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1. WO2022008464 - COMBINATION OF ANTINEOPLASTIC ANTIBIOTICS AND BCL-2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF NPM-1-DRIVEN ACUTE MYELOID LEUKEMIA (AML)

Publication Number WO/2022/008464
Publication Date 13.01.2022
International Application No. PCT/EP2021/068554
International Filing Date 05.07.2021
IPC
A61K 31/635 2006.1
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
31Medicinal preparations containing organic active ingredients
63Compounds containing para-N-benzene- sulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonohydrazide
635having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
A61K 38/12 2006.1
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
38Medicinal preparations containing peptides
04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
12Cyclic peptides
A61K 45/06 2006.1
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
45Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/-A61K41/132
06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
A61P 35/02 2006.1
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
35Antineoplastic agents
02specific for leukemia
A61K 38/14 2006.1
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
38Medicinal preparations containing peptides
04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
14Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof
Applicants
  • INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE) [FR]/[FR]
  • UNIVERSITÉ DE PARIS [FR]/[FR]
  • CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS) [FR]/[FR]
Inventors
  • BLAUDIN DE THE, Hugues
  • WU, Hsin Chieh
Agents
  • INSERM TRANSFERT
Priority Data
20305760.906.07.2020EP
Publication Language English (en)
Filing Language English (EN)
Designated States
Title
(EN) COMBINATION OF ANTINEOPLASTIC ANTIBIOTICS AND BCL-2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF NPM-1-DRIVEN ACUTE MYELOID LEUKEMIA (AML)
(FR) COMBINAISON D'ANTIBIOTIQUES ANTI NÉOPLASIQUES ET D'INHIBITEURS DE BCL-2 POUR LE TRAITEMENT DE LA LEUCÉMIE MYÉLOÏDE AIGUË (LMA) ENTRAÎNÉE PAR NPM-1
Abstract
(EN) Acute myelogenous leukaemia (AML) often bear a mutation in the NPM1 nucleolar chaperone, but the transforming properties of the NPM1c oncoprotein remain incompletely understood. Here the inventors show that NPM1c binding to PML, a key senescence gene, disrupts PML nuclear bodies (NB) yielding proliferation, mitochondrial alterations and intracellular stress. Actinomycin-D (ActD), an anticancer antibiotic with clinical efficacy in NPM1c-AMLs, targets these dysfunctional mitochondria to induce ROS. The later disrupt disulphide-linked NPM1c/PML complex, restoring PML NBs and initiating senescence. An ActD-responsive patient displayed features of mitochondria-initiated senescence. These studies highlight unexpected mitochondrial involvement both downstream of the NPM1c/PML axis and as a key feature of ActD therapy. More particularly, the inventors pre-treated AML cells with ActD and/or Venetoclax, a Bcl2-targeting agent and showed that the two drugs sharply synergized to abolish clonogenic growth of NPM1c-expressing, but not control or PML-deficient cells. Collectively, these results support that combination of antineoplastic antibiotics and BCL-2 inhibitors would be suitable for the treatment of NPM-1-driven acute myeloid leukemia (AML).
(FR) La leucémie myéloïde aiguë (LMA) porte souvent une mutation dans le chaperon nucléolaire NPM1, mais les propriétés de transformation de l'oncoprotéine NPM1c restent incomplètement comprises. Les inventeurs ont démontré que NPM1c se liant au PML, un gène clé de sénescence, rompt les corps nucléaires (NB) de PML produisant une prolifération, des altérations mitochondriales et un stress intracellulaire. L'actinomycine-D (ActD), un antibiotique anticancéreux présentant une efficacité clinique dans les LMA à NPM1c, cible ces mitochondries dysfonctionnelles pour induire ROS. Ce dernier rompt le complexe NPM1c/PML lié au disulfure, rétablissant les NB de PML et amorçant la sénescence. Un patient sensible à l'ActD affiche des caractéristiques de sénescence amorcée par les mitochondries. Ces études mettent en évidence une implication mitochondriale inattendue à la fois en aval de l'axe NPM1c/PML et en tant que caractéristique clé de la thérapie par ActD. Plus particulièrement, les inventeurs ont pré-traité des cellules LMA avec de l'ActD et/ou du Vénétoclax, un agent de ciblage de Bcl2 et ont montré que les deux médicaments présentent une forte synergie pour abolir la croissance clonogénique des cellules exprimant NPM1c, mais pas des cellules témoins ou de cellules déficientes en PML. Collectivement, ces résultats soutiennent que la combinaison d'antibiotiques anti-néoplasiques et d'inhibiteurs de BCL-2 serait appropriée pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë entraînée par NPM-1 (LMA).
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