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1. WO2020156189 - DÉRIVÉ DE CAMPTOTHÉCINE ET PROMÉDICAMENT SOLUBLE DANS L'EAU À BASE DE CELUI-CI, COMPOSITION PHARMACEUTIQUE LE CONTENANT, PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET UTILISATION

Document

说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12  

附图

1   2  

说明书

发明名称 : 喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

发明领域

[0001]
本发明涉及喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法、中间体和用途(特别是用于治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症的用途)。
[0002]
发明背景
[0003]
喜树碱(Camptothecin,CPT)是由Wall和Wani在1958年从原产于中国中部的珙桐科植物喜树树皮中分离得到的生物碱。随后,它的结构被确认为下式的五环喹啉母核化合物,其由喹啉环AB、吡咯环C、吡啶酮环D和α-羟基内酯环E组成,其中20-位为S构型。
[0004]
[0005]
研究表明,喜树碱可与细胞DNA拓扑异构酶I形成三元复合物,从而抑制DNA的解旋,导致DNA复制受阻,进而造成细胞死亡(Cancer Res.1989.49.6365)。喜树碱及其衍生物在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等动物体内模型中具有很强的抗肿瘤活性(Nature Review Cancer.2006.6.789)。
[0006]
喜树碱的主要缺点是在水中的溶解度低,难以成药。通过引入水溶性基团或制备为前药,增加溶解度,以增加成药潜力。近年来,已有三个喜树碱衍生物通过上述方式增加溶解度,最终获批上市用于肿瘤治疗(Med Res Rev.2015.35.753)。伊立替康由FDA在1994年首次批准,其为结直肠癌的一线治疗药物。拓扑替康由FDA在1996年首次批准,其用于卵巢癌的治疗。贝洛替康于2005年在韩国被批准用于小细胞肺癌的治疗。构效关系研究表明,喜树碱衍生物的内酯环结构是抑制拓扑异构酶I的重要基团(Nature Review Cancer.2006.6.789),与其抗肿瘤活性及毒性密切相关。临床实验发现该类化合物在体内存在着闭环的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡,内酯环开环的产物会优先与人血浆白蛋白(HAS)结合,形成稳定的复合物,使平衡向开环的形式移动,使得体内具有抗肿瘤活性的内酯形式含量降低,毒副作用增大(Anal Biochem.1993.212.285)。
[0007]
发明概述
[0008]
本申请发明人通过大量研究,惊奇地发现如式(I-1)所示的喜树碱衍生物具有良好的活性,其内酯环更加稳定,但溶解性较差;通过在式(I-1)所示化合物中引入磷酸片段形成了如式(I)所示的水溶性前药,显著增加了化合物的溶解性,并且可在体内快速转化为式(I-1)所示化合物;同时惊奇地发现该水溶性前药具有更好的安全性,具有明显的成药潜力。
[0009]
本发明的一方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中所述化合物具有式(I-1)的结构:
[0010]
[0011]
其中:
[0012]
R选自-C(=O)R 3、-S(=O)R 3和-S(=O) 2R 3;并且
[0013]
R 3选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、3至10元杂环基、C 6- 10芳基和5-14元杂芳基。
[0014]
本发明的另一方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中所述化合物具有式(I)的结构:
[0015]
[0016]
其中:
[0017]
p和q分别为R 1和R 2所带的正电荷数,并且各自独立地选自1、2和3;
[0018]
R 1和R 2各自独立地选自氢离子、氘离子、金属离子、质子化的胺和质子化的氨基酸;
[0019]
R选自-C(=O)R 3、-S(=O)R 3和-S(=O) 2R 3;并且
[0020]
R 3选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、3至10元杂环基、C 6- 10芳基和5-14元杂芳基。
[0021]
本发明的另一方面提供药物组合物,其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0022]
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症的药物中的用途。
[0023]
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物,其用于预防或治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症。
[0024]
本发明的另一方面提供预防或治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症的方法,所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
[0025]
本发明的另一方面提供制备本发明的化合物的方法及相关中间体。
[0026]
附图简要说明
[0027]
图1为T01-1、T01静脉给药后T01-1和T01在雌性大鼠血浆中平均药时曲线。
[0028]
图2为T01-1、T01静脉给药后T01-1和T01在雄性大鼠血浆中平均药时曲线。
[0029]
发明详述
[0030]
定义
[0031]
除非在下文中另有定义,本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术,包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解,但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
[0032]
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的,且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
[0033]
如本文中所使用,术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中,烷基具有1至12个,例如1至6个碳原子。例如,如本文中所使用,术语“C 1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基),其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH 2F、CHF 2、CF 3、CCl 3、C 2F 5、C 2Cl 5、CH 2CF 3、CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等)。术语“C 1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(例如甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
[0034]
如本文中所使用,术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基,其包含一个双键;例如“C 2-6烯基”为具有2-6个碳原子的烯基。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有亚烯基时,所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
[0035]
如本文中所使用,术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基;例如“C 2-6炔基”为具有2至6个碳原子的炔基。所述的炔基例如乙炔基或丙炔基。
[0036]
如本文中所使用,术语“环烃基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个,更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环,其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环己烯基等。
[0037]
如本文中所使用,术语“杂环基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个,更适合地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O、S和P的杂原子且其余环原子是C的饱和(即,杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如,“3至10元杂环基”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和杂环基。杂环基的实例包括但不限于:环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。所述基团也涵盖双环系统,包括螺环、稠合或桥连系统(诸如8-氮杂螺[4.5]癸烷、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷等)。杂环基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
[0038]
如本文中所使用,术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如,如本文中所使用,术语“C 6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团,诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。
[0039]
如本文中所使用,术语“杂芳基”指单环、双环或三环芳族环系,例如“5-14元杂芳基”是指其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子,特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子,且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫),并且,另外在每一种情况下可为苯并稠合的。“杂芳基”的实例包括但不限于:噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等,以及它们的苯并衍生物;或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等,以及它们的苯并衍生物。
[0040]
如本文中所使用,术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
[0041]
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替,条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
[0042]
如果取代基被描述为“任选地被取代”,则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代,则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代,则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
[0043]
如果取代基被描述为“独立地选自”一组,则各取代基独立于另一者被选择。因此,各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
[0044]
如本文中所使用,术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个,例如2个、3个、4个、5个或10个。
[0045]
除非指明,否则如本文中所使用,取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
[0046]
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物,其与本发明的化合物相同,除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘( 2H)、氚( 3H));碳的同位素(例如 11C、 13C及 14C);氯的同位素(例如 36Cl);氟的同位素(例如 18F);碘的同位素(例如 123I及 125I);氮的同位素(例如 13N及 15N);氧的同位素(例如 15O、 17O及 18O);磷的同位素(例如 32P);及硫的同位素(例如 35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即 3H)及碳-14(即 14C)因易于掺入且容易检 测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如 11C、 18F、 15O及 13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些,例如,D 2O、丙酮-d 6或DMSO-d 6
[0047]
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中,其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地,本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解,本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%)的异构体或其混合物。
[0048]
本文中可使用实线 实楔形 或虚楔形 描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明,包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如,特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明,存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时,使用实及虚楔形以定义相对立体化学,而非绝对立体化学。除非另外指明,否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象,且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
[0049]
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物,其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
[0050]
还应当理解,本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗,或适当时,以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中,药学上可接受的衍生物包括但不限于,药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药,在将它们向需要其的患者给药后,能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此,当在本文中提及“本发明的化合物”时,也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
[0051]
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
[0052]
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。
[0053]
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。
[0054]
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
[0055]
如本文中所使用,术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯,其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
[0056]
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在,其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂,特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
[0057]
本领域技术人员会理解,由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物,因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物;本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的,包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述,参见例如:T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp 748-750;A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press;以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk,Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
[0058]
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物,即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此,本发明包括本发明的化合物的代谢物,包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以 产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
[0059]
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药,其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物,其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,第14卷,ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
[0060]
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中,保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的,由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现,例如,在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,1991中所述的那些保护基,这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法,在适当的后续阶段可以移除保护基。
[0061]
术语“约”是指在所述数值的±10%范围内,优选±5%范围内,更优选±2%范围内。
[0062]
化合物
[0063]
在一些实施方案中,本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中所述化合物具有式(I-1)的结构:
[0064]
[0065]
其中:
[0066]
R选自-C(=O)R 3、-S(=O)R 3和-S(=O) 2R 3;并且
[0067]
R 3选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、3至10元杂环基、C 6- 10芳基和5-14元杂芳基,优选地,R 3为甲基或苯基。
[0068]
在优选的实施方案中,所述式(I-1)的化合物选自:
[0069]
[0070]
在一些实施方案中,本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物代谢物或前药,其中所述化合物具有式(I)的结构:
[0071]
[0072]
其中:
[0073]
p和q分别为R 1和R 2所带的正电荷数,并且各自独立地选自1、2和3;
[0074]
R 1和R 2各自独立地选自氢离子、氘离子、金属离子、质子化的胺和质子化的氨基酸;
[0075]
R选自-C(=O)R 3、-S(=O)R 3和-S(=O) 2R 3;并且
[0076]
R 3选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、3至10元杂环基、C 6- 10芳基和5-14元杂芳基。
[0077]
在一些实施方案中,当将所述式(I)的化合物给药(例如静脉给药或口服给药)后,其可通过磷酸酶作用而转化为所述式(I-1)的化合物。
[0078]
在一些实施方案中,本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中所述金属离子选自碱金属离子(例如锂离子、钠离子或钾离子)、碱土金属离子(例如镁离子或钙离子)和铝离子;所述胺选自N-甲基葡糖胺、氨丁三醇、乙醇胺、三乙醇胺和三乙胺;并且所述氨基酸选自精氨酸和赖氨酸。
[0079]
在一些实施方案中,本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中R 3为甲基或苯基。
[0080]
在一些实施方案中,本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中R为-C(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2Ph或-C(=O)Ph。
[0081]
在一些实施方案中,本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中R 1和R 2均为氢离子。
[0082]
本发明涵盖以上实施方式的任意组合。
[0083]
在一些实施方案中,本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中所述化合物选自:
[0084]
[0085]
合成方法和中间体
[0086]
在一些实施方案中,本发明提供制备式(I-1)的化合物的方法,
[0087]
[0088]
其中R如上文所定义;
[0089]
所述方法包括将盐酸贝洛替康与可引入R基团的试剂(例如R-X,其中X为卤素,例如氯、溴或碘)在适当的条件下(例如在碱(如三乙胺)的存在下)反应,得到式(I-1)的化合物。
[0090]
在另一些实施方案中,本发明提供制备式(I)的化合物的方法,
[0091]
[0092]
其中:
[0093]
Y为膦酰基保护基,优选自苄基、叔丁基和烯丙基;
[0094]
其余各基团如上文所定义;
[0095]
各步骤反应条件如下:
[0096]
第一步:将盐酸贝洛替康与可引入R基团的试剂(例如R-X,其中X为卤素,例如氯、溴或碘)在适当的条件下(例如在碱(如三乙胺)的存在下)反应,得到式(I-1)的化合物;
[0097]
第二步:将式(I-1)的化合物与二甲基亚砜在乙酸酐和乙酸的存在下反应,得到式(I-2)的化合物;
[0098]
第三步:将式(I-2)的化合物与N-卤代琥珀酰亚胺(例如N-碘代琥珀酰亚胺)和式HOP(=O)(OY) 2的试剂(例如磷酸二苄酯)反应得到式(I-3)的化合物;
[0099]
第四步:移除式(I-3)的化合物中的Y基团(例如当Y为苄基时,通过催化氢解(例如通过Pd/C催化)移除所述苄基),以得到式(I)的化合物。
[0100]
在一些实施方案中,本发明提供式(I-2)的化合物或其药学上可接受的盐:
[0101]
[0102]
其中:
[0103]
R选自-C(=O)R 3、-S(=O)R 3和-S(=O) 2R 3;并且
[0104]
R 3选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、3至10元杂环基、C 6- 10芳基和5-14元杂芳基;
[0105]
优选地,所述化合物选自:
[0106]
[0107]
在一些实施方案中,本发明提供式(I-3)的化合物或其药学上可接受的盐:
[0108]
[0109]
其中:
[0110]
R选自-C(=O)R 3、-S(=O)R 3和-S(=O) 2R 3
[0111]
R 3选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、3至10元杂环基、C 6- 10芳基和5-14元杂芳基;并且
[0112]
Y为膦酰基保护基,优选自苄基、叔丁基和烯丙基;
[0113]
优选地,所述化合物选自:
[0114]
[0115]
药物组合物和治疗方法
[0116]
在一些实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体,所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。在一些实施方案中,所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。在优选实施方案中,所述药物组合物优选通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
[0117]
在一些实施方案中,本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症的药物中的用途。
[0118]
在一些实施方案中,本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物,其用于预防或治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症。
[0119]
在一些实施方案中,本发明提供预防或治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症的方法,所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
[0120]
在一些实施方案中,所述癌症和/或肿瘤及其相关病症优选自在食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统发生的癌症,以及甲状腺癌、白血病、霍杰金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤。
[0121]
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物,并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
[0122]
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体,例如水和油,包括那些石油、动物、植物或合成来源的油,例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时,水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体,特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体,如药 物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
[0123]
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的,它们可以适合的途径给药,例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射,包括滴注)或经皮给药;或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
[0124]
对于这些给药途径,可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
[0125]
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
[0126]
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一种或多种症状的化合物的量。
[0127]
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如,可给药单次推注,可随时间给药数个分剂量,或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意,剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化,且可包括单次或多次剂量。要进一步理解,对于任何特定个体,具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
[0128]
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言,有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg,例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言,合计为约0.007mg/日至约3500mg/日,例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下,不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的,而在其它情况下,仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量,条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
[0129]
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
[0130]
除非另外说明,否则如本文中所使用,术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展,或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。
[0131]
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物,例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物,例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
[0132]
在一些实施方案中,本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。

具体实施方式

[0133]
实施例
[0134]
以下结合实施例和实验例进一步描述本发明,但提供这些实施例并非意在限制本发明的范围。
[0135]
化合物的结构通过核磁共振波谱( 1H NMR)或质谱(MS)进行确证。
[0136]
核磁共振波谱( 1H NMR)的测定仪器为Bruker 400MHz核磁共振仪;测定溶剂为六氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6);内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
[0137]
核磁共振波谱中缩写的含义如下:s:单峰;d:二重峰;t:三重峰;q:四重峰;dd:双二重峰;qd:四二重峰;ddd:双双二重峰;ddt:双双三重峰;dddd:双双双二重峰;m:多重峰;br:宽峰;J:偶合常数;Hz:赫兹。
[0138]
化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出。
[0139]
质谱(MS)的测定仪器为Agilent(ESI)质谱仪,型号为Agilent 6120B。
[0140]
以下实施例中使用的制备色谱条件如下所示:
[0141]
方法A:
[0142]
制备色谱仪器型号:GeLai;
[0143]
制备柱:C18 ODS(10μm*150mm*450mm);
[0144]
流动相A:乙腈;流动相B:超纯水(含0.05%NH 4HCO 3)
[0145]
[表0001]
时间(min) 流动相A[%] 流动相B[%] 流速[ml/min]
0.00 40.0 60.0 300
50.00 90.0 10.0 300

[0146]
方法B:
[0147]
制备色谱仪器型号:Agilent Prep;
[0148]
制备柱:Waters XBridge Prep C18 OBD(5μm*19mm*150mm);
[0149]
流动相A:乙腈;流动相B:超纯水(含0.05%TFA)
[0150]
[表0002]
时间(min) 流动相A[%] 流动相B[%] 流速[ml/min]
0.00 30.0 70.0 24
15.00 60.0 40.0 24

[0151]
本文中的缩写具有以下含义:
[0152]
[0153]
实施例一:(S)-((4-乙基-11-(2-(N-异丙基甲基磺酰氨基)乙基)-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3′,4′:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基)氧基)甲基磷酸二氢酯(T01)的合成
[0154]
[0155]
步骤一:(S)-N-(2-(4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3′,4′:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)乙基)-N-异丙基甲磺酰胺(T01-1)的合成
[0156]
将甲磺酰氯(462mg,12.77mmol,纯度约70%)滴加入盐酸贝洛替康(3.00g,6.38mmol)和三乙胺(2.60g,25.54mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中,室温条件下反应2h。将反应液抽滤,将滤饼用二氯甲烷(3mL)洗三次,得到标题化合物(2.20g)。
[0157]
结构表征数据如下:
[0158]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J=8.4Hz,1H),8.20(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.93-7.84(m,1H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.35(s,1H),6.56(s,1H),5.44(d,J=9.2Hz,4H),3.98(p,J=6.7Hz,1H),3.50(t,J=8.0Hz,2H),3.42-3.35(m,2H),3.00(s,3H),1.93-1.82(m,2H),1.15(d,J=6.7Hz,6H),0.88(t,J=7.3Hz,3H).
[0159]
ESI-MS(m/z):512.2[M+H] +
[0160]
步骤二:(S)-N-(2-(4-乙基-4-((甲硫基)甲氧基)-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3′,4′:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)乙基)-N-异丙基甲磺酰胺(T01-2)的合成
[0161]
在25℃下,向化合物(T01-1)(5.00g,9.77mmol)的DMSO(188mL)溶液中依次加入Ac 2O(94.00mL)和AcOH(26.10mL),氮气置换三次。将反应液在此温度下搅拌75h,停止反应,静置30min,有黄色不溶物析出。将反应液倒入冰水中(2200ml),搅拌30min。将反应液通过布氏漏斗抽滤,将滤饼用冰水洗涤(800ml*3),干燥,得化合物(T01-2)(5.43g)。
[0162]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J=8.4Hz,1H),8.20(d,J=8.4,1H),7.86(t,J=8Hz 1H),7.81-7.77(t,J=8Hz,1H),7.21(s,1H),7.46-7.13(m,4H),4.57-4.51(q,J=11.2Hz,2H),4.02-3.95(m,1H),3.53-349(m,2H),3.39-3.36(m,2H),3.00(s,3H),2.19(s,3H),2.14-2.06(m,2H),1.15(d,J=6.7Hz,6H),0.88(t,J=7.3Hz,3H).
[0163]
ESI-MS(m/z):572.1[M+H] +
[0164]
步骤三:(S)-(((4-乙基-11-(2-(N-异丙基甲基磺酰氨基)乙基)-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3′,4′:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基)氧基)甲基)磷酸二苄酯(T01-3)的合成
[0165]
在25℃下,向化合物(T01-2)(10.43g,18.26mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(14.38g,63.91mmol)在无水DCM(200mL)的溶液中加入新干燥的 分子筛(4g),氮气置换3次,搅拌30min。将磷酸二苄酯(17.78g,63.91mmol)在无水THF(70mL)中的溶液加入 分子筛(5g),搅拌30min。在氮气氛围中,将磷酸二苄酯的THF溶液转移至化合物(T01-2)的混合液中,氮气置换3次,维持25℃继续反应。反应5小时,将反应液过滤,将滤饼及 分子筛用DCM(50ml*3)洗涤,将滤液旋干,将残留物通过制备色谱法(制备色谱方法A),得标题化合物(10.83g)。
[0166]
保留时间:39.4min。
[0167]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J=10Hz,1H),8.05(d,J=8,1H),7.83-7.76(m,2H),7.38-7.25(m,11H),5.48-5.17(d,J=4,2H),5.43-5.33(m,3H),5.25-5.21(q,J=6,1H),5.13-5.10(m,2H),5.06-5.03(m,2H),3.55-344(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.00(s,3H),2.14-2.04(m,2H),1.15(d,J=6.7Hz,6H),0.88(t,J=7.3Hz,3H).
[0168]
ESI-MS(m/z):802.1[M+H] +
[0169]
步骤四:(S)-((4-乙基-11-(2-(N-异丙基甲基磺酰氨基)乙基)-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3′,4′:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基)氧基)甲基磷酸二氢酯(T01)的合成
[0170]
在25℃下,将化合物(T01-3)(3.10g,3.87mmol)溶于四氢呋喃(150ml)和水(15ml)的混合液中,加入10%Pd/C(3.10g),通过氢气球置换气体三次,反应2小时。将反应液过滤,将滤液旋干。通过制备色谱法(制备色谱方法B)纯化得目标化合物(0.79g)。
[0171]
保留时间:11.5min。
[0172]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.33(d,J=8Hz,1H),8.23(d,J=8,1H),7.91-7.87(t,J=7.9,1H),7.81-7.77(t,J=8,1H),7.33(s,1H),5.47-5.43(d,16H),5.28-5.24(m,1H),5.07-5.04(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.53-3.49(m,2H),3.40-3.36(m,2H),3.00(s,3H),2.18-2.09(m,2H),1.15(d,J=6.7Hz,6H),0.88(t,J=7.3Hz,3H).
[0173]
ESI-MS(m/z):622.1[M+H] +
[0174]
实验例1:溶解性测定
[0175]
参照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
[0176]
仪器:高效液相色谱仪
[0177]
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent poroshell 120 SB-C18,4.6mm×100mm,2.7μm);
[0178]
流动相A:水(含0.05%三氟乙酸)-乙腈(90∶10);
[0179]
流动相B:乙腈(含0.03%三氟乙酸);
[0180]
洗脱梯度如下表:
[0181]
[0182]
进样量:20μl;柱温:40℃;流速:1.0ml/min;检测波长:240nm;
[0183]
供试品溶液配制过程如下:
[0184]
缓冲液:称取3.00g NaH 2PO 4溶于500mL超纯水中,用NaOH溶液调节pH至7.00,加入NaCl 3.15g,摇匀,即得。测得所得缓冲液的pH为6.86。
[0185]
T01-1(0.9%NaCl):称取T01-1 10.18mg置于10ml西林瓶中,用5ml注射器加入5mL的0.9%NaCl溶液,震摇片刻,再用超声仪超声1min,取出,放入磁子,塞上橡胶塞,放置于 磁力搅拌器上搅拌30min,取出,用0.22μm滤膜(聚醚砜)过滤,取滤液进样分析。
[0186]
用同样的方法,配制T01-1(pH 6.86缓冲液)。
[0187]
T01(0.9%NaCl):称取T01 10.18mg置于10ml西林瓶中,用5ml注射器加入5mL的0.9%NaCl溶液,震摇片刻,再用超声仪超声1min,取出,放入磁子,塞上橡胶塞,放置于磁力搅拌器上搅拌30min,取出,精密量取1mL置于20ml容量瓶中,用0.9%NaCl溶液稀释并定容至刻度摇匀,进样分析。
[0188]
T01(pH 6.86缓冲液):称取T01 30mg置于20ml西林瓶中,用20ml注射器加入10mL的pH 6.86缓冲液,震摇片刻,再用超声仪超声1min,取出,放入磁子,塞上橡胶塞,放置于磁力搅拌器上搅拌30min,取出,精密量取1mL置于20ml容量瓶中,用pH 6.86缓冲液稀释并定容至刻度摇匀,进样分析。
[0189]
对照品溶液配制过程如下:
[0190]
T01-1对照贮备液(浓度约0.15mg/ml):称取T01-1 1.506mg置于10ml容量瓶中,乙腈-水(50∶50)(v/v)超声溶解并定容至刻度,摇匀。
[0191]
T01-1对照溶液1(0.9%NaCl):量取T01-1对照贮备液用0.9%NaCl溶液稀释制成每毫升含T01-1 0.012mg。
[0192]
同样的方法配制T01-1对照溶液2(pH 6.86缓冲液)。
[0193]
T01对照溶液1(0.9%NaCl):精密称定T01,用0.9%NaCl溶液稀释制成每毫升含T01 0.15mg。
[0194]
同样的方法配制T01对照溶液2(pH 6.86缓冲液)。
[0195]
精密量取对照品溶液和供试品溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。
[0196]
根据HPLC检测,根据外标法计算测试化合物在0.9%NaCl溶液和NaH 2PO 4+NaOH+NaCl溶液(pH=6.86)中的溶解情况如表1中所示。
[0197]
表1.测试化合物在不同溶媒中的溶解性结果
[0198]
[0199]
测试结果表明,与化合物T01-1相比,化合物T01的溶解性有显著改善。
[0200]
生物学测定
[0201]
实验例2:体外抑制肿瘤细胞增殖活性的测定
[0202]
用RPMI1640(含2%FBS)培养基稀释待测化合物。使用胰酶通过常规方法对肿瘤细胞HCC1806(乳腺癌,南京科佰生物)进行消化,收集细胞,用RPMI1640(含2%FBS)培养基重悬。将稀释的待测化合物加入96孔板中,再加入肿瘤细胞进行共培养。然后每孔加入CCK8试剂20μL(东仁化学科技有限公司,Cat:CK04,Lot:JJ744),反应4小时,使用酶标仪(厂家:Molecular Devices,型号:SpectraMax M2)读数(检测波长为450nm),检测线粒体内的脱氢酶的活性。检测结果如表2中所示。
[0203]
表2.
[0204]
[0205]
结果表明,所测试化合物对肿瘤细胞具有杀伤作用。
[0206]
实验例3:药物代谢动力学测定
[0207]
向SD(Sprague Dawley)大鼠单次静脉注射化合物T01-1和T01,以进行药物代谢动力学研究。
[0208]
具体而言,取SD大鼠,以6只/组,雌雄各半,随机分组,单次静脉注射化合物T01-1(使用时用20%HP-β-CD根据剂量稀释,得到测试溶液)或化合物T01(使用NaH 2PO 4+NaOH+NaCl溶液,根据剂量稀释,得到测试溶液),分别于给药前和给药后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h采集血浆,用LC-MS/MS方法检测血浆中化合物T01-1和化合物T01的浓度,计算药物代谢动力学参数(结果参见表3)并评价化合物T01在大鼠体内的转化率。
[0209]
表3
[0210]
[0211]
测试结果表明,向大鼠静脉给予T01后,0.5h内T01可基本消除完全(T01血药浓度值小于C max的3%),说明T01在体内可以快速转化。大鼠静脉给予T01和T01-1后,在大鼠血浆中所检测的T01-1药时曲线基本可拟合,说明T01基本可定量转换成T01-1(参见图1和图2)。
[0212]
实验例4:单次给药毒性试验
[0213]
单次给药毒性试验通过向SD大鼠静脉注射T01来进行,给药后观察14天。取40只SD大鼠随机分为4组(溶媒磷酸盐缓冲液组以及T01低、中和高剂量组),10只/组,雌雄各半。所给药的T01的低、中和高剂量分别为30、60和120mg/kg。由于T01(分子量621)在体内磷酸酶的作用下迅速水解成T01-1(分子量512),T01与T01-1分子量比为约1∶0.824。因此T01的给药剂量30、60或120mg/kg相当于T01-1剂量24.7、49.4或98.8mg/kg。给药T01后发现,60mg/kg组中有1只大鼠于给药后第8天死亡,120mg/kg组有3只大鼠于给药后第7~8天死亡;同时T0130mg/kg组未观察到任何与给药T01相关的不良反应。
[0214]
除本文中描述的那些实施方案外,根据前述描述,本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

权利要求书

[权利要求 1]
化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中所述化合物具有式(I-1)的结构: 其中: R选自-C(=O)R 3、-S(=O)R 3和-S(=O) 2R 3;并且 R 3选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、3至10元杂环基、C 6- 10芳基和5-14元杂芳基,优选地,R 3为甲基或苯基。
[权利要求 2]
权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中所述化合物选自:
[权利要求 3]
化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中所述化合物具有式(I)的结构: 其中: p和q分别为R 1和R 2所带的正电荷数,并且各自独立地选自1、2和3; R 1和R 2各自独立地选自氢离子、氘离子、金属离子、质子化的胺和质子化的氨基酸; R选自-C(=O)R 3、-S(=O)R 3和-S(=O) 2R 3;并且 R 3选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、3至10元杂环基、C 6- 10芳基和5-14元杂芳基。
[权利要求 4]
权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中所述金属离子选自碱金属离子(例如锂离子、钠离子或钾离子)、碱土金属离子(例如镁离子或钙离子)和铝离子;所述胺选自N-甲基葡糖胺、氨丁三醇、乙醇胺、三乙醇胺和三乙胺;并且所述氨基酸选自精氨酸和赖氨酸。
[权利要求 5]
权利要求3或4的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中R 3为甲基或苯基。
[权利要求 6]
权利要求3-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中R 1和R 2均为氢离子。
[权利要求 7]
权利要求3-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,其中所述化合物选自:
[权利要求 8]
药物组合物,其包含预防或治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药,以及一种或多种药学上可接受的载体,所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂,并且所述药物组合物优选通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
[权利要求 9]
权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者权利要求8的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症的药物中的用途,其中所述癌症和/或肿瘤及其相关病症优选自在食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统发生的癌症,以及甲状腺癌、白血病、霍杰金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤。
[权利要求 10]
制备权利要求3-7中任一项的式(I)的化合物的方法, 其中: Y为膦酰基保护基,优选自苄基、叔丁基和烯丙基; 其余各基团如权利要求3-7中任一项所定义; 各步骤反应条件如下: 第一步:将盐酸贝洛替康与可引入R基团的试剂(例如R-X,其中X为卤素,例如氯、溴或碘)在适当的条件下(例如在碱(如三乙胺)的存在下)反应,得到式(I-1)的化合物; 第二步:将式(I-1)的化合物与二甲基亚砜在乙酸酐和乙酸的存在下反应,得到式(I-2)的化合物; 第三步:将式(I-2)的化合物与N-卤代琥珀酰亚胺(例如N-碘代琥珀酰亚胺)和式HOP(=O)(OY) 2 的试剂(例如磷酸二苄酯)反应得到式(I-3)的化合物; 第四步:移除式(I-3)的化合物中的Y基团(例如当Y为苄基时,通过催化氢解(例如通过Pd/C催化)移除所述苄基),以得到式(I)的化合物。
[权利要求 11]
式(I-2)的化合物或其药学上可接受的盐: 其中: R选自-C(=O)R 3、-S(=O)R 3和-S(=O) 2R 3;并且 R 3选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、3至10元杂环基、C 6- 10芳基和5-14元杂芳基; 优选地,所述化合物选自:
[权利要求 12]
式(I-3)的化合物或其药学上可接受的盐: 其中: R选自-C(=O)R 3、-S(=O)R 3和-S(=O) 2R 3; R 3选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、3至10元杂环基、C 6- 10芳基和5-14元杂芳基;并且 Y为膦酰基保护基,优选自苄基、叔丁基和烯丙基; 优选地,所述化合物选自:

附图

[ 图 1]  
[ 图 2]