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1. KR1020080103971 - NOVEL METHOD FOR THE PREPARATION OF STAVUDINE POLYMORPHIC FORM I AND FORM II

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[ KO ]
명 세 서
스타부딘 다형체 I형 및 II형의 제조 방법{NOVEL METHOD FOR THE PREPARATION OF STAVUDINE POLYMORPHIC FORM I AND FORM II}

기 술 분 야
 본 발명은 하기 화학식 I의 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘(C 12H 14N 2O 5, 266.27, 5'-아세테이트-2',3'-다이데하이드로-3'-데옥시-티미딘)을 출발 물질로 하여 제조하는 스타부딘 다형체 I형 및 II형의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
 
화학식 I
 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘을 촉매량의 나트륨 메톡사이드와 반응시킴으로써 조질 스타부딘 II형을 제조한다. 단리하거나 정제할 필요가 없는 조질 스타부딘 II형을 이소프로판올중에서 환류하에 슬러리화함으로써 스타부딘 다형체 I형으로 전환할 수 있다.

발명이 속하는 기술 및 그 분야의 종래기술
 국제 명칭이 "스타부딘"(D4T)인 하기 화학식 II의 화합물은 항바이러스 기능을 갖는 널리 공지된 유효 성분이다:
 
화학식 II
 스타부딘의 여러 가지 제조 방법이, 예를 들어, 유럽특허출원 제EP-A-0340778호, 제EP-A-0493602호, 제EP-A-0501511호, 미국특허출원 제US20010039342호, 문헌[Mansuri et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4780-4785] 및 문헌[Classon et al., Acta Chem. Scand., B36, 1982, 25]에 기술되어 있다.
 스타부딘의 제조 방법은, 예를 들어, 유럽특허출원 제EP0749969호, 문헌[Harte, W. E., et al., Biochemical and Biophysical Research Comm., 175(1), pp 298-304 (1991)] 및 문헌[Ghandi, R. B., Bogardus, J. B., et al., International Journal of Pharmaceutics 201 (2000) 221-237]에 개시되어 있다. 3개의 고체 상태의 스타부딘의 형태, 즉, I형, II형 및 III형이 문헌에 보고되어 있다. 특히, 하나의 다형체 형태로부터 다른 형태로의 스타부딘의 전환 방법이 유럽특허출원 제0749967호에 기술되어 있다.

도면의 간단한 설명
 도 1 내지 4는 각각 조질 스타부딘을 이소프로판올중에서 현탁한 직후, 30분 후, 60분 후 및 120분 후의 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

발명의 상세한 설명
 본 발명은 하기 반응식 I에 의한 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘(하기 화학식 I, 5'-아세테이트-2',3'-다이데하이드로-3'-데옥시-티미딘)으로부터의 스타부딘 다형체 I형 및 II형(하기 화학식 II)의 제조 방법에 관한 것이다:
 
반응식 I
 본 방법은 매우 용이하고 빠르고, 중간체의 단리 또는 정제를 전혀 포함하지 않고, 매우 순수한 형태로 스타부딘을 회수하는 것을 가능하게 한다.
 더욱 구체적으로, 본 발명은 스타부딘의 제조를 위한 신규한 방법에 관한 것으로서, (a) 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘을 촉매량의 나트륨 메톡사이드와 반응시키고; 이때 (b) 생성된 조질 스타부딘은 II형으로 확인되고; (c) 선택적으로, 생성된 스타부딘 II형을 이소프로판올중에서 현탁하고, 환류하에 교반하여 순수한 스타부딘 다형체 I형을 수득한다.
 바람직한 제 1 양태에 따라서, 본 방법을 스타부딘 다형체 I형 또는 II형의 여과 전에 어떠한 중간체 단리 또는 정제도 없이 수행한다.
 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘을 0 내지 30℃, 특히 15 내지 25℃의 바람직한 온도에서, C 1-C 4 알콜중에서 현탁한다. 알콜은 바람직하게는 메탄올이다.
 나트륨 메톡사이드를 0 내지 30℃, 특히 15 내지 25℃에서 첨가한다. 반응의 바람직한 양태에서, 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘의 각각의 몰 당 0.2 내지 0.01몰, 특히 0.05 내지 0.01몰, 더욱 바람직하게는 약 0.02몰의 나트륨 메톡사이드를 사용한다.
 현탁액을 알콜의 환류 온도, 즉, 메탄올의 경우 40 내지 65℃, 특히 50 내지 65℃, 보다 특히 50℃까지 가열한다.
 3 내지 10시간, 특히 5 내지 8시간 후, 수득한 용액을 냉각하고, 이어서, 용매를 증류 제거하고, 이때, 예비 분석을 통해 현탁액중 스타부딘이 순수한 다형체 II형임을 확인하였다.
 이소프로판올을 첨가하고, 현탁액을 진공하에 다시 증류한다. 이소프로판올을 첨가하여 현탁액을 수득하는데, (a) I형을 수득하기 위해서는, 현탁액을 2 내지 15시간, 특히 2 내지 4시간 동안 환류하에 가열하고, 이어서, 0 내지 30℃, 특히 15 내지 25℃까지 냉각하고, 이소프로판올을 첨가하고, 0 내지 30℃, 특히 15 내지 25℃에서 현탁액을 교반 및 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 세척하고, 수득한 순수한 스타부딘 다형체 I형을 진공하에 건조하고; (b) II형을 단리하기 위해서는, 현탁액을 0 내지 30℃, 특히 15 내지 25℃에서 교반하고, 이소프로판올을 첨가하고, 현탁액을 0 내지 30℃, 특히 15 내지 25℃에서 교반 및 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 세척하고, 수득한 순수한 스타부딘 다형체 II형을 진공하에 건조한다.
 다른 방법으로서, 이소프로판올중 순수한 스타부딘 II형의 현탁액(단리 전)을 0 내지 30℃, 특히 15 내지 25℃에서 교반하고, 다른 이소프로판올을 첨가함으로써, 순수한 스타부딘 II형으로부터 순수한 스타부딘 I형을 수득한다. 현탁액을 0 내지 30℃, 특히 15 내지 25℃에서 교반 및 여과한다. 케이크를 이소프로판올로 세척하고, 수득한 순수한 스타부딘 다형체 I형을 진공하에 건조한다.
 따라서, 본 발명의 목적은 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘을 촉매량의 나트륨 메톡사이드와 반응시키고, 이에 의해 스타부딘 II형을 수득하는 것을 포함하는, 스타부딘 I형 또는 II형의 제조 방법에 의해 대표된다.
 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘과 나트륨 메톡사이드의 반응을 알콜의 환류 온도, 즉, 통상적으로 40 내지 65℃, 바람직하게는 50 내지 65℃, 더욱 바람직하게는 50℃에서, C 1-C 4 알콜, 바람직하게는 메탄올중에서 수행한다.
 본 발명의 양태에 따라서, 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘 몰 당 0.2 내지 0.01몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.01몰, 더욱더 바람직하게는 약 0.02몰의 나트륨 메톡사이드를 사용한다.
 다른 양태에 따라서, 반응 혼합물을 3 내지 10시간, 바람직하게는 5 내지 8시간 동안 가열한다.
 이렇게 수득한 스타부딘 II형을 교반하의 이소프로판올중의 현탁 및 후속여과시 단리할 수 있다.
 다른 방법으로서, 스트부딘 II형을 단리 후에 또는 단리하거나 정제할 필요 없이 I형으로 전환할 수 있다. 이러한 전환은 이소프로판올중에서 이를 현탁하고, 이어서, 현탁액을 가열 환류하되, 본 발명의 한 양태에 따라서, 2시간 이상, 바람직하게는 2 내지 15시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 4시간 동안 가열 환류하고, 이어서 가열된 현탁액을 0 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃까지 냉각하고, 이어서 이소프로판올을 냉각된 현탁액에 첨가하고, 이어서, 0 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃에서 교반하고 후속 여과함으로써 달성될 수 있다.
 II형의 I형으로의 동역학적 전환을 정량적으로 평가하기 위하여, 다형체 연구를 수행하였고, 0.2mm 샘플 웰을 갖는 유리 슬라이드상에 샘플러 시편을 패킹하고 브루커(Bruker) AXS D8 아반스(Avance) 회절계를 사용하여 분석함으로써 데이터를 수득하였다. 샘플은 5° 내지 55° 2θ, 스텝 스캔 Δ2θ=0.02°, t=1s로 스캔하였다. 조절 스타부딘을 이소프로판올중에서 현탁하였고, 이 시점에서 IR 분광학 및 X-선 회절 패턴으로 분말을 특성화하였고, 이를 30, 60 및 120분에 반복하여 하기 결과를 얻었다:
 · 환류하의 0분에서, 스타부딘은 100% II형인 것으로 확인된다(도 1);
 · 이소프로판올중 환류하의 30분 후, 전환이 모니터되고 X선 회절 패턴 및 IR에 의해 특성화된다: 스타부딘은 약 95% II형 및 5% I형인 것으로 확인된다(도 2);
 · 이소프로판올중 환류하의 1시간 후, 전환이 모니터되고 X선 회절 패턴 및 IR에 의해 특성화된다: 스타부딘은 약 10% II형 및 90% I형인 것으로 확인된다(도 3);
 · 이소프로판올중 환류하의 2시간 후, 전환이 완료된다: 스타부딘은 100% I형인 것으로 확인된다(도 4).
 동역학적 전환이 하기 표 1에 요약된다.
 
표 1
 본 발명의 용어에서, "5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘과 나트륨 메톡사이드의 반응에 의해 수득된 생성물"이라는 표현은 바람직하게는 스타부딘 II형을 지시하려고 의도된 것이지만, 예를 들어, 스타부딘 I형 및 II형의 혼합물과 같은 다른 의미도 가질 수 있다.
 본 발명의 단지 예시적이고 비제한적인 하기 실시예에 의해 인정될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법은 반응 염, 후처리 시간을 상당히 감소시킬 수 있고, 이후 I형으로 전환될 순수한 다형체 II형의 단리 및 결정화를 포함하지 않는다.

실 시 예
  (1) 스타부딘 다형체 I형
 150g의 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘(0.5622몰)을 25℃에서 150㎖의 메탄올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 10부피)중에서 현탁한다. 메탄올중 0.5M 나트륨 메톡사이드 용액 22.2㎖(0.0111몰)를 25℃에서 첨가한다. 현탁액을 7시간 동안 가열 환류한다. 수득한 용액을 실온으로 냉각하고, 7.5g의 차콜을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 여과한다. 수득한 용액을 60℃에서 진공하에 증류하여 오일을 수득한다. 100㎖의 이소프로판올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 0.67부피)을 수득한 오일에 첨가하고, 60℃에서 진공하에 다시 증류한다. 450㎖의 이소프로판올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 3부피)을 수득한 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 14 내지 16시간 동안 가열 환류한다. 현탁액을 25℃까지 냉각하고, 600㎖의 이소프로판올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 3부피)을 첨가하고, 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 3회 세척한다(200㎖ x 3). 습윤 스타부딘을 50℃에서 10 내지 14시간 동안 진공하에 건조한다. 순수한 스타부딘 다형체 I형: 103g.
  (2) 스타부딘 다형체 I형
 150g의 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘(0.5622몰)을 25℃에서 150㎖의 메탄올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 10부피)중에서 현탁한다. 메탄올중 0.5M 나트륨 메톡사이드 용액 55.5㎖(0.0277몰)(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 0.05당량)를 25℃에서 첨가한다. 현탁액을 7시간 동안 50℃까지 가열한다. 수득한 용액을 실온으로 냉각하고, 7.5g의 차콜을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 여과한다. 수득한 용액을 60℃에서 진공하에 증류하여 오일을 수득한다. 100㎖의 이소프로판올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 0.67부피)을 수득한 오일에 첨가하고, 60℃에서 진공하에 다시 증류한다. 450㎖의 이소프로판올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 3부피)을 수득한 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 2 내지 3시간 동안 가열 환류한다. 현탁액을 25℃까지 냉각하고, 600㎖의 이소프로판올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 3부피)을 첨가하고, 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 3회 세척한다(200㎖ x 3). 습윤 스타부딘을 50℃에서 10 내지 14시간 동안 진공하에 건조한다. 순수한 스타부딘 다형체 I형: 99g.
  (3) 스타부딘 다형체 II형
 150g의 5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘(0.5622몰)을 25℃에서 150㎖의 메탄올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 10부피)중에서 현탁한다. 메탄올중 0.5M 나트륨 메톡사이드 용액 55.5㎖(0.0277몰)(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 0.05당량)를 25℃에서 첨가한다. 현탁액을 5시간 동안 50℃까지 가열한다. 수득한 용액을 실온으로 냉각하고, 7.5g의 차콜을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 여과한다. 수득한 용액을 60℃에서 진공하에 증류하여 오일을 수득한다.
 100㎖의 이소프로판올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 0.67부피)을 수득한 오일에 첨가하고, 60℃에서 진공하에 다시 증류한다. 450㎖의 이소프로판올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 3부피)을 수득한 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 600㎖의 이소프로판올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 3부피)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 더 교반한다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 3회 세척한다(200㎖ x 3). 습윤 스타부딘을 50℃에서 10 내지 14시간 동안 진공하에 건조한다. 순수한 스타부딘 다형체 II형: 98g.
  (4) 스타부딘 다형체 II형으로부터의 스타부딘 다형체 I형
 300㎖의 이소프로판올(3부피)을 100g의 단리된 스타부딘 다형체 II형에 첨가하고, 현탁액을 2 내지 4시간 동안 가열 환류한다. 현탁액을 25℃까지 냉각하고, 300㎖의 이소프로판올(5'-아세테이트-2',3'-다이아세틸-5-메틸우리딘에 대한 3부피)을 첨가하고, 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 3회 세척한다(200㎖ x 3). 습윤 스타부딘을 50℃에서 10 내지 14시간 동안 진공하에 건조한다. 순수한 스타부딘 다형체 I형: 95g.