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1. CN1731971 - Oral preparation system

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[ ZH ]
口腔制剂体系


技术领域
本发明涉及口腔制剂体系,其含有提供钙离子的化合物和提供氟 化物离子的化合物。
背景技术
牙釉质的主要组分是羟基磷灰石,通常在口中磷酸根离子或钙离 子从牙齿中的流失(即脱矿化)和磷酸钙或者羟基磷灰石的结晶化(即 再矿化)处于一种平衡状态。氟化物离子能够通过抑制脱矿化和促进 钙离子和磷酸根离子的补充和结晶,即牙齿的再矿化,来防止龋齿。
然而,当氟化物离子和钙离子混合在相同的组合物中时,在该组 合物中氟化钙发生沉淀。这种预先形成的氟化钙是一种粉末状物质(平 均粒度:几微米),当它用于口腔时,因为粒度太大,几乎不吸附到牙 齿上,因此很难发挥促进牙齿再矿化的作用。
基于这一点,提出了一种口腔制剂,其中钙离子源和氟化物离子 源被分别制成单独的组合物,然后这两个组合物在口腔中相互混合, 或者在导入口腔中之前即时混合,从而在口腔形成氟化钙。例如,有 一种含有钙离子源、氟化物离子源和钙掩蔽剂的口腔卫生产品(特开 昭58-219107和特开平10-511956)。然而,因为这种口腔卫生产品含 有钙掩蔽剂,因此该口腔卫生产品存在牙齿对氟的吸附反而被钙掩蔽 剂抑制的问题。
此外,还提出含有氟化钙以胶体形态预先形成的组合物(特开平 3-72415)。然而,它的问题是长期保存时该胶体的稳定性下降,这样它 的作用就不足以使氟化钙粒子在牙齿表面沉积。
特开昭63-101312公开了氟化钙的快速沉淀能够被诱导。然而, 即使是这样,也不可能控制沉淀后氟化钙粒子(初级粒子)的聚集速 率,以致在形成初级粒子后,相同的聚集作用(homo-aggregation)快速 进行,从而形成二级粒子。这样形成的氟化钙的二级粒子的问题是该 粒度长得太大,降低了牙齿上的吸附量。
这里应该指出的是,该初级粒子是由氟化物离子和钙离子形成的 氟化钙结晶粒子,该二级粒子是通过聚集,例如初级粒子相同聚集形 成的粒子。
另外,特开平10-511956中公开了漱口剂、洁齿剂和凝胶中控制 氟化物的形成。即,为了控制氟化钙的形成,提出含有一种氟化钙抑 制剂,其在钙离子和氟化物离子混合后,导致氟化钙沉淀延迟至少大 约5秒钟。
含有氟化钙抑制剂得结果是实现了氟化钙的聚集(即形成二级粒 子)的延迟。然而,该抑制剂的存在也抑制了氟化钙的形成反应(即 初级粒子的形成),这会引起作为初级粒子的氟化钙的形成量降低的问 题。
因此,为了达到更有效地促进再矿化,期望氟化钙聚集(二级粒 子的形成)的速率能够得到控制,而不影响氟化钙形成(初级粒子的 形成)。
发明内容
本发明提供含有下列组分的口腔制剂系统:
(A)提供钙离子的化合物;
(B)提供氟化物离子但不提供单氟磷酸根离子的化合物;
(C)提供多羟基磷酸根离子(polyolphosphate ion)的化合物;和
(D)提供单氟磷酸根离子(monofluorophosphate ion)的化合物,
其中组分(A)和(B)在该口腔制剂体系中是分开的。
本发明还提供一种多组分口腔制剂体系,其特征在于包括下列组 分:
(B)提供氟化物离子但不提供单氟磷酸根离子的化合物,
(D)提供单氟磷酸根离子的化合物,
(E)多羟基磷酸钙
其中组分(B)和(E)在所述口腔制剂体系中是分开的。
本发明还提供一种含有包括组合物(X)和组合物(Y)的多组合物体 系的口腔制剂,其特征在于组分(C)混合在所述多组合物体系中:
(X)含有(A)和(D)的第一组合物;
(Y)含有(B)的第二组合物;
(A)提供钙离子的化合物;
(B)提供氟化物离子的化合物;
(C)提供多羟基磷酸根离子的化合物;和
(D)提供单氟磷酸根离子的化合物。
附图简要说明
图1显示在一个实施例和对比实施例中在混合组合物X和Y后溶 液浊度的变化。
图2显示在实施例1中在HAP粉末上的吸附状态。
图3显示在对比实施例1中在HAP粉末上的吸附状态。
图4显示在对比实施例3中在HAP粉末上的吸附状态。
图5显示氟化钙晶体大小X-射线衍射法测定的结果。
图6显示在一个实施例和对比实施例中HAP滴定引起的pH变化。
图7显示一个初期龋齿片断的状态。
图8(a)显示这段牙齿的CMR(软X-射线)照片。
图8(b)显示一个实施例和比较实施例的矿物恢复率(recovery ratio)。
具体实施方式
本发明提供一种口腔制剂体系,其能够形成氟化钙初级粒子,并 能控制氟化钙聚集(即二级粒子的形成)的速率,并且因此容许氟化 钙微粒在牙齿等上吸附较多,由此在抑制牙齿脱矿化和促进再矿化上 的效果优异。
本发明人发现通过将氟化钙初级粒子的大小降低到一个较小的尺 寸,和抑制初级粒子的聚集(二级粒子的形成),多羟基磷酸根离子 能够控制氟化钙二级粒子(氟化钙聚集体)的粒度,由此得到本发明 的益处。
也就是说,本发明人制备了一种口腔制剂体系,其能够促进初级 粒子形成并能够控制二级粒子形成,因此通过应用这种口腔制剂体系, 表现出抑制牙齿脱矿化和促进再矿化的优良效果,这种口腔制剂体系 作为一种口腔制剂,是含有(A)提供钙离子的化合物和(B)提供氟化物离 子但不提供单氟磷酸根离子的组合物的多组合物体系,其中组分(A)和 (B)是分开的,换句话说,它们在该口腔制剂体系中彼此不相接触。该 多组合物体系进一步含有(C)提供多羟基磷酸根离子的化合物和(D)提 供单氟磷酸根离子的化合物,它们作为组分包含在含有组分(A)或者组 分(B)的组合物中,或在含有组分(A)的组合物和含有组分(B)的组合物 中均有,或者在另一个的单独组合物中。
而且,本发明人通过相互混合组分(A)、组分(B)、组分(C)和组分 (D),使快速产生氟化钙微粒(初级粒子)成为可能,比如在多组合物 体系中制备下列任何一个组合:
(1)含有组分(A)、(C)和(D)的组合物,和含有组分(B)的单独组 合物的组合;
(2)含有组分(A)的组合物,和含有组分(B)、(C)和(D)的单独组 合物的组合;
(3)含有组分(A)和(C)的组合物和含有组分(B)和(D)的单独组合 物的组合;
(4)含有组分(A)和(D)的组合物,和含有组分(B)和(C)的单独组 合物的组合;
(5)含有组分(A)和(D)的组合物,和含有(B)的单独组合物和含有 (C)的单独组合物的组合;
(6)含有组分(A)和(C)的组合物,含有组分(B)的单独组合物,和 含有组分(D)的单独组合物的组合;
(7)含有组分(B)和(D)的组合物,含有组分(A)的单独组合物,和 含有组分(C)的单独组合物的组合;
(8)含有组分(B)和(C)的组合物,含有组分(A)的单独组合物,和 含有组分(D)的单独组合物的组合;以及
(9)含有组分(A)的组合物,含有组分(B)的单独组合物,含有组 分(C)的单独组合物,和含有组分(D)的单独组合物的组合。
该氟化钙微粒的初级粒子大小优选为0.3至15nm(纳米),更优 选为0.3至12nm,进一步优选为0.3至9nm。
作为氟化钙微粒聚集体的二级粒子可以含有单氟磷酸盐。单氟磷酸 盐的含量范围优选为聚集体的0.05至20wt.%(重量百分数),更优选 为聚集体的0.1至15wt.%,进一步优选为聚集体的0.5至10wt.%。
该氟化钙微粒的二级粒子也可以含有多羟基磷酸盐。多羟基磷酸盐 的含量范围优选为聚集体的0.05至20wt.%,更优选为聚集体的0.1 至15wt.%,进一步优选为聚集体的0.5至10wt.%。
进一步,该氟化钙微粒的二级粒子可以同时含有单氟磷酸盐和多羟 基磷酸盐,并且它可以是单氟磷酸盐和多羟基磷酸盐的复合粒子。单 氟磷酸盐和多羟基磷酸盐的总含量范围优选为复合粒子的0.1至40wt. %,更优选为复合粒子的0.2至30wt.%,进一步优选为复合粒子的1 至20wt.%。
关于使用本发明的口腔制剂体系,由于能够形成更多的氟化钙初级 粒子,能够控制氟化钙聚集(二级粒子形成)的速率,因此使氟化钙 微粒在牙齿等上吸附更多。所以,本发明提供的口腔制剂体系具有比 如在口腔内的牙齿等表面上优良的可吸附能力,和抑制脱矿化并促进 牙齿再矿化的优良效果。
此外,使用本发明的含有多羟基磷酸盐作为该多组合物体系的一个 组分的口腔制剂体系,当氟化钙二级粒子形成时,氟化钙微粒和多羟 基磷酸盐易于形成复合粒子存在于该二级粒子中。该口腔制剂体系通 过含在所述复合粒子中的多羟基磷酸盐的pH缓冲能力能够抑制残余 牙斑pH的降低(特别是,刷牙后的残余牙斑),从而预由于牙斑 pH的降低而导致的龋齿。进一步,在一个实施方案中,氟化钙微粒和 单氟磷酸盐形成复合粒子,然后这样的复合粒子存在于二级粒子中, 该二级粒子中这种单氟磷酸盐的效果得到改进,即,增强抑制牙齿脱 矿化并促进牙齿再矿化的效果。这些效果与预防龋齿的优点相似。
当使用本发明的口腔制剂体系时,该氟化钙通过控制氟化钙粒度 能够有效地吸附在牙齿上,由此获得抑制脱矿化和促进牙齿再矿化的 优良效果。
进一步,在一个实施方案中,氟化钙微粒、单氟磷酸盐和多羟基 磷酸盐形成复合粒子,然后该复合粒子存在于二级粒子中,通过它们 之间的协同作用,残余牙斑的pH降低得到抑制,牙齿的脱矿化被抑制, 再矿化得到更有效地促进,因此能够更有效地预防龋齿。
在本发明中能够用作组分(A)的提供钙离子的化合物的例子包括 多羟基磷酸钙、氢氧化钙、氯化钙、乙酸钙、甲酸钙、乳酸钙、硝酸 钙、葡糖酸钙、苯甲酸钙、异丁酸钙、丙酸钙、水杨酸钙、碳酸钙、 磷酸氢钙、磷酸钙、羟基磷灰石及其混合物。多羟基磷酸钙(组分(E)) 的例子包括甘油磷酸钙、葡萄糖-1-磷酸钙和葡萄糖-6-磷酸钙。为了改 善该口腔制剂体系的味道,优选的提供钙离子的化合物的例子是乳酸 钙和甘油磷酸钙。
为了在口腔中有效地形成氟化钙,组分(A)中提供钙离子的化合物 优选提供含有组分(A)的该组合物10至16000ppm钙离子,更优选为 50至12000ppm钙离子,进一步优选为200至8000ppm钙离子。作为 可用于本发明的提供钙离子的化合物,优选使用能够被离子化的提供 钙的化合物。含有组分(A)的组合物和含有组分(B)的组合物的使用量在 重量上是相等的,含有组分(A)的组合物中这种提供钙离子的化合物的 量优选为0.25至400μmol/g(微摩尔/g)的范围,更优选为1.25至 300μmol/g的范围,进一步优选为5至200μmol/g的范围。
在本发明中可用作组分(B)的提供氟化物离子的化合物的例子包括 氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、氟化锌、甜菜碱氟化物、丙氨酸氟化亚 锡、氟硅酸钠、己胺氟化物及其混合物。优选的提供氟化物离子的化 合物的例子是氟化钠和氟化亚锡。
为了在口腔中有效地形成氟化钙,组分(B)中提供氟化物离子的化 合物优选提供该含有组分(B)的组合物5至4000ppm氟化物离子,更优 选为25至2000ppm,进一步优选为100至1000ppm。为了使氟化物离 子浓度在上述范围,如果组分(A)和组分(B)在重量上相等,例如在含有 组分(B)的组合物中这种提供氟化物离子的化合物优选的含有量范围 为0.065至210μmol/g,更优选为0.325至158μmol/g,进一步优选为 2.6至105μmol/g。
钙离子和氟化物离子以1∶2(摩尔比)的比例反应形成氟化钙。为 了在使用中有效的形成氟化钙,在本发明的口腔制剂体系中提供钙离 子的化合物(用钙表示)和提供氟化物离子的化合物(用氟表示)的 含量比(摩尔比)范围优选为1∶8至4∶1,更优选为1∶4至2∶1。
在本发明中可作为组分(D)的提供单氟磷酸根离子的化合物例子 包括单氟磷酸钠、单氟磷酸钾、单氟磷酸镁、单氟磷酸钙。优选的提 供单氟磷酸根离子的化合物是单氟磷酸钠。单氟磷酸根离子保留在口 腔中,特别是在牙斑等中,被唾液或牙斑中的磷酸酶等逐渐分解,因 此持续提供牙齿氟化物离子。如果组分(D)仅含在含有组分(A)的组合物 中,并且含有组分(A)的组合物和含有组分(B)的组合物的使用量在重量 上是相等的,在含有组分(A)的组合物中单氟磷酸根离子优选为0.065 至210μmol/g,更优选为0.325至158μmol/g,进一步优选为2.6至 105μmol/g的量。
作为组分(D)的提供单氟磷酸根离子的化合物可以包含在含有上 述组分(A)或上述组分(B)的组合物中,可以包含在含有组分(A)的组合 物中,同时包含在组分(B)的组合物两者中,或者可以作为第三组分独 立于含有组分(A)和组分(B)的组合物中,或者作为一个组分包含在第三 组合物中。
可以在本发明中用作组分(C)的提供多羟基磷酸根离子的化合物的 例子包括:含有3至10个碳原子,每分子上具有一个或多个磷酸根基 团的单糖,由2至6个这样的单糖组成的低聚糖和含有3至10个碳原 子,每分子上具有一个或多个磷酸根基团的多元醇。提供多羟基磷酸 根离子的化合物的具体例子包括甘油磷酸、甘油醛3-磷酸盐、赤藓糖 4-磷酸盐、核糖5-磷酸盐、葡萄糖1-磷酸盐、葡萄糖6-磷酸盐、肌醇 单磷酸盐、肌醇六磷酸盐、果糖1-磷酸盐、果糖6-磷酸盐、果糖1,6- 二磷酸盐、抗坏血酸2-磷酸盐、磷酸化麦芽三糖、磷酸化麦芽四糖和 它们的盐,比如钠、钾、钙、或者镁盐。在它们当中,甘油磷酸的钠 盐或者钙盐、葡萄糖1-磷酸盐,或者葡萄糖6-磷酸盐是优选的。如上 所述,在含有多羟基磷酸钙(组分(E)),比如甘油磷酸钙、葡萄糖-1- 磷酸钙和葡萄糖-6-磷酸钙的情况,它也能充当提供钙离子的化合物(组 分(A))。
作为组分(C)提供多羟基磷酸根离子的化合物可以包含在含有上述 组分(A)或上述组分(B)的组合物中,可以包含在含有组分(A)的组合物 中,同时包含在组分(B)的组合物两者中,或者可以作为第三组分独立 于含有组分(A)和组分(B)的组合物中,或者作为一个组分包含在第三组 合物中。
在本发明的口腔制剂体系中,作为组分(C)提供多羟基磷酸根离子 的化合物的量优选为0.125至200μmol/g(微摩尔/g),更优选为0.625至 150μmol/g,进一步优选为2.5至100μmol/g。在提供多羟基磷酸根离子 的化合物作为组分(C)包含在含有组分(A)的组合物中,并且含有组分(A) 的该组合物和含有组分(B)的组合物的使用量在重量上相等的情况下, 在含有组分(A)的该组合物中这种提供多羟基磷酸根离子的化合物的 量优选为0.25至400μmol/g,更优选为1.25至300μmol/g,进一步优选 为5至200μmol/g。
当多羟基磷酸钙(组分(E))同时用作提供多羟基磷酸根离子的化 合物和提供钙离子的化合物时,并且含有组分(E)的该组合物和含有组 分(B)的组合物的使用量在重量上是相等的时,在含有组分(E)的该组合 物中这种多羟基磷酸钙量优选为0.25至400μmol/g(微摩尔/g),更优选 1.25至300μmol/g,进一步优选为5至200μmol/g。
本发明的口腔制剂体系优选该混合物中使用浓度为10至70wt.% 的糖醇。糖醇的例子包括乳糖醇、异麦芽糖醇、maltotriitol、 isomaltotriitol、panitol、isomaltotetraitol、赤藓醇、阿拉伯糖醇、核糖 醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇等。这样的糖醇可以是D 或L构型,或者它们的混合物。
此外,该糖醇优选含有木糖醇,并且在糖醇中木糖醇的含量优选 为1至40wt.%,更优选为2至20wt.%。
在本发明的口腔制剂体系中,组分(A)和组分(B)优选放入一个容 器中或者多个容器中,以使组分(A)和组分(B)相互不接触,并且使它们 在口腔中混合,或者在导入口腔前即时混合。
此外,本发明的口腔制剂体系优选是一种多组合物体系,这是通 过保持组分(A)和组分(B)和含有组分(A)的组合物和含有组分(B)的组 合物为一种非接触状态,直到使用或刚好在使用前。
为了形成这种多组合物体系,组分(A)和组分(B)可以每个组分放入 不同的容器内,或者组分(A)和组分(B)可以以非接触状态放入一个容器 内。以非接触状态放入的容器的例子包括一种内部用一隔板划分开的 管,另一个管插入其中的一种管和通过连接单独的管而制成的容器, 以便在该容器的开口处结合内容物。
本发明的口腔制剂体系可以混合已经在口腔制剂体系中普遍使用 的阴离子表面活性剂,例如,烷基硫酸盐的酯盐,比如十二烷基硫酸 钠、N-酰基氨基酸的盐,比如N-酰基肌氨酸盐等。此外,在口腔制 剂中常用的成分可以加入到本发明的口腔制剂体系中,这种成分的例 子包括:研磨剂,比如硅酸酐、磷酸氢钙和碳酸钙;润湿剂,比如甘 油和聚乙二醇;发泡剂;粘合剂,比如羧甲基纤维素钠和鹿角菜胶; 甜味剂,比如蔗糖钠;着色剂;防腐剂,比如甲基对羟基苯甲酸;杀 菌剂,比如苯索氯胺、三氯生和异丙基甲酚;抗炎剂,比如β-甘草甜 酸和生育酚;香料等。这些成分可以在含有组分(A)的组合物和含有组 分(B)的组合物中均有,或者在含有组分(A)的组合物或含有组分(B)的 组合物中有。
本发明的口腔制剂体系能够用作,如牙粉、润滑洁齿剂、牙膏、 液体洁齿剂、漱口水等。
实施例
下面的实施例进一步描述和示范本发明的实施方案。给出的实施 例仅仅是为了说明,不是限定本发明。
1.漱口水
(1)漱口水的配制
在每一个实施例和对比实施例中,两个组分,即组分(X)和组分(Y) 是根据表1中所示的组合物制备的。然后,它们中的每一个以相同的 重量放入每一组分隔离的容器中。
(2)测定方法
a.关于微粒在羟基磷灰石(HAP)上的吸附状况的观察
表1中所示的每一实施例和对比实施例中的组合物(X)和组合物(Y) 以等量混合。10gHAP粉末(购自Wako Pure Chemical Industries公司) 在1L制备好的混合物中处理3分钟,然后用去离子水洗涤,并通过真 空干燥进行干燥,这样得到一种粉末。在回收的HAP粉末上氟化钙吸 附的状况通过扫描电子显微镜(SEM)观察。
氟化钙很好地被吸附在上面的HAP粉末样品评价为“○”,氟化 钙被吸附一些的HAP粉末样品评价为“△”和氟化钙很少或者不吸附 在上面的HAP粉末样品评价为“×”。
表1
        组分     组合物(wt.%)
                实施例                         对比实施例
        1           2         1          2          3
  X   Y   X   Y   X   Y   X   Y   X   Y
甘油磷酸钙   A,C   (=E)   1   -   0.5   -   -   -   1   -   -   -
乳酸钙   A   -   -   0.5   -   1   -   -   -   -   -
单氟磷酸钠   D   0.7   -   0.7   -   -   -   -   -   0.7   -
氟化钠   B   -   0.2   -   0.2   -   0.2   -   0.2   -   0.2
纯水   *1   *1   *1   *1   *1   *1   *1   *1   *1   *1
合计   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100
关于粒子吸附的状况         ○           ○         △         △         ×
氟的吸附量(mg/m2)         33           28         20         14         2
*1:平衡
b.在HAP球粒上氟吸附量的定量测定
在每一个实施例和对比实施例中,HAP球粒(APP-100;10×10 ×2mm,PENTAX,日本)在l0ml组合物(X)中处理30秒,然后在10ml 组合物(Y)中处理30秒。这些处理交替进行3分钟。通过这样的处理 吸附在HAP球粒表面的氟化钙粒子用盐酸萃取。吸附在HAP球粒表 面的氟的量使用萃取液,通过一种备有氟离子选择性电极 (inplus-Fluoride ORION制造)的离子分析器(Expandable ion Analyzer EA940,ORION制造)测定。
c.电位滴定
0.1g HAP粉末(对照)和通过表1中所示的实施例1和对比实施 例1的组合物分别处理的HAP粉末精确称重,往它们中加入40ml去 离子水,从而制备出悬浮状态的淤浆。使用自动电位滴定仪 AT-300(Kyoto Electronics Manufacturing公司制造),0.1N的盐酸以 0.5ml、0.5ml滴加入该悬浮液中,同时用搅拌器连续搅拌,每一次滴下 5分钟后测量pH,得到滴定曲线。
d.氟化钙初级粒子大小的测定
对于HAP粉末(对照)和通过表1中所示的实施例1和对比实施 例1的组合物分别处理的HAP粉末样品,2-theta(2θ)度通过粉末X- 射线衍射方法在2.5至75的范围内测定(仪器:RINT2500VPC(由 Riguka Corporation制造),Cu K-α,40Kv,120mA,发散狭缝:1度, 发散垂直限制狭缝(divergence vertical restriction slit):10mm,衍射狭缝: 1.25mm,接收器狭缝:0.3mm,扫描速率:1.000度/分钟)。
e.氟化钙二级粒子的组分分析
通过表1中所示的实施例1的组合物处理的HAP粉末样品通过 Pt-Pd经受沉积处理,用作EDS的测量样品。SEM-EDS(能量分散X- 射线分析方法)的测量(仪器:S-4000(Hitachi公司制造)在电子束 10kV/EMAX-3770(HORIBA公司制造))的条件下,通过UTW模式检 验处理的样品的存在而进行。
此外,对于在实施例1和对比实施例1的组合物处理的每一个HAP 粉末样品,氟(19F)通过质谱用程序升温解吸法(TPD)检测(仪器: TPD(BEL JAPAN公司制造),0.1g样品,真空,程序速率10℃/分 钟)。
进一步,通过实施例1的组合物处理的HAP粉末样品的每一组分 通过离子色谱鉴定并定量测定。该样品的制备以这样的方式进行,即 在烧杯中精确称取0.1g的HAP粉末样品,往其中倒入40ml超纯水, 并加入0.5ml的0.01mol/l的盐酸,然后搅拌1小时。该淤浆通过孔径 大小为0.45μm的膜滤器过滤。5ml初始滤过的溶液丢弃,随后滤过的 溶液用作离子色谱测量的溶液。该离子色谱通过DX320(配备有 EG-40)(Dionex Corporation公司制造)测量,并且在测量中,单氟磷酸 盐和甘油磷酸盐通过比较它们的停留时间和参考材料而鉴定,并且通 过标准曲线方法从峰面积定量测定。
单氟磷酸盐和甘油磷酸盐的定量分析的条件如下,分离柱:IonPac AS-16(Dionex Corporation制造);保护柱:Ionpac AG-16(Dionex Corporation制造);洗脱溶剂:KOH(用EG-40);流速:1.0ml/min;梯 度:10mmol/l至70mmol/l(0至20min.);抑制器:ASRS(200mA);和 检测器:电导检测器。
(3)结果
a.HAP球粒上氟的吸附量和状况
如表1中所示的实施例1中的组合物(X)和组合物(Y)交替处理的 HAP球粒上的氟吸附量是33mg/m2,其中组合物(X)含有甘油磷酸钙和 单氟磷酸钠,组合物(Y)含有氟化钠。
这也就是说,在实施例1的情况下,通过单氟磷酸钠形成的该氟 化钙微粒(初级粒子)由于甘油磷酸钙的存在,抑制形成二级粒子, 因此初级粒子形式的该氟化钙微粒能够有效地吸附在HAP球粒上,由 此在HAP球粒上的氟的吸附量是33mg/m2
此外,在含有组分(A)的实施例2的情况下,其中组分(A)含有甘油 磷酸钙、乳酸钙和单氟磷酸钠,在用组合物(X)和组合物(Y)交替处理的 HAP球粒上氟的吸附量是28mg/m2
实施例1和实施例2都能用通过SEM观察到氟化钙良好的吸附状 况得到证实,并且它们被评为“○”(表1)。
相反,在包括含有乳酸钙的组合物(X)的比较实施例1的情况下, 在用组合物(X)和组合物(Y)交替处理的HAP球粒上氟的吸附量是20 mg/m2
这里,虽然只有0.5wt.%的乳酸钙包含在组合物(X)中,在实施例2 中在HAP球粒上氟的吸附量是28mg/m2,相反,在对比实施例1中在 通过含有1wt.%乳酸钙的组合物(X)和组合物(Y)交替处理的HAP球粒 上氟的吸附量是20mg/m2,因此其吸附量低于实施例2中的吸附量。
这是因为通过在组合物(X)中的乳酸钙和在组合物(Y)中的氟化钠 形成的该氟化钙微粒(初级粒子),被实施例2的情况中含有0.5wt.% 的甘油磷酸盐抑制形成二级粒子。由于甘油磷酸盐抑制二级粒子形成 的作用,作为初级粒子的氟化钙微粒大量存在,并且这种微粒(初级 粒子)有效地吸附在HAP球粒上,由此得到氟的吸附量高达28mg/m2 的水平。
相反,在对比实施例1中,由于组合物(X)仅含有乳酸钙,使用组 合物(X)中的乳酸钙和组合物(Y)中的氟化钠交替处理形成的氟化钙微 粒(初级粒子),以及其后进行的聚集过快而失去了控制,形成大粒 度的二级粒子。这种大粒度的二级粒子在HAP球粒上的吸附不足够有 效,结果是,氟的吸附量变成20mg/m2,与实施例2相比是一个较低 的值。
此外,在仅含有甘油磷酸钙的组合物(X)和含有氟化钠的组合物(Y) 交替处理情况下,比如比较实施例2的情况,氟化钙初级粒子的形成 慢(见图1),结果在HAP球粒上氟的吸附量变成14mg/m2
在比较实施例3中,仅含有单氟磷酸钠的组合物(X)和含有氟化钠 的组合物(Y)交替处理的情况下,未发现氟化钙初级微粒的形成。
通过SEM观察到的氟化钙的吸附状态显示在表1中。在比较实施 例1和比较实施例2中,氟化钙部分吸附的状况能够证实,并且评为 “△”。在对比实施例3中,氟化钙很少吸附的状况能够证实,并被 评为“×。
b.氟化钙微粒在HAP粉末上吸附的状况
图2是通过在实施例1中组合物(X)和(Y)处理的HAP粉末上氟化 钙微粒吸附状况的SEM照片。在图2中,能够证实小颗粒吸附在棒状 的HAP粉末上。该颗粒是氟化钙微粒,并且它们主要是二级粒子。
图3显示通过在对比实施例1中组合物(X)和(Y)处理的HAP粉末 上氟化钙微粒的吸附状况。在图3中,在棒状HAP粉末上比实施例1 (图2)大的二级微粒能够得到证实。
大尺寸二级粒子的产生是由于没有甘油磷酸盐的存在,无法控制 或者没有阻止二级聚集的快速进行。
通过对比实施例3中组合物(X)和(Y)处理的HAP粉末上氟化钙微 粒的吸附状况显示在图4中。如图4所示,在对比实施例3中,几乎 不能证实氟化钙微粒在HAP粉末上。因为,在仅含有单氟磷酸钠的组 合物(X)(见表1)和含有氟化钠的组合物(Y)处理的情况中,氟化钙微 粒几乎不形成。
c.在混合组合物(X)和组合物(Y)后浊度的变化
在混合两个组合物(X)和(Y)后浊度的变化显示在图1中。这里, 浊度(在600nm的吸附)反映了氟化钙微粒(二级粒子)的形成状况。 如图1所示,在实施例1的情况下,在组合物(X)和组合物(Y)混合后 吸附立即快速升高,然后逐渐下降。这意味着在氟化钙微粒快速形成 后,粒度受到控制。
相反,在比较实施例1中混合组合物(X)和组合物(Y)后的浊度中, 吸附显示在混合后10秒内随时间增加的趋势。这显示氟化钙微粒的正 常形成行为。另外,在比较实施例2中(特开平10-511956的组合物), 在混合组合物(X)和组合物(Y)后大约10秒吸附的提高几乎没有证实。 这意味着氟化钙微粒的形成受到抑制。
d.X-射线衍射分析氟化钙初级粒子(晶体粒子)大小
CaF 2 的存在能够通过CaF 2 (PDF#35-0816)的衍射峰 d=3.1546(111)、d=2.7314(200)和d=1.9316(220)证实。仅接近d=3.1546 的谱显示在图5中。注意在CaF 2 d=3.1546(111)的范围最容易分开,不 与羟基磷灰石的峰重叠,在经不同处理方法处理的HAP粉末的衍射峰 和未处理的HAP粉末(对照)的衍射峰之间强度的不同在2θ26.0至 31.0度范围内分别测定。然后只有CaF 2 的峰分开(图5中的S1和S2)。 用这种分离峰(CaF 2 )的衍射角和半宽度(峰高一半处的宽度),该晶体 大小(:埃)通过Scherrer’s方程式(D=Kλ/B·cosθ)计算,其中系数K =0.9,CuKαλ=1.54056埃,B:峰的半宽度(峰高一半处的宽度(rad)), θ为衍射角(峰顶的位置)。
结果,实施例1中晶体的大小是4nm,在对比实施例1中晶体的 大小是13nm。
e.氟化钙二级粒子的组分分析
在由实施例1的组合物处理的HAP粉末样品中,碳从SEM-EDS 测量结果中检测出,并且能够证实其来源于吸附在HAP粉末样品上的 甘油磷酸盐的碳。
在由实施例1的组合物处理的HAP粉末样品中,氟的解吸峰来源 于在接近400℃以上的分解,这是从通过程序升温解吸法(TPD)的质 谱在19F的测量结果。另一方面,在经对比实施例1中的组合物处理 的HAP粉末样品中,来源于分解的氟的解析峰在近400℃以上没有得 到。就是说,能够经过对比实施例1中的组合物处理的HAP粉末样品 证实氟化钙是稳定的,不会分解,并且能够证实在经过实施例1的组 合物处理的HAP粉末样品检测到的氟是来源于单氟磷酸盐。
从以上分析结果,能够证实甘油磷酸盐和单氟磷酸盐都吸附在经 实施例1的组合物处理的HAP样品粉末上,并且通过离子色谱法定量 测定的值是1.0wt.%单氟磷酸盐和2.9wt.%甘油磷酸盐。
f.抑制脱矿化的效果
电位滴定的结果显示在图6中。如果磷酸根离子或钙离子从牙齿 中流失(即脱矿化),溶液中磷酸根离子或者钙离子在的浓度将增加, 并且当盐酸加入时pH的变化将减小。如果磷酸根离子或钙离子从牙齿 中的流失得到抑制,溶液中磷酸根离子或钙离子在的浓度将会降低, 并且该溶液的pH值通过加入盐酸会发生极大的变化。基于这个原理评 价漱口水抑制脱矿化的效果。
如图6所示,未处理的HAP粉末溶解时pH低于约5.5,但是在实 施例1中的HAP粉末溶解时pH低于约4.5,并且在比较实施例1中 的HAP粉末溶解时pH低于约5.1。这意味着经实施例1中组合物的 处理比比较实施例1中的组合物处理的抑制脱矿化效果更优良。
2.洁齿剂
(1)洁齿剂的制备
两种组合物,即含有甘油磷酸钙和单氟磷酸钠的组合物(X 1 )和 含有氟化钠的组合物(Y 1 )根据表2和3所示的组合物分别制备。然 后每个制备好的组合物放入洁齿剂容器的每一分隔区中,该容器是由 一种内部通过一个隔板划分开的管构成的,使每组分以相等的量分配 到单独的分隔区内。
表2
组合物(X 1 )     (wt.%)
单氟磷酸钠     0.72
甘油磷酸钙     1
山梨醇溶液(70wt.%溶液)     40
碳酸钙*2     15
聚乙二醇600     4
柠檬酸     0.1
蔗糖钠     0.1
十二烷基硫酸钠     1.2
硅酸酐     7
羧甲基纤维素钠     1
调味剂     1
纯水     平衡
总计     100
*2:平均粒度为150微米
表3
组合物(Y 1 )     (wt.%)
氟化钠     0.21
木糖醇     9
山梨醇溶液(70wt.%溶液)     32
聚乙二醇600     4
蔗糖钠     0.1
十二烷基硫酸钠     1.2
硅酸酐     20
羧甲基纤维素钠     1.5
调味剂     1
纯水     平衡
总计     100
两种组合物,即含有甘油磷酸钙和单氟磷酸钠的组合物(X 2 )和 含有氟化钠的组合物(Y 2 )根据表4和5所示的组合物分别制备。然 后每个制备的组合物放入洁齿剂容器的每一分隔区中,该容器是由一 种内部通过一个隔板划分开的管构成的,使每组分以相等的量分配到 单独的分隔区内。
表4
组合物(X 2 )     (wt.%)
单氟磷酸钠     0.72
甘油磷酸钙     0.7
山梨醇溶液(70wt.%溶液)     35
乳酸钙     0.5
乳酸     0.3
聚乙二醇600     4
木糖醇     6
蔗糖钠     0.1
十二烷基硫酸钠     1.2
硅酸酐     17
羧甲基纤维素钠     0.9
鹿角菜胶     0.2
黄原胶     0.2
调味剂     1
纯水     平衡
总计     100
表5
组合物(Y 2 )     (wt.%)
氟化钠     0.21
木糖醇     6
山梨醇溶液(70wt.%溶液)     35
聚乙二醇600     4
蔗糖钠     0.1
十二烷基硫酸钠     1.2
硅酸酐     17
羧甲基纤维素钠     0.9
鹿角菜胶     0.2
黄原胶     0.2
调味剂     1
纯水     平衡
总计     100
(2)口腔制剂体系的评介
<1>再矿化的效果
A.材料和方法
1)脱矿化牙齿的制备
拔出的人臼齿用作牙齿样本。上面有一个尺寸为3mm×3mm洞的 该牙齿样本的牙釉质部分在0.1M的乳酸盐缓冲液(pH:4.5)中37℃ 浸泡三天形成一个人工的表面下脱矿化损伤。
2)在人的口腔中牙齿的再矿化治疗
所述的脱矿化牙齿通过树脂制成的支架(stents)并装配一个口腔 下颌骨牙弓固定在10个健康的30至40岁的成年受检查者的口腔内。
(i)用于牙齿再矿化治疗的洁齿剂
用于牙齿再矿化治疗的洁齿剂如下:在实施例3中作为二剂型洁 齿剂的洁齿剂,其中含有甘油磷酸钙和单氟磷酸钠的组合物(X 1 )和 含有氟化钠的组合物(Y 1 )放入一个结合的容器中,该容器内部通过一个 隔板划分成两个分隔区,以便以1∶1的用量比分配每个组分到每个分 隔区内;对比实施例5中洁齿剂,其中仅表2中的组合物(X 1 )放 入有单一分隔区的容器中;在对比实施例4中的洁齿剂,其中在表3 中的组合物(Y 1 )放入有单一分隔区的另一容器中。
(ii)洁齿剂的使用
实施例3、对比实施例4和对比实施例5中的洁齿剂分别由受检查 者使用。
如图7所示,支架连接到受检查者的口腔24小时,洁齿剂由受检 查者以平常的方式一天使用3次。其后,支架从口腔中移开,并且分 离样品片断。在同一受检查者中,根据上述方法,24天一组重复进行 三次。
3)通过接触显微射线照相术(Contact Microradiography(CMR)) 测定牙齿再矿化
在再矿化治疗后,切开每一个样品片断,并形成厚度约150微米 的打磨片断,并用CMR照相。得到的CMR图像(软X-射线照片)通 过图像分析进行分析,测量矿物的损失量(△Z)。这里,应当指出△ Z是脱矿化部分浓度和从表面上脱矿化深度的产物(vol%·微米)。
此外,该组用各个洁齿剂的矿物恢复率(%)通过下面式子算出:
{(再矿化治疗前的△Z(基线)-再矿化治疗后的△Z)/在再矿化治 疗前的△Z(基线)}×100
矿物恢复率的较高值意味着再矿化的较高水平。
B.结果
图8(a)显示了牙齿断面的X射线显微照相的照片。在图8(a)中, 可以辨认出在牙齿的表面和牙釉质的深处之间有一个灰色的部分。该 浅灰色的部分意味着在牙齿中矿物恢复的一个较好情况。在图8(a)中, 能够证实在实施例3中灰色部分的色调是三个中最轻的。这说明在实 施例3中的再矿化效果相对于对比实施例4和对比实施例5是较高的。
如图8(b)所示,在使用对比实施例4、对比实施例5和实施例3的 洁齿剂所有组中,能够证实相对于脱矿化牙齿,△Z极大地降低(再矿 化的进行)。在使用对比实施例4的洁齿剂的组,从△Z计算的矿物恢 复率(%)是22%,在使用对比实施例5的洁齿剂的组是12%,以及 在使用实施例3的洁齿剂的组是41%。这能够证实本发明的口腔制剂 体系,用于使用实施例3的洁齿剂的组,得到促进再矿化的最高效果。
<2>抑制由于残余牙斑造成的pH降低的效果
A.材料和方法
用于评价抑制pH降低效果的洁齿剂制备如下。如在实施例4中的 洁齿剂,使用结合了含有甘油磷酸钙的组合物(X 2 )和含有氟化钠的组合 物(Y 2 )的二剂型洁齿剂,其中单氟磷酸钠进一步包含在组合物(X 2 )中。 如在对比实施例6中的洁齿剂,只使用仅含有氟化钠的组合物(Y 2 )。
大约1g实施例4的洁齿剂由受检查者使用1分钟,该受检查者口 腔清洁已中断2天。之后立即收集牙斑。30mg收集的牙斑加入到1ml 悬浮的5%蔗糖溶液中,并且在37℃保持10分钟。之后,pH值的变 化以10分钟的间隔重复测量。对比实施例6中的洁齿剂以前述相同的 方式由受检查者使用,用根据以上方法收集的牙斑测量pH的变化。
B.结果
当使用实施列4的洁齿剂后牙斑的pH在经过10分钟后从pH6.8 变到pH6.4,使用对比实施例6的洁齿剂后牙斑的pH在经过10分钟 后从pH6.8变到pH5.4。即,能够证实在使用实施例4的洁齿剂后残余 牙斑的pH变化小于对比实施例6,并且该残余牙斑的pH降低通过使 用实施例4的洁齿剂受到抑制。能够推测,因为来源于实施例4洁齿 剂中的具有pH缓冲能力的甘油磷酸盐在形成氟化钙的时候混合进了 氟化钙的二级粒子,所以得到抑制残余牙斑pH降低的效果。