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1. MX2010012273 - DERIVADOS DE AMINOACIDOS NOVEDOSOS, METODO PARA PREPARAR LOS MISMOS Y USO TERAPEUTICO DE LOS MISMOS.

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DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS NOVEDOSOS. MÉTODO PARA

PREPARAR LOS MISMOS Y USO TERAPÉUTICO DE LOS MISMOS

MEMORIA DESCRIPTIVA

La invención se refiere a inhibidores mixtos novedosos de neprilisina y aminopeptidasa N con acción prolongada.

Se sabe que las encefalinas -Tyr-Gly-Gly-Phe-Met y Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu- son ligandos endógenos de los receptores de opioides μ y δ, las cuyas ubicaciones (Waksman et al. (1985) Proa Nati. Acad. Sci. USA, 83, 1523-1527) y cuyas funciones son diferentes: los receptores μ están esencialmente implicados en la transmisión de impulsos nociceptivos y los receptores δ en la regulación de comportamientos de estado de ánimo y adaptación, en particular al estrés (como se revisa en Noble et Roques, 2007, Expert Opino Ther. Targets, 1 1 , 145-159), (Jutkiewicz et al., 2006, Eur. J. Pharmacol., 531 , 151 -159).

La administración intracerebroventricular de encefalinas exógenas induce una respuesta analgésica transitoria debido al catabolismo muy rápido de estos péptidos por dos enzimas, neprilisina ( EP, E.C. 3.4.24.1 1) que digieren el enlace Gly3-Phe4 de las encefalinas y aminopeptasa N (APN, E.C. 3.4.1 1.2) que libera tirosina N-terminal (como se revisa en Roques et al., 1993, Pharmacol. Rev. 45, 88-146).

Se conocen los inhibidores de estas dos enzimas los cuales, al proteger completamente las encefalinas endógenas de su degradación enzimática, revela las actividades farmacológicas, en particular analgésicas y antidepresivas de las encefalinas. Los inhibidores mixtos de estas dos actividades enzimáticas, como se describe en la técnica anterior, son compuestos con una función hidroxamato (FR 2 518 088 y FR 2 605 004), compuestos de aminofosfina (FR 2 755 135 y FR 2 777 780) y derivados de aminoácidos (FR 2 651 229 y WO2007/048787). En el caso de compuestos con una función hidroxamato, se observó buena actividad in vitro e in vivo después de la administración mediante una vía intracerebroventricular (Eur. J. Pharmacol. 102, (1984), 525-528; Eur. J. Pharmacol., 165, (1989), 199-207; Eur. J. Pharmacol. , 192, (1991 ), 253-262); la actividad significativa también se pudo demostrar después de administración intravenosa (iv) en un modelo de rata artrítica (Brain Research, 497, (1989), 94-101 ). En el caso de derivados de fosfina y derivados de aminoácidos descritos en la solicitud FR 2 651 229, buena actividad in vivo se demostró después de la administración por vía intravenosa, cuando las moléculas investigadas fueron solubilizadas en una mezcla de aceite, etanol y agua (J. Med. Chem., 43, (2000), 1398-1408; J. Med. Chem., 44, (2001 ), 3523-3530; J. Pharm. Exp. Ther., 261 , (1992), 181 -1 90). Los derivados de aminoácidos descritos en la solicitud WO2007/048787 son inhibidores mixtos solubles en un medio acuoso, que tiene propiedades analgésicas después de la administración por vía intravenosa y por vía oral en animales de laboratorio, a dosis compatibles con la administración en humanos. Infortunadamente, estas moléculas en modelos de dolor en

animales tienen un período de acción corto (aproximadamente 40 min) con un máximo alrededor de 10 min y regresan a condiciones normales después de 15-30 min, que pueden representar una desventaja significativa para usos terapéuticos, si el período de acción fuera del mismo orden en humanos.

Se recordará que el período de acción es el tiempo durante el cual, en su sitio de acción, el ingrediente activo contenido en el fármaco produce su efecto terapéutico o preventivo. Después es eliminado por el organismo.

Con el propósito de mejorar el período de acción de estas moléculas, se hicieron modificaciones en sus estructuras.

Uno de los objetos de la invención es proveer compuestos solubles en agua novedosos capaces de inhibir juntas ambas actividades enzimáticas responsables de la degradación de encefalinas y de expresar sus propiedades farmacológicas sobre pruebas centrales y periféricas después de la administración, notablemente por vía intravenosa o vía oral, y para las cuales el período de acción en el animal de laboratorio es igual a 120 min o más largo.

Consecuentemente, los compuestos novedosos tienen propiedades de sustancias de morfina, en particular analgesia, efectos benéficos sobre el comportamiento (disminución en el componente emocional de dolor y en respuestas antidepresivas) y efectos periféricos (antidiarreicos, antitusivos, anti-inflamatorios) sin tener las desventajas mayores de los mismos (tolerancia, adicciones físicas y psicológicas, depresión respiratoria, constipación, náusea, etc.).

Además, los dolores inflamatorios, neurogénicos y neuropáticos, para los cuales el componente periférico es significativo, y los dolores nociceptivos son reducidos o incluso eliminados por los compuestos de la invención notablemente administrados por vía oral, y esto sin que lo último sea forzado a alcanzar el sistema nervioso central. Este resultado muy interesante pero inesperado fue demostrado anteriormente mediante el uso de un antagonista metilaloxonio - incapaz de entrar al cerebro (Milne R.J. et al. (1990) Neuroscience Lett. 1 14, 259-264). Esto reduce totalmente todos los efectos debido a la estimulación de receptores de opioide cerebrales por los compuestos de la invención, sin alterar los efectos analgésicos de los compuestos sobre estos dolores, en particular sobre dolores neurogénicos, neuropáticos, neuroinflamatorios y nociceptivos.

Otro objeto de la invención es proponer combinaciones entre compuestos conocidos para sus propiedades antinociceptivas pero que tienen efectos secundarios nocivos a dosis fuertes, y los compuestos reclamados en la presente invención o estas combinaciones muy particularmente se relacionan con morfina y sus derivados, A9-tetrahidrocanabinol (Δ9 THC) y sus derivados así como derivados de Gaba tales como gabapentina o pregabalina. De hecho, se pudo investigar la potencialización fuerte de las respuestas antinociceptivas obtenidas al combinar dosis subactivas de uno de los compuestos reclamados en la presente solicitud y de uno de los analgésicos antes mencionados (morfina (Δ9 THC, gabapentina).

El objeto de la invención es muy particularmente compuestos que tienen la siguiente fórmula (I):

R1NH-CH(R2)-CH2-S-S-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C-(R5)(R6)-COOR7

en donde:

Ri representa un grupo (aciloxi)alquilcarbamato -(CO)-O-C(R8)(R9)-OC(0)-Rio, en donde

R8 y R9 independientemente uno del otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o

tomados juntos, Rs y Rg pueden formar un cicloalquilo con 5 ó 6 miembros;

R10 representa un grupo alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

R2 representa:

una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con:

:· un radical OH, ORn , SH, SRn o S(O)R , en cada uno de estos radicales, Rn representa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, un radical fenilo o un radical bencilo,

❖ un radical fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con:

• 1 a 5 átomos de halógeno, notablemente flúor,

• un radical OH, ORn, SH, SR o S (O) R ,

R11 tiene el mismo significado que antes,

un radical metileno sustituido con un heterociclo aromático o saturado de 5 ó 6 miembros, que tiene como un heteroátomo, un átomo de nitrógeno o azufre, opcionalmente oxidado como un N-óxido o S-óxido,

cuando R4 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa: - un radical fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con:

: 1 a 5 átomos de halógeno;

: un radical SRn, S (O) Rn o ORn, R teniendo el mismo significado que antes;

: un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alifático cíclico o lineal que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

un heteroarilo con 5 ó 6 miembros, el heteroátomo siendo un átomo de oxígeno, un azufre o nitrógeno;

un grupo metileno sustituido con un heterociclo aromático o saturado de 5 ó 6 miembros, el heteroátomo siendo un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados como un N-óxido o S-óxido;

cuando R4 es diferente de H, R3 y R tomados juntos forman un ciclo saturado con 5 ó 6 miembros;

R5 y R6 independientemente uno del otro representan:

- un átomo de hidrógeno,

una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un radical OH, OR11, SH o SRn, COOH o COORn, en cada uno de estos radicales, Rn tiene el mismo significado que antes,

un radical fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con:

·: una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono;

❖ 1 a 5 halógenos, notablemente flúor o bromo;

❖ un radical OH, OR , SH o SRn, Rn tiene el mismo significado que antes;

o tomados juntos, R5 y R6 forman un ciclo saturado con 5 ó 6 miembros;

R7 representa

un átomo de hidrógeno:

un radical fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 halógenos, notablemente flúor;

un grupo de la fórmula CRi2(Ri3)C(O)ORi4;

- un grupo OCR12(Ri3)OC(O)R14;

un grupo OCR12(Ri3)OC(O)ORi4;

R-I 2 y 13 independientemente uno del otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

tomados juntos, R12 y R13 pueden formar a cicloalquilo con 5 ó 6 miembros.

Ri4 representa un grupo alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

así como las sales de adición del compuesto (I) con bases minerales u orgánicas farmacéuticamente aceptables y cada uno de sus isómeros, en particular sus isómeros ópticos (enantiómeros y diastereoisómeros).

Para la porción de "fármaco" de la molécula, es decir, la porción de la fórmula -NH-C*H(R2)-CH2-S-S-CH2-C*(R3)(R4)-CONHC*(R5)(R6)-COO-los compuestos de conformidad con la invención potencialmente tienen cuando mucho 3 carbonos asimétricos, indicados por un asterisco, y que es reducido a un solo centro de asimetría cuando (R3) (R4) y (R5)(R6) forman anillos sin ninguna asimetría. Estos centros son ópticamente puros, con una configuración absoluta similar a la de un aminoácido natural, es decir una configuración S. Los posibles centros de asimetría de las porciones de "profármaco", es decir para los sustituyentes Ri y R7, no se resuelven: estos centros de asimetría potenciales por lo tanto pueden ser igualmente de configuración R o S.

El objeto de la invención es también sales de adición de los compuestos de la fórmula (1 ), obtenidos con bases orgánicas o mineral farmacéuticamente aceptables.

En la presente invención, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquello que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, que es generalmente segura, no tóxica y no es biológicamente ni de otra manera indeseable y que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.

Además, "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, se refieren a. sales que tienen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales comprenden las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado con un ion de metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo; o coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables comprenden dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares, o aminoácidos básicos naturales (por ejemplo, lisina, arginina, alanina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina y valina) o aminoácidos básicos no naturales (tales como pseudo-lisina). Las bases inorgánicas aceptables en particular comprenden hidróxido de aluminio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Ventajosamente, el protón ácido es desplazado por un ion Na+, notablemente usando hidróxido de sodio.

Dentro del alcance de la presente invención, la expresión "cadena de hidrocarburo" se refiere a aléanos, alquenos o alquinos lineales o ramificados. En particular, la expresión "cadena de hidrocarburo saturado" se refiere ya sea a radicales alquilo lineales o ramificados incluyendo de 1 a 6 átomos de carbono (C Ce) o de 1 a 4 átomos de carbono (Ci-C4). Como un ejemplo de radicales alquilo que incluyen 1 a 4 átomos de carbono, se pueden mencionar radicales metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, 1 -metil-etilo, 1 - metil-propilo, 2-metil-propilo. Como un ejemplo de radicales alquilo que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, se pueden mencionar además radicales pentilo, hexilo, 1 -metil-butilo, 1 -metil-pentilo, 2-metil-butilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-butilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo o -etil-propilo, o 1-etil-butilo, 2-etil-butilo.

La expresión "cadena de hidrocarburo insaturado" se refiere a radicales alquenilo linéales o ramificados (por lo menos un doble enlace), por ejemplo radicales vinilo, alilo o similares, o radicales alquenilo (por lo menos un triple enlace) incluyendo de 2 a 6 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono.

Por el término "heteroalquilo", se entiende en el sentido de la presente invención, cualquier cadena de hidrocarburo, como se definió antes, que contiene uno o varios heteroátomos, tales como, por ejemplo, átomos de azufre, nitrógeno u oxígeno.

Por el término "cicloalquilo", se entiende en el sentido de la presente invención, cualquier anillo de hidrocarburo, ya sea saturado o no, pero no aromático, con 3 a 7 miembros, en particular 5 ó 6 miembros, tales como ciclopentilo y ciclohexilo.

Por el término "cicloheteroalquilo", se entiende en el sentido de la presente invención, cualquier anillo de hidrocarburo, ya sea saturado o no, pero no aromático, con 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos, tales como, por ejemplo, átomos de azufre, nitrógeno u oxígeno.

Por la expresión "grupo alifático, cíclico o lineal", se entiende una " cadena de hidrocarburo" o un "cicloalquilo" como se definió antes.

Por el término "arito", se entiende en el sentido de la presente invención, uno o más anillos aromáticos que tienen de 5 a 10 átomos de carbono, que se pueden fusionar uno con otros. En particular, grupos arilo pueden ser grupos monocíclicos o bicíclicos tales como, por ejemplo, el grupo fenilo o naftilo. Ventajosamente, el grupo arilo es un fenilo.

Por el término "heteroarilo", se entiende en el sentido de la presente invención, cualquier grupo aromático que comprende de 5 a 10 átomos cíclicos, que son átomos de carbono o uno o más heteroátomos, tales como, por ejemplo, átomos de azufre, nitrógeno u oxígeno. El heteroarilo de conformidad con la presente invención se puede formar por uno o dos anillos fusionados. Ejemplos de grupos heteroarilo son grupos quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo, triazinilo, tiazoilo y tiofenilo.

El término "aralquilo" dentro del alcance de la presente invención, designa radicales arilo (como se definió antes) unidos a radicales alquilo (como se definió antes) tales como por ejemplo bencilo o fenetilo.

El término "heteroaralquilo" dentro del alcance de la presente invención, se refiere a radicales heteroarilo (como se definió antes) unidos a radicales alquilo (como se definió antes).

Por el término "heterociclo", es un "cicloheteroalquilo" o un "heteroarilo" como se definió antes. Como un ejemplo de anillos heterocíclicos aromáticos o saturados con 5 ó 6 átomos, que tienen como un heteroátomo

un átomo de nitrógeno o azufre, se puede hacer mención, pero sin ninguna limitación, de los siguientes radicales: tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, tiadiazolilo, los átomos de nitrógeno y azufre siendo opcionalmente oxidados como un N-óxido o S-óxido. Como un ejemplo de anillos heterocíclicos aromáticos o saturados con 5 ó 6 átomos, que tienen como un heteroátomo un átomo de oxígeno, se puede hacer mención, pero sin ninguna limitación, de los siguientes radicales: furilo, piranilo, isoxazolilo, morfolinilo, furazanilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxazolinilo.

El término "halógeno", usado aquí, se refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo y flúor.

El radical Ri ventajosamente representa un grupo (aciloxi)alquilcarbamato

-(CO)-0-C(R8)(Rg)-OC(0)-Rio, en donde

R8 y Rg independientemente uno del otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo: y

R10 representa un grupo alquilo, en particular un isopropilo.

El radical R2 ventajosamente representa un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un radical ORn, SR11, o S(0)Rii, en cada uno de estos radicales, R tiene el mismo significado que antes. R2 de manera aún más ventajosa representa un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con un radical SR o

S(0)Ri i , R11 tiene el mismo significado que antes, en particular R-n representa una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono y muy ventajosamente un grupo metilo.

De conformidad con una alternativa ventajosa de la invención, el radical R4 representa un átomo de hidrógeno. Dentro del alcance de esta alternativa, el radical R3 ventajosamente representa:

un radical bencilo o fenilo,

un radical metileno sustituido con un heterociclo aromático o saturado con 5 ó 6 átomos, que tiene como un heteroátomo un átomo de nitrógeno o azufre, opcionalmente oxidado como un N-óxido o S-óxido.

En particular, el radical R4 representa un átomo de hidrógeno y el radical R3 representa un radical bencilo o un radical metileno sustituido con un heterociclo aromático o saturado con 5 ó 6 átomos, que tiene como un heteroátomo, un átomo de nitrógeno o azufre, opcionalmente oxidado como un N-óxido o S-óxido, muy ventajosamente aún un radical bencilo.

De conformidad con otra alternativa ventajosa de la invención, los radicales R4 y R3 forman junto con el carbono que los contiene un cicloalquilo con 5 ó 6 miembros, en particular un ciclopentano o un ciclohexano.

El radical R5 ventajosamente representa un átomo de hidrógeno.

El radical R6 ventajosamente representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, muy ventajosamente aún 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con

un radical OH , OR , SH, o SR , COOH o COORn , en cada uno de estos radicales, Rn tiene el mismo significado que antes. El radical R6 muy ventajosamente aún representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, muy ventajosamente aún 1 a 4 átomos de carbono 1 sustituido con un OH, SH , COOH o radical COORn , R que tiene el mismo significado que antes.

El radical R7 ventajosamente representa:

un átomo de hidrógeno;

un radical fenilo o bencilo;

- un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;

un grupo CR 2 (Ri3)O(CO)ORi4, en donde Ri2, R13 y Ru tienen el mismo significado que antes, en particular R12 representa un átomo de hidrógeno y R13 y R14 independientemente uno de otro representan un grupo alquilo de C C4 opcionalmente sustituido con un grupo metoxi o un grupo cicloalquilo de C5-C6.

En particular, el radical R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical bencilo.

La invención en particular se refiere a los siguientes compuestos: Ester de ácido 1-(1 -{2-[(1 -etoxicarboniloxi-etoxicarbonilmetil)carbamoil]-3-fenil-propildisulfanilmetil}-3-metil-sulfanil-propilcarbamoiloxi)-etil isobutírico.

Ester de ácido 1 -{1-[2-(benciloxicarbonilmetil-carbamoil)-3-fenilpropil-disulfanilmetil]-3-metilsulfanilpropilcarbamoiloxi}-etil isobutírico.

Ester de ácido 1-{1 -[2-(carboximetil-carbamo¡l)-3-fenil-propildisulfanil-met¡l]-3-metilsulfanilprop¡lcarbamo¡lox¡}-etil isobutírico.

Ester de ácido 1 -(1 -{2-[(1 -etoxicarboniloxi-etoxicarbonilmetil)carbamoil]-3-fenil-propild¡sulfanilmetil}-3-metanosulfinil-propilcarbamoiloxi)-etil isobutírico

Ester de ácido 1 -{1 -[2-benciloxicarbonilmetil-carbamoil)-3-fenil-propil-disulfanilmetil]-3-metanosulfinilpropilcarbamoiloxi}-etil isobutírico.

Éster de ácido 1 -{1 -2[2-(carboximetil-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil]-3-metanosulfinil-propilcarbamoil-oxi}etilisobutírico.

Ácido 2-({1 -[2-(1 -isobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-4-metil-sulfinil-butildisulfanilmetil]-ciclopentanocarbonil}amino)-succínico.

Ácido 2-({1 -[2-(1 -isobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-4-metilsulfanil-butildisulfanilmetil]-ciclopentanocarbonil}-amino)-succínico.

Éster de ácido bencil 2-({1-[2-(1 -isobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-4-metanosulfinil-butildisulfanilmetil]ciclopentanocarbonil}-amino)-succínico.

Ácido bencil 2-({1-[2-(1 -isobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-4-metilsulfanil-butildisulfanilmetil]-ciclopentanocarbonil}-amino)-succínico

De conformidad con una alternativa ventajosa de la invención, los siguientes compuestos son preferidos:

Éster de ácido 1-{1 -[2-(carboximetil-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanil-metil]-3-metilsulfanilpropilcarbamoiloxi}-etil isobutírico.

Éster de ácido 1-{1 -[2-benciloxicarbonilmetil-carbamoil)-3-fenilpropil-disulfanilmetíl]-3-metanosulfinilpropilcarbamoiloxi}-etil isobutírico.

Ester de ácido 1-{1 -2[2-(carboximetil-carbamoil)-3-fenil-propildisulfan¡lmetil]-3-metanosulfinil-propilcarbamoiloxi}etil isobutírico

Ácido 2-({1-[2-(1 -isobutiriloxi-etoxicarbonilam¡no)-4-metanosulfinil-butildisulfanilmetil]-ciclopentanocarbonil}amino)-succínico

Ácido 2-({1 -[2-(1 -isobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-4-metil-sulfanil-butildisulfanilmetil]-ciclopentanocarbonil}-amino)-succínico.

Ester de ácido bencil 2-({1 -[2-(1-isobutiriloxi-etoxicarbon¡lam¡no)-4-metanosulfinil-butildisulfanilmetil]-ciclopentanocarbonil}-amino)-succíni

Ester de ácido bencil 2-({1 -[2-(1-isobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-4-metilsulfanil-butildisulfanilmetil]ciclopentanocarbonil)-amino)-succíni

Los compuestos de la fórmula (I) se obtienen:

por condensación de un p-aminotiol protegido sobre la función amina por un grupo ter-butiloxicarbonilo (Boc) (II) con un ácido mercaptoalcanoico (III) por medio de cloruro de metoxicarboniisulfenilo.


u m iv

El disulfuro así obtenido IV es acoplado bajo condiciones acoplamiento de péptido estándar, preferiblemente por acción de TBTU (tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluron¡o) en presencia de DIEA (Ν,Ν-diisopropiletilamina), con un aminoéster V, para conducir al compuesto VI.


IV V

VI

La desprotección del grupo Boc del compuesto VI se lleva a cabo

por acción de ácido fórmico y el compuesto Vil así formado reacciona sobre

un éster activado del carbamato VIII (RrO-(p.N02)Ph o Ri-O-succinimida)

para el compuesto de la fórmula (I).


Vil

Βοο-β-aminotiol (1 1 ) se obtiene en tres pasos del Boc-a-amino-

ácido comercial correspondiente, de configuración S absoluto, con retención

de configuración de conformidad con un método bien conocido por un experto

en la técnica (J. Med. Chem., 35, 1992, 1259).


Dos métodos diferentes se usan para sintetizar el ácido

mercapto-alcanoico (III) dependiendo de la naturaleza de los grupos R3 y R4.

Si R4=H, el compuesto (III) se obtiene del ácido malónico

correspondiente, que de conformidad con un método bien conocido por un

experto en la técnica (Ber. 57, (1924), 1 1 16) es transformado en un acrilato

(IX). La adición de ácido tioacético al acrilato (IX) conduce al derivado racémico (X) que es por ejemplo esterificado con metanol MeOH en presencia

de EDCI (1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) y de DMAP (4-

imetilaminopiridina) o con metanol en presencia de cloruro de tionilo. Por

resolución con α-quimiotripsina, es posible aislar el tioacetato con la

configuración S (XII) (Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 1993, 2681 ). La hidrólisis

alcalina del tioéster conduce al compuesto (III).

COOCH3

HOOC


IX x i

^\^COOCH3 ^ Hs^^,COOCH3

HjCOCS

R,

XII III

Si R4 ≠ H, el compuesto (III) se obtiene a partir del ácido

carboxílico correspondiente (XIII). El último, tratado con cloroformiato de etilo

en presencia de LDA (diisopropilamida de litio) en THF (tetrahidrofurano),

conduce al compuesto (XIV). La función ácido carboxílico de (XIV) es

transformada a un anhídrido mixto y es reducido por NaBH, en un alcohol

(XV). La activación del alcohol en un mesilato, y después sustitución con

tioacetato de potasio conduce a (XVI), que por hidrólisis alcalina da (III)


M U XI V x xvi 1 1 1

Otra vía de síntesis para el compuesto III se puede sugerir a

partir del ácido XIII. El último es transformado a un éster t-butílico XVII, y por tratamiento con LDA en THF seguido por carbonatacion con CO2 conduce al

derivado XVIII. La función ácido de XVIII es después reducida a un alcohol

para conducir al compuesto XIX. La secuencia de reacciones es idéntica con

la propuesta en la vía de síntesis anterior.

S |°°[Bu H H l-IoOUoOUcCU . OvO<JOVtiBouu ~ COOtBu

vu xvin

Otro objeto de la invención es el uso como un fármaco de los

compuestos como se definió antes u obtenido por un método como se definió

antes. El objeto de la invención es también las composiciones farmacéuticas

que contienen como un ingrediente activo por lo menos uno de los

compuestos de la fórmula general (1 ) o una de sus sales o hidratos de sus

sales en combinación con uno o más soportes inertes u otros vehículos

farmacéuticamente aceptables.

Estos compuestos tienen las propiedades de sustancias de

morfina, en particular analgesia, y en particular en sus componentes

periféricos (componentes inflamatorios, neurogénicos y neuropáticos), los

efectos benéficos sobre el comportamiento, en particular en el caso de

depresión y/o ansiedad, sin que tenga las desventajas mayores del último

(tolerancia, adicción, depresión respiratoria, constipación, etc.). Por lo tanto,

contra agonistas opioides exógenos que interactúan con receptores delta, los

inhibidores mixtos de conformidad con la invención tienen efectos

antidepresivos sin causar ningún riesgo de desencadenar ajustes

epileptiformes o convulsiones y actúan rápidamente (Baamonde A. et al., 1992, Jutkiewicz E. M. et al., 2005). Estos compuestos actúan sobre la periferia en los nociceptores (Stein C. et al. (1993) Lancet 342 321 -324 (2003) Nature Med., 9, 1 19-124). Ventajosamente, los compuestos de conformidad con la invención, administrados oralmente, no penetran al sistema nervioso central en concentraciones significativas; esto es confirmado por la observación de que la pre-administración de un antagonista - metilnaloxonio -incapaz de cruzar la barrera hematocerebral bloquea la acción analgésica de los compuestos de conformidad con la invención.

La principal aplicación de los compuestos de conformidad con la invención está por lo tanto en el campo de analgesia, antidepresivos y del tratamiento de adicciones. Estas composiciones en particular se pueden usar como un analgésico potente en dolores neuroinflamatorios, neurogénicos, neuropáticos y nociceptivos, y como un agente anti-depresivo. Además, los compuestos de conformidad con la invención de la fórmula (I) después de la administración oral han mostrado efectos muy interesantes sobre actividades de modelos animales en humanos, en:

varios dolores neuropáticos, neuropatía, neuropatía desencadenada por pre-administración de un agente anti-canceroso, de un agente anti-viral (VIH-1 ), por zoster, etc.;

hiperalgesia y alodinia: alodinia e hiperalgesia neuropática y neuroinflamatoria, dolor causado por la administración de formalina, carragenina, adyuvante de Freund, hiperalgesia y alodinia producidas por el nervio parcial y el nervio ciático, por administración de células tumorales en la médula ósea, etc.

Fármacos analgésicos se referirán a fármacos que alivian o suprimen el dolor sin causar pérdida de sensaciones o de conciencia.

Como resumen, la presente invención está dirigida a tratar síntomas correspondientes no sólo a dolores por exceso de estimulaciones nociceptivas, sino también dolores neuropáticos o neurogénicos que ya no tienen un papel fisiológico, por ejemplo en forma de una señal, pero que se han vuelto realmente patológicos y crónicos.

Entre los dolores neuropáticos y neurogénicos potencialmente sensibles a la acción de los compuestos de la fórmula (I), se puede hacer mención como ejemplos no limitantes, de los dolores de neuropatías periféricas o centrales que resultan de lesiones de nervios de origen traumático (por ejemplo, plexo braquial), de origen metabólico (por ejemplo, diabetes, neuropatía alcohólica), origen infeccioso (por ejemplo, zoster, herpes), origen tóxico (por ejemplo, arsénico, plomo), origen invasivo (dolor por cáncer) u origen congénito, de orígenes radiculopáticos (por ejemplo, dorsolumbar o cervical), neurálgicos (nervio trigémino); dolores de extremidades fantasma; dolores de articulaciones no inflamatorias (por ejemplo, artrosis); fibromialgias; dolores raquídeos; dolores postoperatorios; dolores medicinales (por ejemplo, de agentes anti-tumorales,' agentes antivirales).

Los compuestos de conformidad con la invención también se

pueden usar en el tratamiento de esclerosis múltiple, que es una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central.

De manera muy interesante, los compuestos de conformidad con la invención tienen un largo período de acción, en particular igual o mayor que 120 minutos, muy ventajosamente igual o mayor que 150 minutos, muy ventajosamente aún igual o mayor que 180 minutos.

Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, como un ejemplo, pueden ser composiciones que se pueden administrar por vía oral, nasal (administración con un aerosol), sublingual (administración por difusión perlingual), rectal, parenteral, intravenosa y percutánea. Como un ejemplo de composiciones que se pueden administrar oralmente, se puede hacer mención de tabletas, cápsulas de gelatina, gránulos, microesferas, polvos y soluciones o suspensiones orales.

También de manera muy interesante, los compuestos de conformidad con la invención han probado ser particularmente adecuados para administración oral.

Esta vía de administración por lo tanto permite la acción de la composición de conformidad con la invención sin penetrar en el sistema nervioso central. Esto es particularmente interesante para suprimir todos los efectos no deseados que resultan de la activación de los receptores de opioide en el cerebro y/o la médula espinal. Lo mismo se aplica cuando la composición comprende compuestos complementarios, que pueden tener efectos no deseados sobre el sistema nervioso central tal como, por ejemplo, canabinoides naturales o derivados sintéticos. Esto también permite un incremento en la biodisponibilidad cerebral de los componentes de las combinaciones.

De conformidad con una alternativa ventajosa de la invención, los compuestos de la fórmula (1 ) se usan en combinación con canabinoides.

En el sentido de la presente invención, la expresión "canabinoides" se refiere a Δ9 THC, agonistas sintéticos del receptor de CEI o inhibidores de degradación de anandamida. Los canabinoides introducidos en las composiciones de conformidad con la invención son preferiblemente Δ9 THC.

El objeto de la invención es también la combinación de los compuestos novedosos de conformidad con la invención con morfina o uno de sus derivados.

El objeto de la invención es también muy particularmente la combinación de los compuestos novedosos de conformidad con la invención con derivados de Gaba, tales como gabapentina o pregabalina.

El objeto de la invención es también una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se definió antes, por lo menos:

- un derivado de canabinoide, en particular Δ9 THC, o un protector de su metabolismo (revisión de Piomelli et al., TIPS, 2000), y/o

morfina o uno de sus derivados, y/o

un derivado de Gaba, tal como gabapentina o pregabalina

y un excipiente farmacéuticamente apropiado, en particular un excipiente apropiado para la administración por vía oral, nasal, intravenosa o transcutánea.

La invención también se refiere al uso de por lo menos un derivado de canabinoides, en particular Δ9 THC, y/o morfina o uno de sus derivados, y/o un derivado de Gaba, tal como gabapentina o pregabalina, en una composición farmacéutica a fin de potencializar el efecto analgésico y/o antidepresivo de los compuestos de la fórmula (1 ) como se definió antes.

La invención también se refiere al uso de una combinación de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se definió antes y de por lo menos un derivado de canabinoides, en particular Δ9, y/o morfina, o uno de sus derivados, y/o un derivado de Gaba, tal como gabapentina o pregabalina, para preparar un fármaco diseñado para el tratamiento de depresión y dolor, en particular dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neurogénico, dolor neuropático, dolor psicogénico, alodinia.

Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica que comprende:

i) por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se definió antes

ii) por lo menos un derivado de canabinoides, y/o

iii) morfina o uno de sus derivados, y/o

¡v) por lo menos un derivado de Gaba, tal como gabapentina o pregabalina,

como productos de combinación para uso simultáneo, separado o distribuido en el tiempo.

La dosis efectiva de un compuesto de la invención varía de conformidad con muchos parámetros, tales como por ejemplo, la vía de administración seleccionada, el peso, la edad, el sexo, la etapa de progresión de la patología que ha de ser tratada y la sensibilidad del individuo que ha de ser tratado. Por consiguiente, la dosis óptima tiene que ser determinada, dependiendo de parámetros que se estima que son relevantes por el especialista en este campo.

El objeto de la invención es también un método para tratar cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende la administración en un paciente que requiere dicho tratamiento, de por lo menos un o de los compuestos de conformidad con la invención o de una composición que comprende por lo menos uno de estos compuestos. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden usar, en este método, ya sea solos o combinados notablemente con por lo menos uno de los compuestos descritos anteriormente.

La invención se ilustrará además sin estar limitada, por algún medio, por los ejemplos siguientes. La lista de los compuestos preparados se da en el cuadro I. Para todos los compuestos descritos en estos ejemplos 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19 y 22.

❖ Ri representa el

radical -C(0)-0-CH(CH3)-OC(0)-iPr.

R-6 representa un átomo de hidrógeno.

CUADRO 1

Radicales de los ejemplos


EJEMPLO 1

Síntesis de éster de ácido ter-butii (1-mercaptomet¡l-3-metilsulfanil- propil)-carbámico

Este compuesto se prepara siguiendo el procedimiento descrito en J. Med.Chem., 35, 1992, 2473. Sólido blanco; punto de fusión 37°C; Rf (ciclohexano(CHex)/acetato de etilo (AcOEt)) 1/1 =0.73).

CLAR (Kromasil C18, CH3CN (0.1 % de TFA) 50% / H20 (0.1 % de TFA) 50%) Tr 15.7 min.

RMN (CDC ) δ (ppm) 1.30 (1 H, t), 1.52 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.55 (2H, t), 2.80 (2H, t), 3.88 (1 H, m), 4.80 (1 H, d).

EJEMPLO 2

Síntesis de ácido (2S)-2-bencil-3-mercapto-propanoico

Paso 1 : Ester de ácido metil 3-acetilsulfanil-2-bencil-propanoico, obtenido por esterificación del ácido correspondiente, se trata con a-quimotripsina de conformidad con el procedimiento descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. , 3, (1993), 2681 . Rendimiento 71 %; exceso enantiomérico ee 88% eco 20°C-42.7°.

Paso 2: Ácido (2S)-2-bencil-3-mercapto-propanoico

El compuesto del paso 1 se disuelve en metanol desgasificado a

0°C. Bajo una atmósfera inerte, 3 equivalentes de NaOH (sosa) 1 N se añaden y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se acidifica con HCI 6N y MeOH se evapora bajo presión reducida. La fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora en seco. Se obtiene un aceite amarillo. Rendimiento cuantitativo.

CLAR (Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) 60% / H20 (0.1 % de TFA) 40%) Tr = 4.96 min.

RMN (CDCI3) ( (ppm) 1 .5 (1 H, t), 2.7-3.2 (5H, m), 7.25 (5H, m),

12 (1 H, s).

EJEMPLO 3

Síntesis de ácido 2-(2-terbutoxicarbonilamino-4-metilsulfanil- butildisulfanilmetiQ-3-fenil-propanoico

Una mezcla de 23 mi de MeOH y 23 mi de THF se enfría a 0°C bajo nitrógeno y se añade cloruro (1 .3 mi, 1 .1 equivalente). La mezcla se agita durante 15 min a 0°C a fin de obtener cloruro de metoxicarbonilsulfenilo. El compuesto del ejemplo 1 (1.06 equivalentes) en 16 mi de THF se añade todo de una vez. La mezcla se lleva a temperatura ambiente y se agita durante 30 min. Esta solución se añade gota a gota a una solución del compuesto del ejemplo 2 (1 equivalente) en 100 mi de CHCI3 en presencia de ΕίβΝ (1 equivalente). La mezcla se agita durante 1 hr a temperatura ambiente y el solvente después se evapora en seco. El residuo se recoge en CH2CI2, y la fase orgánica se lava con una solución de ácido cítrico a 10%, una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04. Después de filtración y evaporación en seco, se obtiene un aceite amarillo pálido que se usa como tal para las reacciones subsecuentes. Rendimiento 98%.

CLAR (Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) 70% / H20 (0.1 % de TFA) 30%) Tr=7.71 min.

RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1 .35 (9H, s), 1 .7 (2H, m), 2.0 (3H, s),

2.4 (2H, t), 2.7-3.0 (5H, m), 3.70 (1 H, s), 6.80 (1 H, d), 7.20 (5H, m).

EJEMPLO 4

Síntesis de trifluoroacetato de éster de ácido -etoxicarboniloxi- etilamino-acético

Boc-Gly (4.88 g) y Et3N (trietilamina) (4.65 mi, 1.2 equivalentes) se disuelven en 25 mi de acetato de etilo. Carbonato de etil-1-cloroetilo (preparado de conformidad con Barcelo et al., Synthesis, 1986, 627) (4.68 g, 1 .1 equivalentes) y Nal (1 .64 g, 0.4 equivalentes) se añaden y la mezcla se pone a reflujo, durante 16 hr. El precipitado se filtra y 15 mi de acetato de etilo y 20 mi de agua se añaden al filtrado. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas recogidas se lavan con una solución al 10% de ácido cítrico, una solución de NaHCC al 10%, una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora en seco. Se obtiene Un aceite anaranjado de 7.8 g. Rendimiento 95%. Rf (cHexano/ AcOEt : 8/2) 0.40.

El producto oleoso del paso 1 se pone en solución en 24 mi de CH2CI2 y 21.3 mi de TFA. Después de agitación durante 1 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora en seco. El aceite amarillo obtenido se recoge en una mezcla de éter/hexano. El precipitado formado se lava tres veces con la mezcla de éter/hexano y después se seca. Sólido blanco 7.2 g (Rendimiento 85%).

RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1.2 (3H, q), 1 .5 (3H, d), 3.90 (2H, dd), 4.10 (2H, q), 6.75 (1 H, q), 8.37 (3H, s).

EJEMPLO 5

Ester de ácido 1-etoxicarboniloxi-etil r2-(2-ter-butoxicarbonilamino-4- metilsulfanil-butildisulfanilmetil)-3-fenil-propionilamino1-acético

El compuesto dele ejemplo 3 (2 g), el compuesto del ejemplo 4

(1 .47 g, 1 .1 equivalentes), TBTU (1.62 g, 2 equivalentes)- y DIEA (2.57 mi) se solubilizan en 20 mi de DMF. La mezcla se agita durante 15 min a temperatura ambiente y la DMF se evapora después bajo presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una solución al 10% de ácido cítrico, una solución al 10% de NaHCO3 y una solución saturada de NaCI. La solución se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora en seco. El producto crudo se purifica sobre una columna de sílice (cHexano/AcOEt: 6/4). Sólido blanco 2.06 g (Rendimiento 75%).

CLAR Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) 70% / H20 (0.1 % de TFA) 30%) Tr = 1 1.2 min. Masa (M+H)+=631.

EJEMPLO 6

Ester de ácido 1-(1-(2-f(1-etoxicarboniloxi-etoxi-carbonilmetil)- carbamo¡n-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metil sulfanil- propilcarbamoiloxi)-etil isobutírico

El compuesto del ejemplo 5 (1.7 g) se solubiliza en 17 mi de ácido fórmico, y la mezcla se agita durante 2 hr a temperatura ambiente. El ácido fórmico se evapora bajo vacío, el residuo se recoge tres veces con ciclohexano y se evapora en seco. Aceite amarillo 1.5 g (Rendimiento 97%).

El formiato obtenido se solubiliza en 20 mi de CH2CI2 y 2.4 mi de DIEA (5 equivalentes). 1 .15 g (1 .5 equivalentes) de éster de ácido 1 -(2,5-dioxo-ciclopentiloxicarboniloxi)-etil isobutírico se añade y la mezcla se agita durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se recoge con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, con una solución al 10% de ácido cítrico, una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04, y después se filtra y se evapora en seco.

Purificación por CLAR semi-preparativa sobre una columna Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) / H20 (0.1 % de TFA): 70/30). Sólido blanco 0.96 g (Rendimiento 50%).

CLAR (Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) / H20 (0.1 % de TFA): 70/30) Tr= 10.98 min Masa (M+H)+=577.

RMN (CDC ) δ (ppm): 1.10 (6H, d), 1.25 (3H, t), 1.5 (2x3H, d), 1 .65-1.85 (2H, m) 2.47 (4H, m), 2.5 (1 H, m), 2.5-3.00 (5H, m), 3.90-4.00 (3H, m), 4.15 (2H, q), 4.9 (1 H, d), 6.4 (1 H, t), 6.75 (2x1 H, q), 7.20 (10H, m).

EJEMPLO 7

Ester de ácido bencil f2-(2-ter-butoxicarbonilamino-4-5 metilsulfanil- butildisulfanilmetil)-3-fenil-propionilaminol-acético

El compuesto del ejemplo 3 (4 g) y éster glicinbencílico como una sal de APTS (4.55 g, 1. 5 equivalentes) se ponen en solución en DMF (20 mi). TBTU (3.43 g, 1 .2 equivalente) y DIEA (5 mi) se añaden. La mezcla se agita durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se trata de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 5. Se obtiene un sólido blanco, 5.3 g (Rendimiento 99%) Masa (M+H) =593.

CLAR (Kromasil C18, CH3CN (0.1 % de TFA) / H20 (0.1 % de TFA): 70/30) Tr =12.9 min

RMN (CDCI3) δ (ppm) 1.4 (9H, s), 1 .7-1.9 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.5 (2H, m), 2.8-3.10 (7H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 4.70 (1 H, d), 5.15 (2H, s), 6.60 (1 H, t), 7.20-7.40 (10H, m).

EJEMPLO 8

Éster de ácido 1-<1-[2-(benciloxicarbonilmetil-carbamoil)-3-fenil- propildisulfanilmetil1-3-metilsulfanil-propil-carbamoiloxi -etil ¡sobutírico

El compuesto dele ejemplo 7 (724 mg) se solubiliza en 5 mi de TFA y 5 mi de CH2CI2. La mezcla se agita durante 3 hr a 0°C. La mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida y el residuo se recoge con agua y se seca por congelamiento. Sólido blanco 720 mg (Rendimiento 97%) Masa (M+H)+ 607.

CLAR (Kromasil C18, (CH3CN (0.1 % de TFA)/ H2O (0.1 % de TFA): 50/50) Tr=6.2 min

El trifluoroacetato obtenido (720 mg) se solubiliza en 10 mi de

CH2CI2. DIEA (1 mi, 5 equivalentes) y después 500 mg (1.5 equivalentes) de éster de ácido 1-(2, 5-dioxo-ciclopentiloxicarboniloxi)-etil isobutírico se añaden y la mezcla se agita durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se recoge con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, con una solución saturada de NaCI y se seca sobre Na2S04. Después de filtración y evaporación en seco, se obtiene un compuesto oleoso que se purifica por CLAR semipreparativa sobre una sobre una columna Kromasil C18, CH3CN (0.1 % de TFA/ H20 (0.1 % de TFA) 70/30. Sólido blanco 390 mg (Rendimiento 48.5%). Masa (M+H)+=651.

CLAR Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) 70%/ H20 (0.1 % de

TFA) 30%) Tr=12.5 min.

RMN (CDCI3) δ (ppm) : 1.1 (6H, d), 1.5 (3H, d), 1.7-1.9 (2H, m), 2 (3H, s), 2.5 (3H, m), 2.7-3.0 (7H, m), 3.7-4.2 (3H, m), 4.95 (1 H, d), 5.15 (2H, s), 6.4 (1 H, t), 6.7 (1 H, q), 7.2 (10H, m).

EJEMPLO 9

Ester de ácido ter-butil f2-(2-ter-butoxicarbonilamino-4- metilsulfanilbutildisulfanilmetil)-3-fenil-propionil-amino1-acético

El compuesto del ejemplo 3 (1 g) y éster glicin ter-butílico (563 mg, 1.5 equivalentes) se ponen en solución en 5 mi de DMF en presencia de TBTU (857 mg, 1.2 equivalentes) y DEA (1.24 mi). La mezcla se agita durante 5 min a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción después se trata como se describe en el ejemplo 5. Se obtiene un sólido blanco 918 mg (Rendimiento 74%).

CLAR Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) 70%/H2O (0.1 % de TFA) 30%) Tr=13.3 min. Masa (M+H)+=559.

EJEMPLO 10

Éster de ácido 1-{1-[2-(carboximetil-carbamoil)-3-fenil-propil- disulfanilmet¡n-3-metilsulfanilpropilcarbamoil-oxi>-etil isobutírico

El compuesto del ejemplo 9 (914 mg) se solubiliza en 5 mi de CH2CI2 y 5 mi de TFA y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 hr. Después de evaporación en seco, el residuo se recoge con. agua y se seca por congelamiento. Sólido blanco 844 mg (rendimiento cuantitativo). El trifluoroacetato (844 mg) se solubiliza en 10 mi de CH2CI2. 1 34 mi (5 equivalentes) de DIEA y 670 mg (1.5 equivalente) de éster de ácido 1 -(2,5- dioxo-ciclopentilox¡lcarbon¡loxi)-etil isobutírico se añaden y la mezcla se agita durante 1 hr a temperatura ambiente. El medio de reacción después se trata como se describe en el ejemplo 6. El producto crudo se purifica por CLAR semipreparativa sobre una columna Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA/H20 (0.1 % de TFA): 55/45. Sólido blanco 400 mg (Rendimiento 44%).

CLAR Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) 60%/ H20 (0.1 % de TFA) 40%) Tr= 7.80 min Masa (M+H)+=561 .

RMN (CDCI3) ( (ppm): 1.0 (6H, dd), 1.4 (3H, dd), 1.6-1 .75 (2H, m), 2.0 (3H, s), 2.5 (3H, m), 2.8-3.1 (7H, m), 3.8-4.1 (3H, m), 5.0 (1 H, d), 6.7 (1 H, q), 7.2 (5H, m).

La sal de sodio del compuesto 10 se obtiene por solubilizando el ácido en acetonitrilo y después añadiendo 1 equivalente de NaHC03 en solución en agua. La solución así obtenida se seca por congelamiento. Sólido blanco (Rendimiento 96%)

EJEMPLO 11

Ester de ácido 1-etoxicarboniloxi-etil r2-(2-ter-butoxicarbonil-amino-4- metanosulfinil-butildisulfanilmetil)-3-fenil-propionilaminol-acético

El compuesto del ejemplo 5 (2 g) se solubiliza en 40 mi de etanol. 32 mi de una solución de NalO4 a 0.2M (2 equivalentes) a 0°C y la mezcla se agita durante 3 hr a 0°C. El precipitado se filtra y el filtrado se evapora en seco. El residuo se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04. Después de filtración y evaporación, el producto crudo se purifica por cromatografía.

Sólido blanco 1.5 g (Rendimiento 70%)

CLAR (Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) 60%/ H20 (0.1 % de

TFA) 40%) Tr=8.3 min. Masa (M+H)+= 635.

EJEMPLO 12

Ester de ácido 1-(1-{2-[(1-etoxicarboniloxi-etoxicarbonilmetil)-carbamoil]- 3-fenil-propildÍ3ulfanil-metil)-3-metansulfinil-propilcarbamoiloxi)-etil isobutírico

El compuesto del ejemplo 1 1 (1.5 g) se solubiliza en 20 mi de ácido fórmico y la mezcla se agita durante 1 hr a temperatura ambiente. El ácido fórmico se evapora bajo vacío y el residuo se recoge con agua y se seca por congelamiento.

Sólido blanco 1 .38 g.

El formiato obtenido (1.38 g) se solubiliza en CH2CI2 y el carbamato (1.5 equivalentes) (éster de ácido 1-(2,5-dioxo-ciclopent¡loxícarboniloxí)-et¡l isobutírico) y DIEA (3 equivalentes) se añaden. La mezcla se agita durante 1 hr a temperatura ambiente y el solvente después se evapora bajo presión reducida. El residuo se recoge con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución al 10% de ácido cítrico, una

solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora en seco. El producto crudo se purifica por CLAR sobre una columna Kromasil (semipreparativa CH3CN (0.1 % de TFA)/ H20 (0.1 % de TFA):50/50

Rendimiento 54%.

CLAR Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) 50%/ H20 (0.1 % de TFA) 50%) Tr=14.55 min. Masa (M+H)+= 693.

RMN (DMSOd6) δ (ppm) : 1.0 (6H, dd), 1 .15 (3H, t), 1 .4 (2x3H, d), 1.65-1.90 (2H, m), 2.4-3.0 (13H, m), 3.75 (1 H), 3.9 (2H, d), 4.0 (2H, q), 5.1 (2H, s), 6.65 (2H, m), 7.1 -7.3 (5H, m), 7.5 (1 H, d), 8.5 (1 H, t).

EJEMPLO 13

Ester de ácido bencil [2-(2-ter-butoxicarbonilamino-4-metansulfinil- butildisulfanil-metil)-3-fenilpropionil-aminol-acético

El compuesto del ejemplo 7 (5.3 g) se trata bajo las condiciones del ejemplo 1 1 a fin de conducir a 5.19 g del compuesto esperado. Rendimiento 95%.

CLAR Kromasil C18 (CH3CN (0.1% de TFA) 60%/ H20 (0.1 % de TFA) 40%) Tr=7.3 min.

EJEMPLO 14

Ester de ácido 1-{1-f2-benciloxicarbonilmetilcarbamoil)-3-fenil- propildisulfanilmetin-3-25 metansulfinil-propil-carbamoiloxil-etil isobutírico

El compuesto del ejemplo 13 (3.1 g) se trata con 50 mi de ácido fórmico y la reacción se trata como se describe en el ejemplo 12. Sólido blanco 2.85 g (rendimiento 99%).

El formiato obtenido (1 .41 g) se solubiliza en una mezcla de 20 mi de dioxano y 20 mi de agua. 1.1 g (8 equivalentes) de NaHC03 y 1 .13 g (1.5 equivalentes) de 1-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-etil isobutírico se añaden y la mezcla se agita durante 72 hr a temperatura ambiente. El dioxano se evapora en seco y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4. Después de filtración y evaporación en seco, el producto se purifica por CLAR semipreparativa sobre una columna Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA)/H20 (0.1 % de TFA):55/45. Sólido blanco 1.0 g (Rendimiento 59%)

CLAR Kromasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) 60%/ H20 (0.1 % de TFA) 40%) Tr=8.21 min. Masa (M+H)+=667.

RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1.0 (6H, dd), 1 .4 (3H, d), 1 .65-1.90

(2H, m), 2.4-3.0 (13H, m), 3.75 (1 H), 3.9 (2H, d), 5.1 (2H, s), 6.65 (1H, m), 7.1 -7.3 (10H, m), 7.5 (1 H, d), 8.5 (1 H, t).

EJEMPLO 15

Ester de ácido ter-butil [2-(2-ter-butoxicarbonilamino-4- metansulfin¡lmetil)-3-fenil-propionilamino1-acético

El compuesto del ejemplo 9 (745 mg) se trata bajo las condiciones del ejemplo 1 1 a fin de conducir a 781 mg (rendimiento cuantitativo) del producto esperado.

CLAR Kromasil C18 (CH3CN (0.1% de TFA) 70%/H2O (0.1% de TFA) 30%) Tr= 4.65 min.

RMN (DMSOd6) δ (ppm) 1.4 (18H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-3

(12H, m), 3.7 (2H, d + 1 H, m), 6.9 (1 H, d), 7.2 (5H, m), 8.4 (1 H, t).

EJEMPLO 16

Ester de ácido 1-{1-2f2-(carboximetil-carbamoil)-3-fenil-propild¡sulfan¡l- met¡n-3-metansulfinil-propilcarbamoil-oxi)-etil isobutírico

El compuesto del ejemplo 15 (760 mg) se trata con 5 mi de TFA en 5 mi de CH2CI2 y la reacción después se agita durante 3 hr a temperatura ambiente. Los solventes después se evaporan bajo presión reducida, el residuo se recoge en agua y se seca por congelamiento. Un producto blanco se obtiene (686 mg; Rendimiento 99%).

El compuesto obtenido (686 mg) se solubiliza en 10 mi de agua y 10 mi de dioxano. Se añaden 572 mg (8 equivalentes) de NaHC03 y 587 mg (1 .5 equivalentes) de éster de ácido (1 -(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-etil isobutírico. La mezcla se agita durante 12 hr a temperatura ambiente. El dioxano se evapora bajo presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora en seco. El producto crudo se purifica por CLAR semipreparativa CLAR sobre una columna Krornasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA)/ H2O (0.1 % de TFA): 35/65. Sólido blanco 212 mg. (Rendimiento 28.1 %).

CLAR Krornasil C18 (CH3CN (0.1 % de TFA) 40%/ H20 (0.1 % de TFA) 60%) Tr =1 1.98 min. Masa (M+H)+= 577.

RMN (DMSOd6) δ (ppm) : 1.0 (2x3H, d), 1.4 (3H, d), 1.7-1.9 (2H, n), 2.5-3.0 (13H, m), 3.7 (2H, d =1 H, m), 6.65 (1 H, m), 7.2 (5H, m), 7.5 (1 H, d), 8.4 (1 H, t).

EJEMPL0 17

Éster de ácido ter-butil ciclopentan-1,1-dicarboxílico

Éster de ácido ter-butil ciclopentan-dicarboxílico (preparado de conformidad con J. Med. Chem., 1994, 37, 2461 -2476) (10 g) se solubiliza en 50 mi de THF bajo nitrógeno. La solución de LDA (1.3 equivalentes) preparada a partir de 10.71 mi de diisopropilamina y de 47.75 mi de butil-litio 1 .6 M en hexano bajo nitrógeno se añaden a -30°C. Después de agitación durante 30 min a -30°C, C02 se hace burbujear durante 15 min a la misma

temperatura. La mezcla se lleva a -5°C y se añaden 100 mi de agua. THF se evapora, la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y después se acidifica a pH 1. Después de extraerse tres veces con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCI, se seca sobre a2S04, se filtra y se evapora en seco. Sólido blanco 0 g (Rendimiento 80%).

EJEMPLO 18

Ester de ácido ter-butil 1-mercaptometil-ciclopentanocarboxílico

El compuesto anterior (7.9 g) se solubiliza en 70 mi de THF. A

-10°C, se añaden 5.13 mi (1 equivalente) de trietilamina y 4.78 mi (1 equivalente) de cloroformiato de isobutilo. Después de 2 min de reacción, el precipitado formado se filtra y 4.88 g de NaBH (3.5 equivalentes) y 22 mi de MeOH se añaden después gota a gota. La solución se lleva a 0°C y se acidifica con HCI 1 N. Después de extracción con CH2CI2, lavado y secado, la fase orgánica se evapora en seco. Aceite amarillo pálido (6.52 g, Rendimiento 88%)

El alcohol obtenido (5 g) se solubiliza en éter (65 mi). Se añaden 2.12 mi (1.1 equivalentes) de cloruro de mesilo y 4 mi de trietilamina. Después de agitación durante 3 hr a temperatura ambiente, la fase eterada se lava, se seca y se evapora en seco. Aceite amarillo pálido (6.4 g, rendimiento 92%).

El mesilato (6.4 g) se solubiliza en dimetilformamida (100 mi). 3.18 g de K2CO3 y 3.61 mi de ácido tioacético se añaden y la mezcla se agita durante 5hr a 100X. DMF se evapora en seco y el residuo se recoge con acetato de etilo y HCI 1 N. La fase orgánica se lava, se seca y se evapora en seco.

El aceite café obtenido se trata con una mezcla 50/50 de CH2CI2/TFA a temperatura ambiente. La mezcla se evapora en seco, se recoge tres veces con ciclohexano y se evapora en seco. Producto sólido de color rojizo (rendimiento cuantitativo). El acetiltioácido formado se solubiliza en 50 mi de MeOH y se añaden 50 mi de NaOH 1 N. La mezcla se agita durante 3 hr a temperatura ambiente y después se acidifica con HCI 1 N. El metanol se evapora, el residuo se recoge con EtOAc y la fase orgánica se lava y se seca: aceite amarillo pálido, rendimiento cuantitativo.

RMN (CDCI3) δ (ppm): 1.6-1.8 (6H, m+SH), 2.15 (2H, m), 3.2

(2H, s).

EJEMPL0 19

Ácido 1-(2-ter-butoxicarbon¡lamino-4-metil-sulfanil-butHdisulfanil-metil)- ciclopentano-carboxílico

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3 y reemplazando el compuesto del ejemplo 1 con el compuesto del ejemplo 18, se obtiene el producto esperado. Sólido blanco, 3.8 g (rendimiento 75%).

CLAR (Kromasil C18, CH3CN (0.1 % de TFA)/ H20 (0.1 % de TFA):50/50) Tr 31.6 min. Masa (M+H)+=410.

EJEMPLO 20

Éster de ácido di-ter-butil 2-fri-f2-ter-butoxicarbonil-amino~4-metilsulfanil-butildisulfanilmetil)-ciclopentano-carbonin-amino)succínico

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 y reemplazando el compuesto del ejemplo 4 con éster de ácido t-butil aspártico, se obtiene el compuesto esperado con un rendimiento de 80%. Sólido blanco Masa (M+H)+= 637.3

CLAR (Kromasil C18, CH3CN (0.1 %TFA)/H2O (0.1 % de TFA): 80/20) Tr 31.6 min.

RMN (CDCI3) δ (ppm) : 1.4 (27 H), 1 .7-1.9 (8H m), 2.1 (5H m), 2.5 (2H m) 2.8-3.1 (6H m), 4.1 (1 H m), 4.6 (1 H m), 4.7 (1 H d), 6.6 (1 H d).

EJEMPLO 21

Ácido di-ter-butil 2-{f 1 -(2-ter-butoxicarbonil-am¡no-4-metansulfinil- butildisulfanilmetii)-ciclopentan-carbon¡n-amino>-succínico

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 1 , el compuesto del ejemplo 20 condujo el producto esperado con un rendimiento de 81 %. Masa ( +H)+= 653.3

EJEMPLO 22

Ácido 2-((1 -[2-(1 -isobutiriloxi-etoxicarbonil-amino)-4-metansulfinil- butildisulfanilmetill-ciclopentan-carboniiy-amino)succínico

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, el compuesto del ejemplo 21 condujo al producto final esperado con un rendimiento de 63%.

CLAR (Kromasil C18 CH3CN (0.1 % de TFA)/H20 (0.1 % de TFA): 70/30) Tr 4.3 min Masa (M+H)+= 599.2

RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1 .0 (6H d), 1 .4 (3H d), 1.7-1.9 (8H m), 2.1 (2H m), 2.5-3.0 (12H m), 3.7 (1 H m), 4.6 (1 H m), 6.65 (1 H m), 7.5 (1 H d), 8.4 (1 H d).

EJEMPLO 23

Resultados farmacológicos

Las moléculas de la presente invención se estudiaron para su acción analgésica en los modelos animales más predictivos para respuesta en humanos. Las pruebas preferenciales son aquellas que están diseñadas para dolores neuroinflamatorios (NI) y neuropáticos (NP) en ratas y ratones.

Las moléculas de la presente invención probaron ser activas en las siguientes pruebas.

En ratas: i) dolor neuropático producido por inyección intraplantar de carragenina o adyuvante de Freund (Desmeules A. et al. Pain (1993), 53, 277-285); i¡) neuropatía diabética (NP) inducida por la pre-administración de estreptozocina (Condore-Civiale et al., Br. J. Pharmacol. (2001 ), 67, 1301 -1 308); iii) neuropatía desencadenada por la pre-administración de un agente anti-canceroso, vincritin (Authier et al., Neurotoxicology (2003), 4, 797-805).

En ratones: i) alodinia neuropática y neuroinflamatoria e hiperalgesia inducida por la pre-administración de células tumorales en médula tibial, modelo de osteosarcoma (Menendez L. et al., Brain Res. (2003), 969, 102-109); ¡i) dolor causado por la administración de formalina en la pata y estudio de la respuesta a analgésicos en la primera fase (NT); iii) hiperalgesia y alodinia producidas por compresión parcial y unilateral del nervio ciático (modelo de Seltzer) (Bennett G.J. y Xie Y.K., Pain (1998) 33, 87-107).

Las técnicas usadas en estas pruebas se describen en detalle y se clasifican en revistas científicas tales como: M.J. Millan. The induction of pain: an integrative review, in Progress In Neurobiology (1999), 52, 1-164.

Como ejemplos, varios estudios se encontrarán más adelante.

A7 Prueba de formalina (fase I)

Las moléculas se investigaron en dos fases después de 90 y 150 minutos para observar su período de acción.

Descripción de la prueba

Los animales (ratones OF1 machos) provienen del criadero Charles River (Francia) y pesan 25-35 g al principio del experimento. El peso de cada ratón se toma en cuenta para administrar el producto.

La prueba se basa en el procedimiento descrito por S. HUNSKAAR et al., Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics, J. Neurosci. Methods (1995), 14, 69-75.

Los ratones (n=8) se colocan individualmente en una caja transparente (50x25 cm) y se deja que se acostumbren a este ambiente durante 20 minutos. Después de este período, 20 μΙ de formalina (HCHO al 5%) en solución salina (H2O, NaCI al 0.9%), se inyecta subcutáneamente sobre la cara plantar de la pata derecha del animal. Se usó una jeringa 26 conectada a una microjeringa. Cada ratón inmediatamente después se coloca de nuevo en la caja de prueba y las respuestas al dolor (nociceptivas) se miden durante 5 minutos (fase temprana). Sólo se cuentan las lamidas de las patas.

La actividad analgésica se prueba después de alimentación forzada de los animales en tiempos diferentes (generalmente 20 min, 90 min y 1 50 min) después de inyectar formalina, con:

el vehículo solo (etanol, 0.5% de metilcelulosa en agua), el vehículo y un compuesto de la invención (50 mg/kg).

La acción analgésica del producto se mide por la disminución en el número de lamidas de la pata lesionada, en comparación con el número de lamidas del animal que ha recibido el vehículo solo.

Los resultados se muestran en las figuras 1A-1 F para los seis compuestos de los ejemplos 6, 8, 10, 12, 14 y 16.

Los seis compuestos muestran efectos analgésicos potentes (40-60%) caracterizados por disminución muy significativa del número de lamidas en comparación con el vehículo (control) y los efectos son aproximadamente constantes durante el período de la prueba. La acción analgésica es bloqueada por la pre-administración de un antagonista, metilnaloxonio que, a la dosis usada (2 mg/kg), es incapaz de cruzar la barrera hematocerebral (Milne R.J. et al., Neurosci. Lett. (1990), 114, 25-32), lo que demuestra que la actividad de estas moléculas es ejercida periféricamente (nociceptores) en donde incrementan las encefalinas liberadas en el sitio lesionado.

B/ Estudio comparativo del efecto analgésico del compuesto del ejemplo 6 y de la molécula de referencia (compuesto 15 de la solicitud internacional WO2007/048787)

La presente invención se caracteriza por el desarrollo de moléculas que tienen propiedades analgésicas por lo menos iguales a las de los compuestos descritos en la solicitud internacional WO2007/048787, excepto un período de acción considerablemente extendido. Esto en realidad se muestra en la prueba de formalina (cuyo procedimiento se ha descrito anteriormente) ya que la molécula de referencia:

Compuesto 15 = NH2-CH(CH2CH2SCH3)-CH2-S-S-CH2-CH(CH2C6H5)-CONH-CH2-CONH-CO-CH(CH3)-0-CO-OCH2CH3

(WO2007/048787) ya no tiene ninguna actividad a 20 minutos mientras que el compuesto del ejemplo 6 por el contrario alcanza su máximo de actividad analgésica entre 90 y 150 minutos (figuras 2A y 2B).

C7 Efectos anti-alodínicos y anti-hiperalqésicos del compuesto del ejemplo 10 después de administración oral en ratones

Esta prueba la describe con detalle A.B. Malmberg y A.l.

Basbaum, Partial sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioural and neuroanatomical correlates. Pain, (1998) 76, 215-222.

Se condujo en ratones OFI machos (Charles River), de 18-20 g, n=39, por ligadura parcial del nervio ciático en el lado ipsilateral. Los animales se prueban en el período (3-26 días) después de la operación.

La medición de hiperalgesia se llevó a cabo de conformidad con el método descrito por K. Hargreaves et al., A new sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia, Pain, (1988), 32, 77-88, usando como una fuente de calor, el aparato de "prueba Plantar" (Bioseb, Francia). La intensidad del estímulo nociceptivo es calibrado a 8-10 s con un umbral de detención automático (tiempo de corte) a 20 s. El promedio de la retiro de las patas inducida por el calor, se midió en las patas ipsilaterales (nervio dañado) y patas contralaterales (nervio intacto). Esta medición se llevó a cabo 3 veces en cada pata. La adolinia mecánica se mide como se describe en S. R. Chaplan et al., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Meth. (1994), 53, 55-63. Las patas ipsilateral (lesión) y contralateral (control) se prueban como antes. El efecto anti-alodínico mecánico se mide por el método de Von Frey con filamentos de

tamaño cada vez mayor que ejercen también presión cada vez mayor.

Efecto anti-hiperalgésico: figura 3

Los resultados de la figura 3 muestran que cuando se administra por vía oral, el compuesto del ejemplo 10 produce una disminución significativa muy grande (65-100%) de la hiperalgesia térmica inducida por la ligadura parcial del nervio ciático en el período de 45 a 50 min con un efecto máximo de 100% a 80 min (8.2 ± 0.9 s vs. 8.3 s). Es probable que el efecto aún deba ser significativo a 180 min.

Efecto anti-alodínico: figura 4

El efecto del compuesto del ejemplo 10 sobre la alodinia mecánica se mide por la prueba de Von Frey. Los resultados muestran un efecto anti-alodínico significativo de larga duración con un máximo a 60 min correspondiente a 10 75% de la respuesta máxima (control no tratado).

Leyendas de las figuras:

En todas las figuras, los análisis estadísticos (p, prueba de Student) se indican de la siguiente manera:

* p < 0.1 versus control

** p < 0.01 versus control

*** p < 0.001 versus control

Figuras 1A-1 F: número de lamidas (lamida, seca) de las patas

versus el tiempo (minutos) después de administrar oralmente el vehículo (□) o de un compuesto de conformidad con la invención (■).

Abscisa: tiempo en minutos; ordenadas: número de lamidas secas

Figura 1A: compuesto del ejemplo 6; Figura 1 B: compuesto del ejemplo 8; Figura 1C: compuesto del ejemplo 10; Figura 1 D: compuesto del ejemplo 12; Figura 1 E: compuesto del ejemplo 14; Figura 1 F: compuesto del ejemplo 16.

Las figuras 2A-2B: número de lamidas (lamida, seca) de las patas versus el tiempo (minutos) después de administrar oralmente el vehículo (□) o de un compuesto de conformidad con la invención o un compuesto de referencia (■).

Abscisa: tiempo en minutos; ordenadas: número de lamidas secas

Figura 2A: compuesto del ejemplo 6; Figura 2B: compuesto 15 de la solicitud WO2007/048787;

Figura 3: Modelo de dolor neuropático: ligadura parcial del nervio ciático (ratones). Respuesta generada por administración oral del vehículo (□) o del compuesto del ejemplo 10 (■): remoción de la pata (en segundos) versus el tiempo (en minutos).

Compuesto 10: 50 mg/kg

Vehículo: EtOH/0.5% de metilcelulosa (1.5/98.5)

Las pruebas se llevaron a cabo el día 14 después de la cirugía; pata ipsilateral

Abscisa: tiempo en minutos, ordenadas: retiro de la pata en segundos

Prueba plantar: evaluación de hiperalgia térmica

Promedio de las patas contralaterales: compuesto 10 a 90 min =

8.3 s.

Figura 4: Prueba de Von Frey:Presión de Von Frey (g) versus tiempo (min) después de administrar oralmente el vehículo (□) o del compuesto del ejemplo 10 (■).

Compuesto 10: 50 mg/kg

Vehículo: EtOH/0.5% de metilcelulosa (1.5/98.5)

Abscisa: tiempo en minutos, ordenadas: Presión de Von Frey en gramos.

Pruebas conducidas el día 14 después de cirugía.