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1. WO2004060883 - DIAMIDES DE L'ACIDE PYRIMIDIN-4,6-DICARBOXYLIQUE UTILISES EN TANT QU'INHIBITEURS SELECTIFS DE MMP 13

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[ DE ]

PYRIMIDIN-4 , 6-DICARBONSAUREDIAMIDE ALS SELEKTIVE MMP 13 INHIBITOREN

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrimidin-4,6-dicarbon-säurediamide zur selektiven Inhibition der Kollagenase (MMP 13). Die Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide können daher zur Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen eingesetzt werden.

In Erkrankungen wie Osteoarthritis und Rheuma findet eine Zerstörung des Gelenkes statt, besonders bedingt durch den proteolytischen Abbau von Kollagen durch Kollagenasen.
Kollagenasen gehören zur Superfamilie der Metalloproteinasen (MP) bzw. Matrix-Metallproteinasen (MMP). MMP's spalten Kollagen, Laminin, Proteoglykane, Elastin oder Gelatin unter physiologischen Bedingungen und spielen daher eine wichtige Rolle im Knochen und Bindegewebe. Eine Vielzahl von verschiedenen Inhibitoren der MMP's, bzw. der
Kollagenasen sind bekannt (EP 0 606 046; W094/28889). Nachteile der bekannten Inhibitoren der MMP's sind häufig die mangelnde Spezifität der Hemmung für nur eine Klasse der MMP's. Daher hemmen die meisten MMP-Inhibitoren mehrere MMP's gleichzeitig, weil die
katalytische Domäne der MMP's eine ähnliche Struktur aufweist. Demzufolge wirken die Inhibitoren in unerwünschter Weise auf viele Enzyme, auch auf solche mit vitaler Funktion ein (Massova I., et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095).

Es ist bekannt, dass Pyrimidin-4,6~dicarbonsäurediamide und 2,4-substituierte Pyridin-N-oxide die Enzyme Prolin- und Lysinhydroxylase inhibieren und damit eine Hemmung der
Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktion bewirken (EP 0418797; EP 0463592). Durch diese Hemmung der Kollagenbiosynthese wird ein nicht funktionsfähiges, unter-hydroxyliertes Kollagenmolekül gebildet, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellularen Raum abgegeben werden kann. Das unter-hydroxylierte Kollagen kann außerdem nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellulär abgelagerten Kollagens. Aus den Patentanmeldungen WO 02/064571 und WO 02/064080 ist bekannt, dass bestimmte Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamide und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide allosterische Inhibitoren von MMP 13 sein können.

In WO 02/064571 werden Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure-derivate und deren selektive Inhibition von MMP 13 beschrieben. Auch in EP 0418797 werden Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure-derivate beschrieben und ihre hemmende Wirkung auf die Prolinhydroxylase. Die Inhibition von Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure konnte in eigenen
Versuchen bestätigt werden. Nachteil von den Verbindungen, die in WO 02/064571 und EP 0418797 beschrieben werden, ist es daher, dass durch die Hemmung der Prolinhydroxylase die Kollagenbiosynthese ebenfalls gehemmt wird und ein nicht funktionsfähiges, unter-hydroxyliertes Kollagenmolekül gebildet wird, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellularen Raum abgegeben werden kann.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher Verbindungen zu finden die zwar selektiv das MMP 13 hemmen, aber nicht die Prolinhydroxylase inhibieren und besser geeignet sind effektiver und spezifischer degenerative Gelenkerkrankungen zu behandeln.

Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäß eingesetzten. Verbindungen starke
Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinase 13 sind, während die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen im wesentlichen unwirksam sind bei den MMP's 3 und 8 und die
Prolinhydroxylase nicht inhibieren.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der Formel I



und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der

Formel I
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren

Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinase 13 beteiligt ist, wobei

R1 für Wasserstoffatom oder -(Cι-Cg)-Al yl steht,
R2 für -(C- -C )-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
1. -C(0)-0-R8, worin R8
1.1) Wasserstoffatom oder 1.2) . -(G|-C6)-Alkyl bedeutet,
2. -(O|-C6)-Alkyl-0-R8, worin R8
2.1) Wasserstoffatom oder
2.2) -(C«ι-C6)-Alkyl bedeutet,
3. -(C5-Ci4)-Aryl, worin Aryl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
3.1) -(C2-C6)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
3.11) Wasserstoffatom oder
3.12) -(C-ι-C6)-Alkyl bedeutet,
3.2) -0-(C-ι-C6)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
3.21) Wasserstoffatom oder
3.22) -(C-|-C6)-Alkyl bedeutet,
3.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei
weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe
Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von
Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander
unsubstituiert oder durch -(C-j-CgJ-Alkyl substituiert sein
können,
3.4) -(CH2)k-N(R9)-(R10), worin k für 2, 3, 4 oder 5 steht und R9 und
R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
3.41) Wasserstoffatom oder
3.42) -(C-]-Cs)-Alkyl bedeuten oder
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und
Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die
Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder
durch (G]-Cö)-Alkyl substituiert sein können, 3.5) -O-(C2-C6)-Alkyl-N(R9)-R10, wobei R9 und R10 die oben
genannte Bedeutung haben,
3.6) -N(R8)-C(0)-(C-j-Cs)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-,
zwei- oder dreifach substituiert ist durch
3.61) Halogen,
3.62) Cyano,
3.63) Nitro,
3.64) Hydroxy,
3.65) Amino,
3.66) -C(0)-0-(C-]-C6)-Alkyl oder
3.67) -C(0)-OH,

4. Het, wobei Het für ein gesättigtes oder ungesättigtes monocyclisches oder bicyclisches, 3- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem steht, das 1 , 2 oder 3 identische oder verschiedene RingheteroatGme aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch
4.1) Halogen,
- 4.2) Cyano,
4.3) Nitro,
4.4) Hydroxy,
4.5) Amino,
4.6) -C(O)-0-(C C6)-Alkyl,
4.7) -C(0)-OH,
4.8) -(C-]-Cg)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen,
4.9) -0-(C-ι-C )-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen,
4.10) Pyridyl oder 4.11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach
und unabhängig voneinander durch einen Rest aus der Reihe
Halogen, (C-j-C J-Alkoxy und (Cι-Cs)-Alkyl substituiert ist,
und
R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
1. Wasserstoffatom,
2. Halogen,
3. -(C-]-C5)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Halogen substituiert ist,
4. — O-(C-j -Cß)-Al ky I , worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach
durch Halogen substituiert ist, oder
5. -S-(Oι-C6)-Alkyl stehen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I, wobei
R1 für Wasserstoffatom oder -(Ci-G-j -Alkyl steht,
R2 für -(0|-C4)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
1.-C(0)-0-R8, worin R8
1.1) Wasserstoffatom oder
1.2) -(Cι-C4)-Alkyl bedeutet,
2. -(C1-C4)-Alkyl-0-R8, worin R8
2.1) Wasserstoffatom oder
2.2) -(C-ι-C4)-Alkyl bedeutet,
3. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander
substituiert ist durch
3.1) -(C2-C4)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
3.11) Wasserstoffatom oder
3.12) -(C-|-C4)-Alkyl bedeutet,
3.2) -0-(CτC4)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
3.21) Wasserstoffatom oder
3.22) -(Cι-C4)-Alkyl bedeutet, 3.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,- einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von

Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch -(0]-C4)-Alkyl substituiert sein können,
3.4) -(CH2)k"N(R9)-(R10), worin k für 2, 3 oder 4 steht und R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander

3.41) Wasserstoffatom oder
3.42) -(0|-C4)-Alkyl bedeuten oder
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und
Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die
Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C-]-C4)-Alkyl substituiert sein können,

3.5) -O-(C2-C4)-Alkyl-N(R9)-R10, wobei R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben,
3.6) -N(H)-C(0)-(O]-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
3.61) Halogen,
3.62) Cyano,
3.63) Nitro,
3.64) Hydroxy,
3.65) Amino,
3.66) -C(0)-0-(C C6)-Alkyl oder
3.67) -C(0)-OH, 4. Het, wobei Het für Azepin, Azetidin, Aziridin, Benzimidazol, Benzo[1,4]dioxin, 1,3-Benzodioxol, Benzofuran, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzothiophen, Chinazolin, Chinolin, Chinoxalin, Chroman, Cinnolin, Oxiran, 1,2-Diazepin, 1 ,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, 1,4-Dioxin, Dioxol, Furan, Imidazol, , Indazol, Indol, Isochinolin, Isochroman, Isoindol, Isoxazol, Isothiazol, 1,2- Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, Oxazol, Phthalazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin,
Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin,
Pyridopyrimidin, Pyrrol, Tetrazol, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, Thiazol, Thiophen, Thiopyran, 1 ,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,3-Triazol
oder 1,2,4-Triazol steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach
unabhängig voneinander substituiert ist durch
4.1) Halogen,
4.2) Amino,
4.3) -C(0)-0-(C-]-C4)-Alkyl,
4.4) -C(0)-OH,
4.5) -(C-j-C J-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder
dreifach substituiert ist durch Halogen
4.6) -0-(C-|-C )-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder
dreifach substituiert ist durch Halogen,
4.7) Pyridyl oder
4.8) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach
und unabhängig voneinander durch einen Rest aus der Reihe
Halogen, -(C-]-C4)-Alkoxy und -(G|-C4)-Alkyl substituiert ist, und

R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
1. Wasserstoffatom,
2. Halogen,
3. -(0]-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch

Halogen substituiert ist, oder
4. -0-(G]-C5)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach
durch Halogen substituiert ist, stehen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I, wobei
R1 für Wasserstoffatom steht,
R2 für -(0|-C2)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
1. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander
substituiert ist durch
1.1) -(C2-C4)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
1.11) Wasserstoffatom oder
1.12) -(C-ι-C4)-Alkyl bedeutet,
1.2) -0-(G]-C4)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
1.21) Wasserstoffatom oder
1.22) -(C -C4)-Alkyl bedeutet,
1.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der sich von
Imidazolidin, Isothiazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Piperazin,
Piperidin, Pyrazin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Tetrazin oder
Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Stickstoff, die
Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch
(D|-C4)-Alkyl substituiert sein können,
1.4) -(CH2)k-N(R9)-(R10), worin k für 2, 3 oder 4 steht und R9 und R10
gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
1.41) Wasserstoffatom oder
1.42) -(G|-C4)-Alkyl bedeuten oder
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, . an das sie gebunden sind,
einen Rest bilden, der sich von Imidazolidin, Isothiazolidin,
Isoxazolidin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazolidin,
Pyrrolidin, Tetrazin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle
von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander
unsubstituiert oder durch -(C-]-C4)-Alkyl substituiert sein können, 1.5) -0-(C2-C4)-Alkyl-N(R9)-R10, wobei R9 und R10 die oben genannte
Bedeutung haben,
1.6) -N(H)-C(0)-(C-|-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
1.61) Halogen,
1.62) -C(0)-0-(C C4)-Alkyl oder
1.63) -C(0)-OH,

2. Het, wobei Het für Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxazol, Pyrazol,
Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiazol, Thiophen, 1,2,3-Triazol oder 1,2,4- Triazol steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig
voneinander substituiert ist durch
2.1) Halogen,
2.2) Amino,
2.3) -C(0)-0-(C1-C4)-Alkyl,
2.4) -C(0)-OH,
2.5) -(0|-C4)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder
dreifach substituiert ist durch Halogen,
2.6) -0-(Oι-C4)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder
dreifach substituiert ist durch Halogen,
2.7) Pyridyl,
2.8) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach
und unabhängig voneinander durch einen Rest aus der Reihe
Halogen, -(C-]-C4)-Alkoxy und -(C-|-C4)-Alkyl substituiert ist, und

R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
1. Wasserstoff atom,
2. Halogen,
3. Methyl,
4. Trifiuormethyl,
5. Methoxy oder
6. Trifluormethoxy, stehen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verbindung der Formel



und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei

R1 für Wasserstoffatom oder -(C-|-Cg)-Alkyl steht,
R2 für -(C-]-Cg)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
1. -C(0)-0-R8, worin R8
1.1) Wasserstoffatom oder
1.2) -(G]-C6)-Alkyl bedeutet,
2. -(G]-C6)-Alkyl-0-R8, worin R8
2.1) Wasserstoffatom oder
2.2) -(G]-C6)-Alkyl bedeutet,
3. -(C6-C-|4)-Aryl, worin Aryl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander
substituiert ist durch
3.1) -(C2-C6)-AlkyI-C(0)-0-R8, worin R8
3.11) Wasserstoffatom oder
3.12) -(Cι-Cg)-Alkyl bedeutet,
3.2) -0-(O|-C6)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
3.21) Wasserstoffatom oder
3.22) -(CrC6)-Alkyl bedeutet,
3.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe
Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von
Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander
unsubstituiert oder durch (C-]-Cg)-Alkyl substituiert sein können, 3.4) -(CH )k-N(R9)-(R10), worin k für 2, 3, 4 oder 5 steht und R9 und
R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
3.41) Wasserstoff oder
3.42) -(G]-C5)-Alkyl bedeuten oder
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring
bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und
Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die
Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder
durch (C-i-CgJ-Alkyl substituiert sein können,

3.5) -O-(C2-C6)-Alkyl-N(R9)-R10, wobei R9 und R10 die oben
genannte Bedeutung haben,
3.6) -N(R8)-C(0)-(O|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-,
zwei- oder dreifach substituiert ist durch
3.61) Halogen,
3.62) Cyano,
3.63) Nitro,
3.64) Hydroxy,
3.65) Amino,
3.67) -C(0)-0-(Cι-C6)-Alkyl oder
3.68) -C(0)-0H,

4. Het, wobei Het für ein gesättigtes oder ungesättigtes monocyclisches oder bicyclisches, 3- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem steht, das 1 , 2 oder 3 identische oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und unsubstituiert oder ein- oder mehrfach
substituiert ist durch
4.1) Halogen,
4.2) Cyano,
4.3) Nitro,
4.4) Hydroxy,
4.5) Amino,
4.6) -C(0)-0-(C-|-C6)-Alkyl,
4.7) -C(0)-OH,
4.8) -(Cq-CgJ-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder
dreifach substituiert ist durch Halogen,
4.9) -0-(O]-C5)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder
dreifach substituiert ist durch Halogen,
4.10) Pyridyl oder
4.11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach
und unabhängig voneinander durch einen Rest aus der Reihe
Halogen, (O|-C5)-Alkoxy und (Cι-Cg)-Alkyl substituiert ist, und

R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
1. Wasserstoffatom,
2. Halogen,
3. -(0|-C5)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Halogen substituiert ist,
4. — O-(C-]-Cß)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch

Halogen substituiert ist, oder
5. -S-(C-|-C )-Alky I stehen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, wobei
R1 für Wasserstoff atom oder
steht,
R2 für -(C-ι-C4)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
1. -C(0)-0-R8, worin R8 1.1) . Wasserstoffatom oder
1.2) -(Cι-Cι)-Alkyl bedeutet,
2. -(Cι-C4)-Alkyl-0-R8, worin R8
2.1) Wasserstoffatom oder
2.2) -(0|-C4)-Alkyl bedeutet,
3. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
3.1) -(C2-C4)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
3.11) Wasserstoffatom oder
3.12) -(0|-C4)-Alkyl bedeutet,
3.2) -0-(C1-C4)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
3.21) Wasserstoffatom oder
3.22) -(Cι-C4)-Alkyl bedeutet,
3.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen gesättigten Ring bilden der sich von Imidazolidin,
Isothiazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Piperazin, Piperidin,
Pyrazin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Tetrazin oder Thiomorpholin
ableiten lässt, wobei die Stickstoffatome unabhängig
voneinander unsubstituiert oder durch -(0|-C4)-Alkyl substituiert sein können,
3.4) -(CH2)k-N(R9)-(R10), worin k für 2, 3 oder 4 steht und R9 und
R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
3.41) Wasserstoffatom oder
3.42) -(G]-C4)-Alkyl bedeuten oder
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring
bilden der sich von Imidazolidin, Isothiazolidin, Isoxazolidin,
Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazolidin, Pyrrolidin,
Tetrazin oder Thiomorpholin ableiten lässt, wobei die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch -(G]-(-4)-Alkyl substituiert sein können,

3.5) -O-(C2-C4)-Alkyl-N(R9)-R10, wobei R9 und R10 die oben
genannte Bedeutung haben,
3.6) -N(H)-C(0)-(Gj-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-,
zwei- oder dreifach substituiert ist durch
3.61) Halogen,
3.62) Cyano,
3.63) Nitro,
3.64) Hydroxy,
3.65) Amino,
3.67) -C(0)-0-(O|-C6)-Alkyl oder .
3.68) -C(0)-OH,

4. Het, wobei Het für-Azepin, Azetidin, Aziridin, Benzimidazol, Benzo[1,4]dioxin, 1 ,3-Benzodioxol, Benzofuran, 4H-Benzo[1 ,4]oxazin, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzothiophen, Chinazolin, Chinolin, Chinoxalin, Chroman, Cinnolin, Oxiran, 1,2-Diazepin, 1 ,3-Diazepin, 1 ,4-Diazepin, 1,4-Dioxin, Dioxol, Furan, Imidazol, , Indazol, Indol, Isochinolin, Isochroman, Isoindol, Isoxazol, Isothiazol, 1,2- Oxazin, 1 ,3-Oxazin, 1 ,4-Oxazin, Oxazol, Phthalazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin,
Pyridopyrimidin, Pyrrol, Tetrazol, 1 ,2-Thiazin, 1 ,3-Thiazin, 1 ,4-Thiazin, Thiazol, Thiophen, Thiopyran, 1 ,2,3-Triazin, 1 ,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1 ,2,3-Triazol oder 1 ,2,4-Triazol steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
4.1) Halogen,
4.2) Amino,
4.3) -C(0)-0-(C C4)-Alkyl,
4.4) -C(0)-OH,
4.5) -(C-j-C J-AIkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen 4.6) -0-(G|-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder
dreifach substituiert ist durch Halogen,
4.7) Pyridyl oder
4.8) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach
und unabhängig voneinander durch einen Rest aus der Reihe
Halogen,
und -(0]-C4)-Alkyl substituiert ist, und

R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
1. Wasserstoffatom,
2. Halogen,
3. -(0|-Cß)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch

Halogen substituiert ist, oder
4. -0-(O]-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach
durch Halogen substituiert ist, stehen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, wobei
R1 für Wasserstoffatom steht,
R2 für -(C-]-C2)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
1. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander
substituiert ist durch
1.1) -(C2-C4)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
1.11) Wasserstoffatom oder
1.12) -(C-ι-C4)-Alkyl bedeutet,
1.2) -0-(C-|-C4)-Alkyl-C(0)-0-R8, worin R8
1.21) Wasserstoffatom oder
1.22) -(C-]-C4)-Alkyl bedeutet,
1.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der sich von von
Imidazolidin, Isothiazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Piperazin,
Piperidin, Pyrazin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Tetrazin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Stickstoff, die
Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch
-(G|-C4)-Alkyl substituiert sein können,
1.4) -(CH2)k-N(R9)-(R10), worin k für 2, 3 oder 4 steht und R9 und R10
gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
1.4.1) Wasserstoffatom oder
1.42) -(Gι-C4)-Alkyl bedeuten oder
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der sich von von Imidazolidin, Isothiazolidin,
Isoxazolidin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazolidin,
Pyrrolidin, Tetrazin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle
von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander
unsubstituiert oder durch -(C-j-G^-Alkyl substituiert sein können,
1.5) -O-(C2-C4)-Alkyl-N(R9)-R10, wobei R9 und R10 die oben genannte
Bedeutung haben,
1.6) -N(H)-C(0)-(C-|-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
1.61) Halogen,
1.62) -C(0)-0-(Oj-C4)-Alkyl oder
1.63) -C(0)-0H,
2. Het, wobei Het für Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxazol, Pyrazol,

Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiazol, Thiophen, 1,2,3-Triazol oder 1 ,2,4- Triazol steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
2.1) Halogen,
2.2) Amino,
2.3) -C(0)-0-(C-ι-C4)-Alkyl,
2.4) -C(0)-OH,
2.5) -(C-j-C4)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 2.6) -0-(C-]-C4)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder
dreifach substituiert ist durch Halogen,
2.7) Pyridyl,
2.8) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach
und unabhängig voneinander durch einen Rest aus der Reihe
Halogen, -(C-]-C].)-Alkoxy und -(C-]-C4)-Alkyl substituiert ist, und

R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
1. Wasserstoffatom,
2. Halogen,
3. Methyl,
4. Trifluormethyl,
5. Methoxy oder
6. Trifluormethoxy, stehen.

Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden.
Unter dem Begriff „-(C-i-CgJ-Alkyl" werden im weitesten Sinn Kohlenwasserstoffreste mit 1 , 2, 3,

4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden, deren Kohlenstoff kette geradkettig oder verzweigt ist oder die aus cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen bestehen oder aus Kombinationen von linearen und cyclischen Gruppen. Beispielsweise können lineare und verzweigte
Kohlenwasserstoffreste Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl oder Hexyl sein, cyclische Gruppen können Cyclopropyl, Cyclobutyl , Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein, eine Kombination aus linearen und cyclischen Resten kann Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclopentylmethyl sein.
Unter dem Begriff " R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie jeweils gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der aromatisch oder gesättigt ist und Null, ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält" werden Reste verstanden, die sich beispielsweise von Dioxolan, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Dioxan, Tetrahydropyridin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyran, Furan,
Dihydrofuran, Tetra hydrofu ran, Oxazol, Isoxazol, 2-lsoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Oxothiolan, Thiopyran, Thiazol, Isothiazol, 2-Isothiazolin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lassen.

Unter dem Begriff „-(Cg-C-^-Aryl" werden aromatische Kohlenstoffreste verstanden mit 6 bis

14 Kohlenstoffatomen im Ring. -(Cg-O^-Arylreste sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, zum

Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, zum Beispiel 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4- Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl. Biphenylylreste, Naphthylreste und insbesondere
5 Phenylreste sind bevorzugte Arylreste.
Unter dem Begriff „Het" wird ein gesättigtes oder ungesättigtes monocyclisches oder bicyclisches, 3- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem verstanden, das 1, 2 oder 3 identische oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält. Het enthält im zugrunde liegenden monocyclischen oder bicyclischen

10 heterocyclischen Ringsystem 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9 oder 10 Ringatome. Das monöcyclische
Ringsystem kann ein 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring sein. Im bicyclischen Het können zwei Ringe miteinander verknüpft sein, von denen einer ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring sein kann und der andere ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer oder carbocyclischer Ring sein kann. Eine bicyclische Het Gruppe kann beispielsweise aus 8, 9 oder

15 10 Ringatomen bestehen.
Het beinhaltet gesättigte heterocyclische Ringsysteme, die in den Ringen keine Doppelbindung besitzen und ebenso ungesättigte heterocyclische Ringsysteme einschließlich mono- ungesättige und poly-ungesättigte heterocyclische Ringsysteme, die eine oder mehrere Doppelbindungen besitzen und ein stabiles Ringsystem ausbilden. Ungesättigte Ringe können

20 teilweise ungesättigt sein oder ein aromatisches System bilden. In der Het Gruppe sind identische oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele von Heterocyclen, aus denen die Het Gruppe abgeleitet werden kann sind die Reste Acridinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl,
25 Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H, 6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuran, Fuaranyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndoIyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl,
30 Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl,
Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl,
Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-ThiadazinyI, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl,
Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl.
Bevorzugt sind Pyridyl; wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl; Pyrrolyl; wie 2-Pyrrolyl und 3-Pyrrolyl; Furyl; wie 2-Furyl und 3-Furyl; Thienyl; wie 2-Thienyl und 3-Thienyl; Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, 1,3-BenzodioxolyI, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chromanyl,
Isochromanyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyridoimidazolyl,
Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Purinyl und Pteridinyl.

Insbesondere bevorzugt ist ein Het aus der Gruppe Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triäzol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol,
Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazole, Pyridopyridine,
Pyridopyrimidine, etc. und ebenso Ringsysteme, die sich aus den aufgeführten Heterocyclen durch Verknüpfung oder Ankondensation mit einem carbocyclischen Ring ergeben, wie beispielsweise benzo-anellierte, cyclopenta-kondensierte, cyclohexa-kondensierte oder cyclohepta-kondensierte Derivate dieser Heterocyclen. Geeignete Stickstoffheterocyclen können ebenfalls als N-Oxide oder als quartäre Salze, in denen ein geeignetes Stickstoffatom durch -(C-|-C4)-Alkylreste alkyliert ist, vorliegen.
Die Het Gruppen können unsubstituiert oder entsprechend den aufgeführten Definitionen substituiert sein.

Unter dem Begriff „Osteoarthrose" wird eine Erkrankung verstanden, die vorwiegend bei einem Missverhältnis zwischen Beanspruchung und Belastbarkeit der einzelnen Gelenkanteile und Gelenkgewebe entsteht, die mit einer zunehmenden Knorpeldestruktion verbunden ist und vorwiegend nicht entzündlich ist. Im Vordergrund der Pathologie stehen Schädigungen des Gelenkknorpels wie Auffaserung, Demarkierung oder Hyalinisierung, gefolgt von reaktiven Veränderungen des subchondralen Knochens sowie Kapselveränderungen. Unter dem Begriff „Spondylose" wird eine Arthrose der Wirbelkörper verstanden, die durch einen nicht entzündlichen Knorpelschwund der Wirbelkörper und Bandscheiben gekennzeichnet ist.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel II



a) mit einer Verbindung der Formel lila oder lllb



umsetzt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Formel I angegebenen
Bedeutungen haben und Y Halogen, Hydroxyl oder G|-C4-Alkoxy ist oder zusammen mit der Carbonylgruppe einen Aktivester oder ein gemischtes Anhydrid bildet, wobei eine
Verbindung der Formel I gebildet wird und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, oder

b) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel lila oder lllb zu einer Verbindung der Formel IVa oder IVb.


(IVa) (IVb)
umsetzt, wobei R1 bis R7 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Y
Halogen, Hydroxyl oder 0]-C -Alkoxy ist oder zusammen mit der
Carbonylgruppe einen Aktivester oder ein gemischtes Anhydrid bildet und die
Verbindung der Formel IVa oder IVb gegebenenfalls reinigt und anschließend mit einer Verbindung der Formel lila oder lllb in eine Verbindung der Formel I überführt.

Im Folgenden wird die Herstellung von Verbindungen gemäß Formel I und die Herstellung der dafür benötigten Ausgangssubstanzen - sofern sie nicht käuflich sind - näher beschrieben.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt am einfachsten dadurch, dass die beiden Komponenten, das Pyrimidin-Derivat gemäß Formel (II) und das Amin gemäß Formel lila oder lllb in äquimolaren Mengen zusammengegeben werden und bei
Temperaturen von -30 °C bis 150 °C, bevorzugt bei 20 °C bis 100 °C zu Verbindung der Formel IVa oder IVb umgesetzt werden und anschließend die Verbindungen der Formel IVa oder IVb mit bis zu einer äquimolaren Menge vom Amin gemäß Formel lllb oder lila in analoger Weise umgesetzt werden. Die Beendigung der Reaktion lässt sich beispielsweise mittels
Dünnschichtchromatographie oder HPLC-MS bestimmen. Eine Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform, Trioder Tetrachlorethylen,. Benzol, Toluol oder auch polaren Lösungsmitteln wie
Dimethylformamid, Aceton oder Dimethylsulfoxid arbeitet. Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen Raumtemperatur und dem Siede-punkt des Lösungsmittels, wobei
Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 130 ° C besonders bevorzugt sind.

Ebenso kann die Umsetzung über ein gemischtes Anhydrid wie Chlorameisensäure-ethylester oder über einen aktiven Ester wie Paranitrophenylester (Y = CICH2-COO oder NO2-C5H4-O) erfolgen. Entsprechende Methoden sind bekannt und in der Literatur beschrieben.

Ebenso kann die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder einer Verbindung der Formel IVa oder IVb mit einem Amin der Formel lila oder lllb erfolgen, falls Y für OH steht und die entsprechende Carbonsäure durch gebräuchliche Kopplungsreagenzien in situ aktiviert wird. Solche Kopplungsreagentien sind beispielsweise Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diisopropylcarbodiimid (DCI) oder N,N'-Carbonyldiazole wie N,N'-Carbonyldiimidazol oder ein Uronium Salz wie 0-((Cyano(ethoxycarbonyI)methylen)-amino)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborät (TOTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat (HATU). Entsprechende Methoden sind bekannt. Falls Amine der Formel lila oder lllb nicht käuflich sind, lassen sie sich aus entsprechenden käuflichen Ausgangsverbindungen nach literaturbekannten Methoden herstellen. Geeignete Ausgangsverbindungen für Amine sind beispielsweise Nitrile, Nitro-Verbindungen,
Carbonsäureamide, Carbonsäureester, Carbonsäuren, Aldehyde und Bromide. Nitrile, Nitro-Verbindungen und Carbonsäureamide können nach bekannten Methoden zu Aminen reduziert werden. Carbonsäuren und Carbonsäureester können in die Carbonsäureamide überführt werden. Aldehyde können über eine reduktive Aminierung mit NH4Ac/NaBH4 direkt zu den Aminen überführt werden oder mit Hydroxylamin zunächst zu den Oximen und dann durch Reduktion zu den Aminen überführt werden.

Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von Basen erfolgen. Als zusätzliche Basen kommen beispielsweise Carbonate oder Hydrogencarbonate wie Natrium- oder
Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin oder heterocyclische Amine wie N-Alkylmorpholin, Pyridin, Chinolin oder Dialkylaniline in Betracht.

Gegebenenfalls kann die Aufarbeitung der Produkte, insbesondere die Verbindung der Formel IVa oder IVb, beispielsweise durch Extraktion oder Chromatographie z. B. über Kieselgel erfolgen. Das isolierte Produkt kann umkristallisiert und gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure zu einem physiologisch verträglichen Salz umgesetzt werden. Als geeignete Säuren kommen beispielsweise in Betracht:
Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure oder organische Säuren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Fumar-, Phenylessig-, Benzoe-, Methansulfon-, Toluolsulfon-, Oxal-, 4-Aminobenzoe-, Naphthalin-1,5-disulfon- oder Ascorbinsäure.

Die Ausgangsverbindungen der Formel lila oder lllb können, soweit sie nicht käuflich sind, einfach synthetisiert werden (z. B. Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; eine Übersicht über die verschiedenen Möglichkeiten findet sich im Methodenregister, S. 822).

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure, bzw. Pyridin-2,4-dicarbonsäure, zu dem entsprechenden
Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurehalogenid bzw. Pyridin-2,4-dicarbonsäurehalogenid, bevorzugt -chlorid (nach literaturbekannten Verfahren), vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylformamid. Dieses Säurehalogenid kann dann beispielsweise entweder mit einem geeigneten Alkohol, z. B. Paranitrobenzylalkohol zu dem entsprechenden Aktivester, oder aber mit niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol zu den entsprechenden Estern umgesetzt werden. Ebenso kann die Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure auch zunächst unter Zusatz einer geeigneten Carbonsäure oder eines Carbonsäureesters wie Chlorameisensäureethylester in ein gemischtes Anhydrid überführt werden, welches dann mit den Aminen der Verbindung der Formeln lila oder lllb und (IVa oder IVb zu den erfindungsgemäßen Produkten umgesetzt wird. Eine entsprechende Methode ist ebenfalls in der Literatur beschrieben.

Die Herstellung der Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure erfolgt nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Oxidation von 4,6-Dimethylpyrimidin, welches seinerseits beispielsweise erhältlich ist durch katalytische Hydrierung von käuflich erhältlichem 2-Mercapto-4,6-dimethylpyrimidin.

Sofern Verbindungen der Formel I diastereoisomere oder enantiomere Formen zulassen und bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfallen, gelingt die Trennung in die reinen Stereoisomeren entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemische Verbindung der Formel I zur Salzbildung befähigt ist, durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als
Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze. Als chirale Stationärphasen für die dünnschicht-oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen
Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)-Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L- und D-Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden, und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L- Weinsäure, D- und L- Milchsäure sowie (+) und (-)-Mandelsäure in die reinen
Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder
Aminfunktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N- geschützten enantiomerenreirien Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den
mitgeführten chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.

Saure oder basische Produkte der Verbindung der Formel I können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bzw. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hemisulfate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren.

Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten,
Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen
Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formel I basische Gruppen aufweist, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren, wie Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinase 13 beteiligt ist.

Dazu gehören degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteo rthrosen, Spondylosen,
Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des
Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und
Störungen des Knochenstoffwechsels oder um Krebserkrankungen wie Brustkrebs.

Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die intraartikuläre
Injektion. Die rektale, orale, inhalative oder transdermale Applikation ist auch möglich.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem
pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.

Die Verbindungen der Formel I werden mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie
Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige oder ölige
Lösungen. Als inerte Trägerstoffe können z. B. Gummi arabicum, Magnesia,
Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.

Zur subkutanen, intraartikulären, intraperitonealen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen gewünschtenfalls mit den dafür geeigneten Substanzen wie
Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder
Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glukoseoder Mannitlösungen, oder^uch eine Mischung aus den verschiedenen genannten
Lösungsmitteln.

Ferner finden übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler,
Verwendung. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl,
Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.

Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt als pharmazeutische Präparate in
Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der Verbindung der Formel I enthält. Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,01 mg/kg/Tag bis 25,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 mg/kg/Tag bis 5,0 mg/kg/Tag oder parenteral in Dosen von 0,001 mg/kg/Tag bis 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001 mg/kg/Tag bis 2,5 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf die Behandlung eines Erwachsenen.

Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 : [4-({[6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)- phenoxyj-essigsäure tert-butyl ester
(4-Formyl-phenoxy)-essigsäure tert-butyl ester: 10 g (0,0819 mol) 4-HydroxybenzaIdehyd und 15,97 g (0,0819 mol) Bromessigsäure-tert-butylester wurden in 200 mL 2-Butanon gelöst und mit 11,32 g( (0,0819 mol) Kaliumcarbonat versetzt und 2 Stunden (h) unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgS04), abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Ausbeute: 18,72 g (97%)
[4-(Hydroxyimino-methyl)-phenoxy]-essigsäure tert-butyl ester: 18,72 g (0,0792 mol) (4-Formyl-phenoxy)-essigsäure tert-butyl ester wurden in 200 mL Wasser/Ethanol (1 :1) gelöst und mit 6,056 g (0,0872 mol) Hydroxylammoniumchlorid und 3,169 (0,0792 mol) Natriumhydroxyd versetzt und 2,5 Stunden (h) unter. Rückfluss gerührt. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgS04), abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Ausbeute: 19,9 g (100%) MS (ES+): m/e = 251 ,12
(4-Aminomethyl-phenoxy)-essigsäure tert-butyl ester: 6 g (0,0239 mol) [4-(Hydroxyimino-methyl)-phenoxy]-essigsäure tert-butyl ester wurden in 10 mL Wasser/Ethanol (1 :1) gelöst und über 0,06 g Pd/C (10%) bei einem Druck von 5 bar bei Raumtemperatur hydriert. Nach 3 Stunden (h) wurde über Celite abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Ausbeute: 4,26 g (75%)
6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäuremethylester: Die Verbindung wurde analog zum 6-Benzylcarbamoyl-pyrimidin-4-carbonsäuremethylester hergestellt.

6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäure: 8,75 g (0,0202 mol) 6-(4- Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäuremethylester in 80 mL Methanol wurden mit 0,889 g (0,0222 mol) Natriumhydroxyd in 6 mL Wasser versetzt und bei
Raumtemperatur (RT) gerührt. Nach 2,5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 300 mL Wasser gelöst und mit konzentrierter HCI angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 5,43 g (95%) MS (ES+): rh/e

= 289,09
[4-({[6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)- phenoxy]-essigsäure tert-butyl ester: 150 mg (0,519 mmol) 6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)- pyrimidin-4-carbonsäure wurden in 5 mL DMF gelöst, mit 170 mg (0,519 mmol) TOTU versetz und 30 Minuten bei RT gerührt. Anschließend wurden 147,6 mg (0,62 mmol) (4-Aminomethyl- phenoxy)-essigsäure tert-butyl ester und 119,55 mg (1,038 mmol) N-Ethylmorpholin zugegeben und bei RT 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über präparative HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 126 mg (48%) MS (ES-): m/e = 508,21

Beispiel 2: [4-({[6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonylJ-amino}- methyl)- phenoxyj-essigsäure
83,6 mg (0,16 mmol) [4-({[6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]- amino}-methyl)- phenoxyj-essigsäure tert-butyl ester (Beispiel 31) wurden 4 Stunden in 90 %

Trifluoressigsäure bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Acetonitril/Wasser versetzt, der

Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 55 mg (76%) MS (ES+): m/e = 452,15
Analog zu Beispiel 1 wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt.

Tabelle 1 :












Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Kollagenase

-3 (MMP-13).

Dieses Protein wird als inaktives Pro-Enzym von der Fa. INVITEK, Berlin, erhalten (Katalog Nr. 30 100 803). Aktivierung des Proenzyms:
2 Volumenanteile Proenzym werden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 °C für 1,5 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wird aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCI Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 mmol/L HCI zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wird dieses mit dem Tris/HCI Puffer auf eine Konzentration von 1,67 μg/mL verdünnt.

Zur Messung der Enzymaktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der

Enzyminhibitoraktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten

Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthält, inkubiert (Reaktion 2).
Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wird nach Zugabe von 10 μL einer 3%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,75 mmol/L des Substrates enthält, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) / 393 nm(Emission)).
Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute.
Die Inhibitorwirkung wird als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet:
% Hemmung = 100 - [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2) /
(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) x 100].

Der IC50, d.h. die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche
Inhibitorkonzentration wird grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.

Die Pufferlösung enthält 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie
0,1 mol/L Tris/HCI, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2 (pH=7,5).
Die Enzymlösung enthält 1,67 μg/mL der Enzymdomäne.
Die Substratlösung enthält 0,75 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4- yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Deutschland).
Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt Ergebnisse.

Tabelle 2:

Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen
Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) und des humanen Stromelysins (MMP-3).

Die Enzyme humane Neutrophilen-Kollagenase und humanes Stromelysin wurden wie in Weithmann et al Inflamm Res, 46 (1997), Seiten 246-252, beschrieben, als aktive katalytische Domänen hergestellt. Die Messung der Enzymaktivität sowie die Bestimmung der
inhibitorischen Wirkung von Hemmstoffen auf die Enzymaktivität erfolgte ebenfalls wie dort beschrieben.

Die Verbindungen gemäß der obengenannten Beispiele zeigten bei der Bestimmung der humanen Neutrophilen-Kollagenase und des humanen Stromelysin jeweils IC50-Werte von mehr als 100000 nM. Damit sind diese Verbindungen praktisch unwirksam bei der Inhibition von MMP 3 und 8.

Bestimmung g der Prolylhydroxylase-Hemmung nach Majamaa Eur. J. Biochem. 138 (1984) 5 239-245 in der Ausführung von Kaule und Guenzler Analytical Biochemistry 184 (1990) 291- 297.

0,03 μg Prolyl 4-hydroxylase, die nach Kedersa, Collagen Relat. Res. 1 1981) 345-353 , von_ homogenisierten 14 Tage alten Hühnerembryonen durch Ammoniumsulfatfällung und 0 Affinitätschromatographie an Poly-L-Prolin-gekoppelter Sepharose 4B und anschließender DEAE-Cellulose-Chromatographie hergestellt wurde, wurde in 0,05 ml einer 0,04 M Tris-HCI- Lösung (pH=7,5), die 0,05 mM FeS04, 0,1 mM 2-oxo-[5-C-14]glutarat (100000 dpm), 20 μg (0,4mg/ml) (Pro-Pro-Gly)ιo (Protein Research Foundation, Minoh, Osakajapan) , 1 mM Ascorbinsäure, 0,4 mg/ml Katalasae, 0,5 M Dithiothreitol und 2 mg/ml bovines
5 Serumalbumin, sowie die Konzentration des zu messenden Inhibitors enthielt (das
Vergleichsexperiment wurde ohne Inhibitor durchgeführt), für eine Stunde bei 37°C inkubiert. Daraufhin wurden 25 μl einer 20 mM Succinat- und 2-Oxoglutarat-Lösung, sowie 25 μl einer 0,16 M 2,4-DNPH-Lösung, die 30% HCIO4 enthielt, zugegeben. Nach erneuter halbstündiger

Inkubation bei Raumtemperatur wurde bei 3000 g für 5 Minuten zentrifugiert. Die
0 Radioaktivität von 100 μl d.es Überstandes wurde durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die Herstellung des [1-C-14]Succinats wurde in dpm angegeben. Alle Chemikalien und Reagenzien wurden, soweit nicht anders vermerkt, von Sigma, Sigma D-82024 Taufkirchen bezogen.
Die in Tabelle 3 geprüften Verbindungen wurden in Konzentrationen von 0,1 μM bis 1 mM eingesetzt. Wo es möglich war, wurde der ICso-Wert durch graphische Extrapolarisation der 5 Einzelergebnisse bestimmt. Dieser Wert bedeutet diejenige Konzentration von wirksamen Inhibitoren, die zu einer 50 %igen Hemmung des Enzyms führte.

Tabelle 3: