anillo parcial que se muestra es el anillo al cual están unidos los grupos sustituyentes como se muestran en la fórmula general.
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno;
cuando G es oxígeno, R9 y R 0 están ausentes;
cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está opcionalmente ausente o es oxo;

cuando G es nitrógeno, R9 está ausente y R10 es alquilo de d- C4.
Como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo acíclico, linear o ramificado, el cual, a menos que se mencione de otra manera, contiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono y más preferiblemente contiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. "Alquilo" también abarca radicales alquilo cíclicos que contienen de 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos como se definen a continuación. Los ejemplos de dichos radicales alquilo incluyen metilo, etilo, cloroetilo, hidroxietilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, cianobutilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, aminopentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, y los similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico, no saturado, linear o ramificado, en tanto que contiene al menos un enlace doble. A menos que se mencione de otra manera, dichos radicales contienen preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos como se definen a continuación. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen propenilo, 2-cloropropilenilo, buten-1-ilo, isobutenilo, penten-1-ilo, 2- metilbuten-1-ilo, 3-metiIbuten-1-¡lo, hexen-1-ilo, 3-h¡drox¡hexen-1-ilo, hepten-1-ilo, octen-1-ilo, y los similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico, no saturado, linear o ramificado, en tanto que contiene uno o más enlaces triples, dichos radicales preferiblemente contienen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos como se describe a continuación. Los ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1 -ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-¡lo, 3-metilbutin-1-ilo, hexil-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbut¡n-1-ilo, y los similares.
El término "alcoxi" incluye radicales que contienen oxi lineares o ramificados, cada uno de los cuales tiene, a menos que se mencione de otra manera, porciones alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, tales como radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, y los similares.
El término "alcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metoxialquilos, etoxialquilos, propoxialquilos, isopropoxialquilos, butoxialquilos, ter-butoxialquilos, y los similares. Los radicales "alcoxi" pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos halo, tales como fluoro, cloro, o bromo, para proveer radicales "haloalcoxi". Los ejemplos de dichos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi, fluoropropoxi, y los similares.
El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo linear o ramificado, preferiblemente, a menos que se mencione de otra manera, de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio inferior", es metiltio (CH3-S-).
El término "alquiltioalquilo" abarca radicales alquiltio, unidos a un grupo alquilo. Un ejemplo de dichos radicales es metiltiometilo.
El término "halo" significa radicales que comprenden halógenos, tales como flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "heterociclilo" significa un carbociclo mono- o multi-anillo saturado o no saturado en donde uno o más átomos de carbono se reemplaza por N, S, P, ó O. Esto incluye, por ejemplo, estructuras tales como:



en donde Z, Z1, Z2, o Z3 es C, S, P, O, ó N, con la condición de que uno de Z, Z , Z2, o Z3 es diferente a carbono, pero no es O ó S cuando está unido a otro átomo Z por un enlace doble o cuando está unido a otro átomo O ó S. Además, se entiende que los sustituyentes opcionales están unidos a Z, Z1, Z2, o Z3 solamente cuando cada uno es C. El término "heterociclo" también incluye estructuras de anillo completamente saturados, tales como piperazinilo, dioxanilo, tetrahidofuranilo, oxiranilo, aziridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo, y otros.
El término "heteroarilo" significa un heterociclo completamente insaturado, el cual puede incluir, pero no se limita a, furilo, tenilo, pirrilo, imidazolilo, pirazoiilo, piridilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotieniio, e indolilo.
En cualquier, "heterociclilo" o "heteroarilo", el punto de unión a la molécula de interés puede estar en el heteroátomo o en otro lugar en el anillo.
El término "cicloalquilo" significa un carbociclo mono- o multianiiio en donde cada anillo contiene de tres a aproximadamente siete átomos de carbono, preferiblemente de tres a aproximadamente seis átomos de carbono, y más preferiblemente de tres a aproximadamente cinco átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloalquenilo, y cicloheptilo. El término "cicloalquilo" abarca adicionalmente sistemas espiro en donde el anillo cicloalquilo tiene un átomo de carbono en el anillo en común con el anillo heterocíclico se siete miembros de la benzotiepina.
El término "oxo" significa un oxígeno doblemente enlazado.
El término "arilo" significa un carbociclo mono- o multi-anillo completamente insaturado, incluyendo, pero no limitado a fenilo, naftilo, o antracenilo sustituido o no sustituido.
Los presentes compuestos aminocianopiridina inhiben la actividad de la enzima MK-2. Cuando se dice que un compuesto sujeto inhibe a MK-2, esto significa que la actividad enzimática de MK-2 es menor en la presencia del compuesto que está bajo las mismas condiciones en la ausencia de dicho compuesto.
Un método para expresar la potencia de un compuesto como un inhibidor de la MK-2 es medir el valor "IC50" del compuesto. El valor IC50 de un inhibidor de la MK-2 es la concentración del compuesto que se requiere para disminuir la actividad enzimática de la MK-2 a la mitad. Por consiguiente, se considera que un compuesto que tiene un valor ICso menor es un inhibidor más potente que un compuesto que tiene unvalor IC50 mayor. Como se utiliza en la presente invención, los compuestos de aminocianopiridina que inhiben a la MK-2 se pueden referir como inhibidores de la aminocianopiridina MK-2, o compuestos inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 o agentes inhibidores de la MK-2.
Los compuestos de aminocianopiridina tricíclica que se producen en la presente invención incluyen benzonaftiridinas, piridocromanos, y piridotiocromanos.
Los ejemplos de inhibidores de la aminocianopiridina tricíclica MK-2 que se pueden producir por el presente método se muestran en el cuadro I:

CUADRO I
Inhibidores de la aminocianopiridína MK-2









Notas:
a: El compuesto aminocianopiridina se puede mostrar con un solvente, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, con el cual puede formar una sal. Tanto las formas de sal como las formas de ácido del compuesto de aminocianopiridina se incluyen en la presente invención.
b: Nombres de los compuestos generados por el software

ACD/Name.
En otra modalidad, el presente método puede producir compuestos de aminocianopiridina que tienen la estructura que se muestra en la fórmula I, en donde:
R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiladlo, arilalquiio, carboxi, carboxialquilo, hidroxialquilo, aiquilcarboxi, arilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, halo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, monociclilo, biciclilo, poiiciclilo, y heterociclilo;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxíarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi, y carboxialquilo;
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo, y heterociclilo y ciclilo sustituidos o no sustituidos, en donde los sustituyentes, si los tienen, comprenden porciones halo;
R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo, y heterociclilo y ciclilo sustituidos o no sustituidos, en donde los sustituyentes, si los tienen, comprenden porciones halo;
R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, halo, alquilo, alquenilo, alquililo, arilalquilo, o alquilarilo;
R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, carboxi, aminoalcoxi, halo, alquilcarboxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, nitro, arilo, arilalquilo, alquilarilo, o arilamino;
R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquenoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, alquilaminoalcoxi, y alquilcarboxialcoxi;

en donde los grupos R6 y R7 se pueden unir para formar un anillo heterocíclico de seis miembros;
R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, amino, alquilo, alcoxi, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, pirrolidiletoxi, carboximetoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, alquilcarboxi, alquilaminoalquilo, carboxi, y heterociclilalquilo; y
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno;
cuando G es oxígeno, R9 y R 0 están ausentes;
cuando G es azufre, cada uno de R9 y R 0 está opcionalmente ausente o es oxo;
cuando G es nitrógeno, R9 está ausente y R 0 es alquilo de C-i- C4.
En otra modalidad, el presente método se puede utilizar para producir compuestos de aminocianopiridina que tienen la estructura que se muestra en la fórmula I, en donde:
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, etilo, dimetilaminoetilo, butilo, propilo, metoxietilo, tetrametilaminoetilo, y carboximetilo;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxietilo, propilo, etilo, metilo, 4-metoxifenilo, etoxietilo, aminoetilo, fenilmetilo, dimetilaminoetilo, ftaloaminoetilo, butilo, metoxietilo, tetrametilaminoetilo, y carboximetilo;

R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianometilo, 2-fluorofenilo, fenilo, y 3-fluorofenilo.
R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianometilo, 2-fluorofenilo, fenilo, y 3-fluorofenilo;
R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metoxi, bromo, y 2-piridometilo;
R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metoxi, amino, carboxi, diaminoetoxi, bromo, propoxi, isobutilcarboximetoxi, dimetilamino, nitro, fenilo, cloro, piridilmetilo, y fluoro;
R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metoxi, hidroxietoxi, etoxietoxi, etoxi, aminoetoxi, morfolinoetoxi, carboximetoxi, N-pirrolidiletoxi, dimetilaminoetoxi, piridilmetilo, 2-propenoxi, e isobutilcarboximetoxi, en donde los grupos R6 y R7 se pueden unir para formar un anillo heterocíclico de seis miembros;
R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, metoxi, nitro, amino, pirrolidiletoxi, carboximetoxi, metilo, hidroxietoxi, aminoetoxi, 4-piridilmetoxi, isobutilo, etilcarboxi, dimetilaminoetoxi, carboxi, bromo, y pirridilmetilo; y
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno;
cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes;
cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está opcionalmente ausente o es oxo;

cuando G es nitrógeno, R está ausente y R es -CH3.
En otra modalidad, el presente método se puede utilizar para producir compuestos de aminocianopiridina que tienen un IC50 de menos de aproximadamente 200 μΜ, en un ensayo ¡n vitro de actividad inhibidora de MK-2. Los ejemplos de dichos compuestos comprenden el compuesto que se muestra en la fórmula I, en donde:
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de C1-C2;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C3, hidroxialquilo de Ci-C2, alcoxialcoxifenilo de C C2> alcoxi de C-1-C2 alquilo de Ci-C2, aminoalquilo de C1-C-2, fenilalquilo de C1-C2, y dialquilamino de C-1-C-2 alquilo de CrC2;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo de Ci-C2, y halofenilo;
R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, e hidroxi;
R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C3, amino, nitro, carboxi, diaminoalcoxi de C1-C2, halo, propenoxi, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de Ci-C2, dialquilamino de C1-C2, y fenilo;
R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C3, hidroxialcoxi de C C2, alcoxi de C-|-C2 alcoxi de Ci-C2, aminoalcoxi de C-1-C2, morfolinoalcoxi de C^-C2, carboxilalcoxi de C C2, pirrolidilalcoxi de C-1-C2, dialquilamino de C C2 alcoxi de C-i-C2, pirrolidilalquilo de C C2, isoalquilcarboxi de C-3-C4 alcoxi de C1-C2, y 2-propenoxi,
en donde los grupos R6 y R7 se pueden unir para formar un anillo heterocíclico de seis miembros;
R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de C C2! alcoxi de CrC2, nitro, amino, pirrolidilalcoxi de C-1-C2, carboxialcoxi de C1-C2, hidroxialcoxi de Ci-C2) y aminoalcoxi de C-i-C2;

y
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno y azufre;
cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está opcionalmente ausente o es oxo;
cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes.
En otra modalidad, el presente método se puede utilizar para producir compuestos de aminocianopiridina que tienen una IC50 de menos de aproximadamente 100 μΜ, en un ensayo in vitro de actividad inhibidora de la MK-2. Los ejemplos de dichos compuestos comprenden el compuesto que se muestra en la fórmula I, en donde:
R1 es hidrógeno;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C3, hidroxialquilo de C1-C2, alcoxifenilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 alquilo de C-i-C2, aminoalquilo de C -C2, fenilalquilo de C-i-C2, y dialquilamino de C-1-C2 alquilo de CrC2;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, y dicianoalquilo de C1-C2.
R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, e hidroxi;
R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C2, amino, carboxi, nitro, diaminoalcoxi de CrC2, halo, 2-propenoxi, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de CrC2, dialquilamino de C1-C2, y fenilo;
R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-C2, hidroxialcoxi de C-1-C2, alcoxi de C-|-C2 alcoxi de C-i-C2, aminoalcoxi de C-1-C2, morfolinoalcoxi de C-1-C2, carboxilalcoxi de Ci-C2, pirrolidilalcoxi de C C2, dialquilamino de C-1-C2 alcoxi de C -C2, pirrolidilalquilo de C1-C2, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de Ci-C2, y 2-propenoxi;
en donde los grupos R6 y R7 se pueden unir para formar un anillo heterocíclico de seis miembros;
R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi de C1-C2, nitro, amino, pirrolidilalcoxi de C1-C2, y carboxialcoxi de C-i-C2; y
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno y azufre;
cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está opcionalmente ausente o es oxo;
cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes.

En otra modalidad, el presente método se puede utilizar para producir compuestos de aminocianopiridina que tienen una IC50 de menos de aproximadamente 50 μΜ, en un ensayo in vitro de la actividad inhibidora de MK-2. Los ejemplos de dichos compuestos comprenden el compuesto que se muestra en la fórmula I, en donde:
R1 es hidrógeno;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C3, hidroxialquilo de C-i-C2, alcoxifenilo de C1-C2, alcoxi de C1-C-2 alquilo de C-1-C2, aminoalquilo de C1-C2, y fenilalquilo de C-|-C2;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, y dicianoalquilo de C^C2.
R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, e hidroxi;
R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-C2, amino, carboxi, diaminoalcoxi de C C2, halo, 2-propenoxi, isoalquiicarboxi de C3-C4 alcoxi de C1-C2, y dialquilamino de CrC2;
R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-C2, hidroxialcoxi de CrC2, alcoxi de C1-C2 alcoxi de C C2, aminoalcoxi de C1-C2, morfolinoalcoxi de C1-C2, carboxilalcoxi de C1-C6, pirrolidilalcoxi de C1-C2, dialquilamino de Ci-C2 alcoxi de C-i-C2, pirrolidilalquilo de C-1-C2, isoalquiicarboxi de C3-C4 alcoxi de CrC2, y 2-propenoxi;
en donde los grupos R6 y R7 se pueden unir para formar un anillo heterocíclico de seis miembros;

R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi de C-i-C2, nitro, amino, y pirrolidilalcoxi de C C2; y
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno y azufre;
cuando G es azufre, cada uno de R9 y R 0 está opcionalmente ausente o es oxo;
cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes.
En otra modalidad, el presente método se puede utilizar para producir los compuestos de aminocianopiridina que tienen una IC50 de menos de aproximadamente 20 μΜ, en un ensayo in vítro de la actividad inhibidora de MK-2. Los ejemplos de dichos compuestos comprenden el compuesto que se muestra en la fórmula I, en donde:
R1 es hidrógeno;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C3, hidroxialquilo de C1-C2, alcoxifenilo de C1-C2, alcoxi de CrC2 alquilo de C1-C2, y aminoalquilo de Ci-C2;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, y dicianoetilo;
R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, e hidroxi;
R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C-2, amino, carboxi, diaminoalcoxi de C1-C2, halo, 2-propenoxi, isoalquilcarboxi de C3-C alcoxi de C C2, y dialquilamino de C C2;

R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C-1-C2, hidroxialcoxi de CrC2, alcoxi de C1-C2 alcoxi de C C-2, aminoalcoxi de C1-C2, morfolinoalcoxi de C1-C2, carboxilalcoxi de CrC2l pirrolidilalcoxi de C-i-C2, dialquilamino de C C2 alcoxi de C1-C2, pirrolidilalquilo de C1-C2, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C1-C2, y 2-propenoxi;
en donde los grupos R6 y R7 se pueden unir para formar un anillo heterocíciico de seis miembros;
R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, metoxi, nitro, y amino; y
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno y azufre;
cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está opcionalmente ausente o es oxo;
cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes.
Los ejemplos de los compuestos inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 que se pueden producir por la presente invención incluyen, sin limitación, los siguientes:
2,4-diamino-7,8-dihidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitriio,
2,4-diam¡no-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2-amino-7,8-d¡hidroxi-4-[(2-hidrox¡etil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡dina-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-7,8-d!metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡na-3-carbonitrilo,
2-amino-7,8-dih¡droxi-4-(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡tr¡lo,
2-amino-4-(etilamino)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-9-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbon¡trilo,
2,4-diamino-9-fIuoro-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡d¡na-3-carbon¡triIo,
2,4-diam¡no-7-hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]pind¡na-3-carbon¡trilo,
2,4-diam¡no-8-(2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡na-3-carbonitrilo,
8,10-diamino-2,3-dihidro-1 1 H-[1 ,4]diox¡no[2',3':6,7] cromeno[2,3-b]piridina-9-carbon¡tr¡lo,
2,4,7-triamino-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitr¡lo
2,4-d¡amino-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡na-3-carbonitrilo,
2,4-diarTiino-8-(2-etoxietoxi)-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina- 3-carbonitrilo,
2,4-diamino-9-h¡drox¡-8-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡ndina-3-carbo nitrito,
2,4-diamino-6,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2>4-diamino-8-etox¡-7-hidroxi-5H-cromeno[2)3-b]pind¡na-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-8-(2-etoxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo,
2,4-diam¡no-8-(2-aminoetox¡)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
ácido 2,4-d¡amino-3-c¡ano-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo carboxílico,
2,4-diamino-8,9-dihidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diam¡no-8-(2-morfol¡n-4-¡letoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitrilo,
ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-8- ¡l)oxi]acético,
2,4-diamino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbon¡trilo,
2,4-diam¡no-8-(2-p¡rrolid¡n-1-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2-amino-7,8-dimetoxi-4-(metilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡trilo,
2,4-d¡amino-8-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitr¡lo,
2,4-d¡amino-8-[2-(dimetilam¡no)etoxi]-5H-cromeno[2)3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo,
2,417-triam¡no-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo, 2(2,4-d¡am¡no-3-ciano-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-5-¡l) malononitrilo,
2,4-diamino-7,8-di[2-(amino)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡dina-3-carbonitrilo,
2,4-d¡am¡no-9-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡trilo,
2-am¡no-7,8-dimetoxi-4-[(4-metox¡fen¡l)am¡no]-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitr¡lo,
2)4-diamino-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbon¡trilo, 2(2,4-diam¡no-3-ciano-7-hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il) malononitrilo,
2(2,4-diamino-3-ciano-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il) malononitrilo,
2-amino-8-etoxi-4-(etilamino)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo,
2,4,9-triamino-5H-cromeno[2>3-b]p¡rid¡na-3-carbonitr¡lo,
2,4,7-tr¡am¡no-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(4-metoxifenil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo,
2(2,4-diamino-3-ciano-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-¡l) malononitrilo,
2,4-diamino-9-hidroxi-8-(piperidin-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, 7,8-b¡s(alilox¡)-2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo,
2-amino-8-(2-etoxietoxi)-4-[(2-etox¡etiI)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitr¡lo,
ter-butil{[2,4-diamino-7-(2-ter-butox¡-2-oxoetoxi)-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-8-¡l]ox¡}acetato,
2-amino-4-[(2-aminoetil)amino]-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2(2,4-diamino-3-c¡ano-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-5-il)malononitrilo,
10,10-dióxido de 2,4,7-triam¡no-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2-amino-7,8-dimetoxi-4-(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-7-hidroxi-5H-tiocromeno[2,3-b]p¡r¡dina-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-(dimetilam¡no)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-7-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo,
2(2,4-diam¡no-3-c¡ano-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-5-il)malononitrilo,
2-am¡no-4-(bencilamino)-7,8-d¡metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo, 8-(aliloxi)-2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]pindina-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-fluoro-5H-tiocromeno[213-b]pindina-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-9-(2-p¡rrolidin-1-iletox¡)-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡d¡na-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-10-metil-5,10-dihidrobenzo[b]-1 ,8-naftiridina-3-carbonitrilo,
ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-9-il)ox¡]acético
2-amino-4-{[2-(d¡metilamino)etil]amino}-7J8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbon¡trilo
2,4-diamino-7-fenil-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diam¡no-7-cloro-9-metil-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo,
10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-fluoro-5H-t¡ocromeno[2,3-b]pir¡d¡na-3-carbon¡tr¡lo,
8-etox¡-2,4-bis(etilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-5-(2-fluoro-fenil)-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-bJpiridina-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-9-(2-hidrox¡etoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-9-(2-aminoetox¡)-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡na-3-carbonitrilo,
2(2,4-d¡am¡no-3-ciano-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-5-il)malononitrilo,
2,4-bis{[2-(d¡metiIamino)etil]amino}-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡na-3-carbon¡trilo,
2-am¡no-4-{[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dih¡dro-2H-isoindol-2-il)etil]amino}-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡trilo,
2,4-diam¡no-7-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitr¡lo,
2,4-d¡am¡no-9-(pirid¡n-4-¡lmetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡dina-3-carbonitrilo,
2,4-d¡am¡no-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitr¡lo,
2,4-diamino-9-ter-but¡l-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbon¡trilo, etil 2,4-d¡am¡no-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-9-carbon¡tr¡lo, 2,4-diam¡no-9-[2-(dimetilam¡no)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡dina-3-carbonitrilo,
2^-bis(butilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2-am¡no-4-(butilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo, 7,8-dimetoxi-2,4-bis(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-bis(etilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2-amino-4-(etilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2^-diamino-6,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2^-diamino-7-(trifluorometoxi)-5H-cromeno[2)3-b]piridina-3-carbonitriio,
2,4-diamino-7-brorno-9-metoxi-5H-crorneno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-9-metoxi-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
7,9-diamino-10H-[1 ,3]dioxolo[6,7]cromeno[2,3-b]piridina-8-carbonitrilo,
7,9-diamino-10H-[1 ,3]dioxolo[6,7]cromeno[2,3-b]piridina-8-carbonitrilo,
2,4-diamino-8-metil-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
7,8-dimetoxi-2,4-bis[(2-metoxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(2-metoxieti!)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(2-pirroliclin-1-iletil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
7,8-dimetoxi-2,4-bis[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-bis(glicinil)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
N-(2-amino-3-ciano-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-4-il)glicina,
ácido 2,4-diam¡no-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡dina-9-carboílico,
2)4-diamino-6-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-9-bromo-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-bis(etilamino)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-6-bromo-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-8-hidroxi-7,9-bis(piperidin-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-5-fenil-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-5-(3-fluoro-fenil)-8-metoxi-5H-crorneno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-hidrox¡-6,8-bis(p¡per¡d¡n-1-¡lmetil)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-d¡amino-7-bromo-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitrilo,
2,4-diamino-5-fenil-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
10,10-dióxido de 2,4-d¡amino-9-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-bJpiridina-3-carbonitrilo,
2,4-d¡am¡no-7-nitro-5H-t¡ocromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitr¡io,
2,4-diam¡no-7-metoxi-5H-tiocrorneno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitr¡lo

10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]p¡r¡d¡na-3-carbonitrilo,
10,10-dióxido de 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2,4-d¡am¡no-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carboniírilo,
2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, 2-amino-7)9-dimetil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2-amino-7-isopropil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2-am¡no-7-etil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbon¡trilo,
2-amino-7-metil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡trilo,

2-amino-7-cloro-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, 2-am¡no-7-bromo-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
2- am¡no-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbon¡tr¡lo, y
3- amino-5H-p¡r¡do[3,4-b][1 ,4]benzotiazina-4-carbon¡tr¡lo.
Se debe entender que las sales y profármacos de los compuestos de la aminocianopiridina que se describen en la presente invención, así como las formas isoméricas, tautomeros, mezclas racémicas de los compuestos, y los similares, los cuales tienen la misma actividad o una actividad similar que los compuestos que se describen, se considera que se incluyen dentro de la descripción del compuesto.
Los compuestos inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 del tipo que se muestra en la fórmula I, anteriormente mencionada, incluyen compuestos inhibidores de la aminocianopiridina tricíclica MK-2, tales como benzonaftiridinas, piridocromanos, y piridotiocromanos. Un método general para la síntesis de estas aminocianopiridinas tricíclicas se muestra en el esquema 1 , a continuación:


En este método, un benzaldehído sustituido se hace reaccionar tricarbonítrilo, preferiblemente 2-amino-1-propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo.

La reacción se puede llevar a cabo al calentar los reactivos a reflujo en una solución de ácido acético y etanol. El producto de reacción se puede concentrar in vacuo y se puede disolver en ácido trifluoroacético. Se añade el trietilsilano y la mezcla se agita. En un método preferido, la mezcla se agita por aproximadamente 1 hora a 0°C. Luego se añade diclorometano y se recolectan los sólidos. Los sólidos se pueden recolectar mediante filtración, y se pueden lavar con diclorometano y éter. Los sólidos comprenden el compuesto inhibidor de la aminocianopiridina tricíclica MK-2 del tipo que incluye benzonaftiridinas, piridocromanos, y piridotiocromanos.
Con referencia a los reactivos y productos que se mostraron anteriormente en el esquema I:
Z puede ser OH, SH, o NRaY, en donde Y es un grupo protector para nitrógeno. El grupo Y puede ser bencilo, alilo, un alquil carbamato, o un bencil carbamato. Otros grupos protectores de nitrógeno se conocen por las personas expertas de la técnica de síntesis orgánica. Un grupo protector preferido es el ter-butilcarbamato. Ra puede ser un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo. El anillo benceno del benzaldehído puede estar adicionalmente sustituido por uno, dos, tres, o cuatro grupos R adicionales en los carbonos 3, 4, 5, ó 6. Cada R puede ser independientemente hidrógeno; alquilo; arilo; un heteroátomo, tales como O, N, o S, sustituido con hidrógeno, alquilo de C-rC6, alquilo de C C6 ramificado, arilo, heteroarilo (en donde el heteroarilo puede incluir, pero no se ¡imita a, pirazolilo, inidizolilo, pirrilo, piridilo, tiofilo.furilo y pirimidilo), éter y amido.

Las ventajas de este método incluyen que es un método general que se puede utilizar para producir various tipos de los compuestos tricíclicos de formula I dependiendo de los tipos de reactivos utilizados. También se puede llevar a cabo en un recipiente particular un método de síntesis sencilla y directa.
En una modalidad de este método de síntesis como se describió anteriormente, un compuesto inhibidor de la aminocianopiridina tricíclica MK-2 se puede preparar al hacer reaccionar un benzaldehído sustituido que tiene la estructura:


con un tricarbonitrilo que tiene la estructura:



para formar un compuesto de aminocianopiridina que tiene la estructura:



en donde:
Z se selecciona a partir del grupo que consiste de -OH, -SH, y

NRaY;

Ra se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, y heteroarilo;
Y es un grupo protector para nitrógeno. Los ejemplos de dichos grupos protectores de nitrógeno incluyen benciio, alilo, alquil carbamatos y bencil carbamatos.
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno;
cuando G es oxígeno, no tiene grupos sustituyentes;
cuando G es azufre, está ya sea no sustituido, o está sustituido con uno o dos oxo grupos;
cuando G es nitrógeno, está sustituido con alquilo de Ci-C4;
Rb se selecciona a partir del grupo que consiste de furilo y -NH- R2;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi, y carboxialquilo;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo, y heterociclilo y ciclilo sustituidos o no sustituidos, en donde los sustituyentes, si los tienen, comprenden porciones halo; y
R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, alquilo, alquenilo, alquililo, arilalquilo, alquilarilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, carboxi, aminoalcoxi, alquilcarboxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, nitro, arilo, arilamino, alquenoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, alquilaminoalcoxi, alquilcarboxialcoxi, pirrolidiletoxi, hidroxialcoxi, y alquilcarboxi, en donde R6 y R7 son tales que éstos se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros.
En una modalidad de método general anteriormente descrito,
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi, y carboxialquilo;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo, y heterociclilo y ciclilo sustituidos o no sustituidos, en donde los sustituyentes, si los tienen, comprenden porciones halo;
R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, halo, alquilo, alquenilo, alquililo, arilalquilo, o alquilarilo;
R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, carboxi, aminoalcoxi, halo, alquilcarboxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, nitro, arilo, arilalquilo, alquilarilo, o arilamino;

R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquenoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, alquilaminoalcoxi, y alquilcarboxialcoxi;
en donde los grupos R6 y R7 se pueden unir para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; y
R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, amino, alquilo, alcoxi, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, pirrolidiletoxi, carboximetoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, alquilcarboxi, alquilaminoalquilo, carboxi, y heterociclilalquilo.
En una modalidad preferida de este método, el benzaldehído sustituido comprende salicaldehído y el tricarbonitrilo comprende 2-amino-1-propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo. También se prefiere que el grupo protector de nitrógeno "Y", comprenda ter-butilcarbamato.
En una modalidad del presente método,
Z se selecciona a partir del grupo que consiste de -OH, -SH, y - NRaY;
Ra se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, y heteroarilo;
Y es un grupo protector para nitrógeno que se selecciona a partir del grupo que consiste de bencilo, alilo, alquil carbamatos y bencil carbamato;
G se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno;

cuando G es oxígeno, no tiene grupos sustituyentes;
cuando G es azufre, está ya sea no sustituido, o está sustituido con uno o dos oxo grupos;
cuando G es nitrógeno, está sustituido con alquilo de C-1-C4;
Rb se selecciona a partir del grupo que consiste de furilo y -NH- R2;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi, y carboxialquilo;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo, y heterociclilo y ciclilo sustituidos o no sustituidos, en donde los sustituyentes, si los tienen, comprenden porciones halo; y
R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de:
hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro,
alquilo de Ci-C6 ramificado o no ramificado, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, hidroxialcoxi de C-r C6, alcoxi de C-|-C6 alcoxi de Ci-C6, alcoxi de C C6 alquilo de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6,
aminoalquilo de C1-C6 ramificado o no ramificado, diaminoalquilo de C2-C6, alquilamino de CrC6 alquilo de C1-C-6, alquilamino de C-i-C6, di- (alquilo de C C6)amino, alcoxiarilamino de C-|-C4, alcoxialquilamino de CrC4, aminoalcoxi de C C6, di-(alquilamino de C C ), alcoxi de C2-C6, di-(alquilo de Ci-C6)amino alquilo de C C6> alquilamino de C-pCs alcoxi de C-|-C6, haloalcoxi de Ci-C6, dihaloalcoxi de Ci-C6, trihaloalcoxi de C-i-C-6, cianoalquilo de CrC6, dicianoalquilo de Ci-C6, cianoalcoxi de CrC6, dicianoalcoxi de Ci-C6, carbamilalcoxi de C-1-C4, heterociclilalcoxi de Ci-C4, heteroarilaicoxi de C C4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de C C4, hidroxialquilaminosulfonilo de Ci-C4, di-(alquilo de CrC )aminosulfonilo, alquiltio de C C4, alquilsulfonilo de Ci-C4, alquilsulfinilo de Ci-C ,
arilo, arilalquilo de Ci-C6, heterociclilalquilo de CrC6, heteroarilalquilo de C1-C6, heterociclilalcoxi de C-1-C6, heteroarilaicoxi de C-i-C6, arilalcoxi de C -C6, en donde el anillo arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona a partir de uno o más de! grupo que consiste de alquilo de C C6, halo, amino, y alcoxi de C Cs,
ciclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de C3-C-6, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona a partir de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C-i-C6, alcoxi de Ci-C6, halo, amino, y en donde el anillo heterociclilo de C3-C6 contiene O, S, o N,
alcoxicarbonilo de Ci-C6 alcoxi de Ci-C5 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de CrC6, carboxialquilo de CrC6, hidroxialcoxicarbonilo de CrC4, alcoxicarbonilo de CrC .

Y en donde los términos "alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, halo, alquiltio, alquiltioalquilo, heterociclilo, ciclilo, arilo, heteroarilo, cicloarilo, y oxo" tienen los mismos significados como se describió anteriormente.
Los detalles adicionales de la síntesis de aminocianopiridinas se proveen en los ejemplos.
La actividad inhibidora de MK de un compuesto de aminocianopiridina se puede determinar mediante cualesquiera de diversos métodos que se conocen bien por aquellos expertos en la técnica de evaluación de actividad enzimática. Uno de dichos métodos se describe con detalle en la sección de métodos generales de los ejemplos. Además, la eficiencia de un compuesto inhibidor de la aminocianopiridina MK-2 en las aplicaciones terapéuticas se puede determinar al evaluar la inhibición de la producción de TNFa en los ensayos de cultivo celular y en los ensayos de modelos animales. En general, se prefiere que los compuestos inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 de la presente invención puedan ser capaces de inhibir la producción y/o la liberación del TNFa en cultivos celulares y en modelos animales.
Se debe reconocer que las formas isoméricas y tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 que se producen mediante el presente método se pueden producir fácilmente mediante reacciones adicionales simples. Las sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas se preparan a partir de ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietansulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, β-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico.
Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables adecuadas que se pueden utilizar con los compuestos producidos por la presente invención incluyen sales iónicas metálicas y sales iónicas orgánicas. Las sales iónicas metálicas más preferidas incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas alcalinas apropiadas (grupo la), sales metálicas férreas alcalinas (grupo Ha) y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Dichas sales se pueden elaborar a partir de iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas se pueden elaborar a partir de aminas terciarias y sales de amonio cuaternarias, incluyendo en parte, trifluoroacetato, trimetilamina, dietilamina, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas las sales anteriormente mencionadas se pueden prepararpor aquellos expertos en la técnica mediante métodos convencionales para el compuesto correspondiente de la presente invención.

Los compuestos de aminocianopiridina tricíclica que se pueden producir por la presente invención son útiles para, pero no se limitan a, la prevención y tratamiento de enfermedades y trastornos que son mediados por el TNFcc. Por ejemplo, los inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 de la invención podrían ser útiles para tratar artritis, incluyendo, pero no limitado a, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Dichos compuestos inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, lesiones o trastornos del tejido conectivo, y condiciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis.
Los compuestos inhibidores de la aminocianopiridina tricíclica MK-2 que se pueden producir por el presente método también podrían ser útiles para tratar condiciones gastrointestinales tales como enfermedad de intestino inflamatorio, úlcera gástrica, várices gástricas, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa y para la prevención o tratamiento del cáncer, tal como cáncer colorectal. Dichos compuestos inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 podrían ser útiles para tratar la inflamación en enfermedades y condiciones tales como infecciones por herpes slmplex, VIH, edema pulmonar, cálculos renales, lesiones menores, cicatrización, vaginitis, candidiasis, espondiiantrosis lumbar, espondilarírosis lumbar, enfermedades vasculares, dolores de cabeza tipo migraña, dolores de cabeza en el seno, dolores de cabeza por tensión, dolor dental, períarteritis nodosa, tiroiditis, anemia plástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón que ocurre después de lesiones, isquemia miocardial, y los similares.
Los inhibidores de la aminocianopiridina tricíclica MK-2 también podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, conjunctivitis, uveitis, fotofobia ocular, y fotofobia de lesión aguda al tejido ocular. Estos compuestos también podrían ser útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, tales como aquellas asociadas con infecciones virales y fibrosis quística. Los compuestos también podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer.
Los siguientes ejemplos describen modalidades preferidas de la invención. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones en la presente invención serán evidentes a un experto en la técnica a partir de la consideración de la especificación o práctica de la invención como se describe en la presente invención. Se pretende que la especificación, junto con los ejemplos, se consideren solamente ejemplares, con el alcance y espíritu de la invención siendo indicados por las reivindicaciones que siguen a los ejemplos. En los ejemplos todos los porcentajes se proporcionan en una base en peso a menos que se indique de otra manera.

Información general para los métodos de preparación:
A menos que se mencione de otra manera, los reactivos y solventes se utilizaron como se recibieron a partir de los abastecedores comerciales.

Análisis de RMN
Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón se obtuvieron en un espectrómetro Varían Unity Innova 400, un espectrómetro Varían Unity Innova 300, un espectrómetro Varían Unity 300, un espectrómetro Bruker AMX 500 o un espectrómetro Bruker AV-300. Los cambios químicos se proporcionan en ppm (δ) y las constantes de acoplamiento, J, se reportan en Hertz. El tetrametilsilano se utilizó como un estándar interno para el espectro del protón y el pico del solvente se utilizó como el pico de referencia para los espectros del carbono. Los espectros de masas se obtuvieron en un espectrómetro de masas mediante ionización a presión atmosférica Perkín Elmer Sciex 100 (APCI), un espectrómetro de masas mediante ionización por electroaspersión de trampa de iones Finnigan LCQ Dúo LCMS (ESI), un espectrómetro PerSeptive Biosystems Mariner TOF HPLC-MS (ESI), o un espectrómetro de masas WATERS ZQ (ESI).

Determinación de la IC50 de MK-2:
La MAPKAPK2 recombinante se fosforiló a una concentración de 2-78 μΜ mediante incubación con 0.23 μΜ de p38c activo en HEPES 50 mM, EDTA 0.1 mM, acetato de magnesio 10 mM, y ATP 0.25 mM, pH 7.5 por una hora a 30°C.
La fosforilación del HSP-péptido (KKKALSRQLSVAA) mediante MAPKAPK2 se midió utilizando un método de ensayo por captura en resina de intercambio aniónico. La reacción se llevó a cabo en β-glicerolfosfato 50 mM, BSA al 0.04 %, acetato de magnesio 10 mM, DMSO al 2% y ditiotreitol 0.8 mM, pH 7.5 en la presencia del HSP-péptido con 0.2 μθι [γ33Ρ]ΑΤΡ y ATP 0.03 mM. La reacción se inició mediante la adición de MAPKAPK2 15 nM y se dejó incubar a 30°C por 30 minutos. La reacción se terminó y el [γ33Ρ]ΑΤΡ se removió a partir de la solución mediante la adición de 150 μΐ de resina de intercambio iónico AG 1 X8 en formato de sodio 900 mM pH 3.0. Una alícuota de 50 μΙ del volumen que eluye primero se removió a partir de la mezcla de reacción detenida y se añadió a una placa de 96 pozos, se le añadieron 150 μΙ de Microscint-40 (Packard) y se determinó la cantidad de péptido fosforilado. Se permitió que el Microscint se asentara en las placas por 60 minutos antes de llevar a cabo el conteo.
Los compuestos se evaluaron como inhibidores potenciales de la MK2 cinasa al medir sus efectos sobre la fosforilación de MK2 del sustrato peptídico. Los compuestos se pueden ensayar inicialmente a dos concentraciones antes de la determinación de los valores de IC5o. Los resultados del ensayo se expresan como inhibición porcentual a las concentraciones del compuesto ensayado. Para las determinaciones del valor IC-50, los compuestos se ensayan a seis concentraciones en diluciones seriales diez-veces con cada concentración evaluada por triplicado. Los resultados se expresan como valores IC50 en micromoles. El ensayo se lleva a cabo a una concentración final de DMSO al 2%.
Los compuestos inhibidores preferidos de la aminocianopiridina MK-2 de la presente invención proveen valores IC50 para la inhibición de MK-2 por debajo de 200 μΜ. Un método que se puede utilizar para determinar el valor IC50 de la inhibición de MK-2 es aquel anteriormente descrito. Los compuestos inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 más preferidos tienen la capacidad de proveer valores IC50 de inhibición de MK-2 por debajo de 100 μΜ, incluso más preferible por debajo de 50 μΜ, incluso más preferible por debajo de 20 μΜ, incluso más preferible por debajo de 10 μΜ, e incluso más preferible por debajo de 1 μΜ.

Ensayo de liberación del TNFa en célula U937
La línea celular semejante a monocito de humano, U937 (ATCC

#CRL- 593.2), se cultivó en medio RPMI1640 con 10% de suero de ternera fetal inactivado mediante calor (GIBCO), glutamina y penicilina/estreptavidina a 3°C y 5% de CO2. La diferenciación de U937 hacia células monocíticas/semejantes a macrófagos se induce mediante la adición de forbol 12-miristato 13-acetato (Sigma) a una concentración final de 20 ng/ml a un cultivo de células U937 a -0.5 millones de células/ml y se incubaron por 24 horas. Las células se centrifugaron, se lavaron con PBS y se resuspendieron en medio recién elaborado sin PMA y se incubaron por 24 horas. Las células adherentes a la botella para cultivo se cosecharon mediante raspado, se centrifugaron, y se resuspendieron en medio recién elaborado a 2 millones de células/ml, y 0.2 mi se alicuotaron en cada uno de los 96 pozos en una placa de fondo plano. Luego las células se incubaron por 24 horas adicionales para dejarlas recuperase. El medio se removió a partir de las células, y se añadieron 0.1 mi de medio fresco por pozo. 0.05 mi de compuesto o vehículo control serialmente diluido (Medio con DMSO) a las células. La concentración final de DMSO no excedió el 1 %. Después de 1 hora de incubación, se añadieron 0.05 mi de LPS 400 ng/ml (E Coli serotipo 0111 :B4, Sigma) en medio para alcanzar una concentración final de 100 ng/ml. Las células se incubaron a 37°C por 4 horas. Después de 4 horas de incubación, los sobrenadante se cosecharon y se ensayaron mediante ELISA para determinar la presencia de TNF .

ELISA de TNFa en célula U937
Las placas de ELISA (NUNC-lmmuno™ Píate Maxisorb™ Surface) se revistieron con anticuerpo lgG1 anti-TNFa de humano monoclonal purificado a partir del ratón (R&D Systems #MAB610; 1.25 ug/ml en bicarbonato de sodio pH 8.0, 0.1 ml/pozo) y se incubaron a 4°C. La solución de revestimiento se aspiró el siguiente día y los pozos se bloquearon con 1 mg/ml de gelatina en PBS (plus timerasol 1x) por 2 días a 4°C. Antes de su uso, los pozos se lavaron 3x con regulador de pH para lavado (PBS con Tween al 0.05%). Las muestras de medio cultivado se diluyeron en regulador de pH EIA (5 mg/ml γ-globulina de bovino, 1 mg/ml de gelatina, 1 ml/l Tween-20, 1 mg/ml de timerasol en PBS), se añadieron a los pozos (0.1 ml/pozo) por triplicado y se dejaron incubar por 1.5 hora a 37°C en una cámara húmeda. Las placas se lavaron de nuevo y se les añadió 0.1 ml/pozo de una mezcla de anticuerpos policlonales de anti-TNFa de humano en conejo en regulador de pH EIA (dilución 1 :400 de Sigma #T8300, y dilución 1 :400 de Calbiochem #654250) por 1 hora a 37°C. Las placas se lavaron como se mencionó anteriormente y se añadió anticuerpo anti-lgG de conejo en cabra conjugado con peroxidasa (H+L) (Jackson ImmunoResearch #111-035-144, 1 ug/ml en regulador de pH EIA, 0.1 ml/pozo) por 45 minutos. Después del lavado final, las placas se desarrollaron con solución de peroxidasa-ABTS (Kirkegaard/Perry #50-66-01 , 0.1 ml/pozo). La conversión enzimática de ABTS al producto coloreado se midió después de 5-30 minutos utilizando un espectrofotómetro SpectroMax 340 (Molecular Devices) a 405 nm. Los niveles de TNF se cuantificaron a partir de una curva estándar del TNFa recombinante de humano (R&D Systems #210-TA-010) utilizando un ajuste cuadrático de parámetro generado por el software SoftMaxPRO. La sensibilidad del ELISA fue de aproximadamente 30 pg TNF/ml. Los valores ICso para los compuestos se generaron utilizando un BioAssay Solver.
Los compuestos preferidos inhibidores de la aminocianopiridina

MK-2 de la presente invención proveen valores IC50 para la liberación de TNFa por debajo de 200 μΜ en un ensayo de célula in vitro. Un método que se puede utilizar para determinar la IC50 de la liberación de TNFa en un ensayo de célula in vitro que se describió anteriormente. Los compuestos inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 más preferidos tienen la capacidad de proveer valores IC5o de la liberación de TNFa por debajo de 50 μΜ, incluso más preferidos por debajo de 10, e incluso más preferidos por debajo de 1.0 μΜ.
Producción de TNFa inducida por Lipopolisacárido (LPS).
Se utilizaron ratas Lewis macho adultos de 225-250 gramos (Harían Sprague-Dawley). Las ratas de dejaron ayunar por 18 horas antes de la dosificación oral, y tuvieron libre acceso a agua a lo largo del experimento. Cada grupo de tratamiento consistió de 5 animales.
Los compuestos se prepararon como una suspensión en un vehículo que consiste de 0.5% de metilcelulosa, 0.025% de Tween-20 en PBS. Los compuestos o el vehículo se administraron oralmente en un volumen de 1 mi utilizando una aguja para cebadura calibre 18. Se administró LPS (E coli serotipo 0111 : B4, Lot#39H4103, númeo de catálogo L-2630, Sigma) 1-4 horas después mediante inyección dentro de la vena del pene a una dosis de 1 mg/kg en 0.5 mi de solución salina estéril. La sangre se recolectó en tubos separadores de suero vía punción cardiaca 1.5 horas después de la inyección de LPS, un punto de tiempo que corresponde a una producción máxima de TNFa. Después de la coagulación, el suero se retiró y se almacenó a -20°C hasta el ensayo mediante ELISA (descrito a continuación).

ELISA de TNFa en rata tratada con LPS
Las placas para ELISA (NUNC-lmmuno™ Píate Maxisorb™ Surface) se revistieron con 0.1 mi por pozo de una fracción purificada de la proteína G de 2.5 ug/ml de un anticuerpo anti-ratón de hámster/anticuerpo monoclonal TNFa de rata TN19.12 (2.5 ug/ml en PBS, 0.1 ml/pozo). La línea celular de hibridoma se proveyó amablemente por el Dr. Robert Schreiber, Washington University. Los pozos se bloquearon el siguiente día con 1 mg/ml de gelatina en PBS. Las muestras de suero se diluyeron en un regulador de pH que consiste de 5 mg/ml de γ-globulina de bovino, 1 mg/ml de gelatina, 1 ml/l de Tween-20, 1 mg/ml de timerasol en PBS, y se les añadieron 0.1 mi de suero diluido a los pozos por duplicado y se dejó incubar por 2 horas a 37°C. Las placas se lavaron con PBS-Tween, y se les añadió 0.1 mi por pozo de una dilución 1 :300 de anticuerpo anti-ratón en conejo/anticuerpo TNFa de rata (BioSource International, número de catálogo AMC3012) por 1.5 horas a 37°C. Las placas se lavaron, y se les añadió una dilución 1 :1000 veces de anticuerpo anti-lgG de conejo en burro conjugado con peroxidasa (Jackson ImmunoResearch, número de catálogo 711-035-152) por 45 minutos. Después de lavar, las placas se desarrollaron con 0.1 mi de solución de ABTS-peróxido (Kirkegaard/Perry, número de catálogo 50-66-01 ). La conversión enzimática de ABTS hacia un producto coloreado se midió después de -30 minutos utilizando un espectrofotómetro SpectroMax 340 (Molecular Devices Corp.) a 405 nm. Los niveles de TNF en suero se cuantificaron a partir de una curva estándar de un TNFa recombinante de rata (BioSource International, número de catálogo PRC3014.) utilizando un ajuste cuadrático de parámetro generado por el software SoftMaxPRO. La sensibilidad del ELISA fue de aproximadamente 30 pg de TNF/ml. Los resultados se expresan en inhibición porcentual de la producción de TNFa en comparación con la sangre recolectada a partir de los animales control dosificados solamente con el vehículo.
Los compuestos inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 preferidos de la presente invención son capaces de proveer cierto grado de inhibición de TNFa en los animales. Es decir, el grado de inhibición de TNFa en los animales es superior al 0%. Un método para determinar el grado de inhibición de TNFa es el ensayo de LPS en rata que se describió anteriormente. Los compuestos de inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 más preferidos tienen la capacidad de proveer valores de inhibición de TNFa de rata tratada con LPS de al menos aproximadamente 25%, incluso más preferidos superiores a 50%, incluso más preferidos superiores a 70%, e incluso más preferidos superiores a 80%.

EJEMPLO 1

Este ilustra la producción de 2-amino-4-(2-furil)-5H-cromeno[2,3-b] p irid in a-3-ca rbo n it ri lo .

¡f- i3 + ιΓΥΎ 9αΝ


3-(2-furil)-3-oxopropanenitrilo (10 milimoles, 1.0 equivalente, 1.35 g) y malononitriio (10 milimoles, 1.0 equivalente, 600 μί) se combinaron en piridina (10 mL). La mezcla se calentó a 100°C por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con 150 mL de diclorometano y se lavó con HCI 1 M (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó y se evaporó para producir un aceite oscuro (GDS-13695-130). El aceite se disolvió en EtOH (30 mL) y se trató con salicaldehído (10 milimoles, 1 .0 equivalente, 1.0 mL) y AcOH (10 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 2 horas. Los solventes se evaporaron y luego se sometió in vacuo y el residuo se disolvió en ácido trifluoroacetico (15 mL). Se añadió trietilsilano ( 0 mL) y la solución se agitó durante toda la noche. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en fase reversa. El producto se aisló como un sólido (370 mg, 13%). H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1 H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.94 (bs, 2H), 6.76 (s, 1 H), 3.96 (s, 2H): m/z 290 (M+H).

EJEMPLO 2

Este ¡lustra la producción de trifluoroacetato de 2,4-diamino-10-metil-5,10-dihidrobenzo[b]-1 ,8-naftirid¡na-3-carbonitr¡lo.


Paso 1 : (síntesis de t-Butil 2-bromofenil(metil)carbamato)
2-bromoanilina (25 milimoles, 1.0 equivalente, 4.3 g) se disolvió en THF (150 mL). Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.1 g) y la mezcla se calentó a reflujo por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución de di-t-butil-dicarbonato en THF (1.0M, 30 milimoles, 1.2 equivalentes, 30 mL) seguido por hidruro de sodio (1.1 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió iodometano (28 milimoles, 1.12 equivalentes, 1.75 mL) y la mezcla se calentó a reflujo por 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con agua y se diluyó con éter. La capa orgánica se lavó con NH4CI acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y NaCI acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el producto como un aceite amarillo (5.9 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.58 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.21 (d, H), 7.12 (t,1 H), 3.13 (s, 3H), 1.33 (s, 9H): m/z 271 (M+H).

Paso 2: (síntesis de trifluoroacetato de 2,4-diamino-10-metil-5,10-dihidrobenzo[b]-1 ,8-naftiridina-3-carbonitrilo)
t-Butil 2-bromofenil(metil)carbamato (2.65 milimoles, 1.0 equivalente, 759 mg) se disolvió en THF (20 mL). La solución se enfrió en un baño de hielo seco-acetona y se añadió gota a gota una solución de n-BuLi en hexano (1.6 M, 1.1 equivalentes 1.8 mL). Después de 15 minutos, se añadió DMF (1 mL) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con NH4CI acuoso saturado, y se particionó entre éter y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó cobre MgS04, se filtró y se evaporó para obtener 820 mg de un aceite amarillo. Este aceite se utilizó inmediatamente sin purificación o caracterización. El aceite resultante se trató con 2-amino-1-propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (2 milimoles, 265 mg), ácido acético (2.0 mL), y etanol (10 mL) y la solución resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La pasta aguada de la reacción se concentró in vacuo y luego se disolvió en ácido trifluoroacético (7 mL) a 0°C. Se añadió trietilsilano (5.0 mL) mediante una jeringa. La reacción se agitó por 2 horas antes de evaporar los solventes para obtener un sólido café. El sólido se lavó con diclorometano y se secó para producir el producto como un sólido café claro. (90 mg, 9%). H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.16 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.97-6.91 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (s, 3H): m/z 252 (M+H).

EJEMPLO 3

Este ¡lustra la producción de 2,4-diamino-8-etoxi-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡tr¡lo.


2,4-diamino-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo (400 mg, 1.0 milimoles) y NaOH (166 mg, 4.2 milimoles) se suspendieron en DMSO (5 mL) y se calentaron hasta que se disolvieron. Se añadió bromuro de etilo a la mezcla de reacción, la cual se calentó a 85°C hasta la desaparición de la materia prima (monitoreo por CLAR). Después de neutralizar con NH4CI, la mezcla de reacción sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna de fase reversa (gradiente de acetonitrilo, H2O, 0.05% de TFA). La evaporación del solvente en un liofilizador produjo un sólido color naranja como una sal de TFA 2,4-diamino-8-etoxi-7-hidraxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, el cual se confirmó mediante análisis de RMN de 2D. 1H-RMN (300 MHz, CD30D): δ 1 47 (t, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.12 (cuarteto, 2H), 6.59-6.81 (m, 2H). HRMS calculado para C15H14N403 (M+H): 299.11. Encontrado: 299.1 132.

EJEMPLO 4

Este ilustra la producción de 2,4-diamino-8-(2-etoxietox¡)-7-h¡droxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2,4-diamino-8-(2-etox¡etoxi)-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó a partir de 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo en el mismo método como se describió anteriormente en el ejemplo 3, utilizando 2-bromoetil-etiléter en lugar de 2-bromoetil-etiléter. 1H-RMN (300 MHz, CD30D): δ 1.28 (t, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.67 (cuarteto, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.58-6.82 (m, 2H). HRMS calculado para C17H18N404 (M+H): 343.13. Encontrado: 343.1418.

EJEMPLOS 5-6

Este ilustra la producción de compuestos de aminocianopiridina de la presente invención.
Los compuestos de aminocianopiridina que se muestran en el cuadro a continuación se prepararon de conformidad con el método general descrito en el ejemplo 3. El análisis de RMN se llevó a cabo de conformidad con el método anteriormente descrito, y se proveen en el cuadro los datos resultantes para cada uno de los compuestos.


EJEMPLO 7

Este ilustra la producción de 2,4-diam¡no-7,8-d¡hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo.
A una solución enfriada (0°C) de 2,4-diamino-7,8-dimetox¡-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo (1.34 milimoles, 400 mg) y diclorometano (4.0 ml_) se le añadió lentamente tribromuro de boro (1 M, diclorometano, 8.04 milimoles, 8.04 ml_). La suspensión se agitó a 0°C por 15 minutos, luego se removió el baño de hielo y la reacción se calentó a 23°C durante toda la noche. Después de 16 horas a 23°C la reacción se enfrió a 0°C y se neutralizó cuidadosamente con hidróxido de sodio 2.5N a pH = 7. El producto se recolectó mediante filtración, se disolvió en dimetil sulfóxido (1.0 mL) y se purificó mediante cromatografía en fase reversa. El producto se aisló como un sólido color naranja claro (62 mg, rendimiento del 17%). H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9.071 (s, 1 H), 8.795 (s, 1 H), 6.520 (s, 1H), 6.410 (bs, 2H), 6.405 (s, 1 H), 6.244 (bs, 2H), 3.48 (s, 2H): m/z 271 (M+); HRMS (M+H) calculado para 0-,3ΗιιΝ4θ3 271.0753, encontrado 271.0721.

EJEMPLO 8

Este ilustra la producción de 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2-,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2,4-Dihidroxi-benzaldehído (43.4 milimoles, 6.0 g), 2-amino-1-propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (43.4 milimoles, 5.74 g), ácido acético (13.0 mL), y etanoi (125.0 mL) se combinaron y se calentaron a reflujo por 2 horas. La pasta aguada de la reacción se concentró in vacuo y luego se disolvió en ácido trifluoroacético (160.0 mL) a 0°C. Se añadió trietilsilano (0.28 moles, 32.76 g, 45.0 mL) mediante una jeringa. La reacción se agitó por 1 hora a 0°C. Se añadieron 300 mL de diclorometano a la reacción y el sólido se recolectó mediante filtración y se lavó (2 x 75 mL) con diclorometano y éter. El producto se aisló como un sólido color naranja claro (13.10 g, rendimiento del 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 6.958 (d, 1 H), 6.537 (dd, 1 H), 6.390 (d, 1 H), 3.510 (s, 2H): m/z 255 (M+); HRMS (M+H) calculado para C13HnN402 255.0804, encontrado 255.0894.

EJEMPLO 9

Este ilustra la producción de 8, 0-diamino-2,3-dihidro-1 1 H-[1 ,4] dioxinoP'.S'^.yicromenop.S-bjpiridina-Q-carbonitrilo.
2,4-diamino-7,8-dihidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo (0.56 milimoles, 150 mg) se disolvió en DMSO (3.0 mL) y se añadió hidróxido de sodio (2.24 milimoles, 90 mg) seguido por dibromoetano (0.56 milimoles, 105.20 mg, 48.26 μί). La solución homogénea oscura se calentó a 70°C por 16 horas. La mezcla de reacción sin purificar se enfrió a 23°C, se neutralizó con ácido trifluoroacético y se purificó directamente vía cromatografía en fase reversa. El producto se aisló como un sólido color naranja claro (30 mg, rendimiento del 18%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 6.715 (s, 1 H), 6.553 (s, 1 H), 4.215 (bs, 4H), 3.575 (s, 2H): m/z 298 ( +H).

EJEMPLO 10

Este ilustra la producción de 2,4-diam¡no-8-(2-etoxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[213-b]piridina-3-carbonitrilo (0.62 milimoles, 300 mg) se disolvió en DMSO (4.0 mL) y se añadió hidróxido de sodio sólido (2.79 milimoles, 1 11.6 mg) seguido por 2-bromoetil-etiléter (0.62 milimoles, 69.91 μΐ). La reacción se calentó a 80°C con agitación por 9 horas. La reacción sin purificar se filtró y se diluyó con DMSO (4.0 mL) y se purificó mediante cromatografía en fase reversa. El producto se aisló como un sólido color canela (80 mg, rendimiento del 40%). H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.180 (d, 1 H), 6.795 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.090 (t, 2H), 3.766 (t, 2H), 3.607 (s, 2H), 3.572 (t, 2H), 1.200 (t, 2H); m/z 327 (M+H).

EJEMPLO 11

Este ¡lustra la producción de 2,4-diam¡no-8-(2-pirrolidin-1-¡letoxi)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo.
2,4-diamino-8-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó a partir de 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el ejemplo 10, utilizando 1-(2-cloroetil)piridina en lugar de 2-bromoetil-etiléter. El producto se aisló como un sólido color canela (100 mg, rendimiento del 46%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.199 (d, 1 H), 6.680 (d, 1 H), 6.668 (d, H), 4.290 (t, 2H), 3.618 (s, 2H), 3.562 (t, 2H), 3.375 (bs, 4H), 2.077 (bs, 4H); m/z 352 (M+H). IC-50 del ensayo de liberación de TNF : 2.9 μΜ; ensayo de LPS en rata 60% de inhibición a 20 mpk (IP).

EJEMPLO 12

Este ilustra la producción de 2,4-diamino-8-(2-aminoetox¡)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡tr¡lo.

2,4-diamino-8-(2-aminoetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó a partir de 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbon¡tr¡lo de la misma manera como se describió en el ejemplo 10 utilizando 2-bromoetilamina en lugar de 2-bromoetil-etiléter. El producto se aisló como un sólido color canela (167 mg, rendimiento del 51 %). H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8.180 (bs, 2H), 7.100 (d, 1 H), 6.762 (d, 1 H), 6.646 (bs, 1 H), 4.154 (t, 2H), 3.573 (s, 2H), 3.155 (t, 2H); m/z 398 (M+H). IC50 del ensayo de liberación de TNFa: 6.9 μΜ; ensayo de LPS en rata 88% de inhibición a 20 mpk (IP).

EJEMPLO 13

Este ilustra la producción de ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-8-il)oxi]acético.
El ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b] piridin-8-il)oxi] acético se preparó a partir de 2,4-diamino-8-hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el ejemplo 10 utilizando ácido bromoacético en lugar de 2-bromoetil-etiléter. El producto se aisló como un sólido color canela (110.6 mg, rendimiento del 31 %). H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.030 (d, 1 H), 6.640 (d, 1 H), 6.516 (d, 1 H), 6.474 (bs, 2H), 6.278 (bs, 2H), 4.633 (s, 2H), 3.543 (s, 2H); m/z 427 (M+H).

EJEMPLO 14

Este ¡lustra la producción de 2,4-diam¡no-8-(2-hidroxietox¡)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2,4-diamino-8-(2-h¡droxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitrilo se preparó a partir de 2,4-diamino-8-h¡droxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitr¡lo de la misma manera como se describió en el ejemplo 10 utilizando 2-bromoetanol en lugar de 2-bromoetil-etiléter. El producto se aisló como un sólido color canela (120 mg, rendimiento del 35%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.025 (d, 1 H), 6.670 (d, 1 H), 6.550 (d, 1 H), 3.931 (t, 2H), 3.662 (t, 2H), 3.546 (s, 2H); m/z 413 (M+H).

EJEMPLO 15

Este ilustra la producción de 2,4-diamino-8-(2-morfolin-4-iletoxi)- 5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2,4-diamino-8-(2-morfolin-4-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó a partir de 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡trilo de la misma manera como se describió en el ejemplo 10 utilizando 1 -(2-cloroetil)morfolina en lugar de 2-bromoetil-etiléter. El producto se aisló como un sólido color canela (80 mg, rendimiento del 17%). H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.071 (d, 1 H), 6.714 (d, H), 6.654 (d, 1 H), 6.527 (bs, 2H), 6.323 (bs, 2H), 4.311 (t, 2H), 3.938 (m, 2H), 3.664 (t, 2H), 3.558 (s, 2H), 3.534 (m, 2H), 3.451 (m, 2H), 3.158 (m, 2H); m/z 482 (M+H).

EJEMPLOS 16-22

Este ilustra la producción de compuestos de aminocianopiridina de la presente invención.
Los compuestos de aminocianopiridina que se muestran en el cuadro a continuación se prepararon de conformidad con el método general descrito en el ejemplo. 10. El análisis de RMN se llevó a cabo de conformidad con el método anteriormente descrito, y se proveen en el cuadro los datos resultantes para cada uno de los compuestos.

No. de Nombre del compuesto m/z ejemplo (M+H)

16 2,4-diamino-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3- 269
carbonitrilo
17 7,9-diamino-10H-[1 ,3]dioxolo[6,7]cromeno[2,3-b]piridina- 283
8-carbonitrilo
18 Trifluoroacetato de 8-(aIiloxi)-2,4-diamino-5H- 295
cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
19 2- amino-8-etoxi-4-(etilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridina- 311
3- carbonitrilo
20 8-etoxi-2,4-bis(etilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3- 339
carbonitrilo
21 2-am'ino-8-(2-etoxietoxi)-4-[(2-etoxietil)amino]-5H- 399
cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
22 Trifluoroacetato de 2,4-diamino-8-[2- 326
(dimetilamino)etox¡]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3- carbonitrilo EJEMPLO 23

Este ¡lustra la producción de 2,4-diamino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonit lobis(trifluoroacetato).
3-Metoxisalicialdehído (10 milimoles, 1.52 g), 2-amino-1-propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (10 milimoles, 1.32 g), ácido acético (2.5 mL), y etanol (40 mL) se combinaron y se calentaron a reflujo durante toda la noche. La pasta aguada de la reacción se concentró ¡n vacuo y luego se disolvió en ácido trifluoroacético (15 mL) a 0°C. Se añadió trietilsilano (62 milimoles, 7.2 g, 10 mL) mediante una jeringa. La reacción se agitó por una hora a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (100 mL) a la reacción y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se lavó con diclorometano (2x). El producto se aisló como un sólido blanco (2.5 g, rendimiento del 50%). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6): δ 7.08 (t, J= 8Hz, 1 H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.73 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H); m/z 269 (M+H); Análisis calculado para Ci4H12N402-2CF3C02H: C, 43.56; H, 2.84; N, 11.29, encontrado: C, 43.40; H, 2.98; N, 11.32.

EJEMPLO 24

Este ilustra la producción de trifluoroacetato de 2,4-diamino-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.

2,4-diamino-7-h¡drox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó de la misma manera como se describió en el ejemplo 23, excepto que e! 5-hidroxisalicialdehído se utilizó en lugar del metoxisalicialdehido. El producto se aisló como un sólido rosa (951 mg, rendimiento del 30%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.6 (s, 2H): m/z 255 (M+H); Análisis calculado para Ci3H10N O2-1 .5CF3CO2H-0.5H2O: C, 44.25; H, 2.90; N, 12.90, encontrado: C, 44.04; H, 3.05; N, 12.84.

EJEMPLO 25

Este ¡lustra la producción de Bis(trifluoroacetato) de 2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2,4-diamino-5H-cromeno[2I3-b]pin'dina-3-carbonitrilo se preparó de la misma manera como se describió en el ejemplo 23 excepto que el salicialdehído se utilizó en lugar del metoxisalicialdehido. El producto se aisló como un sólido color canela claro (1.26 g, rendimiento del 33%). H RMN (300 MHz, DMSO-de), δ 7.30-6.90 (m, 6H), 3.7 (s, 2H); m/z 239 (M+H); Análisis calculado para Ci3H 0N4O-2CF3CO2H-0.25H2O: C, 43.37; H, 2.68; N, 1 1.90, encontrado: C, 43.07; H, 2.81 ; N, 11.79.

EJEMPLO 26

Este ilustra la producción de trifluoroacetato de 2,4-diamino-8,9-dihidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo.
2,4-diamino-8,9-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó de la misma manera como se describió en el ejemplo 23, excepto que el 2,3,4-trihidroxibenzaldehído se utilizó en lugar del metoxisalicialdehído. El producto se aisló como un sólido blanco (3.6 g, rendimiento del 82%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.1 (bs, 3H), 6.58 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2H); m/z 271 (M+H).

EJEMPLO 27

Este ilustra la producción de trifluoroacetato de 2,4-diamino-9-hidroxi-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitrilo.
2,3-dihidroxi-4-metoxibenzaldehído (3 milimoles, 506 mg), 2-amino-1-propeno-1,1 ,3-tr¡carbonitrilo (3 milimoles, 398 mg), ácido acético (1 mL), y etanol (15 mL) se combinaron y se calentaron a reflujo durante toda la noche. La pasta aguada de la reacción se concentró in vacuo y luego se disolvió en ácido trifluoroacético (10 mL) a 0°C. Se añadió trietilsilano (25 milimoles, 2.88 g, 4 mL) mediante una jeringa. La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente para proporcionar una pasta aguada amarilla. Se añadió diclorometano (50 mL) a la reacción y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se lavó con diclorometano (2x). El producto se aisló como un sólido amarillo (482 mg, rendimiento del 35%). H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 6.73 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 2H); m/z 285 (M+H); Análisis calculado para C14H12N403-1.25CF3C02H-1.5H20: C, 43.58; H, 3.62; N, 12.32, encontrado: C, 43.80; H, 3.22; N, 12.65.

EJEMPLO 28

Este ilustra la producción de trifluoroacetato de 2,4-diamino-9-hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2,3-dihidroxibenzaldehído (5 milimoles, 691 mg), 2-amino-1-propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (5 milimoles, 661 mg), ácido acético (1.2 ml_), y etanol (20 ml_) se combinaron y se calentaron a reflujo durante toda la noche. La pasta aguada de la reacción se concentró in vacuo y luego se disolvió en ácido trifluoroacético (20 mL) a 0°C. Se añadió trietilsilano (62 milimoles, 7.2 g, 10 mL) mediante una jeringa. La reacción se agitó dos y medio días a temperatura ambiente para proporcionar una solución, la cual se concentró in vacuo. El residuo se agitó en metanol y la pasta aguada se filtró. El producto se obtuvo como un sólido café al concentrar el filtrado (167 mg, rendimiento del 9%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.91 (t J = 7.7 Hz, 1H), 6.86-6.70 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.61 (s, 2H); m/z 255 (M+H).

EJEMPLO 29

Este ilustra la producción de 2,4,7-triamino-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitr¡lo.

Paso 1 : Preparation de 2,4-diamino-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo: 5-nitrosalicilaldehído (132 milimoles, 22.00 g), 2-am¡no-1-propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (132 milimoles, 17.39 g), ácido acético (31 mL), y etanol (500 mL) se combinaron y se calentaron a reflujo durante toda la noche. La pasta aguada resultante se concentró in vacuo y luego se disolvió en ácido trifluoroacético (350 mL) a 0°C. Se añadió trietilsilano (1.40 mol, 162 g, 225 mL). La mezcla se calentó durante toda la noche a 66°C. La mezcla se enfrió y se concentró in vacuo. La trituración con metanol produjo 2,4-diam¡no-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo como un sólido amarillo (22.48 g, rendimiento del 60%). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (br s, 2H), 6.50 (bs, 2H), 3.82 (s, 2H); m/z 284 (M+H); Análisis calculado para Ci3H9N503-0.5H2O: C, 53.43; H, 3.45; N, 23.96, encontrado: C, 53.41 ; H, 3.17; N, 23.71.

Paso 2: Una mezcla de 2,4-d¡amino-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitrilo, se produjo como se describió anteriormente, (0.55 milimoles, 155 mg) y Pd/C (35 mg, 10% sobre carbón activado) en DMF (15 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) por 3.5 horas. El catalizador se removió mediante filtración utilizando un tapón de celite. El filtrado se concentró ¡n vacuo y el residuo se trituró con metanol para producir 2,4,7-tnamino-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo como un sólido gris (109 mg, rendimiento del 79%). H R N (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.39-6.5 (m, 4H), 6.25 (s, 2H), 3.52 (s, 2H); m/z 254 (M+H).

EJEMPLO 30

Este ¡lustra la producción de trifluoroacetato de 2,4-diamino-9-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
3-Fluoro-2-hidroxibenzaldehído (3.45 milimoles, 484 mg), 2-amino-1-propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitr¡lo (3.50 milimoles, 463 mg), ácido acético (0.9 mL) y etanol (27 ml_) se combinaron y se calentaron a reflujo por 14 horas. La pasta aguada de la reacción se concentró in vacuo y luego se disolvió en ácido trifluoroacético (10.5 mL). Se añadió trietilsilano (43 milimoles, 4.97 g, 6.9 mL) mediante una jeringa. La reacción se calentó a reflujo por 5 horas. Se añadió diclorometano (50 mL) a la reacción y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se lavó con metanol. El producto se aisló como un sólido blanco (377 mg, rendimiento del 30%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.19 (m, 1 H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 6.70 (bs, 2H), 6.51 (bs, 2H), 3.75 (S, 2H); m/z 257 (M+H).

EJEMPLO 31

Este ilustra la producción de Bis (trifluoroacetato) de ácido 2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridina-7-carboxílico.
5-carboxisalicialdehído (3 milimoles, 500 mg), 2-amino-1-propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (3 milimoles, 396 mg) ácido acético (1.2 mL), y etanol (15 mL) se combinaron y se calentaron a reflujo por 2.5 días. La pasta aguada de la reacción se concentró in vacuo y luego se disolvió en ácido trifluoroacético (10 mL). Se añadió trietilsilano (62 milimoles, 7.2g, 10 mL) mediante una jeringa. La reacción se agitó por 4 horas a 50°C y luego se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente: Se añadió diclorometano (20 mL) a la reacción y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se lavó con diclorometano (2x). El producto se aisló como un sólido amarillo (560 mg, rendimiento del 36%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.80 (br s, 2H), 3.85 (s, 2H); m/z 283 (M+H); Análisis calculado para C14H10N4O3-2CF3CO2H-0.25H2O: C, 42.00; H, 2.45; N, 10.88, encontrado: C, 42.30; H, 2.31 ; N, 10.51.

EJEMPLO 32

Este ilustra la producción de trifluoroacetato de 2,4-diamino-6,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.

2^-diamino-6,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó de la misma manera como se describió en el ejemplo 31 , excepto

que se utilizó 2,4,6-trihidroxibenzalde ído en lugar de 5-carboxisalicialdehído.

El producto se aisló como un sólido color naranja (106 mg, rendimiento del

9%). 1H RMN (base libre, 300 MHz, D SO-d6): δ 9.65 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H),

6.41 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 3.31 (s, 2H); m/z 271 (M+H).

EJEMPLOS 33-51

Este ¡lustra la producción de compuestos de aminocianopiridina de la presente invención.
Los compuestos de aminocianopiridina que se muestran en el cuadro a continuación se prepararon de conformidad con el método general descrito en el ejemplo 29. El análisis de RMN se llevó a cabo de conformidad

con el método anteriormente descrito, y se proveen en el cuadro los datos resultantes para cada uno de los compuestos.

No. de Nombre del compuesto M+H ejemplo
33 2,4-diamino-7-(dimetilamino)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡na- 282
3-carbonitrilo
34 2,4-diamino-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3- 284
arbonitrilo
35 2,4-diamino-7-cloro-9-met¡l-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3- 287
carbonitrilo
36 trifluoroacetato de 2,4-diamino-6,8-dimetoxi-5H- 299
cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo No. de Nombre del compuesto M+H ejemplo
37 trifluoroacetato de 2,4-diamino-7-(trifluorometox¡)-5H- 323
cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitrilo
38 trifluoroacetato de 2,4-diamino-7-bromo-9-metoxi-5H- 347
cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
39 trifluoroacetato de 2,4-diamino-9-metoxi-7-nitro-5H- 314
cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitr¡lo
40 trifluoroacetato de 2,4-diamino-8-metil-5H-cromeno[2,3- 253
b]piridina-3-carbonitrilo
41 bis (trifluoroacetato) del ácido 2,4-diamino-3-ciano-5H- 283
cromeno[2,3-b]piridina-9-carboxílico
42 bis (trifluoroacetato) de 2,4-diamino-6-metoxi-5H- 269
cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
43 trifluoroacetato de 2,4-diamino-9-bromo-7-cloro-5H- 351
cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitr¡lo
44 trifluoroacetato de 2,4-diamino-6-bromo-9-metoxi-5H- 347
cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
45 trifluoroacetato de 2,4,7-triamino-9-metoxi-5H- 284
cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
46 2,4-diamino-9-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3- 284
carbonitrilo
47 trifluoroacetato de 2,419-triamino-5H-cromeno[2,3- 254
b]p¡r¡d¡na-3-carbonitrilo
48 trifluoroacetato de 2,4-diamino-7-fluoro-5H-cromeno[2,3- 257
b] p i rid i n a-3-ca rbo n itri lo
49 2,4-diamino-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3- 273
carbonitrilo
50 2,4-diamino-9-ter-butil-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3- 295
carbonitrilo
51 etil 2,4-d¡amino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridina-9- 311
carboxilato

EJEMPLO 52

Este ilustra la producción de 2,4-d¡amino-7-nitro-5H-t¡ocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.

Paso 1 : Production de 5-Nitrot¡osal¡c¡laldehído: Una mezcla de 2-cloro-5-nitrobenzaldehído (2 g, 1 milimoles) y sulfuro de litio (0.54 g, 1 1.7 milimoles) en 30 mL de DMSO anhidro se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la solución se añadió a una mezcla de hielo-agua, se acidificó con HCI 2N y se extrajo con éter tres veces. Las capas de éter combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para producir el 5-nitro-2-tiosalicilaldehído sin purificar como un sólido color naranja (1.3 g, rendimiento del 65%)

Paso 2: Una solución del 5-nitro-2-tiosalicilaldehído sin purificar

(1.3 g, 7.1 milimoles), 2-am¡no-1-propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (7.6 milimoles, 1 g), ácido acético (2.5 mL) en 70 mL de etanol se calentó a 76°C bajo nitrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con etanol para producir el intermediario tricíclico deseado como un sólido café claro ( .5 g, rendimiento del 71.4%).

Paso 3: Una mezcla de reacción del intermediario tricíclico anteriormente mencionado (1.2 g, 4 milimoles) y trietilsilano (15 mL) en 100 mL de ácido trifluoroacético se calentó a entre 60-65°C bajo nitrógeno por 2 horas. Después de eso, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. Se añadió éter al residuo. El sólido se filtró, se lavó con éter adicional para producir 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b3piridina-3-carbonitrilo como un polvo color naranja (0.9 g, rendimiento del 75%). 1H R N (400 MHz, CD3CN + D20) δ 8.089 (d, 1 H), 8.046 (dd, 1 H), 7.609 (d, 1 H), 3.898 (s, 2H); m/z 300 (M+H).

EJEMPLO 53

Este ilustra la producción de trifluoroacetato de 2,4,7-tñamino-5H-tiocromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo.
A 2,4-d¡amino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (producido como se describió anteriormente en el ejemplo 52; 0.8 g, 2.7 milimoles) en 9 ml_ de 50% (en peso) de etanol-agua se le añadió polvo de hierro (0.55 g, 10 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C y luego se le añadió 0.5 mL de HCI/etanol (preparado a partir de 5.2 mL de HCI concentrado y 25 mL de etanol-agua al 50%). La mezcla resultante se calentó a 76°C por 2.5 horas y se filtró en caliente. El sólido se lavó con 50% de etanol-agua. Los filtrados se combinaron y concentraron in vacuo para producir un sólido amarillo café. Luego el sólido se disolvió en acetonitrilo, se filtró para remover una pequeña cantidad de sólido insoluble y se concentró in vacuo. Luego el sólido resultante se lavó con metanol y ácido trifluoroacético. El filtrado de ácido trifluoroacético se concentró in vacuo para producir un aceite color ámbar. Se añadió éter y el sólido se filtró, se lavó con éter, se secó al aire durante toda la noche y luego se secó en un horno al vacío a 44°C por 2 horas para producir el producto como un sólido color gris (0.53 g, rendimiento del 71 %). 1H RMN (400 MHz, CD3CN + D20) 5 7.153 (d, 1 H), 6.792 (s, 1 H), 6.698 (d, 1 H), 3.628 (s, 2H); m/z 270 (M+H).

EJEMPLO 54

Este ¡lustra la producción de 10, 0-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-t¡ocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitr¡lo.
A una solución de 2,4-diamino-7-nitro-5H-t¡ocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, producido como se describió en el ejemplo 52, (3 g, 10 milimoles) en 125 mL de ácido trifluoroacético enfriado con un baño de agua se le añadió gota a gota 30% de peróxido de hidrógeno (8 g). Después de terminar la adición, el baño de agua se removió. Después de 4 horas, se añadió peróxido de hidrógeno al 30% adicional (2 g) y la agitación a temperatura ambiente se continuó por 2 horas adicionales. Después de eso, se añadió agua (20 mL) y la solución resultante se concentró a aproximadamente 70 mL. Luego se añadió más agua y la suspensión amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión se filtró y se lavó con agua para producir el producto deseado como un sólido amarillo (2 g, rendimiento del 60.4%). 1H RMN (400 MHz, DMSO + D20) δ 8.350 (dd, 1 H), 8.265 (d, 1 H), 8.220 (d, 1 H), 4.160 (s, 2H); m/z 332 (M+H).

EJEMPLO 55

Este ilustra la producción de 10,10-dióxido de 2,4,7-triamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitr¡lo.
Una mezcla de 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, producido como se describió en el ejemplo 54, (0.8 g, 2.4 milimoles) y polvo de hierro (0.58 g, 10 milimoles) en 50% de etanol-agua (10 mL) se calentó a 70°C, luego se añadió 1 mL de HCI/etanol (preparado a partir de 5.2 mL de HCI concentrado y 25 mL de etanol-agua al 50%). La mezcla resultante se calentó a 76°C por 3 horas y se filtró en caliente. El sólido se lavó con metanol y ácido trifluoroacético. El filtrado de ácido trifluoroacético se concentró in vacuo y se añadió éter al aceite viscoso. El sólido se filtró y se lavó con éter para producir el producto deseado como un sólido café claro (0.42 g, rendimiento del 57.5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO + D20) δ 7.521 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 6.529 (s, 1 H), 3.753 (s, 2H); m/z 302 ( +H).

EJEMPLO 56

Este ilustra la producción de 2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitrilo.
2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó como un bis-trifluoroacetato de la misma manera como se describió en el ejemplo 52, excepto que el 2,5-difluorobenzaidehído se utilizó como la materia inicial en lugar de 2-cloro-5-nitrobenzaldehído. El producto se aisló como un sólido café claro (0.35 g, rendimiento del 35%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN + D20), δ 7.425 (dd, 1 H), 7.153 (dd, 1 H), 7.088 (dt, 1 H) 3.743 (s, 2H); m/z 273 (M+H)

EJEMPLO 57

Este ilustra la producción de Bis (trifluoroacetato) de 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó de la misma manera como se describió en el ejemplo 52, excepto que el 2-fluorobenzaldehído se utilizó como la materia inicial en lugar de 2-cloro-5-nitrobenzaldehído. El producto se aisló como un sólido café claro (1.8 g, rendimiento del 47.4%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN + D20) δ 7.271-7.435 (m, 4H), 3.785 (s, 2 H); m/z 255 (M+H).

EJEMPLO 58

Este ilustra la producción de 2,4-diamino-7-metox¡-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2,4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó de la misma manera como se describió en el ejemplo 52, excepto que el 2-fluoro-5-metoxibenzaldehído se utilizó como el material inicial. El producto se aisló como un sólido café claro (0.5 g, rendimiento del 49%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN + D20) δ 7.329 (d, 1 H), 6.938 (d, 1 H), 6.885 (dd, 1 H), 3.795 (s, 3H), 3.710 (s, 2H); m/z 285 (M+H)

EJEMPLO 59

Este ¡lustra la producción de 2,4-diamino-7-hidroxi-5H-tiocromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitrilo.
Una mezcla de 2,4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitr¡lo (0.3 g, 0.59 milimoles), producido como se describió en el ejemplo 58, y 0.6 ml_ de tribromuro de boro (6.4 milimoles) en 30 ml_ de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Después de eso, el sólido se filtró, se lavó con cloruro de metileno, agua y metanol. El filtrado de metanol se concentró para producir un sólido, el cual se lavó con agua, acetonitrilo y éter para producir el producto deseado como un sólido rojo (54 mg, rendimiento del 33.6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO +D20) δ 9.520 (s, 1 H), 8.11 1 (d, 1 H), 7.561 (d, 1 H), 7.522 (s, 2H); m/z 271 (M+H).

EJEMPLO 60

Este ilustra la producción de 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-n¡tro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (un procedimiento alternativo).

Una mezcla de 2,4,7-triamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0.1 g, 0.26 milimoies), producido como se describió en el ejemplo 55, y 30% de peróxido de hidrógeno (1.5 mL) en 3 mL de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se añadió agua (30 mL) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El sólido se filtró para producir el producto deseado como un sólido amarillo (18 mg, rendimiento del 8.6%): H RMN (400 MHz, DMSO + D20) δ 8.353 (dd, 1 H), 8.263 (d, 1 H), 8.228 (d, 1 H), 4.163 (s, 2H); m/z 332 (M+H).

EJEMPLO 61

Este ilustra la producción de 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitrilo.
10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-fluoro-5H-t¡ocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó en la misma manera que el 10, 0-dióxido de 2,4-diamino-7-n¡tro-5H-tiocromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitr¡lo, como se describió en el ejemplo 60. El producto se aisló como un sólido amarillo (51 mg, rendimiento del 32.7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8.028 (q, H), 7.433 (dt, 1 H), 7.253 (d, 1 H), 7.162 (bs, 1 H), 6.917 (bs, 1 H), 4.024 (s, 2H); m/z 305 (M+H).

EJEMPLO 62

Este ¡lustra la producción de 10,10-dióxido de 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡trilo.
10,10-dióxido de 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó de la misma manera que el 10,10-dióxido de 2,4-diam¡no-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, como se describió en el ejemplo 60. El producto se aisló como un sólido amarillo (73 mg, rendimiento del 42.9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.945 (dd, 1 H), 7.762 (dt, 1 H), 7.568 (t, 1 H), 7.467 (d, 2H), 7.179 (bs, 2H), 6.886 (bs, 1 H), 4.009 (s, 2H); m/z 287 (M+H).

EJEMPLO 63

Este ilustra la producción de 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-metoxi-5H-t¡ocromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-metoxi-5H-t¡ocromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡tr¡lo se preparó en la misma manera que el 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-n¡tro-5H-tiocromeno[2,3-b]pir¡d¡na-3-carbonitrilo, como se describió en el ejemplo 60. El producto se aisló como un sólido café claro (110 mg, rendimiento del 34.2%). H RMN (400 MHz, DMSO + D20) δ 7.858 (d, 1 H), 7.107 (dd, 1 H), 6.972 (d, 1 H), 3.942 (2,2H), 3.833 (s, 3H); m/z 316 (M+H).

EJEMPLOS 64-65

Este ilustra la producción de compuestos de aminocianopiridina de la presente invención.
Los compuestos de aminocianopiridina que se muestran en e! cuadro a continuación se prepararon de conformidad con el método general descrito en el ejemplo 60. El análisis de RMN se llevó a cabo de conformidad con el método anteriormente descrito, y se proveen en el cuadro los datos resultantes para cada uno de los compuestos.


EJEMPLOS 66-81

Este ilustra la producción de ciertos compuestos aminocianopiridina de la presente invención.

Procedimiento general para la N-alquilatación:
A una solución de 2,4-diamino-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3b]piridina-3-carbonitrilo (1.34 milimoles) y el haliduro correspondiente (2.01 milimoles) en dimetilformamida (5 mL) se le añadió hidruro de sodio (80 mg, 2.01 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o se calentó a 40°C hasta su término. La mezcla se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y se purificó directamente mediante purificación por cromatografía en fase reversa. Se aislaron tanto el producto monoalquilatado como el producto dialquilatado.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento anteriormente descrito:
Ejemplo 66: 2-amino-4-{[2-(dimetilamino)et¡l]amino}-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡dina-3-carbonitrilo,
Ejemplo 67: 2,4-bis{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
Ejemplo 68: 2-amino-4-[(2-aminoetil)amino]-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitr¡lo,
Ejemplo 69: 2-amino-4-{[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)et¡l]amino}-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
Ejemplo 70: 2-amino-7,8-dimetox¡-4-[(2-p¡rrolidin-1-ilet¡l)amino]- 5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo,
Ejemplo 71 : 7,8-dimetoxi-2,4-bis[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
Ejemplo 72: trifluoroacetato de 2,4-bis(glicinil)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
Ejemplo 73: N-(2-amino-3-ciano-7,8-dimetox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-4-il)gl¡c¡na, Ejemplo 74: 7,8-dimetoxi-2,4-bis[(2-metoxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitrilo,
Ejemplo 75: 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(2-metox¡etil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
Ejemplo 76: 2,4-b¡s(butilamino)-7,8-d¡metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
Ejemplo 77: 2-amino-4-(butilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡dina-3-carbon¡trilo,
Ejemplo 78: 7,8-dimetoxi-2,4-bis (prop¡lamino)-5H-cromeno[2,3-bjpiridina-3-carbonitrilo,
Ejemplo 79: 2-amino-7,8-dimetoxi-4-(propilam¡no)-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡dina-3-carbon¡tr¡lo,
Ejemplo 80: 2,4-bis(etilamino)-7,8-d¡metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo, y
Ejemplo 81: 2-amino-4-(etilamino)-7,8-d¡metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo.

Procedimiento general para la desmetilación:
A una solución del análogo de dimetoxi arilo correspondiente (0.68 milimoles) en diclorometano (2 mL) se le añadió lentamente tríbromuro de boro (1 M, diclorometano, 3.38 milimoles, 3.38 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, se detuvo con 5% de hidróxido de sodio acuoso, luego se neutralizó con 5% de HCI acuoso. El sólido resultante se recolectó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró bajo vacío y se combinó con el sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase reversa.

EJEMPLO 82

Este ilustra la producción de 2-amino-4-(etilamino)-7,8-dihidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2-am¡no-4-(etilamino)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó utilizando el procedimiento de desmetilación anteriormente descrito iniciando con 2-amino-4-(etilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 6.5 (s, 1H), 6.4 (s, 1 H), 3.65 (q, 2H), 2.5 (s, 2H), 1.25 (t, 3H); m/z 299.15 (M+H); HRMS (M+H) calculado para C15Hi5N403 299.1139, encontrado 299.1113.

EJEMPLO 83

Este ¡lustra la producción de 2-amino-7,8-dihidroxi-4-(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2-amino-7,8-dihidroxi-4-(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó utilizando el procedimiento de desmetilación anteriormente descrito para los ejemplos 66-81 iniciando con 2-amino-7,8-dimetoxi-4-(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 6.5 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 3.55 (m, 2H), 2.5 (s, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.35 (t, 3H); m/z 313.16 (M+H); HRMS (M+H) calculado para C16H17N4O3 313.1295, encontrado 313.1325.

EJEMPLO 84

Este ilustra la producción de 2-amino-7,8-dihidroxi-4-[(2-hidroxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2-amino-7,8-dihidroxi-4-[(2-hidroxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó utilizando el procedimiento de desmetilación anteriormente descrito para los ejemplos 66-81 , iniciando con 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(2-metoxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 6.5 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.5 (s, 2H); m/z 315.13 (M+H).

EJEMPLO 85

Este ilustra la producción de 2,4-bis(etilamino)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
2,4-bis(etilam¡no)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se preparó mediante la utilización del procedimiento descrito en los ejemplos 66-81.

EJEMPLOS 86-91

Este ilustra la producción de ciertos compuestos de aminocianopiridina de la presente invención.

Procedimiento general para la O-alquilación de fenol 2,4-diamino-9-hidrox¡-5H-chromenor2,3-b1pir¡dina-3-carbonitrilo:
Una solución de 2,4-diamino-9-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo (0.73 milimoles), e hidróxido de sodio en polvo (1 17 mg, 2.93 milimoles)) en dimetil sulfóxido (4 mL) se calentó a 50°C por cinco minutos. Se añadió el haliduro correspondiente y la mezcla de reacción se agitó a 50°C ó 75°C hasta su término. La mezcla se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y se purificó directamente al purificar mediante cromatografía en fase reversa.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento anteriormente mencionado:
Ejemplo 86: 2,4-diamino-9-(2-aminoetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbon¡trilo,
Ejemplo 87: ácido (2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-9-¡l)oxi]acét¡co,
Ejemplo 88: 2,4-diamino-9-(2-h¡droxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡dina-3-carbonitr¡lo, Ejemplo 89: 2,4-diamino-9-[2-(dimetilamino)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
Ejemplo 90: 2,4-d¡amino-9-(piridin-4-ilmetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡na-3-carbon¡tr¡lo, y
Ejemplo 91 : 2,4-d¡am¡no-9-(2-p¡rrolidin-1-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.

EJEMPLOS 92-120

Este ilustra la producción de ciertos compuestos de aminocianopiridina de la presente invención.

Procedimiento general para la condensación de Mannich:
A una solución del fenol correspondiente (0.92 milimoles) en etanol (5 mL) se le añadió ácido fórmico (solución al 37%, 76 μί, 1.01 milimoles) y piperidina (100 μΐ, 1.01 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 75°C hasta su término. La mezcla se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y se purificó directamente mediante purificación por cromatografía en fase reversa y se aisló cada regioisómero.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento anteriormente mencionado:
Ejemplo 92: 2,4-diamino-9-hidroxi-6,8-bis(piperidin-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, y Ejemplo 93: 2,4-d¡amino-9-hidroxi-8-(piperid¡n-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina-3-carbonitrilo, se produjeron iniciando con 2,4-diamino-9-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbon¡trilo, producido como se describió en los ejemplos 66-81 , y
Ejemplo 94: 2,4-d¡amino-8-h¡drox¡-7)9-bis(piperidin-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡na-3-carbonitrilo, se produjo iniciando con 2,4-diamino-8-h¡droxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitr¡Io, producido como se describió en el ejemplo 8.
Otros compuestos de aminocianopiridina de la presente invención se pueden producir mediante el mismo método general, y se muestran en el cuadro a continuación junto con los parámetros de la RMN, los cuales se determinaron como se describió anteriormente.





EJEMPLO 121

Este ilustra la producción de 2,4-diamino-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
A una solución en agitación de 3,4-dimetoxifenol (35.7 milimoles,

5.5 g) y piperidina (40 moles, 3.4 g) en etanol (50 mL) se le añadió lentamente formaldehído (37%, agua, 39.5 milimoles, 3.2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y luego se evaporó ¡n vacuo y el residuo resultante se particionó entre etil acetato (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y se evaporó para producir un residuo oleoso incoloro. A una solución del producto oleoso anteriormente mencionado en acetona se le añadió yoduro de metilo (100 milimoles, 14.2 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El precipitado blanco resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter y se secó al aire para producir 8.14 g de un sólido blanco.
A una pasta aguada del sólido anterior (1 milimol, 390 mg) y 2-amino-1 -propeno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (1 milimol, 132 mg) en etanol ( 0 mL) se le añadió trietiiamina (0.5 mL) y la solución resultante se calentó a reflujo por 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con etanol y se secó al aire para producir el producto como un sólido blanco (178 mg, rendimiento del 60%). H RMN (400 MHZ, DMSO) δ 6.582 (s, 1 H), 6.574 (s, H), 6.406 (s, 2H), 6.241 (s, 2H), 3.686 (s, 3H), 3.671 (s, 3H), 3.524 (s, 2H); m/z 299 (M+H).

EJEMPLO 122

Este ilustra la producción de 2(2,4-diamino-3-ciano-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-¡l)malononitrilo.
A una solución de 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (10 milimoles,

1.52 g) y malononitrilo (40 milimoles, 2.64 g) en etanol (250 mL) se le añadieron seis gotas de piperidina. La mezcla se calentó a 50°C por 10 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se recristalizó a partir de metanol para producir el producto como un sólido amarillo claro (1.19 g, rendimiento del 36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.274 (d, 1 H), 6.999 (s, 2H), 6.817 (dd, 1 H), 6.733 (d, 1 H), 6.619 (s, 2H), 4.804 (d, 1 H), 4.734 (d, 1 H), 3.757 (s, 3H); m/z 333 (M+H).

EJEMPL0 23

Este ilustra la producción de 2(2,4-diam¡no-3-ciano-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-5-il)malonon¡trilo.
A una solución de 5-bromo-2-hidroxibenzaIdehído (10 milimoles, 2 g) y malononitrilo (35 milimoles, 2.31 g) en etanol (200 mL) se le añadieron seis gotas de piperidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se recristalizó a partir de metanol para producir el producto como un sólido blanco (1.68g, rendimiento del 44%). 1H R N (400 MHz, DMSO) δ 7.489 (dd, 1 H), 7.344 (d, 1 H), 7.230 (d, 1 H), 7.063 (s, 2H), 6.686 (s, 2H), 4.876 (d, 1 H), 4.850 (d, 1 H); m/z 381 ,383 (M+H).

EJEMPL0 124

Este ilustra la producción de 2(2,4-diamino-3-ciano-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malonon¡trilo.
A una solución de 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehido (10 milimoles, 1.52 g) y malononitrilo (40 milimoles, 2.64 g) en etanol (350 mL) se le añadieron seis gotas de piperidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y éter y se secó al aire para producir el producto como un sólido gris (1.42 g, rendimiento del 43%). H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.107 (d, 1 H), 6.990 (m, 3H), 6.865 (d, 1 H), 6.603 (s, 2H), 4.850 (d, 1 H), 4.794 (d, 1 H), 3.724 (s, 3H); m/z 333 (M+H).

EJEMPLO 125

Este ilustra la producción de 2(2,4-diamino-3-ciano-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ii)malononitrilo.
A una solución de 2,4-dihidroxibenzaldehído (10 milimoles, 1.38 g) y malononitrilo (40 moles, 2.64 g) en etanol (350 mL) se le añadieron seis gotas de piperidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y éter y se secó al aire para producir el producto como un sólido amarillo (1.62 g, rendimiento del 51 %). 1H RMN (400 MHz,

DMSO) δ 9.887 (s, 1 H), 7.162 (d, 1 H), 6.971 (s, 2H), 6.613 (dd, 1 H), 6.597 (s,

2H), 6.497 (d, 1 H), 4.743 (d, 1 H), 4.687 (d, 1H); m/z 319 (M+H).

EJEMPLQ126-135

Este ilustra la producción de ciertos compuestos aminocianopiridina de la presente invención.
Los compuestos de aminocianopiridina listados en el cuadro a continuación se produjeron de conformidad con el método general descrito en el ejemplo 123. El análisis de RMN se llevó a cabo para cada material de conformidad con el método anteriormente descrito. Los nombres y datos de

RMN para cada compuesto se proveen en el cuadro.

No. de Nombre del compuesto m/z ejemplo (M+H)

126 2,4-diamino-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3- 269
carbonitrilo
127 2(2,4-d¡amino-3-ciano-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3- 319
b]piridin-5-il)malononitrilo
128 2,4-diamino-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3- 317,319 carbonítrilo
129 2(2,4-d¡amino-3-ciano-9-metoxi-5H-cromeno[2,3- 333
b]piridin-5-il)malononitrilo
130 2,4-diamino-5-(2-fluoro-fenil)-8-metoxi-5H-cromeno[2,3- 363
b]piridina-3-carbonitrilo No. de Nombre del compuesto m/z ejemplo (M+H)

131 2(2,4-diam¡no-3-ciano-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n- 337
5-il)malonon¡tr¡lo
132 2,4-diamino-5-fenil-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridina- 331
3-carbonitrilo
133 2,4-diam¡no-5-(3-fluoro-fenil)-8-metoxi-5H-cromeno[2,3- 363
b]p'iridina-3-carbonitrilo
134 2,4-diam¡no-7-bromo-8-metoxi-5H-cromeno[2,3- 347,
b]p¡ridlna-3-carbonitr¡lo 349

135 2,4-diamino-5-fenil-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridina- 345
3-carbonitrilo

Todas las referencias citadas en esta especificación, incluyendo sin limitación todos los artículos, publicaciones, patentes, solicitudes de patente, presentaciones, textos, reportes, manuscritos, folletos, libros, avisos en internet, artículos de revistas, artículos de publicación periódica, y los similares, se incorporan en la presente invención como referencias dentro de esta especificación en su totalidad. La discusión de las referencias en la presente invención se pretende meramente para resumir las aseveraciones hechas por los autores y no se hace admisión a que ninguna referencia constituye una técnica precedente. Los solicitantes se reservan el derecho de probar la precisión y pertinencia de las referencias citadas.
En vista de lo anterior, se observará que se alcanzan diversas ventajas de la invención y se obtienen otras ventajas.
Puesto que se pueden realizar diversos cambios en los métodos y composiciones anteriormente mencionados sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que todo el tema contenido en la descripción anteriormente mencionada se deba interpretar como ilustrativo y no en un sentido limitante.