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1. WO2021002689 - NOVEL METHOD FOR PRODUCING PERAMIVIR TRIHYDRATE, AND WATER-BASED DRYING THEREOF

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명세서

발명의 명칭

기술분야

1   2   3  

배경기술

4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24   25   26   27   28   29  

발명의 상세한 설명

기술적 과제

30   31   32   33   34  

과제 해결 수단

35   36   37   38   39   40   41   42   43   44   45   46   47   48   49   50   51   52   53   54   55   56   57   58   59   60   61   62   63   64   65   66   67   68   69   70   71   72   73   74   75   76   77  

발명의 효과

78   79  

도면의 간단한 설명

80   81   82   83   84   85   86   87   88   89  

발명의 실시를 위한 형태

90   91   92   93   94   95   96   97   98   99   100   101   102   103   104   105   106   107   108   109   110   111   112   113   114   115   116   117   118   119   120   121   122   123  

청구범위

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16  

도면

1   2a   2b   3   4   5   6   7a   7b  

명세서

발명의 명칭 : 페라미비르 삼수화물의 신규한 제조 방법 및 이의 수계 건조

기술분야

[1]
본 특허출원은 2019년 7월 3일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제10-2019-0080188호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
[2]
본 발명은 항-인플루엔자에 제제로서 뉴라미니다아제 감염 저해제인 페라미비르 삼수화물 제조방법에 관한 것이다.
[3]

배경기술

[4]
인플루엔자 바이러스(Influenza virus)는 감염성 바이러스 질환으로 급성 호흡기 질환을 발병시키며, 흔히 독감이라고 알려져 있는 바이러스이다. 인플루엔자 바이러스는 1931년 Shope에 의해 돼지에서 처음 분리되었으며, 사람으로부터의 분리는 1933년 Smith, Andrews와 Laidlow에 의해 분리되어 알려지게 되었다. 현재 인플루엔자 바이러스는 수차례의 변이를 통해 전 세계적으로 인류의 다양한 급성 호흡기 질환을 유발시키고 있으며, 이로 인한 유병률 및 사망률을 높이는 바이러스로 관리되고 있다. 최근에는 인플루엔자 바이러스의 다양한 변이를 통해 새로운 바이러스가 출현할 경우 유병율과 사망률이 크게 증가할 것으로 예측하여 인플루엔자 바이러스의 중요성의 인식 및 심각성으로 인해 전 세계에서는 인플루엔자 감시체계를 운영하고 있다.
[5]
인플루엔자 바이러스는 오소믹소비리데과(Orthomyxoviridae)에 속하는 RNA 바이러스로, 8개의 절편으로 구성된 다형성 구형모양으로 직경은 약 80~120nm 수준이다. 이는 외피에 두 개의 당단백질인 혈구 응집소(Hemagglutinin; HA) 단백질과 뉴라민 분해효소(Neuraminidase; NA), 기질 단백질(Matrix, M2)이 존재하며, 외피 안쪽 경계면에 또 다른 기질(M1) 단백질이 존재한다. 인플루엔자 바이러스는 항원형에 따라 A형, B형, C형으로 분류된다. A형 인플루엔자는 표면 항원인 HA와 NA에 의해서 아형(Subtype)으로 결정되며, HA는 바이러스가 체세포에 부착하는 역할로 H1에서 H18까지의 아형이 존재한다. 그리고 NA는 바이러스가 감염된 세포로부터 방출되어 새로운 호흡기 세포로 전파되는데 중요한 역할을 하며, N1에서 N11까지의 아형이 존재한다. 이에 반해 B형 인플루엔자 바이러스는 A형보다 항원의 변화가 적으며, 면역학적으로 안정적인 형태를 지닌다. 또한, 앞에서 기술한 바와 같이 사람만이 유일한 숙주로서 작용하며 Victoria 계열과 Yamagata 계열로 나뉜다. 마지막으로 C형 인플루엔자는 대부분 무증상이며 인플루엔자의 유행과 연관이 없는 것으로 알려져 있다.
[6]
이러한 인플루엔자 바이러스의 예방 및 바이러스의 증식을 억제하는 치료제로서 항-인플루엔자 감염 저해제는 오셀타미비르(Oseltamivir; 타미플루 TM), 자나미비르(Zanamivir; 리렌자 TM), 그리고 페라미비르(Peramivir; 페라미플루 TM)가 개발되었으며, 이들은 모두 A형 및 B형 인플루엔자에 대한 항바이러스 효과가 있다. 이에 반해, M2 억제제인 Amantadine과 Rimantadine은 오직 A형 인플루엔자 바이러스에만 효과가 있으며, 내성으로 인해 현재에는 사용이 권고되지 않는 실정이다. A형 및 B형 인플루엔자 바이러스 감염 저해제인 오셀타미비르는 바이러스를 증식시키는 효소의 기능을 막아 인플루엔자 바이러스에 대한 효과를 나타내며, 증상이 발생한 뒤 48시간 안에 복용해야만 최대 효과를 얻을 수 있다. 하지만 증상 호전 이후에도 반드시 5일 간의 복용이 필요한 단점을 지니고 있으며, 최근에는 오셀타미비르를 복용 후 구토, 구역질 및 신경 정신계 이상 증세로 인한 부작용이 심각하여 사회적으로도 문제가 되고 있는 상황이다. 또 다른 A형 및 B형 인플루엔자 바이러스 감염 저해제인 자나미비르는 경구용이 아닌 입 안에 뿌려 들여 마시는 바이러스 치료제로서, 이 또한 바이러스 표면에 있는 증식 효소인 뉴라미니다아제를 억제하여 바이러스가 다른 세포로 확산되는 것을 저해하여 각종 변종 독감류의 바이러스에 모두 효과를 나타내는 치료제로 알려져 있다. 하지만 자나미비르 또한 설사, 구역질, 구토, 두통, 현기증, 비출혈과 같은 심각한 부작용이 있으며, 7세 이상에만 투여가 가능한 단점을 지니고 있다. 이들의 세계적인 시장성은 자나미비르는 시장이 잠식중이며, 오셀타미비르 또한 심각한 신경 정신계 이상 현상과 같은 심각한 부작용 및 경구 복용이 어려운 환자에 대한 처방이 어려우며 반드시 5일 동안 10회 가량 경구 복용해야한다는 점에서 오셀타미비르의 시장까지도 잠식될 가능성이 큰 것으로 예측되고 있다. 이에 반해, 페라미비르는 가장 최근에 개발된 뉴라미니다아제 저해제의 계열로 A형과 B형에 대한 인플루엔자 바이러스 감염 치료제로서 알려져 있다. 페라미비르의 경우 광범위한 독감 바이러스 균주들의 작용을 억제하는 작용 기전을 지니고 있으며 1회의 정맥주사로 처방이 가능하다는 장점이 있다. 페라미비르의 정맥주사 처방으로 인해 경구복용인 오셀타미비르와 흡입 복용인 자나미비르에 비해 매우 효과적인 치료제로 평가받고 있으며, 경구복용이 어려운 환자, 대사질환자, 만성호흡기질환자의 처방 또한 가능하다. 또한 경구용 처방에 비해 해열이 빠르고 구토, 구역 등의 부작용이 상대적으로 적은 장점이 있다. 인플루엔자 감염 저해제로서 페라미비르는 2014년도에 FDA 승인 이후, 낮은 인지도를 개선하여 지속적인 성장세를 보이고 있으며, 2018년 09월에는 대한민국에서의 적응증 확대로 인한 수요층의 확대가 점차적으로 증가하고 있는 추세이다.
[7]
페라미비르의 제품명은 페라미플루(Peramiflu TM)이며, 이는 화학식 1과 같은 페라미비르 수화물의 형태를 지닌 주사제로 완제된다. 보다 상세하게 페라미플루는 화학식 2와 같은 페라미비르 삼수화물의 형태를 지니고 있다.
[8]
[9]
[화학식 1]
[10]
[11]
(상기 화학식에서 X = 1, 2, 3)
[12]
[13]
[화학식 2]
[14]
[15]
[16]
페라미비르의 삼수화물의 제법 특허는 원개발사의 선행 특허인 KR1020017016653/US2000016013/WO200100571과 중국에서 출원한 등록 특허 KR1020107005427/CN2008001459/WO2009021404 및 KR1020127025551/CN2008001459/WO2009021404로 공개되어 있다.
[17]
상기 특허 KR1020017016653/US2000016013/WO200100571에 개시된 페라미비르 삼수화물 제법은 하기 제조 공정도 1로 도시하였으며, KR1020107005427/CN2008001459/WO2009021404와KR1020127025551/CN2008001459/WO2009021404의 삼수화물 제법은 하기 제조 공정도 2에 보다 상세하게 도시하였다.
[18]
[19]
[제조 공정도 1]
[20]
[21]
[22]
[제조 공정도 2]
[23]
[24]
[25]
원개발사에서 개시한 KR1020017016653/US2000016013/WO200100571의 특허는 제조 공정도 1에 나타낸 바와 같이 활성탄의 사용과 잔류량을 규제해야 할 용매 가운데 의약품 용매 분류2에 해당하는 고유 독성을 지닌 메탄올을 사용하여 페라미비르 삼수화물을 제조하며, 페라미비르 수화물 제조 후 삼수화물로의 건조에 있어 자연건조 방법을 사용하는 바, 산업적 생산 적용 및 우수 의약품 제조 및 품질관리기준(이하 GMP)에 적합하지 않은 건조 공정으로 제조된다.
[26]
본 발명자들은 자연건조가 아닌 건조기내에 수계가 없는 상태에서의 진공건조를 실시한 결과, 삼수화물이 아닌 무수물에 근접한 수분값을 확인 할 수 있었으며, 이러한 이유로 인해 기존 특허들의 제조방법은 자연건조를 선택한 것으로 추정한다. 그러나 페라미비르 삼수화물은 주사제로 완제되는 의약품으로써 자연건조는 내부습도에 따라 건조조건이 상이하여 균질한 수분값을 유지하기에 어려움이 있어 자연건조의 방법은 산업적 대량 생산 및 GMP 기준상에 적합하지 않는 방법이다.
[27]
또한, 제조 공정도 2에 도시화된 KR1020107005427/CN2008001459/WO2009021404와 KR1020127025551/CN2008001459/WO2009021404의 특허에서도 동일하게 메탄올 용매를 사용하여 삼수화물을 제조하며, 건조 공정 또한 GMP 규정 및 산업적 생산에 용이하지 않은 공정을 통해 페라미비르 삼수화물을 제조한다. 또한 제조 공정도 1 및 2는 모두 활성탄의 존재하에서 삼수화물을 제조한다. 이들의 페라미비르로부터 페라미비르 삼수화물로의 공업수율은 각각 73.1%와 90%이며, 순도는 각각 99.91%와 99.86%의 순도로 제조 가능하며, 이들 특허를 통한 제조물들은 14% 대의 수분값을 지닌다.
[28]
따라서, 본 발명자들은 페라미비르 삼수화물의 제조에 있어 활성탄 및 메탄올과 같이 독성이 있는 용매를 사용하지 않고 우수 의약품 제조 및 품질관리기준(GMP)에도 적합한 제조방법을 개발하고자 예의 연구 노력하였다.
[29]

발명의 상세한 설명

기술적 과제

[30]
본 발명은 주사제로 완제되는 페라미비르 삼수화물 제조에 있어 잔류량을 규제해야 할 의약품 용매 분류 2에 해당 및 고유의 독성을 지닌 메탄올 사용의 지양과 활성탄의 사용을 배제한 삼수화물 제조 기술을 제공하고자 한다.
[31]
본 발명의 목적은 페라미비르 삼수화물을 제조함에 있어 의약품 용매 분류 3에 해당하는 1-프로판올, 2-프로판올, 1-펜탄올, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올의 알코올계 용매를 사용하여 저독성 및 종래 기술보다 향상된 합성 수율로 제조된 삼수화물인 상기화학식 2을 제공하기 위한 것이다.
[32]
본 발명의 다른 목적은 산업적 생산이 용이하고 우수 의약품 제조 및 품질관리기준(이하 GMP)에 적합한 건조 공정으로 원료와 수계를 함께 진공 건조하여 제조되는 페라미비르 삼수화물인 상기화학식 2를 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
[33]
본 발명의 최종 목적은 상기에 기술된 제조 및 수계 건조 공정에 따른 종래 기술(메탄올) 대비 보다 높은 고수율 및 낮은 수준의 잔류용매를 지닌 페라미비르 삼수화물을 제공하기 위한 것이다.
[34]

과제 해결 수단

[35]
본 발명에 따른 페라미비르 삼수화물 제조 공정은 하기 반응식 1로 도시된다.
[36]
[반응식 1]
[37]
[38]
발명의 페라미비르 삼수화물 제조 공정은 의약품 제조에서 규제해야 할 분류 2에 해당하는 고유 독성의 메탄올 용매 대신, 분류 3에 해당하는 저독성 알코올계 용매를 이용한다.
[39]
의약품 제조에서 규제해야 할 분류 2에 해당하는 용매는 잔류량을 규제해야 할 용매로써, 유전독성을 나타내지 않으나 동물시험에서 발암성이 나타난 용매, 신경독성과 최기형성 등 발암성 이외의 비가역적인 독성을 나타낸 용매 및 기타 심각하지만 가역적인 독성이 의심되는 용매를 의미한다.
[40]
의약품 제조에서 규제해야할 분류 3에 해당하는 용매는 저독성의 용매로써, 사람에 대한 저독성이라고 생각되는 용매이며, 건강상의 이유로는 노출 제한 농도를 설정할 필요가 없는 용매를 의미한다.
[41]
[42]
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 화학식 2로 표시되는 (1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산 트리하이드레이트(페라미비르 삼수화물)의 제조 방법을 제공한다:
[43]
[화학식 2]
[44]
[45]
(1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산(페라미비르)을 물에 용해시켜 수용액을 제조하는 단계;및
[46]
1-프로판올, 2-프로판올, 1-펜탄올, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 알코올계 용매를 첨가하는 단계.
[47]
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 페라미비르 및 물은 페라미비르 중량 대비 물의 중량이 1:1 내지 1:30으로 첨가되고, 구체적으로는 1:1 내지 1:20, 1:1 내지 1:15, 1:1 내지 1:10, 1:1 내지 1:8, 1:3 내지 1:10, 1:5 내지 1:10, 1:8 내지 1:10, 1:3 내지 1:8, 또는 1:5 내지 1:8의 비율로 첨가되고, 가장 구체적으로는 1:8로 첨가된다. 상기 페라미비르 대비 물의 중량이 1:8의 비율로 첨가하는 경우 최종 합성 수율이 가장 높게 나타난다.
[48]
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 용해는 가열과 함께 이루어진다. 페라미비르와 물을 혼합하는 경우 처음에는 현탁액의 상태이므로, 가열을 통해 용해도를 높이는 것이 바람직하다.
[49]
본 발명의 구체적인 구현예에 있어서, 상기 가열은 50 내지 100 ℃의 온도로 이루어질 수 있고, 보다 구체적으로는 60-100 ℃, 70-100 ℃, 80-100 ℃, 90-100℃, 60-95 ℃, 70-95 ℃, 80-95 ℃의 온도로 이루어질 수 있으며, 가장 구체적으로는 90 내지 95 ℃의 온도로 이루어진다. 상기 가열이 90 내지 95 ℃의 온도로 이루어지는 경우 상기 페라미비르와 물이 현탁액의 상태로부터 페라미비르를 완전히 용해시키고, 증발되는 정제수의 손실을 최소화 할 수 있다. 상기 가열을 95 ℃ 이상의 온도로 이루어지는 경우, 투입된 물(정제수)의 일부가 증발되어 증발된 만큼의 물(정제수)을 보충해주어야 하므로 산업적 대량 생산에 부적합하다.
[50]
상술한 바와 같이, 본 발명의 제조방법은 1-프로판올, 2-프로판올, 1-펜탄올, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 알코올계 용매를 첨가하는 단계를 포함한다.
[51]
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1 단계의 알코올계 용매는 의약품 제조에 있어서 규제해야 할 분류 3에 해당하는 저독성의 용매에 해당한다.
[52]
본 발명의 구체적인 구현예에 있어서, 상기 알코올계 용매는 2-프로판올을 사용하는 경우 가장 높은 페라미비르 삼수화물의 합성 수율을 나타내어 바람직하다.
[53]
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 상기 알코올계 용매는 물의 부피 대비 1:1-10(알코올계 용매:물)의 부피비로 첨가하는 것이다. 보다 구체적으로, 상기 알코올계 용매는 물의 부피 대비 1:2-9, 1:3-8, 1:4-7의 부피비로 첨가하는 것이나 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 구체적으로 상기 알코올계 용매는 물 부피 대비 1:5-6의 부피비로 첨가하는 것이다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 알코올계 용매는 물 부피 대비 1:5-6의 부피비로 첨가하는 경우 향상된 페라미비르 삼수화물의 합성 수율을 나타낸다.
[54]
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 알코올계 용매는 75 내지 90 ℃에서 첨가된다. 본 발명의 실시예에서 상기 알코올계 용매는 85 ℃에서 첨가되었으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[55]
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 상기 제조방법은 상기 알코올계 용매가 첨가된 수용액을 15 내지 30 ℃의 온도로 냉각하는 단계를 추가적으로 포함한다. 상기 15-30 ℃의 냉각 온도는보다 구체적으로 20-30 ℃, 25-30 ℃, 15-25 ℃, 20-25 ℃일 수 있고, 가장 구체적으로는 25 ℃의 온도일 수 있다. 상기 냉각 단계는 페라미비르 삼수화물의 결정 입자가 생성되는 단계이다. 본 발명의 실시예에 따르면, 약 40 ℃에서부터 페라미비르 삼수화물의 결정 입자가 생성되기 시작한다.
[56]
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제조방법은 상술한 알코올계 용매의 첨가 및 냉각 후, 6-24시간 동안 교반하는 단계를 추가적으로 포함한다. 상기 교반 시간은 보다 구체적으로는 6-24시간, 8-24시간, 10-24시간, 12-24시간, 6-18시간, 8-18시간, 10-18시간, 6-12시간, 8-12시간, 10-12시간 동안 이루어질 수 있고, 가장 구체적으로는 12시간 동안 이루어진다. 상기 교반 단계는 생성된 페라미비르 삼수화물의 결정을 A형 결정형으로 상변화시키기 위한 단계이다. 상술한 시간 동안 지속 교반에 의한 결정화 공정은 기존에 공개된 교반-정치-재교반을 수행하는 제조방법과 비교하여 정치 및 재교반 공정이 생략되어 공정이 보다 간단하고, 최종 생성된 삼수화물의 결정이 균질하게 생성되어 이에 따른 결정화물의 여과성이 상당히 개선되는 효과가 있다.
[57]
본 발명에 있어서, 상기 제조방법은 상기 A형 결정형으로의 상변화를 위한 교반 후, 1-10 ℃의 온도로 냉각하며 교반하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
[58]
본 발명에 있어서, 상기 제조방법은 생성된 페라미비르 삼수화물 결정을 여과하는 단계를 추가적으로 포함한다. 상기 여과단계에 의해 페라미비르 삼수화물 결정 케이크가 생성된다.
[59]
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 제조방법은 상기 여과에 의한 페라미비르 삼수화물 결정 케이크를 알코올계 수용액으로 세척하는 단계를 추가적으로 포함한다.
[60]
본 발명의 구체적인 구현예에 있어서, 상기 알코올계 수용액은 1-프로판올 수용액, 2-프로판올 수용액, 1-펜탄올 수용액, 2-부탄올 수용액, 3-메틸-1-부탄올 수용액 및 2-메틸-1-프로판 수용액일 수 있다.
[61]
본 발명의 다른 구체적인 구현예에 있어서, 상기 알코올계 수용액은 1-30 %, 1-20 %, 1-10 %, 5-30 %, 5-20 %, 5-10 %, 또는 10 %의 농도이다.
[62]
본 발명의 또 다른 구체적인 구현예에 있어서, 상기 세척에 사용되는 알코올계 수용액의 부피는 초기 페라미비르 중량의 0.1-20배, 0.1-15배, 0.1-10배, 0.1-5배, 0.1-3배, 0.1-1배, 또는 0.1-0.5배의 부피일 수 있고, 가장 구체적으로는 0.5배의 부피일 수 있다. 예컨대 페라미비르의 중량이 30 kg인 경우, 상기 세척용 알코올계 수용액은 15 L의 부피가 사용될 수 있다.
[63]
종래 기술에 따르면, 페라미비르 삼수화물 결정 케이크는 자연건조시 48시간 이상 방치하여야 14 %대의 균질한 수분을 지닌 페라미비르 삼수화물의 생산이 가능하다. 이러한 자연 건조방법은 의약품의 산업적 대량 생산에 적합하지 않으며, 우수 의약품 제조 및 품질관리기준(GMP)에도 적합하지 않은 건조 공정이다.
[64]
따라서 본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 페라미비르 삼수화물의 제조방법은 상술한 공정에 의해 생성된 페라미비르 삼수화물 결정 케이크를 진공 건조 또는 감압 건조하는 단계를 추가적으로 포함한다.
[65]
본 발명의 구체적인 구현예에 있어서, 상기 건조는 25 내지 80 ℃의 온도 조건에서 이루어지고, 보다 구체적으로는 25-70 ℃, 25-60 ℃, 25-55 ℃, 25-50 ℃, 25-45 ℃, 25-40 ℃, 30-70 ℃, 30-60 ℃, 30-55 ℃, 30-50 ℃, 30-45 ℃, 30-40℃, 35-70 ℃, 35-60 ℃, 35-55 ℃, 35-50 ℃, 35-45 ℃, 35-40 ℃에서 이루어지고, 가장 구체적으로는 40 ℃에서 이루어진다.
[66]
본 발명의 다른 구체적인 구현예에 있어서, 상기 20 내지 80 %의 습도 조건에서 증습 건조되고, 보다 구체적으로는 20-70 %, 20-65 %, 20-60 %, 30-80 %, 30-70 %, 30-65 %, 30-60 %, 30-55 %, 30-50 %, 30-45 %, 30-40 %, 40-80 %, 40-70 %, 40-60 %, 40-55 %, 40-50 %, 40-45 %의 습도에서 증습건조될 수 있다. 바람직하게는 40-60 %의 습도에서 증습 건조되는 것이 페라미비르 삼수화물의 수분값을 일정하게 유지하는데 적합하고, 가장 바람직하게는 40 %가 적합하다.
[67]
본 발명의 또 다른 구체적인 구현예에 있어서, 본 발명의 세척공정에서 사용된 알코올계 용매가 2-프로판올인 경우에는 40 ℃의 온도로 건조하는 것이 페라미비르 삼수화물의 수분값을 14 %대로 유지하고, 2-프로판올의 잔류용매 허용기준(50 mg/일, 5,000 ppm)을 충족하는데 적합하다.
[68]
본 발명의 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 수계와 함께 원료를 진공 건조하는 공법으로 제조된 페라미비르 삼수화물은 수분 14.6% 및 허용기준 내에 적합한 262 ppm의 상당히 낮은 수준의 2-프로판올 잔류량을 가지는 것으로 나타났다.
[69]
선행기술 특허 KR제10-2001-7016653호, KR제10-2010-7005427호, 및 KR제10-2012-7025551호에서 메탄올을 사용한 삼수화물 제조 방법의 공업수율은 각각 73.1%와 90%로 보고되었다. 그러나 본 발명의 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 알코올계 용매로 2-프로판올을 사용하는 경우의 공업수율은 약 95%로 나타나 월등히 향상된 페라미비르 삼수화물의 합성 수율을 나타낸다.
[70]
또한, 본 발명에서의 페라미비르 삼수화물 제조방법은 활성탄을 사용하는 제조 공정도 1 또는 2와 달리, 활성탄을 사용하지 않고도 페라미비르 삼수화물의 제조가 가능하다.
[71]
본 발명의 구체적인 구현예에 따른 페라미비르 삼수화물 제조방법은 제조 공정도 3으로 도시하였다.
[72]
[73]
[제조 공정도 3]
[74]
[75]
[76]
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 의약품의 산업적 생산에 적합 및 용이하면서도, 우수 의약품 제조 및 품질관리기준(GMP)에 적합하게 제조가 가능한 제조방법임을 알 수 있다.
[77]

발명의 효과

[78]
본 발명은 항-인플루엔자에 제제로서 뉴라미니다아제 감염 저해제인 페라미비르 삼수화물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 따르면, 독성이 강한 메탄올과 활성탄을 사용하지 않으면서도 높은 수율과 안정성, 그리고 GMP 기준에 적합한 공정으로 페라미비르 삼수화물을 제조할 수 있다.
[79]

도면의 간단한 설명

[80]
도 1은 본 발명의 페라미비르 삼수화물의 제조공정의 모식도이다.
[81]
도 2a는 본 발명의 실시예 2에서 제조한 페라미비르 삼수화물의 액체크로마토그래피(HPLC) 스펙트럼이다.
[82]
도 2b는 본 발명의 실시예 2에서 제조한 페라미비르 삼수화물의 액체크로마토그래피(HPLC) 스펙트럼이다.
[83]
도 3은 본 발명의 실시예 2에서 제조한 화합물인 페라미비르 삼수화물의 1H-NMR 스펙트럼이다.
[84]
도 4는 본 발명의 실시예 2에서 제조한 화합물인 페라미비르 삼수화물의 13C-NMR 스펙트럼이다.
[85]
도 5는 본 발명의 실시예 2에서 제조한 화합물인 페라미비르 삼수화물의 액체크로마토그래피-질량분석(LC-MS) 스펙트럼이다.
[86]
도 6은 본 발명의 실시예 2에서 제조한 화합물인 페라미비르 삼수화물의 결정형 A형의 X-선 회절분석(XRD)값을 나타낸 도이다.
[87]
도 7a는 검출 가능한 용매의 각각의 허용기준에 대한 기체크로마토그래피(GC) 스펙트럼이다.
[88]
도 7b는 본 발명의 실시예 2에서 제조한 화합물인 페라미비르 삼수화물의 기체크로마토그래피(GC) 스펙트럼이다.
[89]

발명의 실시를 위한 형태

[90]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[91]
[92]
실시예
[93]
[94]
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
[95]
[96]
시약 및 분석 방법
[97]
페라미비르(1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산), 정제수, 1-프로판올(1-Propanol), 2-프로판올(2-Propanol), 1-펜탄올(1-Pentanol)등을 정제과정 없이 사용하였다. 또한, 본 발명에서의 반응 공정의 진행 및 순도 확인은 액체크로마토그래피(HPLC)등의 기기를 사용하여 분석 및 측정을 실시하였으며, 구조 규명, 결정형, 수분 및 잔류용매에 대한 분석은 핵자기 공명( 1H NMR, 13C NMR), 액체크로마토그래피 질량분석기(HPLC), X-선 회절분석기(XRD), 수분측정기(Karl Fischer) 및 기체크로마토그래피(GC)를 이용하여 분석을 실시하였다.
[98]
[99]
실시예 1:페라미비르 삼수화물 ((1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산 트리하이드레이트)의 제조(1)
[100]
[101]
[102]
500.0 L 용량 반응기에(1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산(페라미비르; Peramivir) 30.0 kg를 투입하고 240.0 L의 정제수로 현탁하였다. 반응물을 약 95 ℃로 가열하여 현탁액을 완전 용해한 후 교반하며, 자연 냉각을 실시하였다. 반응물의 온도가 85 ℃일 때 45.0 L의 1-프로판올(1-Propanol)을 서서히 투입하며 교반과 함께 25 ℃까지 자연 냉각하였다. 이때 약 40 ℃에서 페라미비르 삼수화물의 결정 입자가 생성되었다. 자연 냉각을 통해 반응기의 온도가 25 ℃에 도달하면 결정형 A형의 상변화를 위해서 약 12시간 동안 교반하였다. 또한, 반응기의 온도를 5 ℃로 냉각하여 약 3시간동안 추가 교반을 실시하고, 반응 완료 후 여과 및 10 %의 1-프로판올 용매 15.0 L로 세척을 1회 실시하였다. 여과된 고체 케이크는 진공 건조기 하부에 정제수 그릇이 놓인 내부 습도 약 40 % 수준의 진공 건조기에 넣고 고체 케이크를 40 ℃에서 약 12시간 건조를 실시하였다. 건조 완료 후 페라미비르 삼수화물을 수득하였다(수율: 95.0%, 순도: 99.9%, 수분: 14.5%).
[103]
[104]
1H NMR (500 MHz, D 2O, δ): 4.30-4.27 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H, -CH), 2.65-2.63 (m, 1H, -CH), 2.48-1.45 (m, 1H, -CH), 2.16-2.12 (m, 1H, -CH), 1.88 (s, 3H, -CH 3), 1.75-1.71 (m, 1H, -CH), 1.41-1.36 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.87-0.84 (t, 3H, -CH 3), 0.82-0.79 (t, 3H, -CH 3); 13C NMR (500 MHz, D 2O, δ): 181.671, 173.686, 155.584, 75.368, 55.201, 54.091, 50.314, 49.933, 43.409, 34.015, 22.780, 21.887, 20.942, 12.128, 11.276; LC-MS (m/z, C 15H 28N 4O 4): calcd for 329.21, found; 329.5.
[105]
[106]
실시예 2:페라미비르 삼수화물 ((1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산 트리하이드레이트)의 제조(2)
[107]
[108]
[109]
500.0L용량 반응기에(1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산(페라미비르; Peramivir) 30.0 kg를 투입하고 240.0L의 정제수로 현탁하였다. 반응물을 약 95℃로 가열하여 현탁액을 완전 용해한 후 교반하며, 자연 냉각을 실시한다. 반응물의 온도가 85℃일 때 45.0L의 2-프로판올(2-Propanol)을 서서히 투입하며 교반과 함께 25℃까지 자연 냉각하였다. 이때 약 40℃에서 페라미비르 삼수화물의 결정 입자가 생성된다. 자연 냉각을 통해 반응기의 온도가 25℃에 도달하면 결정형 A형의 상변화를 위해서 약 12시간 동안 교반하였다. 또한, 반응기의 온도를 5℃로 냉각하여 약 3시간동안 추가 교반을 실시하고, 반응 완료 후 여과 및 10%의 2-프로판올 용매 15.0L로 세척을 1회 실시한다. 여과된 고체 케이크는 진공 건조기 하부에 정제수 그릇이 놓인 내부 습도 약 40% 수준의 진공 건조기에 넣고 고체 케이크를 40℃에서 약 12시간 건조를 실시한다. 건조 완료 후 페라미비르 삼수화물을 수득하였다(수율: 95.5%, 순도: 99.9%, 수분: 14.6%).
[110]
[111]
1H NMR (500 MHz, D 2O, δ): 4.30-4.27 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H, -CH), 2.65-2.63 (m, 1H, -CH), 2.48-1.45 (m, 1H, -CH), 2.16-2.12 (m, 1H, -CH), 1.88 (s, 3H, -CH 3), 1.75-1.71 (m, 1H, -CH), 1.41-1.36 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.87-0.84 (t, 3H, -CH 3), 0.82-0.79 (t, 3H, -CH 3); 13C NMR (500 MHz, D 2O, δ): 181.671, 173.686, 155.584, 75.368, 55.201, 54.091, 50.314, 49.933, 43.409, 34.015, 22.780, 21.887, 20.942, 12.128, 11.276; LC-MS (m/z, C 15H 28N 4O 4): calcd for 329.21, found; 329.5.
[112]
[113]
하기 표 1는 본 발명의 실시예 2에서 제조한 화합물인 페라미비르 삼수화물의 결정형 A형의 2-theta(deg) 값을 나타낸 것이다.
[114]
[115]
[표1]
No. 2-theta(deg) d(ang.) Height(cps) FWHM(deg) Phase name Rel. int.I(a.u.) Rel.height(a.u.)
1 4.655(6) 18.97(3) 8303(118) 0.137(10) Unknown 100.00 100.00
2 6.001(4) 14.715(10) 5183(93) 0.119(4) Unknown 37.75 62.43
3 6.499(2) 13.588(4) 2265(61) 0.154(5) Unknown 22.21 27.27
4 7.577(7) 11.658(11) 1895(56) 0.172(7) Unknown 22.44 22.83
5 8.899(6) 9.928(6) 1518(50) 0.116(6) Unknown 11.95 18.28
6 9.3155(19) 9.4858(19) 4543(87) 0.1282(17) Unknown 38.73 54.71
7 10.072(16) 8.775(14) 335(24) 0.130(13) Unknown 2.47 4.03
8 11.11(5) 7.96(3) 87(12) 0.20(4) Unknown 0.90 1.04
9 12.020(3) 7.3568(17) 2949(70) 0.135(3) Unknown 25.72 35.51
10 12.303(3) 7.1884(18) 1132(43) 0.133(6) Unknown 9.78 13.63
11 12.932(5) 6.840(3) 2225(61) 0.221(10) Unknown 30.47 26.79
12 13.168(4) 6.7181(19) 1914(56) 0.141(9) Unknown 16.73 23.05
13 13.611(7) 6.500(3) 769(36) 0.175(16) Unknown 8.33 9.27
14 13.841(11) 6.393(5) 766(36) 0.14(3) Unknown 6.45 9.23
15 13.992(9) 6.324(4) 1133(43) 0.147(19) Unknown 10.32 13.65
16 14.498(14) 6.105(6) 403(26) 0.21(3) Unknown 5.16 4.86
17 14.745(8) 6.003(3) 638(33) 0.17(2) Unknown 6.68 7.68
18 15.299(8) 5.787(3) 3390(75) 0.358(7) Unknown 75.12 40.82
19 15.923(14) 5.561(5) 185(18) 0.16(4) Unknown 1.85 2.23
20 16.658(13) 5.317(4) 981(40) 0.260(12) Unknown 15.29 11.81
21 17.131(11) 5.172(3) 534(30) 0.174(19) Unknown 5.57 6.43
22 17.406(10) 5.091(3) 454(28) 0.16(2) Unknown 4.46 5.47
23 17.854(11) 4.964(3) 307(23) 0.15(2) Unknown 2.82 3.70
24 18.718(6) 4.7367(16) 2038(58) 0.238(5) Unknown 30.19 24.55
25 19.575(8) 4.5313(19) 1340(47) 0.131(15) Unknown 10.73 16.14
26 19.716(13) 4.499(3) 1308(47) 0.16(3) Unknown 12.65 15.75
27 20.199(5) 4.3926(11) 3325(74) 0.208(6) Unknown 42.11 40.05
28 20.737(6) 4.2799(12) 1995(58) 0.219(8) Unknown 26.60 24.03
29 21.199(5) 4.1876(10) 1812(55) 0.200(8) Unknown 22.09 21.82
30 21.766(16) 4.080(3) 963(40) 0.140(12) Unknown 7.25 11.60
31 22.144(15) 4.011(3) 425(27) 0.12(2) Unknown 2.71 5.11
32 22.831(7) 3.8919(12) 990(41) 0.258(11) Unknown 13.97 11.93
33 23.256(7) 3.8217(12) 719(35) 0.217(15) Unknown 8.52 8.66
34 23.770(7) 3.7402(12) 476(28) 0.10(2) Unknown 2.71 5.73
35 24.158(7) 3.6809(10) 2767(68) 0.276(6) Unknown 41.65 33.33
36 24.783(8) 3.5895(12) 759(36) 0.237(17) Unknown 9.84 9.14
37 25.196(12) 3.5316(16) 415(26) 0.30(3) Unknown 6.70 5.00
38 26.35(3) 3.379(4) 806(37) 0.36(5) Unknown 15.65 9.70
39 26.584(8) 3.3503(10) 1116(43) 0.17(2) Unknown 10.47 13.44
40 27.305(12) 3.2635(14) 403(26) 0.32(3) Unknown 7.03 4.86
41 27.863(8) 3.1993(9) 1004(41) 0.331(13) Unknown 17.96 12.09
42 28.457(13) 3.1339(14) 728(35) 0.50(3) Unknown 19.55 8.77
43 29.659(9) 3.0096(9) 834(37) 0.32(2) Unknown 14.57 10.04
44 30.025(7) 2.9737(7) 918(39) 0.20(2) Unknown 10.09 11.06
45 30.308(7) 2.9466(6) 970(40) 0.20(2) Unknown 10.41 11.68
46 30.658(7) 2.9137(7) 1527(50) 0.276(12) Unknown 22.81 18.39
47 31.289(10) 2.8564(9) 699(34) 0.287(14) Unknown 10.85 8.42
48 31.668(7) 2.8230(6) 530(30) 0.120(19) Unknown 3.45 6.39
49 31.934(10) 2.8002(9) 463(28) 0.23(2) Unknown 5.67 5.58
50 32.862(13) 2.7232(11) 173(17) 0.13(3) Unknown 1.37 2.09
51 33.181(12) 2.6977(9) 386(25) 0.26(3) Unknown 6.07 4.65
52 33.785(10) 2.6509(8) 604(32) 0.244(14) Unknown 8.97 7.28
53 34.244(10) 2.6164(8) 332(24) 0.20(2) Unknown 4.12 4.00
54 35.169(13) 2.5496(9) 467(28) 0.20(2) Unknown 5.00 5.62
55 35.472(17) 2.5286(12) 307(23) 0.30(8) Unknown 4.93 3.70
56 35.827(15) 2.5043(10) 252(20) 0.20(5) Unknown 2.80 3.03
57 36.17(2) 2.4813(13) 398(26) 0.26(3) Unknown 5.58 4.79
58 39.60(17) 2.274(9) 89(12) 1.2(3) Unknown 6.63 1.07
59 40.13(4) 2.245(2) 87(12) 0.29(15) Unknown 1.59 1.04
60 42.38(3) 2.1312(12) 139(15) 0.11(6) Unknown 0.80 1.67
61 49.55(12) 1.838(4) 64(10) 0.55(10) Unknown 1.84 0.77
62 59.62(3) 1.5494(7) 57(10) 0.11(5) Unknown 0.60 0.69

[116]
또한, 반응을 위해 투입하는 2-프로판올의 양을 40 L 또는 48 L로 조절하여 페라미비르 삼수화물을 제조한 결과는 다음과 같다 (표 2).
[117]
[118]
[표2]
2-프로판올 부피비 생성된 수화물 수율
240.0 L 40.0 L 6 : 1 페라미비르 삼수화물 ~94%
240.0 L 45.0 L 5.3 : 1 95.5%
240.0 L 48.0 L 5 : 1 ~92%

[119]
[120]
실시예 3:페라미비르 삼수화물 ((1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산 트리하이드레이트)의 제조(3)
[121]
[122]
500.0 L용량 반응기에(1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산(페라미비르; Peramivir) 30.0 kg를 투입하고 240.0 L의 정제수로 현탁하였다. 반응물은 약 95 ℃로 가열하여 현탁액을 완전 용해한 후 교반하며, 자연 냉각을 실시하였다. 반응물의 온도가 85 ℃일 때 45.0 L의 1-펜탄올(1-Pentanol)을 서서히 투입하며 교반과 함께 25 ℃까지 자연 냉각하였다. 이때 약 40 ℃에서 페라미비르 삼수화물의 결정 입자가 생성되었다. 자연 냉각을 통해 반응기의 온도가 25 ℃에 도달하면 결정형 A형의 상변화를 위해서 약 12시간 동안 교반하였다. 또한, 반응기의 온도를 5 ℃로 냉각하여 약 3시간동안 추가 교반을 실시하고, 반응 완료 후 여과 및 10 %의 1-펜탄올(1-Pentanol) 용매 15.0 L로 세척을 1회 실시하였다. 여과된 고체 케이크는 진공 건조기 하부에 정제수 그릇이 놓인 내부 습도 약 40 % 수준의 진공 건조기에 넣고 고체 케이크를 40 ℃에서 약 12 시간 건조를 실시하였다. 건조 완료 후 페라미비르 삼수화물을 수득한다(수율: 95.1 %, 순도: 99.9 %, 수분: 14.1 %).
[123]
1H NMR (500 MHz, D 2O, δ): 4.30-4.27 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H, -CH), 2.65-2.63 (m, 1H, -CH), 2.48-1.45 (m, 1H, -CH), 2.16-2.12 (m, 1H, -CH), 1.88 (s, 3H, -CH 3), 1.75-1.71 (m, 1H, -CH), 1.41-1.36 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.87-0.84 (t, 3H, -CH 3), 0.82-0.79 (t, 3H, -CH 3); 13C NMR (500 MHz, D 2O, δ): 181.671, 173.686, 155.584, 75.368, 55.201, 54.091, 50.314, 49.933, 43.409, 34.015, 22.780, 21.887, 20.942, 12.128, 11.276; LC-MS (m/z, C 15H 28N 4O 4): calcd for 329.21, found; 329.5.

청구범위

[청구항 1]
다음 단계를 포함하는, 화학식 2로 표시되는 (1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산 트리하이드레이트(페라미비르 삼수화물)의 제조 방법: [화학식 2] (1S,2S,3R,4R)-3-[(S)-1-아세틸아미도-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산(페라미비르)을 물에 용해시켜 수용액을 제조하는 단계;및 1-프로판올, 2-프로판올, 1-펜탄올, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 알코올계 용매를 첨가하는 단계.
[청구항 2]
제1항에 있어서, 상기 페라미비르 및 물은 페라미비르 중량 대비 물의 중량이 1:1 내지 1:30으로 첨가하는 것인, 제조방법.
[청구항 3]
제1항에 있어서, 상기 용해는 가열과 함께 이루어지는 것으로 상기 가열은 90 내지 95 ℃의 온도로 이루어지는 것인, 제조방법.
[청구항 4]
제1항에 있어서, 상기 알코올계 용매는 75 내지 90℃에서 첨가하는 것인, 제조방법.
[청구항 5]
제1항에 있어서, 상기 알코올계 용매는 물 부피 대비 1:1-10(알코올계 용매:물)의 부피비로 첨가하는 것인, 제조방법.
[청구항 6]
제1항에 있어서, 상기 알코올계 용매가 첨가된 수용액을 15 내지 30℃의 온도로 냉각하는 단계를 추가적으로 포함하는, 제조방법.
[청구항 7]
제6항에 있어서, 상기 냉각 후 6-24 시간 동안 교반하는 단계를 추가적으로 포함하는, 제조방법.
[청구항 8]
제7항에 있어서, 상기 교반 후 1-10 ℃의 온도로 냉각하며 교반하는 단계를 추가적으로 포함하는, 제조방법.
[청구항 9]
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 냉각에 의해 생성된 페라미비르 삼수화물 결정을 여과하여 페라미비르 삼수화물 결정 케이크를 제조하는 단계를 추가적으로 포함하는, 제조방법.
[청구항 10]
제9항에 있어서, 상기 페라미비르 삼수화물 결정 케이크를 알코올계 수용액으로 세척하는 단계를 추가적으로 포함하는, 제조방법.
[청구항 11]
제10항에 있어서, 상기 알코올계 수용액은 1-프로판올 수용액, 2-프로판올 수용액, 1-펜탄올 수용액, 2-부탄올 수용액, 3-메틸-1-부탄올 수용액, 2-메틸-1-프로판 수용액, 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조방법.
[청구항 12]
제10항에 있어서, 상기 알코올계 수용액의 농도는 1-30%의 농도인 것인, 제조방법.
[청구항 13]
제10항에 있어서, 상기 알코올계 수용액의 부피는 초기 페라미비르 중량의 0.1-20 배 부피인 것인, 제조방법.
[청구항 14]
제1항에 있어서, 상기 알코올계 용매를 첨가하는 단계를 통해 생성된 결과물을 진공 건조 또는 감압 건조하는 단계를 추가적으로 포함하는, 제조방법.
[청구항 15]
제14항에 있어서, 상기 건조는 25 내지 80 ℃의 온도 조건에서 이루어지는 것인, 제조방법.
[청구항 16]
제14항에 있어서, 상기 건조는 20 내지 80 %의 습도 조건에서 증습 건조하는 것인, 제조방법.

도면

[도1]

[도2a]

[도2b]

[도3]

[도4]

[도5]

[도6]

[도7a]

[도7b]