Colecciones nacionales e internacionales de patentes
Parte del contenido de esta solicitud no está disponible en este momento.
Si el problema persiste, sírvase contactarnos en la direcciónComentarios y contacto
1. (WO1994022811) NUEVOS DIMEROS IODADOS NO IONICOS COMO AGENTES DE CONTRASTE A LOS RAYOS X, METODO PARA SU PREPARACION Y COMPOSICIONES GALENICAS QUE LOS CONTIENEN
Nota: Texto obtenido mediante procedimiento automático de reconocimiento óptico de caracteres.
Solo tiene valor jurídico la versión en formato PDF

Nuevos dimeros iodados no iónicos como agentes de contrast a los rayos X, método para su preparación y composicione galénicas que los contienen

La presente invención se refiere a nuevos compuesto dímeros hexaiodados no iónicos, derivados del ácido dicarba moil triiodo- isoftálico, que incorporan en su molécula u puente de ácido 3-azapentanodiamida, útiles como agentes d contraste a los Rayos X, de fórmula general I



donde
R, y R7, iguales o diferentes, son un radical polihidroxi alquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 a grupos OH;
- R2 y Rg, iguales o diferentes, son hidrógeno, metilo o 2 hidroxietilo;
R3 y R5, iguales o diferentes, son hidrógeno o metilo; - R4 es hidrógeno, metilo, etoximetilo o un radica polihidroxialquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, co 1 a 3 grupos OH.

La invención comprende también los posibles enantió e ros, diastereoisó eros y/o rotómeros de los compuestos d fórmula general I.

Asimismo, la invención se refiere a un proceso para la preparación de estos compuestos, así como a las preparaciones galénicas que los contienen, para su uso como medios contraste en el diagnóstico por Rayos X.

Los nuevos compuestos de fórmula general I reemplazará tanto a las clásicas sales del ácido 2,4, 6-triiodobenzoic como a los monómeros no iónicos, como agentes radioopacos radiología, debido a su mejor tolerancia y a su men incidencia de efectos indeseables. Este tipo de compuest tienen prácticamente el mismo contenido en iodo, pero s soluciones acuosas presentan una menor presión osmótic factor que es sabido es el causante de importantes inconv nientes como dolor y sensación de calor después de inyección, náuseas, cefaleas, etc. Debido a la baja tonicid de sus soluciones, cuando se administran estos nuev compuestos por vía subaracnoidea, para ielografía y ciste nografía, no causan, al contrario de los compuestos clásico aracnoiditis o desórdenes epileptogénicos.

Aunque la tolerancia de los compuestos no iónic monómeros es sustancial ente mejor que la de las sales d ácido 2 , 4 , 6-triiodobenzoico, las soluciones acuosas de esta sustancias, a concentraciones útiles para el diagnóstico, so aún demasiado hipertónicas en relación con la sangre o e líquido cefalorraquídeo.

Este hecho nos ha conducido a la búsqueda de nuevo compuestos bicíclicos hexaiodados, no iónicos (dímeros n iónicos) , de reducida osmolalidad, obteniéndose inclus soluciones hipotónicas con la sangre a concentraciones d iodo de utilidad diagnóstica.

Sin embargo, estas soluciones presentan, en general, e inconveniente de ser más viscosas que las de los compuesto iónicos y que las de los monómeros no iónicos, y además muchos de estos productos no son suficientemente solubles e agua o forman soluciones sobresaturadas que pueden cristali zar pasado algún tiempo. Por esta razón, nuestras investiga ciones se han dirigido a la búsqueda de nuevos compuesto bicíclicos hexaiodados no iónicos, caracterizados por un elevada hidrosolubilidad, junto con baja viscosidad osmolalidad, además de una buena tolerancia intracisternal intracerebral, así como mínima tendencia a producir dolor fiebre, náusea y trastornos del endotelio vascular.

Por otra parte, los radiólogos necesitan compuestos co un amplio espectro de uso, por ejemplo, angiografía, urogra fía, mielografía, cisternografía, linfografía, cardiografía gastrografía, cumpliendo los productos, según esta invención los requerimientos para estos usos, ya que dichos producto presentan una buena solubilidad en agua, normalmente superio al 60 % (p/v) , que en algunos casos llegan al 100 % a 20 °C sin mostrar tendencia a la cristalización, presentan tambié una muy baja toxicidad general, expresada como dosis leta media en la rata, DLJ0.

Estos datos quedan expresados en la tabla I , en la qu aparecen los valores obtenidos para algunos de los compuesto preferidos según la presente invención, esto es: IC 1192, ICJ 1592 e ICJ 1692, en comparación con otro dí ero n iónico de estructura química diferente, como el Iodixanol (E 108.638 Nyeegard & Co) .

TABLA I
Datos comparativos entre algunos compuestos, según la invención y el "prior art"

c
w
H

H C
O




Los compuestos de acuerdo con la presente invenció pueden ser usados como agentes opacificantes para los rayos X, en concentraciones comprendidas entre 150 y 500 mg I/ml dosificaciones de 10 a 250 mi, según la exploración radioló-gica que se desee. Estas soluciones pueden ser formuladas junto con sustancias farmacéuticamente aceptables, como agentes estabilizantes, talesco o las sales sódica y calcica del ácido etilendiaminotetraacético en concentraciones de entre 0,05 a 2 mM/1, agentes estabilizantes del pH a tampones como el trometamol, iones fosfato, citrato o bicarbonato, así como soluciones balanceadas de otros iones como Cl", Ca2+, Mg2+, K+, Na+. De la misma manera, las soluciones hipotónicas que se obtienen por disolución en agua de los com- puestos de la presente invención pueden llevarse a la isotonicidad mediante la adición de la cantidad apropiada de cloruro sódico.

El proceso para la preparación de los compuestos de fórmula general I es sencillo, y se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II



II
con un derivado halogenado de fórmula III



III donde R, a R7 tienen el mismo significado que el anteriormente citado, en presencia de un catalizador del tipo básico.

Durante la reacción, los grupos OH se protegen como acetatos o dioxepinas, y en el caso de grupos OH vecinos, como dioxolanos. Estos grupos protectores son fácilmente eliminables por métodos convencionales utilizados en química, tales como hidrólisis.

Los correspondientes compuestos de fórmula general II y III se obtienen por los métodos descritos en los ejemplos que se citan.

Los compuestos de fórmula general I, fácilmente obteni-dos por el procedimiento indicado, se purifican por tratamiento con resinas de intercambio iónico, aniónicas y catiónicas y por métodos convencionales de purificación, sobre todo cristalización de disolventes como agua, metanol, etc., y por cromatografía líquida preparativa.

A continuación se describe la síntesis de los compuestos cuya estructura química se expresa, junto con algunas de sus propiedades físico-químicas, viscosidad, solubilidad y osmolalidad, en la tabla II.


TABLA II

>
Cfl
c
H

H
C
,— i


CONTINUACIÓN DE LA TABLA II

EJEMPLO 1

N,N' -Bis-{3, 5-bis- [N- (2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2,4,6-triyodofenil}-3-(2,3-dihidroxipropil)-3-azapentanodiamida (ICJ-1092)

A) Hidrocloruro de 2.2-dimetil-5-aminometil-l .3-dioxolano ÍICJ-115

182,2 g (2 moles) de 3-amino-l, 2-propanodiol se disuelven en 540 mi de agua, se acidula (pH= 1-2) con ácido clohidrico al 35% y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se elimina el disolvente a sequedad y el residuo resultante se suspende en 1,2 1 de 2,2-dimetoxipropano. Se añaden 15,0 g de ácido p-toluensulfónico y se agita vigorosamente a reflujo durante 1/2 hora. Se filtra el sólido precipitado, se lava con acetona y se seca a vacío. Se obtienen 313 g (93%) .

B) N . N' -Bis- r 2 , 3- ( isopropilidendioxi) propill -5-cloroacetami-do-2.4.6-trivodoisoftalamida t ICJ-145 )

A una disolución de 134,4 g (0,2 moles) de cloruro de 5-cloroacetamido-2,4,6-isoftaloilo en 400 mi de acetona se añaden 73,7 g (0,44 moles) del compuesto del ejemplo ÍA) y 125,9 g (0,44 moles) de carbonato sódico decahidrato. Se calienta a reflujo durante 4 horas. Se filtra el sólido precipitado y se trata con agua a 60°C durante dos horas y con acetona a temperatura ambiente durante una hora. Se seca a vacío obteniéndose 160 g (93%) .

C) N.N -Bis-f 2.3-f isopropilidendioxi)propill-5-*fN-r2 , 3-( isopropilidendioxi) propil } aminoacetamido>-2 , 4 , 6-trivodoisof-talamida (ICJ-141)

A una suspensión de 43 g (0,05 moles) del compuesto del ejemplo IB) en 400 mi de dioxano, se añaden 8,3 g (0,05 - lo móles) de yoduro potásico, 25,1 g (0,15 moles) del compuest del ejemplo ÍA) y 42,9 g (0,15 moles) de carbonato sódic decahidrato. Se calienta a 65-70°C durante 24 horas. S filtran las sales insolubles y se evapora el disolvente sequedad. El residuo se disuelve en cloroformo y se lav con agua, bicarbonato sódico al 5% y cloruro sódic saturado. Se seca y evapora el disolvente a presió reducida. Se obtienen 44,3 g (92,6%).

*°) N.N'-Bis--f3.5-bis-TN- (2.3-dihidroxipropil) carbamoi11 2,4.6-trivodofenil>-3- (2 .3-dihidroxipropil) -3-azapentanodia ida tICJ-1092 )

60,3 g (0,07 moles) del compuesto del ejemplo IB) y 66,9 (0,07 moles) del compuesto 1C) se suspenden en 380 ml d dioxano. Se adicionan 11,6 g (0,07 moles) de yoduro potásic y 40 g (0,014 moles) de carbonato sódico decahidrato y s calienta a 70-75°C durante 48 horas. Se filtran las sale insolubles y el residuo se disuelve en acetato de etilo (40 ml) dejándose en reposo. El producto cristalizado se filtr y seca a vacío. El producto así obtenido (86 g) se suspend en metanol/agua se acidula y se calienta a 40-45°C hast disolución total. Se neutraliza y evapora a sequedad. E residuo se purifica por cromatografía líquida preparativ (CLP) en fase reversa utilizando mezclas de agua/metanol com eluyente. Se obtienen 80 g (72%) .

EJEMPLO 2

N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-{2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiamida (IC 1192)

A) N.N'-Bis-r2.3- (isopropilidendioxi) propill -5-fN- f2-hidroxi etil) aminoacetamidol-2.4.6-triyodoisoftalamida (ICJ-165)

A una suspensión de 215,4 g (0,250 mol) del compuest descrito en el ejemplo IB en 650 ml de dioxano, se añaden 4 g (0,753 mol) de 2-aminoetanol, 72 g (0,251 mol) de carbonat sódico decahidrato y 45 g (0,250 mol) de yoduro potásico. L mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas, comprobándose que la reacción es completa por cromatografí en capa fina (CCF) utilizando como eluyente la mezcl cloroformo/metanol (5:1). Se enfría, se filtra y el filtrad se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo s disuelve en agua, se extrae con cloroformo y el extract clorofórmico se evapora a sequedad. Se obtienen así 204 (Rdto= 92%) del producto buscado.

B) N.N -Bis-*f3 ,5-bis-rN-(2.3-dihidroxipropil) carbamoill-2.4.6-trivodofenil -3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiamida (ICJ-11921

Una mezcla de 17,7 g (0,020 mol) del compuesto descrito en el apartado anterior 2A, 17,2 g (0,020 mol) del cloroderivado del ejemplo IB, 5,8 g (0,020 mol) de carbonato sódico decahidrato y 3,4 g (0,020 mol) de yoduro potásico en 95 ml de dioxano, se calienta a reflujo durante 24 horas. Se enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en 60 ml de etanol y 60 ml de agua y se hidroliza por tratamiento con ácido clorhídrico concentrado hasta pH=l a 50°C. Se neutraliza con solución de hidróxido sódico, se filtra y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. El producto resultante se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 17 g (55%)

EJEMPLO 3

N-{3, 5-bis- [N- (2 , 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodo-f enil } -N ' - { 3 , 5 -bis- [ N- ( 2 -hidroxietil ) carbamoil ] -2 , 4 , 6-triyodof enil}-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiamida (ICJ A una disolución de 100 g (0,13 moles) de N,N'-bis- (2 hidroxietil) -5- (2-hidroxietilaminoacetamido) -2,4, 6-triyodoi softalamida (descrito en DOS 2928417) en 580 ml de di etil formamida, se adicionan 112 g (0,13 moles) del compuesto de ejemplo IB), 21,6 g (0,13 moles) de ioduro potásico y 74,4 (0,26 moles) de carbonato sódico decahidrato. Se calienta 70-75 °C durante 48 horas. Se filtran las sales insolubles se evapora a sequedad el disolvente. El residuo resultante s tritura en cloroformo (800 ml) , se filtra y seca a vacio. E producto obtenido (190 g) se disuelve en 500 ml de agua 500 ml de metanol y se hidroliza en medio ácido (pH=l-2) 40°C. Una vez neutralizado se evapora a sequedad y el residu se purifica por cromatografía líquida preparativa (CLP) e fase reversa utilizando mezclas de metanol/ agua com eluyente. Se obtienen 72 g (39%) .

EJEMPLO 4

N,N'-Bis-{3,5-bis-tN-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodo fenil}-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodiamida (ICJ 1392)

A) N,N -Bis-(2-hidroxietil) -5-cloroacetamido-2 ,4.6-trivodoi softala ida (ICJ-167)

Una mezcla de 268,9 g (0,40 mol) de cloruro de 5-cloroaceta mido-2,4, 6-triyodoisoftaloilo, 51,6 g (0,84 mol) de 2 aminoetanol y 240,4 g (0,84 mol) de carbonato sódico decahi drato en 1,1 1 de acetona, se calienta a reflujo con agita ción vigorosa durante 3 horas. Se enfría, se filtra y e sólido resultante se trata con 750 ml de agua a 70°C durant 1 hora. Se filtra, se lava con acetona y el producto obtenid se seca a vacío a 50°C sobre P205.
Rendimiento: 274 g (95%)

B) N.N -Bis-l3.5-bis-rN-f2-hidroxietil)carbamoil1-2.4.6 triyodofenil>-3-f2-hidroxietil) -3-azapentanodiamida ÍICJ Una mezcla de 100 g (0,134 mol) de N,N'-bis-(2-hidroxietil) 5- (2-hidroxietilaminoacetamido) -2,4, 6-triyodoisoftalamida, 96,7 g (0,134 mol) del cloroderivado descrito en el apartad anterior (ejemplo 4A) , 38,4 g (0,134 mol) de carbonato sódic decahidrato y 22,3 g (0,134 mol) de yoduro potásico en 450 m de dimetilformamida (DMF) , se calienta a 70°C con agitació vigorosa durante 24 horas. Se enfría, se filtran las sales el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. E producto obtenido se purifica por cromatografía líquid preparativa (CLP) en fase reversa utilizando mezclas d metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 134,1 g (70%)

EJEMPLO 5

N-{3, 5-bis-[N- (2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodo fenil}-N'-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-3- (2,3-dihidroxipropil) -3-azapentanodiamid (ICJ 1492)

Una mezcla de 124,3 g (0,13 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 1C, 93,8 g (0,13 mol) del cloroderivado del ejempl 4A, 74,4 g (0,26 mol) de carbonato sódico decahidrato y 21,6 g (0,13 mol) de yoduro potásico en 450 ml de DMF, se calienta a 70°C con agitación vigorosa durante 2 días. Se enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se tritura con 1 1 de cloroformo durante 2 horas, se filtra y se seca a vacío, obteniéndose así 212 g (99,4%) de N-{3 , 5-bis-[N- (2 , 3- (isopropiliden-dioxi) propil) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodofenil}-N' -{3 , 5-bis- [N-(2-hidroxietil) carbamoil] -2,4, 6-triyodofenil}-3- [2 , 3- (isopro-pilidendioxi) propil] -3-azapentanodiamida.
El producto anterior se disuelve en 500 ml de metanol y 500 ml de agua y se hidroliza por tratamiento con ácido clorhí-drico concentrado hasta pH=l a 50°C durante 3 horas. Se neutraliza con solución de hidróxido sódico (hasta pH=6,5) y se decolora con 25 g de carbón activo durante 2 horas. Se filtra y el filtrado se concentra a sequedad a presió reducida. El producto resultante se purifica por CLP en fas reversa, utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente Rendimiento: 115 g (58%)

EJEMPLO 6

N- {3 , 5-bis- [N- ( l-hidroximetil-2 , 3-dihidroxipropil) carbamoil] 2 , 4, 6-triyodofenil}-N -{3, 5-bis- [N- (2-hidroxietil) carbamoil] 2 , 4, 6-triyodof enil}-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiamida (ICJ 1592 )

A) N . N/ -Bis- f l-hidroximetil-2 .3-dihidroxipropil) -5-cloroace tamido-2 .4 . 6-triyodoisoftalamida ( ICJ-130)

134,4 g (0,2 moles) de cloruro de 5-cloroacetilamino-2 , 4 , 6 triyodoisoftaloilo se disuelven en 670 ml de acetona. S añaden 80,6 g (0,5 moles) de 5-amino-2, 2-dimetil-5-hidroxi 1,2-dioxepina y 143 g (0,5 moles) de carbonato sódic decahidrato. Se calienta a reflujo durante 5 horas. S filtran las sales insolubles y se evapora el disolvente sequedad. El residuo se suspende en 300 ml de agua y s acidula (pH=l-2) con HCl concentrado. Se agita a temperatur ambiente 1 hora y se neutraliza. Se evapora a sequedad y e residuo se purifica por precipitación de metanol/isopropanol Se obtienen 150 g (89,1%).

B) N-*f3.5-bis- rN- t l-hidroximetil-2.3-dihidroxipropil) carba moil1-2.4.6-triyodofenil>-N -*f3.5-bis-rN-(2-hidroxietil)car bamoil]-2.4.6-triyodofenil -3-(2-hidroxietil) -3-azapentano dia ida fICJ-1592)

91,7 g (0,123 moles) de N,N'-bis-(2-hidroxietil) -5- (2 hidroxietilaminoacetamido) -2,4, 6-triyodoisoftala ida s disuelven en 640 ml de DMF. Se adicionan 103,5 g (0,12 moles) del compuesto del ejemplo 6A) , 20,4 g (0,123 moles) d yoduro potásico y 70,4 g (0,246 moles) de carbonato sódic decahidrato. Se calienta a 70-75°C durante 24 horas. Se filtran las sales insolubles y el fil- trado se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. Se obtienen 174 g (90%) de pro- ducto que se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de agua/metanol como eluyente. Se obtienen 79 g (41,4%).

EJEMPLO 7

N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-N,N/-dimetil-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodia- ida (ICJ 1692)

A) N.N' -Bis- f2.3- (isopropilidendioxi) propil1 -5-cloroace-til (me- til)amino-2.4.6-triyodoisoftalamida fICJ-183)

A una suspensión de 68,6 g (0,100 mol) de cloruro de 5-cloroacetil (metil) amino-2 , 4 , 6-triyodoisoftaloilo en 200 ml de acetona, se añaden 41,9 g (0,250 mol) del compuesto del ejemplo ÍA y 71,5 g (0,250 mol) de carbonato sódico decahidrato. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas, comprobándose que la reacción es completa por CCF utilizando como eluyente la mezcla cloroformo/metanol (10:1) . Se enfría, se filtra, el sólido se lava con agua y acetona y se seca a vacío. El producto obtenido se purifica por recristalización de acetato de etilo.
Rendimiento: 75 g (85%)

B) N.N'-Bis-r2.3- (isopropilidendioxi) propill -5- T (2-hidroxie-til) aminoacetil(metil)amino1-2.4.6-triyodoisoftalamida (ICJ-184)

A una suspensión de 41,7 g (0,048 mol) del compuesto descrito en el apartado anterior (ejemplo 7A) en 130 ml de dioxano, se añaden 8,8 g (0,144 mol) de 2-aminoetanol, 13,7 g (0,048 mol) de carbonato sódico decahidrato y 7,9 g (0,048 mol) de yoduro potásico. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas, comprobándose que la reacción es completa po cromatografía en capa fina (CCF) utilizando como eluyente l mezcla cloroformo/metanol (5:1). Se enfría, se filtra y e filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. E residuo se disuelve en agua (120 ml) , se extrae con clorofor mo (3x200 ml) y el extracto clorofórmico se evapora sequedad. Se obtienen así 38,6 g (Rdto= 90%) del product buscado.

C) N.N -Bis-*f3.5-bis-rN-f2.3-dihidroxipropil) carbamoill 2.4.6-triyodofenil)-N.N -dimetil-3-(2-hidroxietil)-3-azapen tanodiamida (ICJ-1692)

Una mezcla de 45,1 g (0,050 mol) del compuesto descrito en e apartado anterior (ejemplo 7B) , 43,8 g (0,050 mol) de cloroderivado del ejemplo 7A, 14,3 g (0,050 mol) de carbonat sódico decahidrato y 8,3 g (0,050 mol) de yoduro potásico e

140 ml de dioxano, se calienta a reflujo durante 24 horas. S enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en 150 m de metanol y 150 ml de agua y se hidroliza por tratamient con ácido clorhídrico concentrado hasta pH=l a 50°C. S neutraliza con solución de hidróxido sódico, se filtra y e filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. E producto resultante se purifica por CLP en fase revers utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 40 g (51%)

EJEMPLO 8

N,N'-Bis-{3, 5-bis-[N- (2,3-dihidroxipropil) carbamoil] -2,4,6 triyodofenil}-N-metil-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiamid (ICJ 1792)

Una mezcla de 30,4 g (0,034 mol) del compuesto descrito en e ejemplo 1C, 30,0 g (0,034 mol) del cloroderivado del ejempl 7A, 9,9 g (0,035 mol) de carbonato sódico decahidrato y 5,7 g (0,034 mol) de yoduro potásico en 95 ml de dioxano, se calienta a reflujo durante 24 horas. Se enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en 180 ml de metanol y 180 ml de agua y se hidroliza por tratamiento con ácido clorhídrico concentrado hasta pH=l a 50°C. Se neutraliza con solución de hidróxido sódico, se filtra y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. El producto resultante se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 22,0 g (46%)

EJEMPLO 9

N- {3, 5-bis- [N- (l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodof enil} -N-metil-N' -{3 , 5-bis- [N- (2-hidroxie-til ) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodof enil} -3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiamida
(ICJ 1892 )

Una mezcla de 100 g (0,134 mol) de N,N'-bis- (2-hidroxietil) -5- (2-hidroxietilaminoacetamido) -2,4, 6-triyodoisoftalamida, 125,4 g (0,134 mol) de N,N'-bis- (7-hidroxi-4 , 4-dimetil-3 , 5-dioxepinil) -5-[cloroacetil (metil) amino] -2 , 4 , 6-triyodoisofta-lamida, 76,7 g (0,268 mol) de carbonato sódico decahidrato y 22,3 g (0,134 mol) de yoduro potásico en 450 ml de DMF, se calienta a 70°C, con agitación vigorosa, durante 2 días. Se enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se tritura con 11 de cloroformo durante 2 horas, se filtra y se seca a vacío, obteniéndose así 219,4 g (99,5%) de N-{3 , 5-bis-[N- (7-hidroxi-4 , 4-dimetil-3 , 5-dioxepinil) carbamoil]-2 , , 6-triyodofenil}-N'-{3 , 5-bis-[N- (2-hidroxietil) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodofenil}-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodiamida.
El producto anterior se disuelve en 500 ml de metanol y 500 ml de agua y se hidroliza por tratamiento con ácido clorhídrico concentrado hasta pH=l a 50°C durante 3 horas. Se neutraliza con solución de hidróxido sódico al 50% (hast pH-6,5) y se decolora con 25 g de carbón activo durante horas. Se filtra y el filtrado se concentra a sequedad presión reducida. El producto resultante se purifica por CL en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua com eluyente.
Rendimiento: 84,6 g (40%)

EJEMPLO 10

N-{3,5-bis-[N- (l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil) carbamoil] 2,4,6-triyodofenil}-N'-metil-N'-{3,5-bis-[N-(2-hidroxie til) carbamoil] -2,4, 6-triyodofenil}-3- (2-hidroxietil) -3 azapentanodia ida (ICJ 1992)

A) N.N'-Bis-(2-hidroxietil)-5-r (2-hidroxietil) aminoacetil fme til) aminol-2 ,4.6-trivodoisoftalamida ÍICJ-195)

Una mezcla de 137,2 g (0,20 mol) de cloruro de 5-cloroace-til(metil)amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo, 61,1 g (1 mol) d 2-aminoetanol y 114,5 g (0,40 mol) de carbonato sódic decahidrato en 550 ml de DMF, se calienta a 50-60°C, co agitación vigorosa, durante 2 horas; al cabo de las cuales, se añaden 33,2 g de yoduro potásico y se continua calentand hasta un total de 24 horas. Se enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se tritura con 700 ml de isopropanol, se filtra y el sólido resultante se somete a sucesivos tratamientos con etanol e isopropanol hasta la desaparición del 2-aminoetanol en exceso, y se seca a vacío.
Rendimiento: 91,2 g (60%)

B) N-*f3.5-bis- TN- d-hidroximetil-2.3-dihidroxipropil) carbamoil1-2.4.6-trivodofenil>-N'-metil-N -*r3.5-bis- rN-f2-hidro-xietil) carbamoil1 -2.4.6-trivodofenill-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodia ida (ICJ-1992) A una solución de 48,0 g (0,063 moles) del compuesto de ejemplo 10A) y 53,0 g (0,063 moles) del compuesto del ejempl 6A) en 340 ml de DMF se adicionan 10,4 g (0,063 moles) d yoduro potásico y 36,0 g (0,126 moles) de carbonato sódic decahidrato. Se calienta a 70-75 °C durante 2 días. Se filtra las sales insolubles y el filtrado se evapora a sequedad. E residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropa nol. El sólido obtenido 67 g (68%) se purifica por CLP e fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua com eluyente. Se obtienen 41 g (41%) .

EJEMPLO 11

N-{3, 5-bis-[N- (l-hidroximetil-2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2, 4, 6-triyodofenil}-N -{3,5-bis-[N- (2-hidroxietil) carbamoil] 2,4,6-triyodofenil}-N,N'-dimetil-3-(2-hidroxietil)-3-azapen tanodia ida (ICJ-2092)

Una mezcla de 55,5 g (0,073 moles) del compuesto del ejemplo 10A) , 58,1 g (0,073 moles) de N,N'-bis- (7-hidroxi-4 , 4-dimetil-3 , 5-dioxepinil) -5- [cloroacetil (metil) a ino] -2 ,4,6-triyodoisoftalamida 41,8 g (0,14 moles) de carbonato sódic decahidrato y 12,1 g (0,073 moles) de yoduro potásico en 340 ml de dimetilformamida se calienta a 70-75 °C durante 2 días. Se filtran las sales insolubles y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en agua/metanol y se hidroliza por tratamiento con ácido clohídrico al 35% a pH=l-2 a 50 °C durante 1 hora. Se neutraliza (pH=6,5) y se evapora a sequedad. El residuo se precipi-ta de metanol/isopropanol obteniéndose 106 g (96%) de un sólido que se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente. Se obtienen 57 g (49%) .

EJEMPLO 12

N-{3, 5-bis- [N- (2 , 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodo- fenil}-N'-metil-N' -{3, 5-bis- [N-(2-bidroxietil) carbamoil] 2,4, 6-triyodofenil}-3- (2-hidroxietil)-3-azapentanodiamid (ICJ 2192)

53,2 g (0,07 moles) del compuesto del ejemplo 10A) , 60 (0,07 moles) del compuesto del ejemplo IB) se disuelven e 380 ml de dimetilformamida. Se añaden 11,6 g (0,07 moles) d yoduro potásico, 9,2 ml(0,07 moles) de trietilamina y 12,6 m (0,7 moles) de agua. Se calienta a 70-75 °C durante 2 días. S evapora el disolvente a presión reducida. El residuo s disuelve en agua/metanol y se hidroliza a pH=l-2 con ácid clohídrico al 35% a 40°C durante 1 hora. Se neutraliza y l solución resultante se evapora a sequedad. El residuo s precipita de metanol/isopropanol obteniéndose 101 g (96%) d producto que se purifica por CLP en fase reversa utilizand mezclas de metanol y agua como eluyente. Se obtienen 50,1 (47%).

EJEMPLO 13

N-{3, 5-bis-[N- (2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2,4, 6-triyodo-fenil}-N'-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-N,N'-dimetil-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodia-mida (XCJ 2292)

A) N.N'-Bis- (2-hidroxietil) -5-cloroacetil fmetil) amino-2.4.6-trivodoisoftalamida (ICJ-194)

Una suspensión de 137,2 g (0,20 mol) de cloruro de 5-cloroa-cetil(metil)amino-2,4, 6-triyodoisoftaloilo, 25, 0 g (0,41 mol) de 2-aminoetanol y 117,3 g (0,41 mol) de carbonato sódico decahidrato en 550 ml de acetona, se calienta a reflujo durante 3-4 horas con agitación vigorosa. Se filtran las sales y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se tritura con 700 ml de agua a 40-502C durante 1 hora, se enfría, se filtra y se lava con agua. El sólido resultante se seca a vacío a 50°C.

Rendimiento: 120 g (82%)

B) N--T3 ,5-bis-rN-(2.3-dihidroxipropil) carbamoill-2 ,4,6 trivodofenil>-N/-*f3.5-bis-rN-(2-hidroxietil)carbamoin-2.4.6 trivodofeniD*-N.N'-dimetil-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodia ida fICJ-2292)

A una disolución de 40 g (0,044 mol) del compuesto descrit en el ejemplo 7B, 6,2 ml (4,5 g; 0.044 mol) de trietilamin y 8 ml de agua en 220 ml de DMF, se añaden, con agitació vigorosa, 32,7 g (0,044 mol) del cloroderivado descrito en e apartado anterior 13A y 7,4 g (0,044 mol) de yoduro potásico La mezcla de reacción se calienta a 70-75°C durante 2 días se enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora sequedad a presión reducida y se seca a vacío. Se obtiene así 71 g (cuantitativo) de N-{3 , 5-bis-[N- (2 , 3- (isopropiliden dioxi) propil) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodofenil}-N -{3 , 5-bis- [N (2-hidroxietil) carbamoil]-2 , 4 , 6-triyodofenil}-N,N'-dimetil-3 (2-hidroxietil) -3-azapentanodiamida, que se hidroliza a producto deseado por tratamiento con ácido clorhídric concentrado hasta pH=l en 300 ml de agua a 50*=C durante horas. Se neutraliza con solución de hidróxido sódico (hast pH=6.5) y se concentra a sequedad a presión reducida. E producto resultante se purifica por CLP en fase revers utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 35,1 g (52%)

EJEMPLO 14

N, N' -Bis-{3 , 5-bis- [N- (2-hidroxietil) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodo fenil } -N,N / -dimetil-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiamid

(ICJ 2392 )

Una mezcla de 50 g (0,066 mol) del a ino derivado descrito e el ejemplo 10A, 48,4 g (0,066 mol) del cloroderivado descrit en el ejemplo 13A, 20,7 g (0,072 mol) de carbonato sódic decahidrato y 10,9 g (0,066 mol) de yoduro potásico en 300 m de DMF, se calienta a 70-75°C con agitación vigorosa duran 24 horas. Se enfría, se filtran las sales y el filtrado evapora a sequedad a presión reducida. El producto obteni se purifica por CLP en fase reversa, utilizando mezcl de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 67,3 g (70%)

EJEMPLO 15

-{3, 5-bis-[N- (2,3-dihidroxipropil) carbamoil] -2,4, 6-triyod fenil}-N-metil-N,-{3,5-bis-[N- (2-hidroxietii) carbamoil] 2,4, 6-triyodofenil}-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiami (ICJ-2492)

67,9 g (0,091 moles) de N,N'-bis- (2-hidroxietil) -5-(2 hidroxietilaminoacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida, 80 (0,091 moles) del compuesto del ejemplo 7A) se disuelven e 500 ml de dimetilformamida. Se añaden 15,1 g (0,091 moles) yoduro potásico, 12,8 ml (0,091 moles) de trietila ina y 16, ml (0,91 moles) de agua. Se calienta a 70-75°C durante días. Se evapora el disolvente a presión reducida. residuo se disuelve en agua/metanol y se hidroliza a pH=l-con ácido clohídrico al 35% a 40°C durante 2 horas. S neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. E residuo se precipita de metanol/isopropanol obteniéndose 12 g (91%) de producto que se purifica por CLP en fase revers utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 65 g (47%)

EJEMPLO 16

N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil) carbamoil]-2,4, 6-triyodo fenil}-3-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-3-azapentano dia ida (ICJ-2592)

75,0 g (0,104 moles) del cloroderivado descrito en el ejempl 4A, 8,1 g (0,050 moles) de 5-amino-2 , 2-dimetil-4-hidroxi-l, 3 dioxepina se disuelven en 225 ml de dimetilformamida. Se añaden 17,3 g (0,104 moles) de yoduro potásico, 14,5 ml (0,104 moles) de trietilamina y 10,8 ml de agua. Se calienta a 70-75°C durante 2 dias. Se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve en agua/metanol y se hidroliza a pH=l-2 con ácido clohídrico al 35% a 40°C durante 2 horas. Se neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 32,8 g (44%)

EJEMPLO 17

N,N'-Bis-{3, 5-bis-[N- (2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2,4,6-triyodofenil}-3-(2-metoxietil)-3-azapentanodiamida (ICJ-2692)

A una suspensión de 172,3 g (0,2 moles) del cloroderivado descrito en el ejemplo IB y 7,5 g (0,1 moles) de 2-metoxieti-lamina en 520 ml de dioxano, se añaden 33,2 g (0,2 mol) de ioduro potásico y 20,3 g (0,2 moles) de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta a 80-85°C durante 16 horas, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve en agua/metanol y se hidrolizan los grupos protectores con ácido clorhídrico a pH=l-2 a 40°C durante 3 horas. Se neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 82,0 g (52%)

EJEMPLO 18

N,N,-Bis-{3, 5-bis- [N- (2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2 ,4,6-triyodofenil}-3-metil-3-azapentanodiamida (ICJ-2792)

A una suspensión de 172,3 g (0,2 moles) del cloroderivado descrito en el ejemplo IB y 3,1 g (0,1 moles) de metilamin

(7,75 g de solución acuosa al 40% en peso) en 520 ml d dioxano, se añaden 33,2 g (0,2 mol) de ioduro potásico y 20, g (0,2 moles) de trietilamina. La mezcla de reacción s calienta a 80-85°C durante 24 horas, se filtra y se evapor el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve e agua/metanol y se hidrolizan los grupos protectores con ácid clorhídrico a pH=l-2 a 40°C durante 3 horas. Se neutraliza la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo s purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas d metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 73,30 g (48%).

EJEMPLO 19

N, N'-Bis-{3, 5-bis-[N- (2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2,4,6 triyodofenil}-N,N,-dimetil-3- (2-metoxietil) -3-azapentanodia ida (ICJ-2892)

A una suspensión de 138,5 g (0,16 moles) del cloroderivad descrito en el ejemplo 7A y 6,0 g (0,08 moles) de 2-metoxie tilamina en 420 ml de dioxano, se añaden 26,3 g (0,16 mol) d idouro potásico y 16,0 g (0,16 moles) de trietilamina. L mezcla de reacción se calienta a 80-852C durante 24 horas, s filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. E residuo se disuelve en agua/metanol y se hidrolizan lo grupos protectores con ácido clorhídrico a pH = 1-2 a 402 durante 3 horas. Se neutraliza y la solución resultante s evapora a sequedad. El residuo se purifica por GLP en fas reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente Rendimiento: 64,0 g (50%).

EJEMPLO 20

N,N' -Bis-{3, 5-bis- [N- (2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2,4, 6 triyodofenil}-N,N'-dimetil-3-metil-3-azapentanodiamida(ICJ 2992) A una suspensión de 175,1 g (0,2 moles) del cloroderivad descrito en el ejemplo 7Ay 3,lg (0,1 moles de metilamina e 525 ml de dioxano, se añaden 33,2 g (0,2 mol) de iodur potásico y 20,3 g (0,2 moles) de trietilamina. La mezcla d reacción se calienta a 80-852C durante 24 horas, se filtra se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo s disuelve en agua/metanol y se hidrolizan los grupos protecto res con ácido clorhídrico a pH = 1-2 a 40 C durante 3 horas. Se neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo se purifica por CLP en fase reversa utilizand mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 82,0 g (53%).