Processing

Please wait...

Settings

Settings

Goto Application

1. WO2020203610 - USE OF T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKER FOR TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS

Document

明 細 書

発明の名称 関節リウマチを治療するためのT型カルシウムチャネル阻害剤の使用

技術分野

0001  

背景技術

0002   0003   0004   0005  

先行技術文献

非特許文献

0006  

発明の概要

発明が解決しようとする課題

0007  

課題を解決するための手段

0008   0009  

発明の効果

0010  

図面の簡単な説明

0011  

発明を実施するための形態

0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052  

実施例

0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261   0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289   0290   0291   0292   0293   0294   0295   0296   0297   0298   0299   0300   0301   0302   0303   0304   0305   0306   0307   0308   0309   0310   0311   0312   0313   0314   0315   0316   0317   0318   0319   0320   0321   0322   0323   0324   0325   0326   0327   0328   0329   0330   0331   0332   0333   0334   0335   0336   0337   0338   0339   0340   0341   0342   0343   0344   0345   0346   0347   0348   0349   0350   0351   0352   0353   0354   0355   0356   0357   0358   0359   0360   0361   0362   0363   0364   0365   0366  

産業上の利用可能性

0367  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24   25   26   27   28   29   30   31   32   33   34   35   36   37   38   39   40   41   42   43   44   45   46   47   48   49   50   51   52   53   54   55   56   57   58   59   60   61   62   63   64   65   66   67   68   69   70   71   72   73   74   75   76  

図面

1  

明 細 書

発明の名称 : 関節リウマチを治療するためのT型カルシウムチャネル阻害剤の使用

技術分野

[0001]
 本発明は関節リウマチの予防または治療に有用なCav3.2チャネル阻害剤及びその使用に関する。

背景技術

[0002]
 関節リウマチ(rheumatoid arthritis:RA)は、慢性的に経過する関節炎を主病変とする膠原病の一疾患であり、関節の腫れと痛みが進行すると、しばしば関節の破壊をきたす。罹患率は全人口の約1%となっており、わが国において、男女比は1:3~4で女性に有意に多く、好発年齢は30~50歳代での発症が多くなっている。
[0003]
 関節リウマチの治療に用いられる薬物としては、対症療法に分類される非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、ジクロフェナク、イブプロフェン、セレコキシブ等)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン等)、原因療法に分類される非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD )(例えば、メトトレキサート、サラゾスルファピリジン、アザチオプリン、シクロスポリン等)、生物学的DMARD (例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、トシリズマブ等)が挙げられる。
[0004]
 NSAIDは、関節の腫れを軽減し、痛みを緩和することでRAの症状を治療するが、損傷の進行は妨げない。NSAIDはその薬理作用から切り離されない副作用として、胃を損傷する可能性がある。
 コルチコステロイドは、RA炎症と症状を抑える強力な効果のある薬である。副作用のリスクがあるので最小限の投与量で使用するために、関節内に直接注射することが好ましい。
 DMARD は、RAの進行を遅らせることができるが、効果が出るまで数週間ないし数カ月かかる。免疫抑制作用を有するDMARD は、関節に隣接する骨の損傷を軽減することができる一方、免疫抑制の結果、感染症や特定のがんの発生リスクが高まる。また、生物学的DMARD は薬価が非常に高い。
[0005]
 一方、痛みに関して、Cav3.2ノックアウトマウスでは、炎症性疼痛に関与するといわれているホルマリンテスト2nd Phaseの疼痛関連様行動が有意に減少することが報告されている(非特許文献1)。また、カラゲニン誘発炎症性疼痛モデル動物において、カラゲニンを投与した同肢側のDRGにおいてCav3.1及びCav3.3の発現が変化しないにも関わらずCav3.2チャネルの発現が増加すること、またT型カルシウムチャネル遮断薬のmibefradil及びNNC 55-0396の足蹠内投与によって鎮痛作用が認められることが報告されている(非特許文献2)。

先行技術文献

非特許文献

[0006]
非特許文献1 : Choi S. et al., Attenuated pain responses in mice lacking Cav3.2 T-type channels. Genes Brain Behav. 2007 Jul;6(5):425-431.
非特許文献2 : Watanabe M. et al., Expression and Regulation of Cav3.2 T-Type Calcium Channels during Inflammatory Hyperalgesia in Mouse Dorsal Root Ganglion Neurons. PLoS One. 2015 May 14;10(5):e0127572.

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0007]
 本発明の1つの課題は、ヒトを含む哺乳動物に有用な関節リウマチの治療又は予防用の医薬を提供することである。

課題を解決するための手段

[0008]
 本発明者らは、アミド結合を有する環状アミン化合物が、T型カルシウムチャネル、特にCav3.2チャネルに対して優れた阻害作用を有することを見いだした。そして、当該Cav3.2チャネル阻害剤を用いることにより、関節リウマチの予防または治療を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009]
すなわち本発明は以下の(1)~(76)を提供する。
(1) 次の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化1]



(式中、A は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接する環状アミンの窒素原子と結合し、
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するXと結合し、
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基を表すか、
 又は、R 、R 及びR とR が結合する炭素原子が一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 R は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシカルボニル基、C 1-8アルコキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アシルオキシ基で置換されたC 1-8アルキル基を表すか、
 又は、R 及びR が一緒になって、メチレン又はエチレンを形成しても良く、
Xは、
[化2]


又は
[化3]



を表し、
ここで、波線は結合位置を表し、
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、重水素、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基を表すか、
又はR 、R 及びR とR が結合する炭素原子と一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 n及びmは、同一又は異なっていても良く、0または1で、
 pは1、2を表す。
 そして、上記A のフェニル、上記A のヘテロアリール環及び上記A のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択されるものであり、
 上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシ基で置換されたC 1-8アルキル)アミノ基、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピロリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。)
(2) Xが、
[化4]



である上記(1)に記載の医薬。
(3) A が置換基を有しても良いフェニルである上記(1)又は(2)に記載の医薬。
(4) A が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環である上記(1)又は(2)に記載の医薬。
(5) A のヘテロアリール環がチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン又はピリダジンである上記(4)に記載の医薬。
(6) A のヘテロアリール環がピリジンである上記(4)に記載の医薬。
(7) A が置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である上記(1)又は(2)に記載の医薬。
(8) A のヘテロ縮合環がキノリン、ベンゾ[d]チアゾールである上記(7)に記載の医薬。
(9) B が置換基を有しても良いフェニルである上記(1)~(8)のいずれかに記載の医薬。
(10) B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環である上記(1)~(8)のいずれかに記載の医薬。
(11) B のヘテロアリール環が、ピリジンである上記(10)に記載の医薬。
(12) B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い6員のヘテロアリール環であるとき、該置換基は4位(パラ位)で置換している上記(9)~(11)のいずれかに記載の医薬。
(13) B が置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である上記(1)~(8)のいずれかに記載の医薬。
(14) B のヘテロ縮合環が、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、キノリンである上記(13)に記載の医薬。
(15) B のヘテロ縮合環が、インダゾールである上記(13)に記載の医薬。
(16) nが1で、mが0である上記(1)~(15)のいずれかに記載の医薬。
(17) pが1である上記(1)~(16)のいずれかに記載の医薬。
(18) R 及びR が水素原子である上記(1)~(17)のいずれかに記載の医薬。
(19) R が水素原子である上記(1)~(18)のいずれかに記載の医薬。
(20) 次の一般式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化5]



(式中、D,E,F,G及びJは、何れか2つがNで他が同一又は異なっても良いCRか、或いは何れか1つがNで他が同一又は異なっても良いCRか、全てが同一又は異なっても良いCRである。
 ここで、Rは、水素原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基を表す。
 R a1、R a2、R b1及びR b2は、同一又は異なっても良い水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基を表すか、
 又は、R a1、R a2及びR a1とR a2が結合する炭素原子が一緒になって、或いはR b1、R b2及びR b1とR b2が結合する炭素原子が一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 sは0、1、2を表し、
 tは1、2を表す。
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するXと結合し、
 Xは、
[化6]


又は
[化7]



を表し、
ここで、波線は結合位置を表し、
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、重水素、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基を表すか、
又はR 、R とR とR が結合する炭素原子と一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良い。
 そして、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ基、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピロリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。
(21) 次の一般式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化8]



(式中、D,E,F,G及びJは、何れか2つがNで他が同一又は異なっても良いCRか、或いは何れか1つがNで他が同一又は異なっても良いCRか、全てが同一又は異なっても良いCRである。
 ここで、Rは、水素原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基を表す。
 R a1、R a2、R b1及びR b2は、同一又は異なっても良い水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基を表すか、
 又は、R a1、R a2及びR a1とR a2が結合する炭素原子が一緒になって、或いはR b1、R b2及びR b1とR b2が結合する炭素原子が一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 sは0、1、2を表し、
 tは1、2を表す。
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するXと結合し、
 Xは、
[化9]


又は
[化10]



を表し、
ここで、波線は結合位置を表し、
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、重水素、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基を表すか、
又はR 、R とR とR が結合する炭素原子と一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良い。
 そして、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ基、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピロリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。
 但し、D~Jからなる6員環が、置換基を有していても良いフェニル又は置換基を有していても良いピリダジンで、Xが、
[化11]



の時、B は、前記の置換基を有していてもよいヘテロ縮合環である。)
(22) Xが、
[化12]



である上記(20)又は(21)に記載の医薬。
(23) DとJが共にCHである上記(20)~(22)のいずれかに記載の医薬。
(24) D、E、F、G及びJの何れか1つがNで、他がCRである上記(20)~(22)のいずれかに記載の医薬。
(25) D、E、F及びJが同一又は異なっても良いCRで、GがNである上記(20)~(22)のいずれかに記載の医薬。
(26) B が置換基を有しても良いフェニルである上記(20)~(25)のいずれかに記載の医薬。
(27) B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環である上記(20)~(25)のいずれかに記載の医薬。
(28) B のヘテロアリール環が、ピリジンである上記(27)に記載の医薬。
(29) B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い6員のヘテロアリール環であるとき、該置換基は4位(パラ位)で置換している上記(26)~(28)のいずれかに記載の医薬。
(30) B が置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である上記(20)~(25)のいずれかに記載の医薬。
(31) B のヘテロ縮合環が、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、キノリンである上記(30)に記載の医薬。
(32) B のヘテロ縮合環が、インダゾールである上記(30)に記載の医薬。
(33) sが1である上記(20)~(32)のいずれかに記載の医薬。
(34) tが1である上記(20)~(33)のいずれかに記載の医薬。
(35) R a1、R a2、R b1及びR b2が水素原子である上記(20)~(34)のいずれかに記載の医薬。
(36) 次の一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化13]



(式中、A は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するピロリジンの窒素原子と結合し、
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するC(R )(R )と結合する。
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、重水素、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基を表すか、
又はR 、R と及びR とR が結合する炭素原子と一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 そして、上記A のフェニル、上記A のヘテロアリール環及び上記A のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択されるものであり、
 上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ基、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピロリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。
(37) 次の一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化14]



(式中、A は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するピロリジンの窒素原子と結合し、
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するC(R )(R )と結合する。
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、重水素、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基を表すか、
又はR 、R 及びR とR が結合する炭素原子と一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 そして、上記A のフェニル、上記A のヘテロアリール環及び上記A のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択されるものであり、
 上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ基、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピロリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。
 但し、A が、置換基を有していても良いフェニル、置換基を有していても良いピリダジン及び置換基を有していても良いキナゾリンの時、B は、前記の置換基を有していても良いヘテロ縮合環である。)
(38) A が置換基を有しても良いフェニルである上記(36)又は(37)に記載の医薬。
(39) A が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環である上記(36)又は(37)に記載の医薬。
(40) A のヘテロアリール環がチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである上記(39)に記載の医薬。
(41) A のヘテロアリール環がピリジンである上記(39)に記載の医薬。
(42) A が置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である上記(36)又は(37)に記載の医薬。
(43) A のヘテロ縮合環がキノリン、ベンゾ[d]チアゾールである上記(42)に記載の医薬。
(44) B が置換基を有しても良いフェニルである上記(36)~(43)のいずれかに記載の医薬。
(45) B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有しても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環である上記(36)~(43)のいずれかに記載の医薬。
(46) B のヘテロアリール環が、ピリジンである上記(45)に記載の医薬。
(47) B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い6員のヘテロアリール環であるとき、該置換基は4位(パラ位)で置換している上記(44)~(46)のいずれかに記載の医薬。
(48) B が置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である上記(36)~(43)のいずれかに記載の医薬。
(49) B のヘテロ縮合環が、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、キノリンである上記(48)に記載の医薬。
(50) B のヘテロ縮合環が、インダゾールである上記(48)に記載の医薬。
(51) R 及びR が共に水素原子である上記(36)~(50)のいずれかに記載の医薬。
(52) 次の一般式(IV)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化15]



(式中、R ,R 及びR は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基を表し、
 R は、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル、t-ブチル又はシクロプロピルを表し、
そして、rは0、1、2を表す。)
(53) R ,R 及びR が、異なって、水素原子、ハロゲン原子、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基である上記(52)に記載の医薬。
(54) R がトリフルオロメチル又はシクロプロピルである上記(52)~(53)のいずれかに記載の医薬。
(55) rが1である上記(52)~(54)のいずれかに記載の医薬。
(56) 次の一般式(V)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化16]



(式中、A は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するピロリジンの窒素原子と結合し
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するシクロプロピルと結合する。
 そして、上記A のフェニル、上記A のヘテロアリール環及び上記A のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択されるものであり、
 上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、3~5員のシクロアルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B1のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピペリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキソ-8-アザスピロ[4.5]デカンー8-イル、2-オキソ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンー6-イル、3-オキソー8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンー8-イル、2-オキソー5-アザビシクロ[2.2.2]オクタンー5-イル、2-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンー5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。)
(57) A が置換基を有しても良いフェニルである上記(56)に記載の医薬。
(58) A が置換基を有しても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環である上記(56)に記載の医薬。
(59) A のヘテロアリール環がチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである上記(58)に記載の医薬。
(60) A のヘテロアリール環がピリジンである上記(58)に記載の医薬。
(61) A が置換基を有しても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である上記(56)に記載の医薬。
(62) A のヘテロ縮合環がキノリン、ベンゾ[d]チアゾールである上記(61)に記載の医薬。
(63) B が置換基を有しても良いフェニルである上記(56)~(62)のいずれかに記載の医薬。
(64) B が置換基を有しても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環である上記(56)~(62)のいずれかに記載の医薬。
(65) B のヘテロアリール環が、ピリジンである上記(63)に記載の医薬。
(66) B が置換基を有しても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である上記(56)~(62)のいずれかに記載の医薬。
(67) B のヘテロ縮合環が、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、キノリンである上記(66)に記載の医薬。
(68) B のヘテロ縮合環が、ベンゾ[d]オキサゾールである上記(66)に記載の医薬。
(69) 次の一般式(VI)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化17]



(式中、A は、置換基を有していても良いフェニル、又は環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接する環状アミンの窒素原子と結合し
 B は、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環と、ベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するメチレン基と結合する。
 そして、上記A のフェニル及び上記A のヘテロアリール環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択されるものであり、
 上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、3~5員のシクロアルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピペリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキソ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキソー5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンー5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良く、
 uは0、1、2を表す。)
(70) A が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環である上記(69)に記載の医薬。
(71) A のヘテロアリール環がチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである上記(70)に記載の医薬。
(72) A のヘテロアリール環がピリジンである上記(70)に記載の医薬。
(73) (R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(5-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((1S,5R)-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((1R,5S)-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-N-(1-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド、
(R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(S)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸、
(S)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸、
(R)-2-(1H-インダゾール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、(R)-2-(4-イソブチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド、
(S)-2-(4-イソブチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキシアミド、
(S)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(1,1-ジオキサイドチオモルホリノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-1-(4-クロロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3S,4S)-4-フルオロ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-ニトロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-イソブチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド、
(R)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-アミノフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-アセトアミドフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-N-(3-シアノ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド、
(S)-N-(3-シアノ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド、
(R)-3-(2-(1H-インドール-6-イル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(S)-3-(2-(1H-インドール-6-イル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(S)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-モルホリノフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
3-(2-(4-モルホリノフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(R)-2-(4-モルホリノフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-エチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-エチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(5,6-ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((S)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-N-((R)-1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)-2-(キナゾリン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(キノリン-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(キノリン-7-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド-2,2-d2、
(R)-2-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド、
2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(1S,2S)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(4-ブロモフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-酢酸(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メチル、
(S)-酢酸(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メチル、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(メトキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(メトキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(1S,2S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(3-メチルピラジン-2-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-3-(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド、
(3R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン 1-オキシド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-メチル-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-アミノ-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-アミノ-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(2,2-ジメチルモルホリノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-N-(3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-モルホリノフェニル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド、
(S)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド、
(R)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-N-(1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(3-(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸エチル、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(3-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-モルホリノフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-N-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド、
(S)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド及び
(R)-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
(74) 関節リウマチの予防又は治療のための医薬を製造するための、上記(1)~(73)のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
(75) 関節リウマチの予防又は治療のために使用される上記(1)~(73)のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(76) ヒトにおける関節リウマチを処置する方法であって、前記方法が有効量の上記(1)~(73)のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。

発明の効果

[0010]
 本発明化合物は、Cav3.2チャネルを阻害し、関節リウマチに伴う痛みの軽減作用を有する。

図面の簡単な説明

[0011]
[図1] CFA誘発関節リウマチモデルのPWLに対する化合物Aの効果を示す。 two-way ANOVAで解析後 、Bonferroni testにより有意差検定を行った。 :p<0.05 vs ビヒクル

発明を実施するための形態

[0012]
 次に本発明をさらに詳細に説明する。
 本願明細書において、C 1-8アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、iso-プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、iso-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。
 1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基としては、1~3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、iso-プロピル基、ブチル基又はtert-ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基又は2-フルオロエチル基等が挙げられる。
 C 1-8アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、iso-プロポキシ基、ブトキシ基、iso-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
 1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基としては、1~3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、iso-プロポキシ基、ブトキシ基又はtert-ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、2-クロロエトキシ基、2-ブロモエトキシ基、2-フルオロエトキシ基、又は2,2,2-トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
 ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等が挙げられる。
 C 1-8アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
 アシル基としては、好ましくは、炭素数1~7個のアシル基が挙げられ、更に好ましくは、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
 ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシプロパン-2-イル基等が挙げられる。
 アシルオキシ基で置換されたC 1-8アルキル基としては、アセチルオキシメチル基等が挙げられる。
 ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基としては、2-ヒドロキシエトキシ基等が挙げられる。
 C 1-8アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基等が挙がられる。
 (C 1-8アルコキシ基で置換されたC 1-8アルキル)アミノ基としては、(2-メトキシエチル)アミノ基等が挙げられる。
 3~5員のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基等が挙げられる。
 C 1-8アルキルアミノ基としては、エチルアミノ基等が挙がられる。
 C 2-12ジアルキルアミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
 (C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシ基で置換されたC 1-8アルキル)アミノ基としては、N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基等が挙げられる。
 トリ(C 1-8アルキル)シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられる。
 アシルアミノ基としては、アセチルアミノ基等が挙げられる。
 (N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基としては、(N-アセチル)(N-エチル)アミノ基等が挙げられる。
 3~6員の環状エーテルとしては、THF、オキセタン等が挙げられる。
 C 1-8アルコキシ基で置換されたC 1-8アルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、iso-プロポキシ基、ブトキシ基、iso-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等の炭素数1~6のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、iso-プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、iso-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。
 C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基としては、エトキシカルボニルで置換されたイソプロピルオキシ基等が挙げられる。
[0013]
 「互変異性体」としては、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動による相互変換を含む。
 「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置の点で異なる化合物を指す。例えば、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の立体異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれ、更にはエナンチオマーやジアステレオマーの混合物も本発明に含まれる。
 また、本発明化合物には、後記実施例134にあるようなピリジンが、ピリジン 1-オキシドである化合物や、ピロリジン 1-オキシド、ピペリジン 1-オキシドである化合物等も含まれる。
[0014]
 上記一般式(I)で表される化合物の「薬理学的に許容される塩」としては、酸付加塩として、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸塩、ギ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シュウ酸、リンゴ酸などの有機酸塩などを用いることができるが、これらに限定されることはない。また、塩基付加塩として、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの無機塩基との塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機塩基との付加塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
[0015]
 「溶媒和物」とは、本発明化合物と化学量論量の1つ以上の薬学的に許容し得る溶媒分子とを含む分子複合体の形態を意味し、溶媒分子としては、エタノール等のアルコールや水が挙げられる。溶媒分子が水の場合は水和物と呼ぶこともあり、水和物としては、1水和物、2水和物等を挙げることができる。
[0016]
 また本発明化合物には、プロドラッグや安定同位体で置換された誘導体も含まれる。同位体の例としては、それぞれ H、 H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F、および 36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。
[0017]
 「関節リウマチの治療又は予防」には、疾患を完治させる場合のみならず、関節リウマチに伴う腫れや痛み等の少なくとも一つの病状を軽減させる場合や、当該病状の悪化を阻止する場合なども含まれる。
[0018]
本発明の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の医薬上許容される担体と混合し製剤化することができる。ここで、医薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、着色剤、矯味剤及び矯臭剤等を挙げることができる。
[0019]
 剤型としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤のような経口剤、点眼剤、点鼻剤、塗布剤、貼付剤、噴霧剤、ゲル剤、クリーム剤のような外用剤、注射剤等の形態を挙げることができ、経口的又は非経口的に投与することができる。
[0020]
 本発明の医薬の投与量は、特に限定されず、年齢、性別、体重、症状、治療効果、投与方法、物質や塩の種類、薬剤に対する感受性、治療効果等に応じて適宜増減することができるが、通常、成人に対して、経口剤の場合は、一回につき、0.01mgから1000mg、好ましくは0.1mgから500mg、さらに好ましくは0.1mgから300mgの範囲で一日1回から6回で投与されるか、外用剤の場合は、一回につき、0.01mgから2000mg、好ましくは0.05mgから1000mg、さらに好ましくは0.1mgから500mgの範囲で一日1回から6回で使用されるか、注射剤の場合は、一回につき、0.001mgから1000mg、好ましくは0.1mgから100mg、さらに好ましくは0.1mgから50mgの範囲で一日1回から6回で使用される。
[0021]
一般合成法
 本発明の化合物は、市販の化合物を原料として、公知の方法あるいは以下に記載した方法を用いて製造することができる。公知の方法としては、第5版 実験化学講座(丸善出版)、新編 ヘテロ環化合物(講談社)、Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley)等に記載された方法がある。
 本製造法を用いて製造される化合物によっては、製造の各段階において、官能基の保護あるいは脱保護、転化あるいは導入が効果的な場合がある。このような場合は、記載された製造方法の操作あるいは順序に限らず、公知の方法を用いて適切な操作あるいは順序を適用することができる。
 本発明化合物のプロドラッグは、製造の各段階においてアミド化、エステル化、アルキル化等、公知の方法を適用することで製造することができる。
 本製造方法を用いて製造される化合物によっては、各種の塩、水和物、結晶多形を含有することがある。また、光学異性体、幾何異性体あるいは互変異生体が存在し得る場合、特に限定しない場合においては、いずれかの比率の混合物を含有することがある。これらの異性体の混合物は、公知の方法により分離することができる。
[0022]
 以下に本発明の化合物の製造方法について記載するが、本発明の化合物の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
[0023]
 本明細書では以下の略号を用いることがある。
M:モル濃度、N:規定、MS:マススペクトル、[M+H] :プロトン化分子イオンピーク、[M+Na] :ナトリウムイオン付加分子イオンピーク、[M-H] :脱プロトン化分子イオンピーク、CDCl :重クロロホルム、DMSO-d :重ジメチルスルホキシド、CD OD:重メタノール、 H NMR:プロトン核磁気共鳴、Me:メチル基、Et:エチル基、t-Bu:tert-ブチル基、CN:シアノ基、CF :トリフルオロメチル基、Ts:p-トルエンスルホニル基、Boc:tert-ブトキシカルボニル基、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、THF:テトラヒドロフラン、DME:1,2-ジメトキシエタン、HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート、HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、WSC:1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、DMT-MM:4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、DIBAL-H:水素化ジイソブチルアルミニウム、L-セレクトライド:水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、BINAP:2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、DMSO:ジメチルスルホキシド、FBS:牛胎児血清、DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地、CO :二酸化炭素、NaCl:塩化ナトリウム、KCl:塩化カリウム、MgCl :塩化マグネシウム、CaCl :塩化カルシウム、CsCl:塩化セシウム、CsF:フッ化セシウム、HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸、EGTA:グリコールエーテルジアミン4酢酸
[0024]
 一般式(Z)で表される化合物の製造方法を以下に記載する。
[0025]
[化18]


[0026]
 一般式中、A は、例えば、上記一般式(I)で表される化合物中のA 、又は上記一般式(II)で表される化合物中の
[化19]


を表し、
[0027]
[化20]


[0028]
は、例えば、上記一般式(I)で表される化合物中の
[化21]


[0029]
又は、上記一般式(II)で表される化合物中の
[化22]


[0030]
を表し、
 Xは、一般式(I)で表される化合物若しくは上記一般式(II)で表される化合物中の、
[0031]
[化23]


又は
[化24]


[0032]
を表し、
 そして、B は、例えば、一般式(I)で表される化合物中のB 又は上記一般式(VI)で表される化合物中のB 2を表す。
 一般式(III)~(VI)等で表される化合物も同様にして製造することができる。
[0033]
化合物(Z)の製造法
 上記化合物(Z)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[0034]
(製造法1)
[化25]


[式中の記号は前記と同義とする。]
[0035]
 化合物(Z)は、化合物(Z-A)と化合物(Z-B)をDMF等の適切な溶媒中、HATUあるいはWSC等の縮合剤、必要に応じてHOBTあるいはDMAP等の添加剤、必要に応じてトリエチルアミン、DIPEA等の塩基の存在下、0℃~100℃で反応させることにより製造することができる。
 また、化合物(Z-A)に対して、化合物(Z-B)に対応するカルボン酸クロライドあるいはカルボン酸無水物をテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、必要であればトリエチルアミン、DIPEA、ピリジン等の塩基の存在下0℃~100℃で反応させることにより製造することができる。
 その他にもChristian A.G.N. Montalbetti, et al,Tetrahedron, 61(46), 2005, 10827-10852.に記載されている、あるいはそれに準ずる縮合反応を用いて、化合物(Z-A)および化合物(Z-B)、あるいはそれぞれに準ずる化合物から製造することができる。
[0036]
 化合物(Z-A)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[化26]


[式中、Prgは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
[0037]
 化合物(Z-A)は、化合物(Z-C)をメタノール等の適切な溶媒中、あるいは無溶媒中、塩化水素あるいはトリフルオロ酢酸等の酸を-10℃~100℃で反応させることで製造することができる。
 また、化合物(Z-A)は、化合物(Z-C)をメタノール等の適切な溶媒中0℃~100℃で、パラジウム炭素あるいは水酸化パラジウム等の触媒を用いた水素添加反応により製造することができる。
 その他にも、Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley)等に記載されている、あるいはそれに準ずる保護基の脱保護反応を用いて、化合物(Z-C)あるいはそれに準ずる化合物から製造することができる。
[0038]
 化合物(Z-C)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[化27]


[式中、Prgは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を示す。Lvは脱離基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
[0039]
 化合物(Z-C)は、化合物(Z-D)と化合物(Z-E)をDMF等の適切な溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ヨウ化銅等の金属触媒、必要に応じてBINAP、エチレンジアミン等の配位子、必要に応じてトリエチルアミン、DIPEA等の塩基の存在下、0℃~200℃で反応させることにより製造することができる。脱離基は、ハロゲンやトシル基等の適切な官能基を用いる。
 その他にも、化合物(Z-C)は、化合物(Z-D)と化合物(Z-E)をDMF等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、0℃~200℃で反応させることにより製造することができる。
 また、これらに準ずる反応を用いて、化合物(Z-D)および化合物(Z-E)、あるいはそれぞれに準ずる化合物から製造することができる。
[0040]
 化合物(Z-D)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献WO2014/159969、WO2012/154274、WO2017/190609あるいはWO2016/027195等に記載されている、あるいはそれらに準じる合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
[0041]
 化合物(Z-E)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の学術文献Cottet Fabrice, et al, Eur. J. Org. Chem. (2), 2002, 327-330.や公知の特許文献WO2013/088404やWO2010/064707等に記載されている、あるいはそれらに準じた合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
[0042]
 化合物(Z-B)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[化28]


[式中、Prgは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
[0043]
 化合物(Z-B)は、水とメタノールあるいはテトラヒドロフランとの混合溶媒等の適切な溶媒中、水酸化リチウムあるいは水酸化ナトリウム等の塩基と0℃~100℃で反応させることで化合物(Z-F)から製造することができる。
 その他にも、Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley)等に記載されている、あるいはそれに準ずる保護基の脱保護反応を用いて、化合物(Z-F)あるいはそれに準ずる化合物から製造することができる。
[0044]
 化合物(Z-F)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献WO2017/122754、WO2013/026914WO2015/073528や学術文献Radoslaw Laufer, Bioorg. Med. Chem, 22(17), 2014, 4968-4997.等に記載されている、あるいはそれらに準じる合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
[0045]
 また、化合物(Z-B)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献WO2013/144295、WO2014/010748あるいはWO2008/125337等に記載されている、あるいはそれらに準じる合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
[0046]
(製造法2)
[化29]


[式中、Lvは脱離基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
[0047]
 本発明の化合物(Z)は、化合物(Z-E)と化合物(Z-G)をDMF等の適切な溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ヨウ化銅等の金属触媒、必要に応じてBINAP、エチレンジアミン等の配位子、必要に応じてトリエチルアミン、DIPEA等の塩基の存在下、0℃~200℃で反応させることにより製造することができる。脱離基は、ハロゲンやトシル基等の適切な官能基を用いる。
 その他にも、化合物(Z)は、化合物(Z-E)と化合物(Z-G)をDMF等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、0℃~200℃で反応させることにより製造することができる。
 また、これらに準ずる反応を用いて、化合物(Z-E)および化合物(G-G)、あるいはそれぞれに準ずる化合物から製造することができる。
[0048]
 化合物(Z-G)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[化30]


[式中、Prgは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
[0049]
 化合物(Z-G)は、化合物(Z-H)をメタノールあるいはクロロホルムのような適切な溶媒中、あるいは無溶媒中、塩酸あるいはトリフルオロ酢酸等の酸と-10℃~100℃で反応させることで製造することができる。
 また、化合物(Z-G)は、化合物(Z-H)をメタノールあるいはTHF等の適切な溶媒中0℃~100℃で、パラジウム炭素あるいは水酸化パラジウム等の触媒を用いた水素添加反応により製造することができる。
 その他にも、Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley)等に記載されている、あるいはそれに準ずる保護基の脱保護反応を用いて、化合物(Z-H)またはそれに準ずる化合物から製造することができる。
[0050]
 化合物(Z-H)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[化31]


[式中、Prgは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
[0051]
 化合物(Z-H)は、化合物(Z-B)と化合物(Z-I)をDMF等の適切な溶媒中、HATUあるいはWSC等の縮合剤、必要に応じてHOBTあるいはDMAP等の添加剤、必要に応じてトリエチルアミン、DIPEA等の塩基の存在下、0℃~100℃で反応させることにより製造することができる。
 また、化合物(Z-I)に対して、化合物(Z-B)に対応するカルボン酸クロライドあるいはカルボン酸無水物をテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、必要であればトリエチルアミン、DIPEA、ピリジン等の塩基の存在下0℃~100℃で反応させることにより製造することができる。
 その他にもChristian A.G.N. Montalbetti, et al.,Tetrahedron, 61(46), 2005, 10827-10852.に記載されている、あるいはそれに準ずる縮合反応を用いて、化合物(Z-B)および化合物(Z-I)、あるいはそれぞれに準ずる化合物から製造することができる。
[0052]
 化合物(Z-I)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献WO2016/100154、WO2012/125893、WO2008/013130や学術文献Kyoji Tomita et al., J. Med. Chem., 45(25), 2002, 5564-5575.等に記載されている、あるいはそれらに準じる合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
実施例
[0053]
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
[0054]
 参考例および実施例で使用したカラム、PLC及びTLCは、特に記載がない限り、シリカゲルあるいはNHシリカゲルのいずれか、または両方を用いた。合成した化合物の分析には、 H NMR(400MHz)、大気圧イオン化高分解能飛行時間型質量分析計(ESI)、その他の適切な分析法を用いた。
 参考例及び実施例化合物名は、ケンブリッジソフト社製ChemDraw ver. 13、14または15のいずれかを用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって変換した名称を基に命名した。
[0055]
参考例1-1
(R)-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化32]


3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(230mg,1.02mmol)、(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(190mg,1.02mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(93mg,0.10mmol)、BINAP(67mg,0.22mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(196mg,2.04mmol)をトルエン(4.0mL)に懸濁し、窒素気流下85℃で3時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(白色アモルファス,116mg,34%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.23(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.40(br s,1H),4.69(br s,1H),6.9-7.0(m,1H),8.12(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
[0056]
参考例1-2
(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン
[化33]



参考例1-1で合成した(R)-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(116mg,0.35mmol)に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えてしばらく撹拌した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物(茶色油状物,60mg,74%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.08(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,1H),3.5-3.6(m,2H),3.7-3.9(m,1H),6.92(dd,1H,J=2,2Hz),8.11(d,1H,J=3Hz),8.17(s,1H).2H分観測できず
[0057]
参考例2
(R)-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化34]



参考例1-1と同様の手法に従い、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(940mg,4.14mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(950mg,5.10mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,41mg,3.0%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.28(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.70(dd,1H,J=6,10Hz),4.3-4.5(m,1H),4.68(br s,1H),8.10(s,2H).
[0058]
参考例3
((3S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化35]



3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(134mg,0.59mmol)、((3S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(100mg,0.49mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(45mg,0.05mmol)、XantPhos(57mg,0.10mmol)及び炭酸カリウム(137mg,0.99mmol)をトルエン(5.0mL)に懸濁し、窒素気流下85℃で16時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に酢酸エチルを加え、セライトで不溶物をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物(白色結晶,106mg,62%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.47(s,9H),3.24(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.7-3.9(m,2H),4.1-4.2(m,1H),4.4-4.5(m,1H),4.76(br s,1H),6.94(dd,1H,J=2,2Hz),8.12(d,1H,J=3Hz),8.24(s,1H).
[0059]
参考例4
(R)-(5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化36]



3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(383mg,1.70mmol)、(R)-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバミン酸tert-ブチル(300mg,1.41mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(93mg,0.10mmol)、XantPhos(164mg,0.28mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(272mg,2.83mmol)をトルエン(14mL)に懸濁し、窒素気流下85℃で16時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に酢酸エチルを加え、セライトで不溶物をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(黄色結晶,336mg,67%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.7-0.8(m,2H),0.8-1.0(m,2H),1.44(s,9H),3.10(d,1H,J=10Hz),3.5-3.6(m,1H),3.63(d,1H,J=9Hz),3.7-3.8(m,1H),3.8-3.9(m,1H),4.78(br s,1H),6.9-7.0(m,1H),8.09(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
[0060]
参考例5
(R)-(5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化37]



参考例4と同様の手法に従い、(R)-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバミン酸tert-ブチル(200mg,0.94mmol)及び5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(255mg,1.13mmol)を用いて表題化合物(黄色結晶,271mg,80%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.7-0.8(m,2H),0.8-1.0(m,2H),1.44(s,9H),3.11(d,1H,J=10Hz),3.5-3.6(m,1H),3.63(d,1H,J=9Hz),3.7-3.8(m,1H),3.8-3.9(m,1H),4.76(br s,1H),6.80(dd,1H,J=3,9Hz),7.49(d,1H,J=9Hz),7.98(d,1H,J=3Hz).
[0061]
参考例6
(R)-(5-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化38]



参考例4と同様の手法に従い、(R)-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバミン酸tert-ブチル(200mg,0.94mmol)及び2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(255mg,1.10mmol)を用いて表題化合物(黄色結晶,192mg,56%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.8-1.0(m,2H),1.44(s,9H),3.32(d,1H,J=10Hz),3.57(d,1H,J=8Hz),3.74(d,1H,J=11Hz),3.8-3.9(m,2H),4.77(br s,1H),6.93(d,1H,J=0.8Hz).
[0062]
参考例7-1
(2S,4R)-4-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[化39]



(2S,4R)-4-アミノ-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg,1.25mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(264mg,1.50mmol)をDMF(13mL)に溶解した後、DIPEA(691μL,4.01mmol)及びHATU(570mg,1.50mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(無色油状物,365mg,82%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.1-1.2(m,3H),1.43(s,9H),1.7-1.9(m,3H),3.0-3.1(m,1H),3.51(s,2H),3.5-3.7(m,1H),3.7-4.0(m,1H),4.4-4.6(m,1H),5.31(d,1H,J=7Hz),7.04(d,2H,J=8Hz),7.10(d,2H,J=8Hz).
[0063]
参考例7-2
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3R,5S)-5-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化40]



参考例7-1で合成した(2S,4R)-4-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(365mg,1.02mmol)に氷冷下で2N塩酸メタノール溶液(15mL)を加えて室温で2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0-40%)により精製し表題化合物(白色結晶,270mg,103%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.13(d,3H,J=6Hz),1.5-1.7(m,3H),1.8-1.9(m,1H),2.51(dd,1H,J=5,12Hz),3.1-3.2(m,1H),3.38(dd,1H,J=7,12Hz),3.50(s,2H),4.3-4.5(m,1H),5.50(br s,1H),7.05(d,2H,J=8Hz),7.12(d,2H,J=8Hz).
[0064]
参考例8
(3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化41]



参考例4と同様の手法に従い、(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(250mg,1.26mmol)及び3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(342mg,1.51mmol)を用いて表題化合物(無色油状物,103mg,23%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.1-1.2(m,1H),1.2-1.3(m,1H),1.46(s,9H),1.8-2.0(m,1H),3.4-3.7(m,3H),3.75(d,1H,J=8Hz),5.13(br s,1H),6.93(dd,1H,J=2,2Hz),8.09(d,1H,J=2Hz),8.20(s,1H).
[0065]
参考例9
(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化42]



(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(250mg,1.34mmol)をDMF(13mL)に溶解した後、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピラジン(294mg,1.61mmol)及び炭酸カリウム(371mg,2.68mmol)を加えて120℃で20時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、クロロホルム及びメタノールの混液で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(白色結晶,292mg,65%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.43(dd,1H,J=4,11Hz),3.5-3.7(m,2H),3.82(dd,1H,J=6,11Hz),4.39(br s,1H),4.74(d,1H,J=7Hz),8.03(s,1H),8.14(s,1H).
[0066]
参考例10
(R)-(1-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化43]



参考例4と同様の手法に従い、(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(200mg,1.07mmol)及び5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(323mg,1.29mmol)を用いて表題化合物(黄色油状物,139mg,30%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.33(dd,1H,J=5,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.7-3.8(m,1H),4.3-4.5(m,1H),4.84(br s,1H),6.95(d,1H,J=3Hz),8.07(d,1H,J=3Hz).
[0067]
参考例11-1
1-ベンジル-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
[化44]



参考例7-1と同様の手法に従い、3-(アザニル)-1-ベンジルピロリジン-3-カルボン酸メチル(250mg,1.07mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(226mg,1.28mmol)用いて表題化合物(白色結晶,362mg,86%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.4-2.5(m,1H),2.5-2.7(m,1H),2.75(d,1H,J=10Hz),2.79(d,1H,J=10Hz),2.8-2.9(m,1H),3.50(s,2H),3.54(d,1H,J=13Hz),3.62(d,1H,J=13Hz),3.70(s,3H),6.03(br s,1H),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H),7.2-7.3(m,5H).
[0068]
参考例11-2
3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
[化45]



参考例11-1で合成した1-ベンジル-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(362mg,0.92mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(36mg)を加えて水素気流下4時間室温で撹拌した。不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0-40%)により精製し表題化合物(94mg,34%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.0-2.2(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.9-3.0(m,1H),3.10(d,1H,J=12Hz),3.1-3.2(m,1H),3.33(d,1H,J=12Hz),3.51(s,2H),3.73(s,3H),6.35(br s,1H),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H).
[0069]
参考例12-1
(R)-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化46]



参考例9と同様の手法に従い、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(540mg,2.33mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(520mg,2.79mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,706mg,90%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.35(dd,1H,J=4,10Hz),3.5-3.7(m,2H),3.75(dd,1H,J=6,10Hz),4.38(br s,1H),4.68(br s,1H),6.92(d,1H,J=0.7Hz).
[0070]
参考例12-2
(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミン
[化47]



参考例7-2と同様の手法に従い、参考例12-1で合成した(R)-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(706mg,2.09mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,480mg,97%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.34(br s,2H),1.8-1.9(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.23(dd,1H,J=4,10Hz),3.5-3.6(m,1H),3.6-3.7(m,2H),3.7-3.9(m,1H),6.90(br s,1H).
[0071]
参考例13
(R)-(1-(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化48]



参考例4と同様の手法に従い、5-ブロモ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(310mg,1.29mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(289mg,1.55mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,22mg,4.9%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.5-2.6(m,3H),3.20(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.4(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.61(dd,1H,J=6,10Hz),4.40(br s,1H),4.70(br s,1H),7.00(d,1H,J=3Hz),7.98(d,1H,J=3Hz).
[0072]
参考例14-1
(R)-(1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチル
[化49]



参考例3と同様の手法に従い、2-(5-ブロモピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(210mg,0.97mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(217mg,1.17mmol)を用いて表題化合物(茶色アモルファス,187mg,60%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.58(s,6H),1.9-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.80(br s,1H),3.17(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.4(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.56(dd,1H,J=6,10Hz),4.36(br s,1H),4.96(br s,1H),6.99(dd,1H,J=2,2Hz),7.78(d,1H,J=3Hz),8.01(d,1H,J=2Hz).
[0073]
参考例14-2
(R)-2-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
[化50]



参考例7-2と同様の手法に従い、参考例14-1で合成した(R)-(1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチル(187mg,0.58mmol)を用いて表題化合物(茶色油状物,114mg,88%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.59(s,6H),1.7-1.9(m,1H),2.1-2.3(m,1H),3.03(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.4(m,1H),3.4-3.6(m,4H),3.7-3.8(m,1H),6.99(dd,1H,J=2,2Hz),7.80(d,1H,J=3Hz),8.00(d,1H,J=2Hz).1H分観測できず
[0074]
参考例15
(R)-(1-(8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチル
[化51]



参考例4と同様の手法に従い、6-ブロモ-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(250mg,0.94mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(211mg,1.13mmol)を用いて表題化合物(茶色油状物,90mg,26%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.17(dd,1H,J=4,9Hz),3.2-3.4(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.5-3.6(m,1H),4.40(br s,1H),4.79(br s,1H),7.19(d,1H,J=0.8Hz),7.40(d,1H,J=1Hz),7.56(d,1H,J=0.8Hz),7.64(d,1H,J=1Hz).
[0075]
参考例16
2-(4-(1,1-ジオキサイドチオモルホリノ)フェニル)酢酸エチル
[化52]



参考例3と同様の手法に従い、2-(4-ブロモフェニル)酢酸エチル(300mg,1.23mmol)及び1,1-ジオキサイドチオモルホリン(334mg,2.47mmol)を用いて表題化合物(淡黄色油状物,30mg,8.2%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.26(t,3H,J=7Hz),3.0-3.1(m,4H),3.54(s,2H),3.8-3.9(m,4H),4.12(q,2H,J=7Hz),6.8-6.9(m,2H),7.2-7.3(m,2H).
[0076]
参考例17
2-(4-(トリメチルシリル)フェニル)酢酸エチル
[化53]



窒素雰囲気下、マグネシウム(168mg,6.98mmol)及びTHF(1.0mL)を加えた丸底フラスコに少量のヨウ素を加え、次いでTHF(3.4mL)に溶解した2-(4-ブロモフェニル)酢酸エチル(500mg,2.06mmol)を加えて30分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、クロロトリメチルシラン(520μL,4.11mmol)を加えて2時間加熱還流した。室温まで放冷した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(無色油状物,30mg,6.2%)を得た。
H NMR(CD OD,400MHz):δ=0.25(s,9H),1.24(t,3H,J=7Hz),3.59(s,2H),4.10(q,2H,J=7Hz),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,2H).
[0077]
参考例18
(3S,4S)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[化54]



参考例7-1と同様の手法に従い、(3S,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg,1.22mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(259mg,1.47mmol)を用いて表題化合物(黄色粉末,369mg,83%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.45(s,9H),1.8-1.9(m,1H),3.1-3.7(m,6H),4.43(br s,1H),4.8-5.1(m,1H),5.32(br s,1H),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H).
[0078]
参考例19
3-シアノ-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[化55]



参考例7-1と同様の手法に従い、3-アミノ-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,1.42mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(300mg,1.70mmol)を用いて表題化合物(黄色油状物,454mg,86%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.44(s,9H),1.8-1.9(m,1H),2.2-2.6(m,2H),3.3-3.4(m,1H),3.4-3.6(m,4H),3.9-4.0(m,1H),6.3-6.4(m,1H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.10(d,2H,J=8Hz).
[0079]
参考例20-1
1-ベンジル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
[化56]



3-アミノ-1-ベンジルピロリジン-3-カルボン酸メチル(500mg,2.13mmol)、DIPEA(788μL,4.57mmol)及びBoc無水物(931mg,4.27mmol)をクロロホルム(21mL)に溶解して室温で16時間撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、クロロホルムで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(無色油状物,522mg,73%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.42(s,9H),1.9-2.0(m,1H),2.5-2.7(m,2H),2.7-3.0(m,3H),3.61(d,1H,J=13Hz),3.68(d,1H,J=13Hz),3.74(s,3H),5.12(br s,1H),7.2-7.4(m,5H).
[0080]
参考例20-2
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
[化57]



参考例11-2と同様の手法に従い、実施例20-1で合成した1-ベンジル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(522mg,1.56mmol)を用いて3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸メチルの粗体(無色油状物,402mg)を得た。参考例4と同様の手法に従い、得られた3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸メチルの粗体(402mg)及び(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(423mg,1.87mmol)を用いて表題化合物(34mg,5.8%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),2.3-2.5(m,1H),2.5-2.6(m,1H),3.5-3.6(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.79(s,3H),4.01(d,1H,J=10Hz),5.17(br s,1H),6.9-7.0(m,1H),8.11(d,1H,J=3Hz),8.22(s,1H).
[0081]
参考例21-1
3-シアノ-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[化58]



参考例7-1と同様の手法に従い、3-アミノ-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,1.42mmol)及び2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(348mg,1.70mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,352mg,62%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),2.2-2.6(m,2H),3.3-3.7(m,3H),3.68(s,2H),3.9-4.1(m,1H),5.7-5.8(m,1H),7.40(d,2H,J=8Hz),7.64(d,2H,J=8Hz).
[0082]
参考例21-2
3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
[化59]



参考例7-2と同様の手法に従い、参考例21-1で合成した3-シアノ-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(352mg,0.89mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,213mg,73%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.0-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,2H),3.0-3.1(m,1H),3.14(d,1H,J=12Hz),3.1-3.2(m,1H),3.35(d,1H,J=12Hz),3.61(s,2H),3.75(s,3H),6.52(br s,1H),7.40(d,2H,J=8Hz),7.61(d,2H,J=8Hz).
[0083]
参考例22-1
(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸ジメチル
[化60]



(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸(2.0g,15.4mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、塩化チオニル(2.79mL,38.4mmol)及び少量のDMFを加えて室温で4時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えてしばらく撹拌した後、分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物(茶色油状物,2.09g,86%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),2.1-2.2(m,2H),3.71(s,6H).
[0084]
参考例22-2
(1S,2S)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
[化61]



参考例22-1で合成した(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(2.09g,13.2mmol)をメタノール(13mL)及び水(2.0mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(6.28mL)を加えて室温で16時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加えてクロロホルムで洗浄し、2N塩酸水溶液を加えて水層のpHを2~3とした後、クロロホルム及びメタノールの混液で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物(茶色油状物,1.45g,76%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.4-1.6(m,2H),2.1-2.2(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.72(s,3H).1H分観測できず
[0085]
参考例22-3
(1S,2S)-2-((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル
[化62]



参考例7-1と同様の手法に従い、参考例22-2で合成した(1S,2S)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(363mg,2.52mmol)及び2-ブロモ-4-フルオロアニリン(574mg,3.02mmol)を用いて表題化合物(515mg,65%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,1H),1.5-1.6(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.75(s,3H),7.05(ddd,1H,J=6,8,9Hz),7.31(dd,1H,J=3,8Hz),7.76(br s,1H),8.28(dd,1H,J=6,9Hz).
[0086]
参考例22-4
(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル
[化63]



参考例22-3で合成した(1S,2S)-2-((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(515mg,1.63mmol)、ヨウ化銅(I)(31mg,0.16mmol)、1,10-フェナントロリン(59mg,0.33mmol)及び炭酸セシウム(796mg,2.44mmol)をDME(5.0mL)に懸濁し、窒素気流下で16時間加熱還流した。室温まで放冷した反応液をセライトでろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(淡黄色結晶,226mg,59%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.7-1.8(m,2H),2.4-2.5(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.75(s,3H),7.0-7.1(m,1H),7.19(dd,1H,J=2,8Hz),7.55(dd,1H,J=5,9Hz).
[0087]
参考例23-1
2-(4-モルホリノフェニル)酢酸エチル
[化64]



2-(4-ブロモフェニル)酢酸エチル(1.28g,5.27mmol)、モルホリン(917μL,10.5mmol)、酢酸パラジウム(118mg,0.53mmol)、tert-ブチルXPhos(447mg,1.05mmol)及び炭酸セシウム(3.43g,10.5mmol)をトルエン(25mL)に懸濁し、窒素気流下110℃で16時間撹拌した。室温まで放冷した反応液をセライトでろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(黄色結晶,760mg,58%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.25(t,3H,J=7Hz),3.1-3.2(m,4H),3.53(s,2H),3.8-3.9(m,4H),4.14(q,2H,J=7Hz),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.2(m,2H).
[0088]
参考例23-2
2-(4-モルホリノフェニル)酢酸
[化65]



参考例23-1で合成した2-(4-モルホリノフェニル)酢酸エチル(760mg,3.05mmol)をメタノール(5.0mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(4.6mL)を加えて室温で16時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加えてクロロホルムで洗浄し、2N塩酸水溶液を加えて中和した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にクロロホルム及びメタノールの混液を加えてしばらく撹拌し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物の粗体(白色粉末,733mg)を得た。
H NMR(CD OD,400MHz):δ=3.0-3.1(m,4H),3.38(s,2H),3.8-3.9(m,4H),6.8-6.9(m,2H),7.2-7.3(m,2H).1H分観測できず
[0089]
参考例24
3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-3-エチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[化66]



参考例7-1と同様の手法に従い、3-アミノ-3-エチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg,2.33mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(493mg,2.80mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,782mg,90%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.7-0.8(m,3H),0.9-1.0(m,2H),1.44(s,9H),1.5-2.5(m,5H),3.1-3.6(m,6H),5.14(d,1H,J=14Hz),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H).
[0090]
参考例25-1
(1S,2S)-2-((2-ブロモフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル
[化67]



参考例22-1と同様の手法に従い、(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸(500mg,3.84mmol)を用いて(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸ジメチルの粗体(茶色油状物,695mg)を得た。参考例22-2と同様の手法に従い、得られた(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸ジメチルの粗体(695mg)を用いて(1S,2S)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(427mg,77%)を得た。参考例7-1と同様の手法に従い、得られた(1S,2S)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(427mg,2.96mmol)及び2-ブロモアニリン(612mg,3.56mmol)を用いて表題化合物(黄色粉末,397mg,45%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,1H),1.5-1.6(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.74(s,3H),6.9-7.0(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.54(dd,1H,J=1,8Hz),7.93(br s,1H),8.30(d,1H,J=8Hz).
[0091]
参考例25-2
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル
[化68]



参考例22-4と同様の手法に従い、参考例25-1で合成した(1S,2S)-2-((2-ブロモフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(397mg,1.33mmol)を用いて表題化合物(95mg,33%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.7-1.8(m,2H),2.4-2.5(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.75(s,3H),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,1H),7.6-7.7(m,1H).
[0092]
参考例26-1
(1S,2S)-2-((2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル
[化69]



参考例7-1と同様の手法に従い、参考例22-2で合成した(1S,2S)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(344mg,2.39mmol)及び2-ブロモ-4,5-ジフルオロアニリン(596mg,2.87mmol)を用いて表題化合物(313mg,39%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.4-1.6(m,2H),2.1-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.75(s,3H),7.3-7.4(m,1H),7.79(br s,1H),8.3-8.4(m,1H).
[0093]
参考例26-2
(1S,2S)-2-(5,6-ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル
[化70]



参考例22-4と同様の手法に従い、参考例26-1で合成した(1S,2S)-2-((2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(313mg,0.94mmol)を用いて表題化合物(淡黄色油状物,68mg,29%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.7-1.8(m,2H),2.4-2.5(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.75(s,3H),7.3-7.4(m,1H),7.4-7.5(m,1H).
[0094]
参考例27
2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)酢酸エチル
[化71]



2-(4-ブロモフェニル)酢酸エチル(1.0g,4.11mmol)、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(816mg,8.23mmol)、酢酸パラジウム(92mg,0.41mmol)、XPhos(270mg,0.57mmol)及び炭酸セシウム(2.68g,8.23mmol)をトルエン(30mL)に懸濁し、窒素気流下110℃で16時間撹拌した。室温まで放冷した後セライトで不溶物をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(無色油状物,1.26g,117%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.24(t,3H,J=7Hz),3.50(s,2H),4.01(br s,4H),4.13(q,2H,J=7Hz),4.83(br s,4H),6.4-6.5(m,2H),7.1-7.2(m,2H).
[0095]
参考例28-1
(1S,2S)-2-((2-ブロモ-5-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル
[化72]



参考例22-2で合成した(1S,2S)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(294mg,2.04mmol)及び2-ブロモ-5-フルオロアニリン(465mg,2.45mmol)をDMF(15mL)に溶解した後、DIPEA(1.13mL,6.56mmol)及びHATU(931mg,2.45mmol)を加えて50℃で16時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(象牙色粉末,210mg,33%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,1H),1.5-1.6(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.74(s,3H),6.73(ddd,1H,J=3,8,9Hz),7.49(dd,1H,J=6,9Hz),7.95(br s,1H),8.21(dd,1H,J=2,11Hz).
[0096]
参考例28-2
(1S,2S)-2-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル
[化73]



参考例22-4と同様の手法に従い、参考例28-1で合成した(1S,2S)-2-((2-ブロモ-5-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(210mg,0.66mmol)を用いて表題化合物(象牙色粉末,47mg,30%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.7-1.8(m,2H),2.4-2.5(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.75(s,3H),7.0-7.1(m,1H),7.31(dd,1H,J=2,8Hz),7.38(dd,1H,J=4,9Hz).
[0097]
参考例29-1
トランス-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
[化74]



参考例22-2と同様の手法に従い、トランス-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸ジエチル(7.3g,39.2mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,5.91g,95%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.28(t,3H,J=7Hz),1.4-1.6(m,2H),2.1-2.3(m,2H),4.16(q,2H,J=7Hz).1H分観測できず
[0098]
参考例29-2
トランス-2-((2-ブロモフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
[化75]



参考例28-1と同様の手法に従い、参考例29-1で合成したトランス-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(2.0g,12.6mmol)及び2-ブロモアニリン(2.61g,15.2mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,3.42g,87%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.30(t,3H,J=7Hz),1.4-1.5(m,1H),1.5-1.6(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.2-2.3(m,1H),4.19(q,2H,J=7Hz),6.9-7.0(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.55(dd,1H,J=1,8Hz),7.90(br s,1H),8.33(d,1H,J=8Hz).
[0099]
参考例29-3
トランス-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
[化76]



参考例22-4と同様の手法に従い、参考例29-2で合成したトランス-2-((2-ブロモフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(3.42g,11.0mmol)を用いて表題化合物(淡黄色油状物,1.22g,48%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.29(t,3H,J=7Hz),1.7-1.8(m,2H),2.4-2.5(m,1H),2.7-2.8(m,1H),4.20(q,2H,J=7Hz),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,1H),7.6-7.7(m,1H).
[0100]
参考例30-1
(1S,2S)-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
[化77]



(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸(2.5g,19.2mmol)をエタノール(38mL)に溶解し、塩化チオニル(3.48mL,48.0mmol)及び少量のDMFを加えて室温で4時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えてしばらく撹拌した後、分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して(1S,2S)-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸の粗体(淡象牙色油状物,3.66g)を得た。
参考例22-2と同様の手法に従い、得られた(1S,2S)-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸の粗体(3.66g)を用いて表題化合物(黄色油状物,2.31g,76%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.28(t,3H,J=7Hz),1.4-1.6(m,2H),2.1-2.3(m,2H),4.16(q,2H,J=7Hz).1H分観測できず
[0101]
参考例30-2
(1S,2S)-2-((2-ブロモ-5-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
[化78]



参考例28-1と同様の手法に従い、参考例30-1で合成した(1S,2S)-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(500mg,3.16mmol)及び2-ブロモアニリン(721mg,3.79mmol)を用いて表題化合物(象牙色粉末,530g,51%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.2-1.3(m,3H),1.4-1.5(m,1H),1.5-1.6(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.2-2.3(m,1H),4.19(q,2H,J=7Hz),6.7-6.8(m,1H),7.49(dd,1H,J=6,8Hz),7.93(br s,1H),8.23(dd,1H,J=3,11Hz).
[0102]
参考例30-3
(1S,2S)-2-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
[化79]



参考例22-4と同様の手法に従い、参考例30-2で合成した(1S,2S)-2-((2-ブロモ-5-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(530mg,1.61mmol)を用いて表題化合物(茶色油状物,141mg,35%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.29(t,3H,J=7Hz),1.7-1.8(m,2H),2.4-2.5(m,1H),2.7-2.8(m,1H),4.20(q,2H,J=7Hz),7.02(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.31(dd,1H,J=3,8Hz),7.38(dd,1H,J=4,9Hz).
[0103]
参考例31-1
2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)マロン酸ジメチル
[化80]



2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(5.00g,27.5mmol)、マロン酸ジメチル(5.46g,41.3mmol)及び炭酸セシウム(18.0g,55.1mmol)をジメチルスルホキシド(10.0mL)に溶解し、窒素気流下110℃で終夜撹拌した。室温まで放冷した反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:25-75%)により精製し表題化合物(黄色油状物,2.46g,32%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=3.81(s,6H),5.05(s,1H),7.67(d,1H,J=8Hz),7.97(d,1H,J=8Hz),8.84(s,1H).
[0104]
参考例31-2
2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)酢酸
[化81]



参考例31-1で合成した2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)マロン酸ジメチル(790mg,2.85mmol)をメタノール(18mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(3.6mL)を加えて50℃で終夜撹拌した。室温まで放冷した反応液に2N塩酸水溶液(3.5mL)を加えて水層のpHを6~7とした後、減圧下溶媒を留去して塩化ナトリウムを含む表題化合物(淡黄色結晶,864mg)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=3.85(s,2H),7.60(d,1H,J=8Hz),8.15(dd,1H,J=2,8Hz),8.86(s,1H).1H分観測できず
[0105]
参考例32-1
(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化82]



参考例4と同様の手法に従い、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(2.55g,11.3mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(1.50g,7.49mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,2.20g,89%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.3-3.6(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.3-4.5(m,1H),4.6-4.8(m,1H),6.82(dd,1H,J=3,9Hz),7.48(d,1H,J=9Hz),8.01(d,1H,J=3Hz).
[0106]
参考例32-2
(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン
[化83]



参考例1-2と同様の手法に従い、参考例32-1で合成した(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(2.20g,6.64mmol)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,1.50g,97%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.40(br s,2H),1.8-2.0(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.3-3.5(m,1H),3.5-3.6(m,2H),3.7-3.9(m,1H),6.80(dd,1H,J=3,9Hz),7.47(d,1H,J=9Hz),8.00(d,1H,J=3Hz).
[0107]
参考例33-1
2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸エチル
[化84]



4-ブロモフェニル酢酸エチル(6.0g,24.7mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.76g,32.1mmol)、酢酸パラジウム(276mg,1.23mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.6Mトルエン溶液,4.2mL,2.46mmol)及びリン酸カリウム一水和物(19.9g,86.4mmol)をトルエン(60.0mL)及び水(3.0mL)に懸濁し、窒素気流下100℃で16時間撹拌した。室温まで放冷した反応液をセライトパッドでろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-30%)により精製し表題化合物(黄色油状物,4.90g,97%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.24(t,3H,J=8Hz),1.8-1.9(m,1H),3.52(s,2H),4.12(q,2H,J=8Hz),7.01(d,2H,J=8Hz),7.15(d,2H,J=8Hz).
[0108]
参考例33-2
2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸
[化85]



参考例22-2と同様の手法に従い、参考例33-1で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸エチル(4.90g,24.0mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,3.80g,90%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,1H),3.60(s,2H),7.03(d,2H,J=8Hz),7.16(d,2H,J=8Hz).1H分観測できず
[0109]
参考例34
(R)-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化86]



参考例1-1と同様の手法に従い、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(260mg,1.61mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(200mg,1.07mmol)を用いて表題化合物(淡黄色シロップ,273mg,77%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.20(dd,1H,J=3,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.62(dd,1H,J=6,10Hz),4.38(br s,1H),4.69(br s,1H),6.55(d,2H,J=9Hz),7.45(d,2H,J=9Hz).
[0110]
参考例35
(S)-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化87]



参考例1-1と同様の手法に従い、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(260mg,1.61mmol)及び(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(200mg,1.07mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,236mg,67%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.20(dd,1H,J=3,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.62(dd,1H,J=6,10Hz),4.37(br s,1H),4.69(br s,1H),6.55(d,2H,J=9Hz),7.45(d,2H,J=9Hz).
[0111]
参考例36
(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化88]



参考例1-1と同様の手法に従い、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(67mg,0.29mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg,0.27mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,53mg,59%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.23(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.40(br s,1H),4.81(br s,1H),6.82(dd,1H,J=3,9Hz),7.47(d,1H,J=9Hz),7.99(d,1H,J=3Hz).
[0112]
参考例37
(S)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化89]


参考例1-1と同様の手法に従い、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(67mg,0.29mmol)及び(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg,0.27mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,59mg,66%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.24 (dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.40(br s,1H),4.89(br s,1H),6.82(dd,1H,J=3,9Hz),7.47(d,1H,J=9Hz),7.99(d,1H,J=3Hz).
[0113]
参考例38-1
(R)-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化90]


参考例9と同様の手法に従い、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(49mg,0.27mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg,0.27mmol)を用いて表題化合物(白色固体,86mg,97%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.50(dd,1H,J=5,12Hz),3.6-3.8(m,2H),3.88(dd,1H,J=6,12Hz),4.36(br s,1H),4.73(d,1H,J=7Hz),8.50(s,2H).
[0114]
参考例38-2
(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
[化91]


参考例1-2と同様の手法に従い、参考例38-1で合成した(R)-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(86mg,0.26mmol)を用いて表題化合物(白色固体,45mg,75%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.1-2.3(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.6-3.9(m,4H),8.50(s,2H).2H分観測できず
[0115]
参考例39
(R)-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化92]


参考例1-1と同様の手法に従い、4-ブロモ-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(144mg,0.59mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(100mg,0.54mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,112mg,60%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.15(dd,1H,J=4,9Hz),3.2-3.5(m,2H),3.55(dd,1H,J=6,10Hz),4.37(br s,1H),4.79(d,1H,J=7Hz),6.5-6.6(m,2H),7.04(t,1H,J=10Hz).
[0116]
参考例40-1
(1S,2S)-2-((2-ホルミルフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル
[化93]


参考例28-1と同様の手法に従い、(1S,2S)-2-((((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)オキシ)カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(1.17g,4.35mmol)及び2-アミノベンズアルデヒド(988mg,8.12mmol)を用いて表題化合物の粗体を得た。
[0117]
参考例40-2
(1S,2S)-2-(キナゾリン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル
[化94]


参考例40-1で合成した(1S,2S)-2-((2-ホルミルフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルの粗体、酢酸アンモニウムをトルエン中120℃で10時間加熱還流した。室温まで放冷し反応液に炭酸水素ナトリウムを加えしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:10-50%)により精製し表題化合物(277mg,18%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.76(d,3H,J=7Hz),0.80(d,3H,J=7Hz),0.8-2.1(m,12H),2.1-2.3(m,2H),2.4-2.5(m,1H),2.9-3.0(m,1H),4.6-4.8(m,1H),7.58(ddd,1H,J=1,7,7Hz),7.8-8.0(m,3H),9.27(s,1H).
[0118]
参考例40-3
(1S,2S)-2-(キナゾリン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸
[化95]


参考例40-2で合成した(1S,2S)-2-(キナゾリン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(277mg,0.79mmol)をイソプロパノール(2.1mL)及び水(170μL)に溶解し、水酸化ナトリウム(63mg,1.57mmol)を加えて80℃で25時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に3N塩酸及び水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル及びヘキサンを用いて析出させた固体をろ取し表題化合物(淡黄色固体,73mg,43%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.7(m,1H),1.7-1.9(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.8-2.9(m,1H),7.67(ddd,1H,J=1,7,7Hz),7.91(d,1H,J=7Hz),7.97(ddd,1H,J=1,7,7Hz),8.03(dd,1H,J=1,7Hz),9.39(s,1H).1H分観測できず
[0119]
参考例41-1
(R)-(1-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化96]


参考例1-1と同様の手法に従い、1-ブロモ-3-(メチルスルホニル)ベンゼン(63mg,0.27mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg,0.27mmol)を用いて表題化合物(淡黄色オイル,57mg,62%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.04(s,3H),3.21(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.63(dd,1H,J=6,10Hz),4.34(br s,1H),4.78(br s,1H),6.75(dd,1H,J=2,8Hz),7.02(t,1H,J=2Hz),7.20(d,1H,J=8Hz),7.38(t,1H,J=8Hz).
[0120]
参考例41-2
(R)-1-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-アミン
[化97]


参考例1-2と同様の手法に従い、参考例41-1で合成した(R)-(1-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(57mg,0.17mmol)を用いて表題化合物(淡黄色オイル,12mg,30%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.04(s,3H),3.78(dd,1H,J=6,10Hz),3.3-3.6(m,3H),3.77(quin,1H,J=6Hz),6.74(dd,1H,J=2,8Hz),7.02(t,1H,J=2Hz),7.17(d,1H,J=8Hz),7.37(t,1H,J=8Hz).2H分観測できず
[0121]
参考例42-1
(R)-(1-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化98]


参考例1-1と同様の手法に従い、3-ブロモベンゾニトリル(54mg,0.30mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg,0.27mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,57mg,74%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.16(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.57(dd,1H,J=6,10Hz),4.37(br s,1H),4.76(d,1H,J=6Hz),6.7-6.8(m,2H),6.94(d,1H,J=7Hz),7.2-7.3(m,1H).
[0122]
参考例42-2
(R)-3-(3-アミノピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
[化99]


参考例1-2と同様の手法に従い、参考例42-1で合成した(R)-(1-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(57mg,0.20mmol)を用いて表題化合物(淡黄色オイル,32mg,85%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.11(dd,1H,J=5,9Hz),3.2-3.6(m,3H),3.76(quin,1H,J=6Hz),6.6-6.8(m,2H),6.91(d,1H,J=7Hz),7.2-7.3(m,1H).2H分観測できず
[0123]
参考例43-1
トランス-2-((2-アミノ-5-シアノフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
[化100]


参考例7-1と同様の手法に従い、トランス-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(100mg,0.63mmol)及び3,4-ジアミノベンゾニトリル(101mg,0.76mmol)を用いて表題化合物の粗体を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.27(t,3H,J=7Hz),1.3-1.6(m,2H),2.1-2.4(m,2H),4.15(q,2H,J=7Hz),4.75(br s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.72(d,1H,J=8Hz),7.22(dd,1H,J=2,8Hz),7.57(d,1H,J=2Hz).
[0124]
参考例43-2
トランス-2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
[化101]


参考例43-1で合成したトランス-2-((2-アミノ-5-シアノフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチルの粗体を酢酸中85℃で5時間加熱した後、室温まで放冷し減圧下溶媒を留去した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:40-80%)により精製し表題化合物(微褐色アモルファス,142mg,88%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.27(t,3H,J=7Hz),1.7-1.9(m,2H),2.4-2.6(m,1H),2.7-2.8(m,1H),4.15(q,2H,J=7Hz),7.4-8.0(m,2H),7.49(d,1H,J=7Hz),11.58(br s,1H).
[0125]
参考例43-3
トランス-2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸
[化102]


参考例43-2で合成したトランス-2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(142mg,0.56mmol)をメタノール(6mL)及び水(1mL)に溶解し水酸化リチウム一水和物(47mg,1.11mmol)を加えて室温で撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に3N塩酸を加えて減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル及びヘキサンを用いて析出させた固体をろ取し表題化合物(85mg,67%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.6-1.8(m,2H),2.2-2.4(m,1H),2.6-2.8(m,1H),7.52(dd,1H,J=1,8Hz),7.61(d,1H,J=8Hz),7.87(s,1H).2H分観測できず
[0126]
参考例44
(R)-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化103]


参考例9と同様の手法に従い、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(49mg,0.27mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg,0.27mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.24(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.66(dd,1H,J=6,10Hz),4.38(br s,1H),4.8-5.1(m,1H),6.46(dd,1H,J=2,6Hz),6.72(d,1H,J=2Hz),8.28(d,1H,J=6Hz).
[0127]
参考例45-1
(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化104]


参考例1-1と同様の手法に従い、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(62mg,0.27mmol)及び(R)-ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg,0.25mmol)を用いて表題化合物(微褐色固体,72mg,84%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.4-2.0(m,4H),1.46(s,9H),2.9-4.0(m,5H),4.5-4.9(m,1H),7.33(s,1H),8.31(s,1H),8.46(d,1H,J=3Hz).
[0128]
参考例45-2
(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-アミン
[化105]


参考例1-2と同様の手法に従い、参考例45-1で合成した(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(72mg,0.21mmol)を用いて表題化合物(微褐色シロップ,50mg,97%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.2-1.4(m,1H),1.6-1.8(m,1H),1.8-2.1(m,2H),2.68(dd,1H,J=9,12Hz),2.8-3.1(m,2H),3.5-3.6(m,1H),3.6-3.7(m,1H),7.32(s,1H),8.28(d,1H,J=1Hz),8.45(d,1H,J=3Hz).2H分観測できず
[0129]
参考例46-1
2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール
[化106]


4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-アミン(100mg,0.60mmol)及び塩化銅(II)(96mg,0.71mmol)をアセトニトリル(8mL)に懸濁させ、亜硝酸tert-ブチル(92mg,0.89mmol)を加えて室温1時間撹拌した。反応液を氷冷した1N塩酸に加えジエチルエーテルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下(700mbar)、30℃で溶媒を留去し表題化合物の粗体を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=7.69(s,1H).
[0130]
参考例46-2
(R)-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化107]


(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(111mg,0.60mmol)、参考例46-1で合成した2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チアゾールの粗体及び炭酸カリウム(99mg,0.72mmol)をアセトニトリル(8mL)に溶解した後、60℃で17時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:10-60%)により精製し表題化合物(淡黄色固体,147mg,73%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.35(dd,1H,J=4,10Hz),3.5-3.7(m,2H),3.75(dd,1H,J=6,10Hz),4.38(br s,1H),4.82(br s,1H),6.92(s,1H).
[0131]
参考例46-3
(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミン
[化108]


参考例1-2と同様の手法に従い、参考例46-2で合成した(R)-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(147mg,0.44mmol)を用いて表題化合物(淡黄色シロップ,94mg,91%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.23(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,1H),3.6-3.7(m,2H),3.7-3.9(m,1H),6.90(d,1H,J=1Hz).2H分観測できず
[0132]
参考例47-1
(R)-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化109]


参考例1-1と同様の手法に従い、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(62mg,0.27mmol)及び(R)-ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg,0.25mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,59mg,68%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.4-1.9(m,13H),2.8-3.9(m,5H),4.4-4.9(m,1H),6.94(d,2H,J=9Hz),7.46(d,2H,J=9Hz).
[0133]
参考例47-2
(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-アミン
[化110]


参考例1-2と同様の手法に従い、参考例47-1で合成した(R)-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(59mg,0.17mmol)を用いて表題化合物(微褐色シロップ,42mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.2-1.4(m,1H),1.6-1.9(m,2H),1.9-2.1(m,1H),2.67(dd,1H,J=9,12Hz),2.8-3.0(m,2H),3.54(dt,1H,J=4,12Hz),3.6-3.7(m,1H),6.92(d,2H,J=9Hz),7.45(d,2H,J=9Hz).2H分観測できず
[0134]
参考例48-1
(R)-(1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化111]


参考例1-1と同様の手法に従い、5-ブロモ-2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(151mg,0.59mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(100mg,0.54mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,26mg,13%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.15(dd,1H,J=4,9Hz),3.29(dt,1H,J=6,9Hz),3.3-3.5(m,1H),3.53(dd,1H,J=6,10Hz),3.96(s,3H),4.38(br s,1H),4.75(d,1H,J=7Hz),7.12(d,1H,J=3Hz),7.62(d,1H,J=3Hz).
[0135]
参考例48-2
(R)-1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン
[化112]


参考例1-2と同様の手法に従い、参考例48-1で合成した(R)-(1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(26mg,0.07mmol)を用いて表題化合物(淡黄色シロップ,18mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.7-1.9(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.01(dd,1H,J=5,9Hz),3.30(dt,1H,J=6,8Hz),3.4-3.5(m,2H),3.76(quin,1H,J=6Hz),3.96(s,3H),7.11(d,1H,J=3Hz),7.62(d,1H,J=3Hz).2H分観測できず
[0136]
参考例49-1
(R)-(1-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化113]


参考例9と同様の手法に従い、2-ブロモ-4-(tert-ブチル)チアゾール(100mg,0.45mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(127mg,0.68mmol)を用いて表題化合物(無色オイル,103mg,70%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.27(s,9H),1.45(s,9H),1.9-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.31(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H)),3.71(dd,1H,J=6,11Hz),4.35(br s,1H),4.74(br s,1H),6.06(s,1H).
[0137]
参考例49-2
(R)-1-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミン
[化114]


参考例1-2と同様の手法に従い、参考例49-1で合成した(R)-(1-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(103mg,0.32mmol)を用いて表題化合物(無色オイル,65mg,91%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.27(s,9H),1.7-1.9(m,1H),2.1-2.3(m,1H),3.17(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.8(m,4H),6.04(s,1H).2H分観測できず
[0138]
参考例50
(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化115]



参考例9と同様の手法に従い、3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(60mg,0.322mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(59mg,0.322mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,90mg,84%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.4-4.0(m,4H),4.41(br s,1H),4.71(br s,1H),6.67(d,1H,J=10Hz),7.48(d,1H,J=10Hz).
[0139]
参考例51
(R)-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化116]



参考例1-1と同様の手法に従い、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(134mg,0.591mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(100mg,0.537mmol)を用いて表題化合物(黄色粉末,129mg,72%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.28(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.70(dd,1H,J=6,10Hz),4.42(br s,1H),4.69(br s,1H),8.10(s,2H).
[0140]
参考例52
(R)-(1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化117]



(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg,0.268mmol)及び2-クロロ-6-フルオロベンゾチアゾール(58mg,0.309mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸セシウム(101mg,0.309mmol)を加えて100℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:25-40%)により精製し表題化合物(淡黄色粉末,85mg,94%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.44(dd,1H,J=4,10Hz),3.6-3.8(m,2H),3.83(dd,1H,J=6,10Hz),4.41(br s,1H),4.70(br s,1H),7.02(dd,1H,J=3,9Hz),7.32(dd,1H,J=3,8Hz),7.50(dd,1H,J=5,9Hz).
[0141]
参考例53
(R)-(1-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化118]



(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg,0.268mmol)及び2-クロロ-6-フルオロキノリン(54mg,0.295mmol)をトルエン(1.5mL)及び水(150μL)に溶解した後、炭酸カリウム(44mg,0.322mmol)を加えて窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。室温まで放冷した反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:20-32%)により精製し表題化合物(白色粉末,39mg,44%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.51(dd,1H,J=4,10Hz),3.6-3.8(m,2H),3.87(dd,1H,J=6,10Hz),4.39(br s,1H),4.73(br s,1H),6.75(d,1H,J=9Hz),7.2-7.4(m,2H),7.67(dd,1H,J=6,9Hz),7.82(d,1H,J=9Hz).
[0142]
参考例54-1
(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル
[化119]



(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(408mg,1.1mmol)、シクロプロピルボロン酸(184mg,2.1mmol)及び炭酸ナトリウム(227mg,2.1mmol)をトルエン(4mL)に溶解した後、トルエン(7mL)に懸濁させた酢酸銅(II)一水和物 (214mg,1.1mmol)及び2,2’-ビピリジル(167mg,1.1mmol)を加えて70℃で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:10%-25%)により精製し表題化合物(無色油状物,270mg,66%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.80(d,3H,J=7Hz),0.9-1.5(m,15H),1.6-2.1(m,6H),2.32(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.87(ddd,1H,J=4,6,9Hz),3.30(ddd,1H,J=4,7,11Hz),4.73(td,1H,J=4,11Hz),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.7(m,2H).
[0143]
参考例54-2
(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸
[化120]



参考例54-1で合成した(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(270mg,0.709mmol)をイソプロパノール(2mL)及び水(150μL)に懸濁した後、水酸化ナトリウム(57mg,1.42mmol)を加え80℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水層に1規定塩酸(15mL)を加え酸性とした後、溶媒を留去することで得られた残渣にトルエン及び水を加え懸濁させた。得られた固体をろ取して室温で減圧乾燥し表題化合物(白色粉末,48mg,28%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.1-1.4(m,4H),1.71(quin,1H,J=5Hz),1.8-1.9(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.93(ddd,1H,J=4,6,9Hz),3.5-3.7(m,1H),7.44(quin,2H,J=8Hz),7.67(d,1H,J=8Hz),7.77(d,1H,J=8Hz).1H分観測できず
[0144]
参考例55
(R)-(1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化121]



参考例1-1と同様の手法に従い、3,5-ジブロモピリジン(178mg,0.751mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(47mg,0.252mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,71mg,83%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.17(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.59(dd,1H,J=6,10Hz),4.38(br s,1H),4.68(br s,1H),6.95(t,1H,J=2Hz),7.78(d,1H,J=3Hz),8.80(d,1H,J=2Hz).
[0145]
参考例56
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸-2,2-d
[化122]



4-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(50mg,0.245mmol)を重水(1mL)に溶解した後、40%重水酸化ナトリウム溶液(0.5mL,7.00mmol)を加えて窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。室温まで放冷した反応液に重水を加えてジエチルエーテルで洗浄後、水層に3N塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムに懸濁させ、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し表題化合物(白色粉末,30mg,59%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=7.43(d,2H,J=8Hz),7.59(d,2H,J=8Hz).1H分観測できず
[0146]
参考例57
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化123]



参考例7-1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(50mg,0.216mmol)及び4-ブロモフェニル酢酸(56mg,0.259mmol)用いて表題化合物(淡黄色粉末,88mg,95%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.16(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.53(s,2H),3.68(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.52(br s,1H),6.80(dd,1H,J=3,9Hz),7.14(d,2H,J=9Hz),7.4-7.5(m,3H),7.98(d,1H,J=3Hz).
[0147]
参考例58-1
(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化124]



参考例4と同様の手法に従い、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(390mg,1.73mmol)及びアゼチジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩(300mg,1.44mmol)用いて表題化合物(淡黄色粉末,112mg,25%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),3.76(dd,2H,J=6,8Hz),4.32(t,2H,J=7Hz),4.69(br s,1H),4.99(br s,1H),6.86(s,1H),7.99(d,1H,J=3Hz),8.27(s,1H).
[0148]
参考例58-2
1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-アミン
[化125]



参考例1-2と同様の手法に従い、参考例58-1で合成した(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(112mg,0.353mmol)用いて表題化合物(白色粉末,60mg,79%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=3.59(dd,2H,J=6,8Hz),4.0-4.1(m,1H),4.27(t,2H,J=7Hz),6.85(t,1H,J=2Hz),7.99(d,1H,J=3Hz),8.24(s,1H).2H分観測できず
[0149]
参考例59
(R)-4-(4-(2-オキソ-2-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)エチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル
[化126]



参考例7-1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(80mg,0.346mmol)及び2-(4-(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)酢酸(135mg,0.381mmol)用いて表題化合物(黄色粉末,176mg,90%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,5H),3.37(t,2H,J=7Hz),3.51(s,2H),3.6-3.7(m,5H),4.5-4.7(m,1H),5.16(s,2H),5.53(d,1H,J=7Hz),6.8-6.9(m,3H),7.14(d,2H,J=9Hz),7.3-7.4(m,5H),8.07(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
[0150]
参考例60
2-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)酢酸エチル
[化127]



参考例23-1と同様の手法に従い、2-(4-ブロモフェニル)酢酸エチル(300mg,1.23mmol)及び4-ピペリドンエチレンケタール(317μL,2.46mmol)用いて表題化合物(黄色油状物,16mg,4%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.25(t,3H,J=7Hz),1.84(t,4H,J=6Hz),3.31(t,4H,J=6Hz),3.52(s,2H),3.99(s,4H),4.14(q,2H,J=7Hz),6.90(d,2H,J=9Hz),7.16(d,2H,J=9Hz).
[0151]
参考例61-1
7-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-オキサ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン
[化128]



参考例1-1と同様の手法に従い、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(162mg,0.717mmol)及びN-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸ベンジル(189mg,0.753mmol)用いて表題化合物(白色粉末,106mg,51%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.2-2.5(m,2H),3.4-3.6(m,4H),4.41(d,1H,J=9Hz),4.45(d,1H,J=9Hz),5.57(s,1H),6.97(t,1H,J=2Hz),8.14(d,1H,J=3Hz),8.29(s,1H).
[0152]
参考例61-2
(3-アミノ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール
[化129]



参考例61-1で合成した7-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-オキサ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン(95mg,0.331mmol)をエタノール(4mL)及び水(1mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(278mg,6.61mmol)を加えて窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。室温まで放冷した反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し表題化合物(黄色粉末,86mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.1-2.2(m,1H),3.19(d,1H,J=10Hz),3.4-3.7(m,5H),6.93(t,1H,J=2Hz),8.11(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).3H分観測できず
[0153]
参考例62
2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド
[化130]



4-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(1.00g,4.54mmol)及び2-(4-イソプロピルフェニル)酢酸(0.971g,5.45mmol)をDMF(13mL)に溶解した後、DIPEA(2.3mL,13.6mmol)及びHATU(2.42g,6.36mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し4-(2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの粗体(茶褐色油状物,2.45g)を得た。参考例1-2と同様の手法に従い、得られた4-(2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの粗体(2.45g)を用いて表題化合物(黄土色結晶,0.911g,77%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.1-1.3(m,9H),1.8-1.9(m,2H),2.65(td,2H,J=3,12Hz),2.8-3.0(m,3H),3.52(s,2H),3.8-4.0(m,1H),5.24(d,1H,J=6Hz),7.1-7.3(m,4H).
[0154]
参考例63
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化131]



参考例62と同様の手法に従い、(3R)-(+)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピロリジン(2.00g,10.7mmol)及び2-(4-イソプロピルフェニル)酢酸(2.30g,12.9mmol)を用いて(R)-3-(2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの粗体(4.25g)を合成後、表題化合物(淡桃色結晶,2.22g,84%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.25(d,6H,J=7Hz),1.4-1.5(m,1H),2.0-2.2(m,1H),2.65(dd,1H,J=4,11Hz),2.8-3.0(m,3H),3.11(dd,1H,J=7,11Hz),3.51(s,2H),4.3-4.4(m,1H),5.55(br s,1H),7.16(d,2H,J=8Hz),7.21(d,2H,J=8Hz).1H分観測できず
[0155]
参考例64-1
(S)-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化132]



参考例4と同様の手法に従い、(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(500mg,2.68mmol)及び5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(728mg,3.22mmol)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,185mg,20%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.23(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.40(br s,1H),4.71(br s,1H),6.94(s,1H),8.12(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
[0156]
参考例64-2
(S)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン
[化133]



参考例1-2と同様の手法に従い、参考例64-1で合成した(S)-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(184mg,0.555mmol)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,100mg,77%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.08(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.6(m,3H),3.81(quin,1H,J=6Hz)6.92(s,1H),8.11(d,1H,J=3Hz),8.17(s,1H).2H分観測できず
[0157]
参考例65
3-(2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[化134]



参考例7-1と同様の手法に従い、3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg,2.90mmol)及び2-(4-イソプロピルフェニル)酢酸(624mg,3.50mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,964mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.26(d,6H,J=7Hz),2.8-3.0(m,1H),3.54(s,2H),3.5-3.7(m,2H),4.2-4.4(m,2H),4.5-4.7(m,1H),6.6-6.8(m,1H),7.15(d,2H,J=8Hz),7.23(d,2H,J=8Hz).
[0158]
参考例66
(R)-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化135]



参考例4と同様の手法に従い、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(407mg,1.80mmol)及び(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(300mg,1.50mmol)を用いて表題化合物(黄色アモルファス,100mg,20%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.6-1.8(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.9-3.2(m,2H),3.2-3.4(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.8-3.9(m,1H),4.7-4.8(m,1H),7.33(s,1H),8.32(s,1H),8.46(d,1H,J=2Hz).1H分観測できず
[0159]
参考例67
(1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-オキソ-2-(((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
[化136]



参考例7-1と同様の手法に従い、(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(150mg,0.65mmol)及び2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(189mg,0.65mmol)を用いて表題化合物をそれぞれ(ジアステレオマーA:TLC(酢酸エチル:ヘプタン=1:1)においてRf値=0.2,黄色アモルファス,15mg,5%,ジアステレオマーB:TLC(酢酸エチル:ヘプタン=1:1)においてRf値=0.18,黄色アモルファス,15mg,5%,ジアステレオマー混合物:290mg,88%)得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.39(s,9H),1.8-1.9(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.5-3.6(m,1H),4.5-4.7(m,1H),5.0-5.1(m,1H),5.5-5.7(m,1H),6.2-6.3(m,1H),6.83(s,1H),7.00(d,2H,J=8Hz),7.19(d,2H,J=8Hz),8.00(d,1H,J=3Hz),8.14(s,1H).
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.40(s,9H)1.8-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),3.2-3.4(m,3H),3.6-3.7(m,1H),4.6-4.7(m,1H),5.0-5.1(m,1H),5.5-5.7(m,1H),6.2-6.3(m,1H),6.85(s,1H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.22(d,2H,J=8Hz),8.01(d,1H,J=3Hz),8.12(s,1H).
[0160]
参考例68
(R)-(3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化137]



参考例4と同様の手法に従い、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(79mg,0.23mmol)及び(R)-(3-メチルピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(47mg,0.23mmol)を用いて表題化合物(黄色アモルファス,50mg,63%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.54(s,3H),1.9-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.3-3.5(m,3H),3.5-3.6(m,1H),4.66(br s,1H),6.92(s,1H),8.10(d,1H,J=3Hz),8.19(s,1H).
[0161]
参考例69
2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)酢酸エチル
[化138]



参考例27と同様の手法に従い、4-ブロモフェニル酢酸エチル(109mg,0.45mmol)及び3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(100mg,0.67mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,87mg,70%)を得た。
H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25(t,3H,J=7Hz),1.9-2.1(m,4H),3.51(s,2H),3.4-3.6(m,2H),3.91(d,2H,J=10Hz),4.0-4.1(m,2H),4.14(q,2H,J=7Hz),6.74(d,2H,J=8Hz),7.15(d,2H,J=8Hz).
[0162]
参考例70
2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)酢酸エチル
[化139]



参考例27と同様の手法に従い、4-ブロモフェニル酢酸エチル(109mg,0.45mmol)及び(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタンシュウ酸塩(106mg,0.67mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,109mg,88%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.25(t,3H,J=7Hz),1.6-1.8(m,1H),1.8-2.0(m,1H),2.0-2.3(m,2H),3.3-3.4(m,1H),3.51(s,2H),3.7-3.9(m,2H),4.0-4.1(m,2H),4.1-4.2(m,1H),4.13(q,2H,J=7Hz),6.59(d,2H,J=8Hz),7.16(d,2H,J=8Hz).
[0163]
参考例71
3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化140]



参考例4と同様の手法に従い、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(160mg,0.23mmol)及び3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(150mg,0.59mmol)を用いて表題化合物(黄色アモルファス,145mg,62%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),2.5-2.8(m,2H),3.5-3.7(m,2H),3.8-3.9(m,1H),3.9-4.0(m,1H),4.85(br s,1H),6.98(s,1H),8.14(d,1H,J=3Hz),8.26(s,1H).
[0164]
参考例72
(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化141]



参考例4と同様の手法に従い、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(407mg,1.80mmol)及び(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(300mg,1.50mmol)を用いて表題化合物(黄色結晶,400mg,77%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.6-2.0(m,4H),2.9-3.1(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,1H),3.6-3.7(m,1H),3.7-3.8(m,1H),4.65(br s,1H),7.17(d,1H,J=7Hz),7.49(d,1H,J=7Hz),8.33(s,1H).
[0165]
参考例73-1
(R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチル
[化142]



参考例7-1と同様の手法に従い、(R)-アミノピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチル(1.11g,6.0mmol)及び2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(1.35g,6.6mmol)用いて表題化合物(白色固体,1.96g,88%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.6-1.9(m,1H),2.0-2.2(m,1H),3.0-3.5(m,3H),3.5-3.7(m,1H),3.60(s,2H),4.3-4.5(m,1H),5.53(br s,1H),7.39(d,2H,J=8Hz),7.61(d,2H,J=8Hz).
[0166]
参考例73-2
(R)-N-(ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
[化143]


参考例1-2と同様の手法に従い、参考例73-1で合成した(R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチル(1.12g,3.0mmol)用いて表題化合物(白色固体,650mg,80%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.4-1.6(m,1H),2.0-2.2(m,1H),2.71(dd,1H,J=4,11Hz),2.8-3.1(m,2H),3.10(dd,1H,J=7,12Hz),3.57(s,2H),4.3-4.4(m,1H),5.69(br s,1H),7.39(d,2H,J=8Hz),7.60(d,2H,J=8Hz).1H分観測されず
[0167]
参考例74-1
(R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[化144]



参考例7-1と同様の手法に従い、3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5mL,8.29mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(1.8g,9.95mmol)を用いて表題化合物(黄色結晶,2.0g,70%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.43(s,9H),1.5-1.7(m,1H),1.8-1.9(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.9-3.1(m,1H),3.2-3.5(m,2H),3.51(s,2H),3.5-3.6(m,1H),4.3-4.5(m,1H),5.3-5.5(m,1H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.10(d,2H,J=8Hz).
[0168]
参考例74-2
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化145]



参考例1-2と同様の手法に従い、参考例74-1で合成した(R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g,5.81mmol)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,1.1g,77%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.4-1.5(m,1H),1.8-1.9(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.6-2.7(m,1H),2.8-3.0(m,2H),3.0-3.1(m,1H),3.48(s,2H),4.2-4.4(br s,1H),5.62(br s,1H),7.03(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz).
[0169]
参考例75-1
3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)アゼチジン-1-カルバミン酸tert-ブチル
[化146]



参考例7-1と同様の手法に従い、3-アミノアゼチジン-1-カルバミン酸tert-ブチル(276mg,1.6mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(352mg,2.0mmol)用いて表題化合物(白色固体,434mg,82%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.1(m,2H),1.41(s,9H),1.8-2.0(m,1H),3.53(s,2H),3.58(dd,2H,J=5,10Hz),4.28(t,2H,J=9Hz),4.5-4.7(m,1H),5.71(d,1H,J=7Hz),7.07(d,2H,J=8Hz),7.12(d,2H,J=8Hz).
[0170]
参考例75-2
N-(アゼチジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド
[化147]



参考例1-2と同様の手法に従い、参考例75-1で合成した3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)アゼチジン-1-カルバミン酸tert-ブチル(431mg,1.3mmol)用いて表題化合物(白色固体,83mg,28%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.1(m,2H),1.8-2.0(m,1H),3.3-3.6(m,2H),3.51(s,2H),3.8-3.9(m,2H),4.6-4.8(m,1H),5.71(d,1H,J=7Hz),7.06(d,2H,J=8Hz),7.13(d,2H,J=8Hz).1H分観測できず
[0171]
参考例76
2-(3-ブロモフェノキシ)-2-メチルプロパン酸エチル
[化148]



参考例52と同様の手法に従い、3-ブロモフェノール(173mg,1.0mmol)及び2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル(195mg,1.0mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,149mg,86%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.26(t,3H,J=7Hz),1.60(s,6H),4.24(q,2H,J=7Hz),6.7-6.8(m,1H),7.0-7.2(m,3H).
[0172]
参考例77
(R)-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
[化149]



参考例1-1と同様の手法に従い、3-ブロモベンゾトリフルオリド(89μL,0.644mmol)及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(100mg,0.537mmol)を用いて表題化合物(黄色粉末,105mg,59%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.46(s,9H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.19(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.60(dd,1H,J=6,10Hz),4.38(br s,1H),4.69(br s,1H),6.68(dd,1H,J=2,8Hz),6.73(s,1H),6.93(d,1H,J=8Hz),7.31(t,1H,J=8Hz).
[0173]
実施例1
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化150]



参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(20mg,0.09mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(30mg,0.09mmol)をDMF(2.0mL)に溶解した後、DIPEA(29μL,0.17mmol)及びHATU(33mg,0.09mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(白色粉末,18mg,53%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.11(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.54(s,2H),3.64(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),5.60(d,1H,J=6Hz),6.8-6.9(m,1H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.12(d,2H,J=8Hz),8.06(d,1H,J=2Hz),8.19(s,1H).
MS:390.20[M+H]
[0174]
実施例2
(R)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化151]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(20mg,0.09mmol)及び参考例31-2で合成した2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)酢酸の粗体(26mg)を用いて表題化合物(白色結晶,11mg,31%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.0-2.1(m,2H),2.3-2.4(m,1H),3.25(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.68(dd,1H,J=6,10Hz),3.81(s,2H),4.6-4.7(m,1H),6.9-7.0(m,1H),7.4-7.5(m,2H),8.12(br s,1H),8.22(br s,1H),8.77(s,1H).
MS:419.15[M+H]
[0175]
実施例3
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化152]



参考例2で合成した(R)-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(41mg,0.12mmol)に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温で3時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えてしばらく撹拌した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(淡黄色油状物,18mg)を得た。実施例1と同様の手法に従い、得られた(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(18mg)及び2-(4-イソプロピルフェニル)酢酸(26mg,0.15mmol)を用いて表題化合物(象牙色粉末,14mg,29%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.23(d,6H,J=7Hz),1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.8-2.9(m,1H),3.17(dd,1H,J=5,10Hz),3.4-3.5(m,2H),3.56(s,2H),3.71(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),5.50(d,1H,J=6Hz),7.15(d,2H,J=8Hz),7.21(d,2H,J=8Hz),8.06(s,2H).
MS:391.26[M-H]
[0176]
実施例4
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化153]



実施例3と同様の手法に従い、参考例1-1で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(130mg,0.39mmol)から(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(100mg)を合成し、2-(4-イソプロピルフェニル)酢酸(85mg,0.48mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,90mg,58%)を得た。
H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.22(d,6H,J=7Hz),1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.8-2.9(m,1H),3.12(dd,1H,J=4,9Hz),3.3-3.4(m,2H),3.55(s,2H),3.6-3.7(m,1H),4.6-4.7(m,1H),5.7-5.8(m,1H),6.87(s,1H),7.1-7.3(m,4H),8.04(s,1H),8.17(s,1H). 
MS:391.19[M-H]
[0177]
実施例5
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化154]



実施例3と同様の手法に従い、参考例3で合成した((3S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(106mg,0.31mmol)から(3S,4S)-4-アミノ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-オール(白色結晶)を合成し、参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(54mg,0.31mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,15mg,12%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),3.11(dd,1H,J=5,10Hz),3.27(dd,1H,J=4,10Hz),3.56(s,2H),3.61(dd,1H,J=6,10Hz),3.76(dd,1H,J=6,10Hz),4.09(br s,1H),4.3-4.4(m,2H),5.97(d,1H,J=6Hz),6.8-6.9(m,1H),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H),8.02(d,1H,J=2Hz),8.17(s,1H). 
MS:406.14[M+H]
[0178]
実施例6
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)アセトアミド
[化155]



実施例3と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)-(5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバミン酸tert-ブチル(130mg,0.36mmol)から(R)-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-アミン(白色結晶)を合成し、参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(64mg,0.36mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,30mg,20%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.5-0.6(m,1H),0.6-0.7(m,4H),0.8-0.9(m,1H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),3.09(d,1H,J=9Hz),3.39(dd,1H,J=2,10Hz),3.45(d,1H,J=10Hz),3.52(d,2H,J=3Hz),3.74(dd,1H,J=6,10Hz),4.1-4.2(m,1H),5.62(d,1H,J=8Hz),6.8-6.9(m,1H),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H),8.04(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H). 
MS:416.18[M+H]
[0179]
実施例7
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)アセトアミド
[化156]



参考例5で合成した(R)-(5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバミン酸tert-ブチル(271mg,0.76mmol)に氷冷下で2N塩酸メタノール溶液(15mL)を加えて室温で2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去して(R)-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-アミン(187mg)を得た。実施例1と同様の手法に従い、得られた(R)-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-アミン(187mg)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(154mg,0.87mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,280mg,89%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.5-0.7(m,5H),0.8-0.9(m,1H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),3.11(d,1H,J=10Hz),3.40(dd,1H,J=3,10Hz),3.45(d,1H,J=10Hz),3.53(d,2H,J=3Hz),3.75(dd,1H,J=6,10Hz),4.1-4.2(m,1H),5.56(d,1H,J=7Hz),6.77(dd,1H,J=3,8Hz),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H),7.48(d,1H,J=9Hz),7.93(d,1H,J=3Hz). 
MS:415.19[M+H]
[0180]
実施例8
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(5-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)アセトアミド
[化157]



実施例7と同様の手法に従い、参考例6で合成した(R)-(5-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバミン酸tert-ブチル(192mg,0.53mmol)から(R)-5-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-アミン(白色結晶)を合成し、参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(112mg,0.64mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,177mg,79%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.5-0.6(m,1H),0.6-0.7(m,4H),0.7-0.8(m,1H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),3.32(d,1H,J=10Hz),3.44(dd,1H,J=2,10Hz),3.52(d,2H,J=2Hz),3.56(d,1H,J=10Hz),3.83(dd,1H,J=6,10Hz),4.1-4.2(m,1H),5.53(d,1H,J=7Hz),6.93(d,1H,J=1Hz),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H). 
MS:421.14[M+H]
[0181]
実施例9
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化158]



参考例7-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3R,5S)-5-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド(150mg,0.58mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(157mg,0.70mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(53mg,0.06mmol)、XantPhos(67mg,0.12mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(112mg,1.16mmol)をトルエン(5.8mL)に懸濁し、窒素気流下85℃で16時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(白色結晶,45mg,19%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.22(d,3H,J=6Hz),1.8-2.0(m,2H),2.0-2.1(m,1H),2.93(dd,1H,J=7,10Hz),3.54(s,2H),3.80(dd,1H,J=8,10Hz),3.9-4.0(m,1H),4.7-4.8(m,1H),5.48(d,1H,J=8Hz),6.88(dd,1H,J=2,2Hz),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H),8.07(d,1H,J=3Hz),8.17(s,1H).
MS:404.16[M+H]
[0182]
実施例10
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)アセトアミド
[化159]



実施例7と同様の手法に従い、参考例8で合成した(3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(103mg,0.30mmol)から3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-アミン(黄色油状物,121mg)を合成し、参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(63mg,0.36mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,73mg,61%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.8-0.9(m,1H),0.9-1.1(m,3H),1.8-2.0(m,2H),3.3-3.4(m,1H),3.5-3.6(m,4H),3.7-3.8(m,1H),5.89(s,1H),6.90(s,1H),7.07(d,2H,J=8Hz),7.13(d,2H,J=8Hz),8.06(d,1H,J=2Hz),8.18(s,1H).
MS:402.16[M+H]
[0183]
実施例11
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化160]



実施例7と同様の手法に従い、参考例9で合成した(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(159mg,0.48mmol)から(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-アミンを合成し、2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(117mg,0.57mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,187mg,94%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.38(dd,1H,J=4,11Hz),3.6-3.7(m,4H),3.87(dd,1H,J=6,12Hz),4.6-4.7(m,1H),5.53(d,1H,J=6Hz),7.40(d,2H,J=8Hz),7.61(d,2H,J=8Hz),8.03(s,1H),8.17(s,1H).
MS:419.10[M+H]
[0184]
実施例12
(R)-N-(1-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド
[化161]



実施例3と同様の手法に従い、参考例10で合成した(R)-(1-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(139mg,0.39mmol)から(R)-1-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンを合成し、参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(82mg,0.47mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,52mg,32%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.23(dd,1H,J=8,10Hz),3.4-3.6(m,4H),3.7-3.8(m,1H),4.5-4.7(m,1H),5.80(d,1H,J=6Hz),6.88(d,1H,J=3Hz),7.02(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),8.00(d,1H,J=2Hz).
MS:413.15[M-H]
[0185]
実施例13
3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
[化162]



実施例9と同様の手法に従い、参考例11-2で合成した3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(94mg,0.31mmol)及び3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(84mg,0.37mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,53mg,38%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.5-2.6(m,1H),3.4-3.5(m,2H),3.55(s,2H),3.5-3.6(m,1H),3.75(s,3H),3.98(d,1H,J=10Hz),6.17(s,1H),6.8-6.9(m,1H),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H),8.05(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
MS:448.14[M+H]
[0186]
実施例14
3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸
[化163]



実施例13で合成した3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(50mg,0.11mmol)をTHF(2.0mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液に1N塩酸水溶液を加えて中和した後、クロロホルム及びメタノールの混液で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0-90%)により精製した後、得られた粉末にメタノール及び水を加えてしばらく撹拌した。析出した粉末をろ過し、100℃で3時間減圧下乾燥して表題化合物(白色粉末,38mg,79%)を得た。
H NMR(CD OD,400MHz):δ=0.5-0.6(m,2H),0.8-0.9(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.4-2.6(m,2H),3.4-3.6(m,4H),3.6-3.7(m,1H),3.9-4.0(m,1H),4.60(br s,1H),6.9-7.0(m,2H),7.0-7.2(m,3H),8.0-8.1(m,2H).1H分観測できず
MS:434.16[M+H]
[0187]
実施例15
(R)-2-(1H-インダゾール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化164]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(66mg,0.28mmol)及び2-(1H-インダゾール-6-イル)酢酸(50mg,0.28mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,82mg,74%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.13(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.63(dd,1H,J=6,10Hz),3.70(s,2H),4.6-4.7(m,1H),5.62(d,1H,J=7Hz),6.8-6.9(m,1H),7.04(dd,1H,J=1,8Hz),7.39(s,1H),7.72(d,1H,J=8Hz),8.0-8.1(m,2H),8.18(s,1H),10.1(br s,1H).
MS:388.15[M-H]
[0188]
実施例16
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化165]



実施例1と同様の手法に従い、参考例12-2で合成した(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミン(33mg,0.14mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(29mg,0.17mmol)を用いて表題化合物(黄緑色粉末,30mg,55%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.23(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,4H),3.74(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.47(d,1H,J=6Hz),6.92(s,1H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.10(d,2H,J=2Hz).
MS:394.14[M-H]
[0189]
実施例17
2-(4-イソブチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド
[化166]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(35mg,0.15mmol)及び2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸(37mg,0.18mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,50mg,79%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.8-0.9(m,6H),1.51(d,1.5H,J=8Hz),1.52(d,1.5H,J=8Hz),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.4-2.5(m,2H),3.03(dd,0.5H,J=4,10Hz),3.12(dd,0.5H,J=4,10Hz),3.2-3.4(m,2H),3.5-3.7(m,2H),4.5-4.7(m,1H),5.67(d,0.5H,J=7Hz),5.70(d,0.5H,J=7Hz),6.8-6.9(m,1H),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H),8.01(dd,1H,J=2,2Hz),8.15(s,1H).
MS:420.20[M+H]
[0190]
実施例18
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化167]



実施例7と同様の手法に従い、参考例13で合成した(R)-(1-(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(22mg,0.06mmol)から(R)-1-(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(白色粉末,22mg)を合成し、参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(13mg,0.07mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,5.9mg,23%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,2H),2.2-2.4(m,1H),2.57(s,3H),3.08(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.53(s,2H),3.60(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.50(d,1H,J=8Hz),6.95(d,1H,J=2Hz),7.04(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),7.93(d,1H,J=2Hz).
MS:404.16[M+H]
[0191]
実施例19
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化168]



実施例1と同様の手法に従い、参考例14-2で合成した(R)-2-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(55mg,0.17mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(36mg,0.20mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,81mg,86%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.59(s,6H),1.7-1.8(m,1H),1.8-1.9(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.3-3.4(m,2H),3.53(s,2H),3.60(dd,1H,J=4,10Hz),4.6-4.7(m,1H),5.61(d,1H,J=7Hz),6.9-7.0(m,1H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.12(d,2H,J=8Hz),7.82(br s,1H),8.04(br s,1H).
MS:380.20[M+H]
[0192]
実施例20
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化169]



実施例7と同様の手法に従い、参考例15で合成した(R)-(1-(8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチル(90mg,0.24mmol)から(R)-1-(8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピロリジン-3-アミン(56mg)を合成し、参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(44mg,0.25mmol)を用いて表題化合物(黄色アモルファス,58mg,56%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.3-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.56(s,2H),4.6-4.7(m,1H),6.70(d,1H,J=6Hz),7.04(d,2H,J=8Hz),7.08(s,1H),7.15(d,2H,J=8Hz),7.52(s,1H),7.60(s,1H).1H分観測できず
MS:429.16[M+H]
[0193]
実施例21
3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキシアミド
[化170]



実施例1と同様の手法に従い、実施例14で合成した3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(15mg,0.04mmol)及び酢酸アンモニウム(5.3mg,0.07mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,11mg,73%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=0.5-0.6(m,2H),0.8-0.9(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.3-2.4(m,2H),3.2-3.5(m,4H),3.5-3.6(m,1H),3.82(d,1H,J=10Hz),6.85(d,2H,J=8Hz),6.9-7.1(m,3H),7.11(s,1H),7.29(br s,1H),8.1-8.2(m,2H),8.54(s,1H).
MS:431.20[M-H]
[0194]
実施例22
(R)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化171]



実施例1と同様の手法に従い、実施例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(200mg,0.86mmol)及び2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸(158mg,1.04mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,292mg,92%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.12(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.51(s,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),5.18(s,1H),5.50(d,1H,J=6Hz),6.8-6.9(m,2H),6.9-7.0(m,1H),7.1-7.2(m,2H),8.07(d,2H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:366.11[M+H]
[0195]
実施例23
(R)-2-(4-(1,1-ジオキサイドチオモルホリノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化172]



参考例16で合成した2-(4-(1,1-ジオキサイドチオモルホリノ)フェニル)酢酸エチル(30mg,0.10mmol)をTHF(2.0mL)に溶解した後、2N水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加えて50℃で20分間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えてしばらく撹拌した後、分離した水層に1N塩酸水溶液を加えて中和し、クロロホルム及びメタノールの混液で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して2-(4-(1,1-ジオキサイドチオモルホリノ)フェニル)酢酸の粗体(淡黄色結晶)を得た。実施例1と同様の手法に従い、得られた2-(4-(1,1-ジオキサイドチオモルホリノ)フェニル)酢酸の粗体及び参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(23mg,0.10mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,30mg,61%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,4H),3.16(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.51(s,2H),3.67(dd,1H,J=6,10Hz),3.8-3.9(m,4H),4.6-4.7(m,1H),5.53(d,1H,J=7Hz),6.8-7.0(m,3H),7.1-7.2(m,2H),8.09(d,1H,J=2Hz),8.21(s,1H).
MS:481.18[M-H]
[0196]
実施例24
(R)-1-(4-クロロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化173]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(50mg,0.22mmol)及び1-(4-クロロフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(51mg,0.26mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,70mg,79%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.0-1.1(m,2H),1.6-1.7(m,2H),1.7-1.9(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.2-3.4(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.5-4.6(m,1H),5.36(d,1H,J=5Hz),6.89(s,1H),7.2-7.4(m,4H),8.05(s,1H),8.19(s,1H).
MS:410.07[M+H]
[0197]
実施例25
2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化174]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(50mg,0.22mmol)及び2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸(60mg,0.26mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,68mg,71%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.0-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.92(s,0.5H),4.15(s,0.5H),4.6-4.7(m,1H),5.06(s,1H),6.8-7.0(m,2H),7.31(d,2H,J=8Hz),7.49(d,2H,J=8Hz),7.94(d,1H,J=8Hz),8.12(d,1H,J=4Hz).
MS:444.00[M+H]
[0198]
実施例26
(R)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド
[化175]



参考例17で合成した2-(4-(トリメチルシリル)フェニル)酢酸エチル(30mg,0.13mmol)をメタノール(2.0mL)に溶解した後、2N水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加えて室温で4時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。水を加えて水溶液とした後、酢酸エチルで洗浄し、1N塩酸水溶液を加えて中和し、クロロホルム及びメタノールの混液で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して2-(4-(トリメチルシリル)フェニル)酢酸の粗体を得た。実施例1と同様の手法に従い、得られた2-(4-(トリメチルシリル)フェニル)酢酸の粗体及び参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(29mg,0.13mmol)を用いて表題化合物(無色油状物,6.8mg,13%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.26(s,9H),1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.13(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.58(s,2H),3.66(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),5.65(d,1H,J=7Hz),6.89(dd,1H,J=2,2Hz),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,2H),8.07(d,1H,J=3Hz),8.19(s,1H).
MS:422.16[M+H]
[0199]
実施例27
(R)-2-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化176]



実施例22で合成した(R)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(30mg,0.08mmol)をDMF(1.0mL)に溶解した後、2,2-ジメチルオキシラン(22μL,0.25mmol)及び炭酸カリウム(34mg,0.25mmol)を加えて110℃で16時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、クロロホルム及びメタノールの混液で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0-40%)により精製し表題化合物(無色油状物,3.4mg,9.4%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.35(s,6H),1.8-1.9(m,1H),2.25(s,1H),2.3-2.4(m,1H),3.12(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.53(s,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),3.78(s,2H),4.6-4.7(m,1H),5.48(d,1H,J=8Hz),6.8-6.9(m,3H),7.1-7.2(m,2H),8.07(d,1H,J=2Hz),8.21(s,1H).
MS:438.17[M+H]
[0200]
実施例28
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3S,4S)-4-フルオロ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化177]



参考例18で合成した(3S,4S)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(369mg,1.02mmol)に氷冷下で2N塩酸メタノール溶液(12mL)を加えて室温で2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去して(2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3S,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イルアセトアミドの粗体(230mg)を得た。得られた2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3S,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イルアセトアミドの粗体(230mg)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(230mg,1.02mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(92mg,0.10mmol)、Xantphos(118mg,0.20mmol)及び炭酸カリウム(281mg,2.04mmol)をトルエン(5.8mL)に懸濁し、窒素気流下85℃で16時間撹拌した。室温まで放冷した反応液をセライトでろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(白色アモルファス,28mg,6.7%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),3.24(d,1H,J=11Hz),3.4-3.6(m,4H),3.7-3.8(m,1H),4.6-4.7(m,1H),5.1-5.3(m,1H),5.6-5.7(m,1H),6.88(dd,1H,J=2,2Hz),7.0-7.1(m,4H),8.04(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:408.16[M+H]
[0201]
実施例29
(R)-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化178]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(46mg,0.20mmol)及び2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)酢酸(43mg,0.24mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,40mg,51%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.94(s,6H),3.09(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.49(s,2H),3.64(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),5.63(d,1H,J=7Hz),6.6-6.7(m,2H),6.88(dd,1H,J=2,2Hz),7.0-7.1(m,2H),8.06(d,1H,J=3Hz),8.18(s,1H).
MS:393.16[M+H]
[0202]
実施例30
(R)-2-(4-ニトロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化179]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(150mg,0.65mmol)及び2-(4-ニトロフェニル)酢酸(141mg,0.78mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,219mg,86%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.0-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.20(dd,1H,J=3,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.63(dd,1H,J=6,10Hz),3.67(s,2H),4.6-4.7(m,1H),6.59(d,1H,J=7Hz),6.8-6.9(m,1H),7.4-7.5(m,2H),7.97(d,1H,J=3Hz),8.11(br s,1H),8.1-8.2(m,2H).
MS:395.09[M+H]
[0203]
実施例31
(S)-2-(4-イソブチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド
[化180]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(15mg,0.06mmol)及び(S)-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸(16mg,0.08mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,22mg,81%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.8-0.9(m,6H),1.51(d,3H,J=7Hz),1.8-1.9(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.45(d,2H,J=7Hz),3.13(dd,1H,J=4,10Hz),3.2-3.4(m,2H),3.5-3.6(m,1H),3.63(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.59(d,1H,J=7Hz),6.86(dd,1H,J=2,2Hz),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H),8.03(d,1H,J=3Hz),8.16(s,1H).
MS:418.25[M-H]
[0204]
実施例32
(R)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化181]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(20mg,0.09mmol)及び2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(23mg,0.10mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,25mg,66%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.0-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.20(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.60(s,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),6.27(d,1H,J=7Hz),6.86(dd,1H,J=2,2Hz),7.16(s,1H),7.1-7.2(m,1H),7.57(t,1H,J=7Hz),8.02(d,1H,J=3Hz),8.14(s,1H).
MS:436.08[M+H]
[0205]
実施例33
(R)-2-(4-アミノフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化182]



実施例30で合成した(R)-2-(4-ニトロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(215mg,0.55mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(20mg)を加えて水素気流下6時間室温で撹拌した。不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0-30%)により精製し表題化合物(白色アモルファス,195mg,98%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.10(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.48(s,2H),3.64(dd,1H,J=6,10Hz),3.69(br s,2H),4.6-4.7(m,1H),5.59(d,1H,J=7Hz),6.6-6.7(m,2H),6.8-6.9(m,1H),7.0-7.1(m,2H),8.06(d,1H,J=3Hz),8.19(s,1H).
MS:365.10[M+H]
[0206]
実施例34
(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化183]



2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(1.00g,5.40mmol)をTHF(8.0mL)に溶解して-50℃でしばらく撹拌し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1.3M)(4.15mL,5.40mmol)を加えた後、1-ブロモ-2-クロロエタンを加えた。その後、再びリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1.3M)(4.15mL,5.40mmol)を加えて30分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して1-4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの粗体(淡黄色粉末,219mg)を得た。得られた1-4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの粗体(219mg)をTHF(3.0mL)に溶解した後、4N水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)を加えて100℃で16時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。水を加えて水溶液とした後、酢酸エチルで洗浄し、2N塩酸水溶液を加えて中和し、クロロホルム及びメタノールの混液で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸の粗体(黄色結晶,42mg)を得た。実施例1と同様の手法に従い、得られた1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸の粗体(42mg)及び参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(42mg,0.18mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,43mg,1.8%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.0-1.2(m,2H),1.6-1.7(m,2H),1.7-1.8(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.05(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.64(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.6(m,1H),5.26(d,1H,J=6Hz),6.8-6.9(m,1H),7.53(d,2H,J=8Hz),7.64(d,2H,J=8Hz),8.0-8.1(m,1H),8.20(s,1H).
MS:444.07[M+H]
[0207]
実施例35
(R)-2-(4-アセトアミドフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化184]



実施例33で合成した(R)-2-(4-アミノフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(30mg,0.08mmol)をクロロホルム(1.0mL)に溶解した後、塩化アセチル(5.9μL,0.08mmol)及びDIPEA(30μL,0.16mmol)を加えて室温で60時間撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0-40%)により精製し表題化合物(白色アモルファス,6.0mg,18%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.0(m,1H),2.18(s,3H),2.3-2.4(m,1H),3.12(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.54(s,2H),3.64(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),5.66(d,1H,J=7Hz),6.8-6.9(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.23(br s,1H),7.4-7.5(m,2H),8.05(d,1H,J=2Hz),8.19(s,1H)
MS:407.12[M+H]
[0208]
実施例36
N-(3-シアノ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド
[化185]



参考例19で合成した3-シアノ-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(454mg,1.23mmol)に氷冷下でトリフルオロ酢酸(15mL)を加え、室温で4時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0-80%)により精製しN-(3-シアノピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド(茶色油状物,367mg)を得た。実施例9と同様の手法に従い、得られたN-(3-シアノピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド(367mg)及び3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(278mg,1.23mmol)を用いて表題化合物(黄色粉末,30mg,5.8%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.4-2.5(m,1H),3.49(d,1H,J=10Hz),3.67(d,1H,J=10Hz),3.6-3.8(m,4H),6.9-7.0(m,1H),7.0-7.1(m,2H),7.1-7.2(m,2H),8.00(br s,1H),8.12(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
MS:415.13[M+H]
[0209]
実施例37
3-(2-(1H-インドール-6-イル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
[化186]



実施例7と同様の手法に従い、参考例20-2で合成した3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(34mg,0.09mmol)から3-アミノ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチルを合成し、2-(1H-インドール-6-イル)酢酸(15mg,0.09mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,26mg,67%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.2-2.3(m,1H),2.4-2.5(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.61(d,1H,J=10Hz),3.71(s,2H),3.76(s,3H),4.00(d,1H,J=10Hz),5.94(s,1H),6.5-6.6(m,1H),6.8-6.9(m,1H),6.98(dd,1H,J=2,8Hz),7.2-7.3(m,2H),7.62(d,1H,J=8Hz),8.06(d,1H,J=3Hz),8.16(br s,1H),8.22(s,1H).
MS:447.10[M+H]
[0210]
実施例38
3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
[化187]



参考例21-2で合成した3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(294mg,0.89mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(302mg,1.34mmol)、酢酸パラジウム(20mg,0.09mmol)、XPhos(85mg,0.18mmol)及び炭酸セシウム(628mg,1.78mmol)をトルエン(9.0mL)に懸濁し、窒素気流下85℃で6時間撹拌した。室温まで放冷した後セライトで不溶物をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(白色アモルファス,8.1mg,1.9%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.4-2.5(m,1H),2.5-2.6(m,1H),3.4-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,3H),3.76(s,3H),3.98(d,1H,J=11Hz),6.24(s,1H),6.9-7.0(m,1H),7.40(d,2H,J=8Hz),7.61(d,2H,J=8Hz),8.06(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:476.09[M+H]
[0211]
実施例39
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化188]



実施例26と同様の手法に従い、参考例25-2で合成した(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(95mg,0.44mmol)から(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(白色粉末)を合成し、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(101mg,0.44mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,72mg,40%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.7(m,1H),1.8-1.9(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.6-3.7(m,1H),4.7-4.8(m,1H),6.18(d,1H,J=6Hz),6.92(s,1H),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,1H),7.6-7.7(m,1H),8.10(d,1H,J=2Hz),8.20(s,1H).
MS:417.11[M+H]
[0212]
実施例40
(R)-2-(4-モルホリノフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化189]



実施例1と同様の手法に従い、参考例12-2で合成した(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミン(70mg,0.30mmol)及び参考例23-2で合成した2-(4-モルホリノフェニル)酢酸(98mg,0.44mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,60mg,46%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.1-3.2(m,4H),3.23(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,4H),3.75(dd,1H,J=6,10Hz),3.8-3.9(m,4H),4.5-4.7(m,1H),5.48(d,1H,J=7Hz),6.88(d,2H,J=9Hz),6.92(s,1H),7.12(d,2H,J=8Hz).
MS:441.10[M+H]
[0213]
実施例41
3-(2-(4-モルホリノフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
[化190]



実施例7と同様の手法に従い、参考例20-2で合成した3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(39mg,0.10mmol)から3-アミノ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチルを合成し、参考例23-2で合成した2-(4-モルホリノフェニル)酢酸(33mg,0.15mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,21mg,43%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.3-2.4(m,1H),2.5-2.6(m,1H),3.1-3.2(m,4H),3.4-3.5(m,2H),3.53(s,2H)3.62(d,1H,J=10Hz),3.76(s,3H),3.8-3.9(m,4H),4.00(d,1H,J=10Hz),5.99(s,1H),6.8-6.9(m,2H),6.91(dd,1H,J=2,2Hz),7.1-7.2(m,2H),8.07(d,1H,J=3Hz),8.22(s,1H).
MS:493.16[M+H]
[0214]
実施例42
(R)-2-(4-モルホリノフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化191]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(70mg,0.30mmol)及び参考例23-2で合成した2-(4-モルホリノフェニル)酢酸(100mg,0.45mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,59mg,45%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.1-3.2(m,5H),3.3-3.4(m,2H),3.51(s,2H),3.66(dd,1H,J=6,10Hz),3.8-3.9(m,4H),4.6-4.7(m,1H),5.50(d,1H,J=7Hz),6.79(dd,1H,J=3,9Hz),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.2(m,2H),7.51(d,1H,J=9Hz),7.97(d,1H,J=9Hz).
MS:435.15[M+H]
[0215]
実施例43
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-エチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化192]



実施例38と同様の手法に従い、参考例24で合成した3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-3-エチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(782mg,2.10mmol)から2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-エチルピロリジン-3-イル)アセトアミド(黄色アモルファス,578mg)を合成し、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(575mg,2.54mmol)を用いて表題化合物(橙色アモルファス,400mg,46%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.84(t,3H,J=8Hz),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.2-3.4(m,3H),3.49(s,2H),3.65(d,1H,J=10Hz),5.21(s,1H),6.88(dd,1H,J=2,2Hz),6.9-7.0(m,2H),7.0-7.1(m,2H),8.05(d,1H,J=3Hz),8.19(s,1H).
MS:418.17[M+H]
[0216]
実施例44
(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化193]



実施例26と同様の手法に従い、参考例22-4で合成した(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(105mg,0.45mmol)から(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(白色粉末)を合成し、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(103mg,0.45mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,89mg,46%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.7(m,1H),1.7-1.8(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.27(dd,1H,J=3,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.7-4.8(m,1H),6.71(d,1H,J=7Hz),6.85(dd,1H,J=2,2Hz),7.0-7.1(m,1H),7.16(dd,1H,J=2,8Hz),7.51(dd,1H,J=5,8Hz),8.04(d,1H,J=3Hz),8.15(d,1H,J=0.8Hz).
MS:435.10[M+H]
[0217]
実施例45
(1S,2S)-2-(5,6-ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化194]



実施例26と同様の手法に従い、参考例26-2で合成した(1S,2S)-2-(5,6-ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(68mg,0.27mmol)から(1S,2S)-2-(5,6-ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(白色粉末)を合成し、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(62mg,0.27mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,35mg,29%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.7(m,1H),1.7-1.8(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.29(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.5(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.67(dd,1H,J=6,10Hz),4.7-4.8(m,1H),6.25(d,1H,J=7Hz),6.91(dd,1H,J=2,2Hz),7.30(dd,1H,J=7,9Hz),7.39(dd,1H,J=8,10Hz),8.10(d,1H,J=3Hz),8.19(d,1H,J=0.8Hz).
MS:453.09[M+H]
[0218]
実施例46
(R)-2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化195]



実施例26と同様の手法に従い、参考例27で合成した2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)酢酸エチル(1.26g,4.82mmol)から2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)酢酸(白色粉末,1.02g)を合成し、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(60mg,0.26mmol)を用いて表題化合物(象牙色粉末,106mg,91%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.09(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.4(m,2H),3.47(s,2H),3.62(dd,1H,J=6,10Hz),4.00(s,4H),4.6-4.7(m,1H),4.83(s,4H),5.73(d,1H,J=7Hz),6.4-6.5(m,2H),6.86(dd,1H,J=3,9Hz),7.0-7.1(m,2H),8.04(d,1H,J=3Hz),8.17(d,1H,J=0.8Hz).
MS:447.19[M+H]
[0219]
実施例47
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化196]



実施例26と同様の手法に従い、参考例25-2で合成した(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(110mg,0.51mmol)から(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸を合成し、参考例25-2で合成した(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミン(120mg,0.51mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,90mg,42%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.7(m,1H),1.7-1.8(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.44(dd,1H,J=4,10Hz),3.5-3.7(m,2H),3.80(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),5.95(d,1H,J=7Hz),6.95(d,1H,J=0.8Hz),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,1H),7.6-7.7(m,1H).
MS:423.07[M+H]
[0220]
実施例48
(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化197]



実施例26と同様の手法に従い、参考例22-4で合成した(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(121mg,0.51mmol)から(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(象牙色粉末)を合成し、参考例22-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(119mg,0.51mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,118mg,53%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.7(m,1H),1.7-1.8(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.6-3.7(m,1H),4.7-4.8(m,1H),6.7-6.8(m,2H),7.0-7.1(m,1H),7.1-7.2(m,1H),7.39(d,1H,J=8Hz),7.50(dd,1H,J=5,8Hz),7.90(s,1H).
MS:435.10[M+H]
[0221]
実施例49
(1S,2S)-2-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化198]



実施例26と同様の手法に従い、参考例28-2で合成した(1S,2S)-2-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(47mg,0.20mmol)から(1S,2S)-2-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(象牙色粉末)を合成し、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(66mg,0.29mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,51mg,59%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.7(m,1H),1.7-1.8(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.29(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.5(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.69(dd,1H,J=6,10Hz),4.7-4.8(m,1H),6.07(d,1H,J=7Hz),6.9-7.0(m,1H),7.0-7.1(m,1H),7.29(dd,1H,J=2,8Hz),7.37(dd,1H,J=4,9Hz),8.12(d,1H,J=3Hz),8.22(s,1H).
MS:435.10[M+H]
[0222]
実施例50
(1R,2R)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化199]



実施例26と同様の手法に従い、参考例29-3で合成したトランス-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(200mg,0.86mmol)からトランス-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(象牙色粉末)を合成し、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(200mg,0.86mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,7.3mg,2.0%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.7(m,1H),1.7-1.8(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.27(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.5(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.67(dd,1H,J=6,10Hz),4.7-4.8(m,1H),6.07(d,1H,J=8Hz),6.9-7.0(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,1H),7.6-7.7(m,1H),8.10(d,1H,J=2Hz),8.20(s,1H).
MS:417.09[M+H]
[0223]
実施例51
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化200]



実施例26と同様の手法に従い、参考例30-3で合成した(1S,2S)-2-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(141mg,0.57mmol)から(1S,2S)-2-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(象牙色粉末)を合成し、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(131mg,0.57mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,60mg,24%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.7(m,1H),1.7-1.8(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.7-2.8(m,1H),3.30(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.5(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.69(dd,1H,J=6,10Hz),4.7-4.8(m,1H),6.20(d,1H,J=7Hz),6.80(dd,1H,J=2,8Hz),7.0-7.1(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.36(dd,1H,J=4,8Hz),7.46(d,1H,J=8Hz),7.98(d,1H,J=2Hz).
MS:435.10[M+H]
[0224]
実施例52
トランス-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化201]



実施例3と同様の手法に従い、参考例34で合成した(R)-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(273mg,0.83mmol)から(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-アミンの粗体(317mg)を合成し、トランス-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(40mg,0.20mmol)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)においてRf値=0.4,淡黄色アモルファス,16mg,19%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,2H),2.4-2.5(m,1H),3.15(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.55(dd,1H,J=6,10Hz),4.3-4.5(m,1H),6.63(d,2H,J=9Hz),7.0-7.2(m,2H),7.3-7.5(m,2H),7.46(d,2H,J=9Hz),8.64(d,1H,J=6Hz),12.38(s,1H).
MS:415.16[M+H]
[0225]
実施例53
トランス-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化202]



実施例3と同様の手法に従い、参考例35で合成した(S)-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(236mg,0.72mmol)から(S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-アミンの粗体(170mg)を合成し、トランス-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(40mg,0.20mmol)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)においてRf値=0.5,白色粉末,14mg,17%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,2H),2.4-2.5(m,1H),3.15(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,3H),4.3-4.5(m,1H),6.63(d,2H,J=9Hz),7.0-7.2(m,2H),7.3-7.5(m,2H),7.46(d,2H,J=9Hz),8.64(d,1H,J=7Hz),12.39(s,1H).
MS:415.18[M+H]
[0226]
実施例54
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化203]



実施例3と同様の手法に従い、参考例36で合成した(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(429mg,1.30mmol)から(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(300mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(32mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,32mg,48%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,2H),2.4-2.5(m,1H),3.21(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.60(dd,1H,J=6,10Hz),4.4-4.5(m,1H),7.01(d,1H,J=3,9Hz),7.0-7.2(m,2H),7.3-7.5(m,2H),7.59(d,1H,J=9Hz),8.04(d,1H,J=3Hz),8.65(d,1H,J=7Hz),12.41(s,1H).
MS:416.18[M+H]
[0227]
実施例55
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((S)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化204]



実施例3と同様の手法に従い、参考例37で合成した(S)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(59mg,0.18mmol)から(S)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(37mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(32mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,48mg,73%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,2H),2.4-2.5(m,1H),3.18(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.60(dd,1H,J=6,10Hz),4.4-4.6(m,1H),7.00(d,1H,J=3,9Hz),7.0-7.2(m,2H),7.3-7.5(m,2H),7.58(d,1H,J=9Hz),8.02(d,1H,J=3Hz),8.64(d,1H,J=7Hz),12.34(s,1H).
MS:416.18[M+H]
[0228]
実施例56
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化205]



実施例1と同様の手法に従い、参考例38-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン(45mg,0.20mmol)及び(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(20mg,0.10mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,28mg,68%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,2H),2.4-2.5(m,1H),3.49(dd,1H,J=4,8Hz),3.6-3.7(m,2H),3.75(dd,1H,J=6,12Hz),4.3-4.5(m,1H),7.0-7.2(m,2H),7.3-7.5(m,2H),8.64(d,1H,J=6Hz),8.71(s,2H),12.39(s,1H).
MS:417.20[M+H]
[0229]
実施例57
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化206]



実施例3と同様の手法に従い、参考例39で合成した(R)-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(112mg,0.32mmol)から(R)-1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-アミンの粗体(80mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(21mg,0.11mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,35mg,77%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.8(m,2H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,2H),2.6-2.7(m,1H),3.23(dd,1H,J=4,10Hz),3.30(dt,1H,J=5,9Hz),3.4-3.5(m,1H),3.59(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),6.51(d,1H,J=7Hz),6.6-6.7(m,2H),7.05(t,1H,J=9Hz),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,2H).1H分観測できず
MS:433.18[M+H]
[0230]
実施例58
(1S,2S)-N-((R)-1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)-2-(キナゾリン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化207]



実施例3と同様の手法に従い、参考例39で合成した(R)-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(112mg,0.32mmol)から(R)-1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-アミンの粗体(80mg)を合成し、参考例40-3で合成した(1S,2S)-2-(キナゾリン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(20mg,0.09mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,23mg,56%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.69(ddd,1H,J=4,6,8Hz),1.7-1.8(m,1H),1.9-2.1(m,1H),2.1-2.4(m,2H),2.9-3.0(m,1H),3.22(dd,1H,J=4,10Hz),3.31(dt,1H,J=5,9Hz),3.4-3.5(m,1H),3.59(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.88(d,1H,J=7Hz),6.6-6.7(m,2H),7.06(t,1H,J=9Hz),7.5-7.6(m,1H),7.8-8.0(m,3H),9.25(s,1H).
MS:445.19[M+H]
[0231]
実施例59
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化208]



実施例1と同様の手法に従い、参考例41-2で合成した(R)-1-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-アミン(6mg,0.02mmol)及び(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(5mg,0.02mmol)を用いて表題化合物(淡黄色粉末,7mg,65%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.5-1.8(m,2H),2.0-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,2H),2.6-2.7(m,1H),3.04(s,3H),3.27(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.62(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),6.53(d,1H,J=7Hz),6.72(dd,1H,J=2,8Hz),7.00(t,1H,J=2Hz),7.1-7.3(m,3H),7.36(t,1H,J=8Hz),7.4-7.6(m,2H).1H分観測できず
MS:425.19[M+H]
[0232]
実施例60
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化209]



実施例1と同様の手法に従い、参考例42-2で合成した(R)-3-(3-アミノピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル(5mg,0.02mmol)及び(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(5mg,0.02mmol)を用いて表題化合物(淡黄色粉末,9mg,96%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.8(m,2H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,2H),2.6-2.8(m,1H),3.2-3.5(m,2H),3.22(dd,1H,J=4,10Hz),3.60(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),6.61(d,1H,J=7Hz),6.7-6.8(m,2H),6.96(d,1H,J=7Hz),7.1-7.3(m,3H),7.4-7.6(m,2H).1H分観測できず
MS:372.21[M+H]
[0233]
実施例61
トランス-2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化210]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(31mg,0.14mmol)及び参考例43-3で合成したトランス-2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(31mg,0.14mmol)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(TLC(メタノール/酢酸エチル=1/9)において上のスポット,白色粉末,22mg,37%)及び表題化合物のジアステレオマーB(TLC(メタノール/酢酸エチル=1/9)において下のスポット,白色粉末,19mg,32%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.8(m,2H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,2H),2.6-2.7(m,1H),3.31(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.72(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),6.16(d,1H,J=7Hz),6.85(dd,1H,J=3,9Hz),7.4-7.6(m,3H),7.8-7.9(m,1H),8.03(d,1H,J=3Hz),9.78(br s,1H).
MS:439.28[M-H]
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.7-1.9(m,2H),2.0-2.5(m,3H),2.6-2.7(m,1H),3.23(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.58(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),6.35(d,1H,J=7Hz),6.77(dd,1H,J=3,9Hz),7.4-8.0(m,4H),7.94(d,1H,J=3Hz),10.05(br s,1H).
MS:439.28[M-H]
[0234]
実施例62
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化211]


実施例3と同様の手法に従い、参考例44で合成した(R)-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルから(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(30mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(20mg,0.10mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,31mg,76%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.8(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.2-2.5(m,2H),2.5-2.7(m,1H),3.30(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.73(dd,1H,J=6,11Hz),4.6-4.7(m,1H),6.19(d,1H,J=7Hz),6.49(dd,1H,J=2,9Hz),6.74(d,1H,J=2Hz),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,2H),8.31(d,1H,J=6Hz).1H観測できず
MS:416.17[M+H]
[0235]
実施例63
トランス-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化212]



実施例1と同様の手法に従い、参考例45-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-アミン(50mg,0.20mmol)及びトランス-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(41mg,0.20mmol)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色粉末,14mg,16%)及び表題化合物のジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色粉末,5mg,6%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-2.0(m,6H),2.2-2.4(m,1H),2.5-2.7(m,1H),3.08(dd,1H,J=7,12Hz),3.1-3.4(m,2H),3.55(dd,1H,J=3,12Hz),4.1-4.3(m,1H),6.14(d,1H,J=8Hz),7.2-7.3(m,2H),7.3-7.4(m,1H),7.4-7.6(m,2H),8.35(s,1H),8.49(d,1H,J=3Hz).1H分観測できず
MS:430.17[M+H]
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-2.0(m,6H),2.2-2.3(m,1H),2.6-2.7(m,1H),3.1-3.3(m,4H),4.1-4.3(m,1H),6.46(d,1H,J=7Hz),7.1-7.3(m,3H),7.4-7.6(m,2H),8.23(s,1H),8.28(d,1H,J=3Hz).1H分観測できず
MS:430.18[M+H]
[0236]
実施例64
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化213]



実施例1と同様の手法に従い、参考例46-3で合成した(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミン(24mg,0.10mmol)及び(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(20mg,0.10mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,20mg,47%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.5-1.8(m,2H),2.0-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,2H),2.5-2.7(m,1H),3.43(dd,1H,J=4,10Hz),3.5-3.7(m,2H),3.80(dd,1H,J=6,11Hz),4.6-4.7(m,1H),6.29(d,1H,J=7Hz),6.94(s,1H),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.6(m,2H).1H分観測できず
MS:422.13[M+H]
[0237]
実施例65
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化214]



実施例1と同様の手法に従い、参考例47-2で合成した(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-アミン(22mg,0.10mmol)及び(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(20mg,0.10mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,30mg,70%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.9(m,6H),2.2-2.4(m,1H),2.6-2.7(m,1H),3.1-3.4(m,2H),3.10(dd,1H,J=7,12Hz),3.57(dd,1H,J=3,12Hz),4.1-4.3(m,1H),6.16(d,1H,J=8Hz),6.97(d,2H,J=9Hz),7.1-7.3(m,2H),7.4-7.6(m,2H),7.49(d,2H,J=9Hz),9.60(br s,1H).
MS:429.19[M+H]
[0238]
実施例66
トランス-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化215]



実施例3と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(17mg,0.07mmol)及びトランス-2-(1H-インドール-3-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(15mg,0.07mmol)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)においてRf値=0.9,淡黄色粉末,6mg,19%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.3-1.4(m,1H),1.5-1.7(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.7(m,1H),3.28(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.72(dd,1H,J=6,10Hz),4.7-4.8(m,1H),5.85(d,1H,J=7Hz),6.84(dd,1H,J=3,9Hz),6.94(dd,1H,J=1,2Hz),7.14(dt,1H,J=1,7Hz),7.22(dt,1H,J=1,7Hz),7.36(d,1H,J=8Hz),7.49(d,1H,J=9Hz),7.65(d,1H,J=8Hz),7.97(br s,1H),8.02(d,1H,J=3Hz).
MS:415.18[M+H]
[0239]
実施例67
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化216]



実施例1と同様の手法に従い、参考例48-2で合成した(R)-1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(18mg,0.07mmol)及び(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(14mg,0.07mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,21mg,65%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.8(m,2H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,2H),2.6-2.7(m,1H),3.2-3.5(m,3H),3.57(dd,1H,J=6,10Hz),3.96(s,3H),4.6-4.8(m,1H),6.1-6.3(m,1H),7.14(d,1H,J=3Hz),7.2-7.3(m,2H),7.3-7.7(m,2H),7.65(d,1H,J=3Hz),9.39(br s,1H).
MS:444.17[M-H]
[0240]
実施例68
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化217]



実施例1と同様の手法に従い、参考例49-2で合成した(R)-1-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミン(22mg,0.10mmol)及び(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(20mg,0.10mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,23mg,57%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.27(s,9H),1.6-1.8(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.2-2.5(m,2H),2.5-2.7(m,1H),3.4-3.6(m,2H),3.41(dd,1H,J=4,10Hz),3.77(dd,1H,J=6,11Hz),4.5-4.7(m,1H),6.09(s,1H),6.1-6.3(m,1H),7.1-7.3(m,2H),7.3-7.7(m,2H),9.68(br s,1H).
MS:410.21[M+H]
[0241]
実施例69
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化218]



実施例3と同様の手法に従い、参考例50で合成した(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(90mg,0.271mmol)から(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(91mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(110mg,0.542mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,67mg,60%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,2H),2.4-2.5(m,1H),3.3-3.4(m,2H),3.5-3.8(m,2H),4.4-4.5(m,1H),7.04(d,1H,J=10Hz),7.10(dd,2H,J=2,6Hz),7.44(br s,2H),7.77(d,1H,J=10Hz),8.66(d,1H,J=7Hz),12.4(br s,1H).
MS:417.20[M+H]
[0242]
実施例70
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化219]



実施例3と同様の手法に従い、参考例51で合成した(R)-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(129mg,0.388mmol)から(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(101mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(157mg,0.776mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,145mg,90%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,2H),2.4-2.5(m,1H),3.26(dd,1H,J=4,11Hz),3.3-3.5(m,2H),3.64(dd,1H,J=6,11Hz),4.4-4.5(m,1H),7.0-7.2(m,2H),7.3-7.5(m,2H),8.25(s,2H),8.64(d,1H,J=7Hz),12.4(br s,1H).
MS:415.27[M-H]
[0243]
実施例71
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化220]



実施例3と同様の手法に従い、参考例1-1で合成した(R)-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(102mg,0.308mmol)から(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(79mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(125mg,0.616mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,73mg,57%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.5-1.8(m,3H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,2H),2.6-2.7(m,1H),3.28(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.67(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),6.66(d,1H,J=7Hz),6.92(s,1H),7.1-7.3(m,2H),7.49(br s,2H),8.09(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
MS:416.18[M+H]
[0244]
実施例72
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化221]



実施例3と同様の手法に従い、参考例52で合成した(R)-(1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(85mg,0.253mmol)から(R)-1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(93mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(90mg,0.380mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,50mg,47%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.2-2.3(m,2H),2.4-2.5(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.5-3.7(m,2H),3.73(dd,1H,J=6,11Hz),4.4-4.5(m,1H),7.0-7.2(m,3H),7.3-7.5(m,3H),7.71(dd,1H,J=3,9Hz),8.70(d,1H,J=6Hz),12.4(br s,1H).
MS:422.14[M+H]
[0245]
実施例73
(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化222]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(21mg,0.090mmol)及び参考例54-2で合成した(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(33mg,0.135mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,15mg,35%)を得た。
H NMR(CD OD,400MHz):δ=1.0-1.2(m,2H),1.2-1.4(m,2H),1.6-1.7(m,2H),2.0-2.3(m,2H),2.3-2.5(m,1H),2.8-3.0(m,1H),3.3-3.6(m,4H),3.71(dd,1H,J=6,11Hz),4.5-4.7(m,1H),7.07(dd,1H,J=3,9Hz),7.1-7.3(m,2H),7.50(d,1H,J=7Hz),7.5-7.6(m,2H),7.98(d,1H,J=3Hz).1H分観測できず
MS:456.20[M+H]
[0246]
実施例74
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化223]



実施例3と同様の手法に従い、参考例53で合成した(R)-(1-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(39mg,0.118mmol)から(R)-1-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(81mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(42mg,0.177mmol)を用いて表題化合物(淡黄色粉末,10mg,21%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,1H),2.1-2.5(m,3H),3.4-3.5(m,1H),3.5-3.7(m,2H),3.76(dd,1H,J=6,11Hz),4.3-4.5(m,1H),6.95(d,1H,J=9Hz),7.0-7.2(m,2H),7.3-7.6(m,5H),8.01(d,1H,J=9Hz),8.64(d,1H,J=7Hz),12.4(br s,1H).
MS:416.18[M+H]
[0247]
実施例75
(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化224]



実施例3と同様の手法に従い、参考例77で合成した(R)-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(105mg,0.319mmol)から(R)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-アミンの粗体(99mg)を合成し、参考例54-2で合成した(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(52mg,0.213mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,27mg,28%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=0.9-1.3(m,4H),1.4-1.6(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,2H),2.6-2.8(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,3H),3.56(dd,1H,J=6,10Hz),4.4-4.5(m,1H),6.72(s,1H),6.80(dd,1H,J=2,8Hz),6.89(d,1H,J=8Hz),7.1-7.3(m,2H),7.36(t,1H,J=8Hz),7.47(d,1H,J=7Hz),7.52(d,1H,J=7Hz),8.62(d,1H,7Hz).
MS:455.20[M+H]
[0248]
実施例76
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化225]



実施例3と同様の手法に従い、参考例55で合成した(R)-(1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(71mg,0.209mmol)から(R)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(138mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(63mg,0.314mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,56mg,62%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,1H),2.1-2.5(m,3H),3.14(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.53(dd,1H,J=6,10Hz),4.3-4.5(m,1H),7.0-7.2(m,3H),7.3-7.5(m,2H),7.89(d,1H,J=2Hz),7.91(d,1H,J=2Hz),8.60(d,1H,J=7Hz),12.4(br s,1H).
MS:426.09[M+H]
[0249]
実施例77
(R)-2-(キノリン-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化226]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(50mg,0.216mmol)及び6-キノリン酢酸(49mg,0.259mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,88mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.14(dd,1H,J=4,10Hz),3.2-3.4(m,2H),3.57(dd,1H,J=6,10Hz),3.78(s,2H),4.6-4.7(m,1H),6.73(s,1H),6.81(d,1H,J=7Hz),7.38(dd,1H,J=4,8Hz),7.60(dd,1H,J=2,8Hz),7.69(s,1H),7.85(br s,1H),8.0-8.1(m,3H),8.86(d,1H,J=3Hz).
MS:401.19[M+H]
[0250]
実施例78
(R)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化227]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(50mg,0.216mmol)及び3-インドール酢酸(45mg,0.259mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,87mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.7-1.9(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.07(dd,1H,J=4,10Hz),3.1-3.4(m,2H),3.59(dd,1H,J=6,10Hz),3.76(s,2H),4.5-4.7(m,1H),5.79(d,1H,J=6Hz),6.82(s,1H),7.0-7.3(m,3H),7.39(d,1H,J=8Hz),7.49(d,1H,J=7Hz),8.00(d,1H,J=3Hz),8.18(s,2H).
MS:389.19[M+H]
[0251]
実施例79
(R)-2-(キノリン-7-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド塩酸塩
[化228]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(99mg,0.427mmol)及び7-キノリン酢酸(80mg,0.427mmol)を用いて(R)-2-(キノリン-7-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(無色油状物,56mg)を得た。得られた(R)-2-(キノリン-7-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(56mg)を酢酸エチル(2mL)に溶解し、2M塩化水素の酢酸エチル溶液(2mL)を加えてしばらく撹拌した後、減圧下溶媒を留去し表題化合物(黄色粉末,52mg,28%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.9-2.1(m,1H),2.1-2.3(m,1H),3.2-3.9(m,6H),4.4-4.5(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.84(d,1H,J=8Hz),7.9-8.1(m,1H),8.1-8.3(m,4H),8.7-8.8(m,1H),9.0-9.1(m,1H),9.24(d,1H,J=4Hz).1H分観測できず
MS:401.16[M+H]
[0252]
実施例80
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化229]



実施例27と同様の手法に従い、参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(43mg,0.176mmol)及び2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール(38mg,0.176mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,61mg,92%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),3.28(dd,1H,J=5,11Hz),3.4-3.6(m,4H),3.77(dd,1H,J=6,11Hz),4.5-4.6(m,1H),5.44(d,1H,J=7Hz),7.0-7.2(m,4H),7.49(dd,1H,J=1,3Hz).
MS:402.12[M+Na]
[0253]
実施例81
(R)-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化230]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(35mg,0.151mmol)及び2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)酢酸(33mg,0.159mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,62mg,98%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.0-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.23(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,4H),3.68(dd,1H,J=6,10Hz),3.91(s,3H),4.6-4.7(m,1H),6.54(s,1H),6.68(d,1H,J=6Hz),6.94(t,1H,J=2Hz),8.12(d,1H,J=3Hz),8.21(d,1H,J=1Hz).
MS:444.09[M+Na]
[0254]
実施例82
(R)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化231]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(20mg,0.0865mmol)及び2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(20mg,0.0952mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,27mg,74%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.0-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.24(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.62(s,2H),3.67(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),6.02(d,1H,J=7Hz),6.92(s,1H),7.68(d,1H,J=8Hz),7.90(dd,1H,J=1,8Hz),8.08(d,1H,3Hz),8.20(s,1H),8.62(d,1H,J=2Hz).
MS:419.09[M+H]
[0255]
実施例83
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド-2,2-d
[化232]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(34mg,0.145mmol)及び参考例56で合成した2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸-2,2-d (30mg,0.145mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,34mg,57%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.19(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.67(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),5.62(d,1H,J=6Hz),6.9-7.0(m,1H),7.40(d,2H,J=8Hz),7.61(d,2H,J=8Hz),8.10(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:420.10[M+H]
[0256]
実施例84
(R)-2-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化233]



実施例9と同様の手法に従い、参考例57で合成した(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(88mg,0.205mmol)及び3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(35mg,0.247mmol)を用いて表題化合物(淡黄色粉末,22mg,24%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.6(m,3H),3.11(dd,1H,J=5,10Hz),3.38(t,2H,J=7Hz),3.4-3.6(m,4H),3.6-3.7(m,3H),4.5-4.7(m,1H),5.49(d,1H,J=7Hz),6.4-6.6(m,2H),6.79(dd,1H,J=3,8Hz),7.0-7.2(m,2H),7.47(d,1H,J=9Hz),7.97(d,1H,J=3Hz).
MS:477.12[M+Na]
[0257]
実施例85
(R)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化234]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(25mg,0.108mmol)及び2-(1H-インドール-6-イル)酢酸(23mg,0.130mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,35mg,84%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.10(dd,1H,J=5,10Hz),3.2-3.4(m,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),3.70(s,2H),4.5-4.7(m,1H),5.45(d,1H,J=7Hz),6.5-6.6(m,1H),6.75(dd,1H,J=3,8Hz),6.96(dd,1H,J=1,8Hz),7.2-7.3(m,2H),7.45(d,1H,J=9Hz),7.62(d,1H,J=8Hz),7.94(d,1H,J=3Hz),8.17(br s,1H).
MS:389.12[M+H]
[0258]
実施例86
2-(4-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化235]



実施例9と同様の手法に従い、実施例171で合成した(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(50mg,0.117mmol)及びシス-2,6-ジメチルモルホリン(16mg,0.140mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,12mg,22%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.26(d,6H,J=6Hz),1.8-2.0(m,1H),2.2-2.5(m,3H),3.11(dd,1H,J=5,10Hz),3.37(t,2H,J=7Hz),3.4-3.5(m,2H),3.51(s,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),3.7-3.9(m,2H),4.5-4.7(m,1H),5.52(d,1H,J=7Hz),6.8-7.0(m,3H),7.12(d,2H,J=9Hz),8.07(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
MS:463.18[M+H]
[0259]
実施例87
(R)-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化236]



実施例9と同様の手法に従い、実施例171で合成した(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(50mg,0.117mmol)及びピロリジン(12μL,0.140mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,8mg,16%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.1(m,5H),2.2-2.4(m,1H),3.08(dd,1H,J=5,10Hz),3.2-3.3(m,4H),3.35(t,2H,J=7Hz),3.49(s,2H),3.64(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.55(d,1H,J=7Hz),6.52(d,2H,J=9Hz),6.8-6.9(m,1H),7.05(d,2H,J=9Hz),8.06(d,1H,J=3Hz),8.19(s,1H).
MS:419.17[M+H]
[0260]
実施例88
(R)-2-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化237]



実施例9と同様の手法に従い、実施例171で合成した(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(50mg,0.117mmol)及びN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(15μL,0.140mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,2.5mg,5%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.97(s,3H),3.10(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.4(m,5H),3.4-3.6(m,6H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.54(d,1H,J=7Hz),6.69(d,2H,J=9Hz),6.8-7.0(m,1H),7.06(d,2H,J=9Hz),8.07(d,1H,J=2Hz),8.20(s,1H).
MS:437.17[M+H]
[0261]
実施例89
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド
[化238]



実施例1と同様の手法に従い、参考例58-2で合成した1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-アミン(15mg,0.06691mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(17mg,0.0829mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,22mg,80%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=3.56(s,2H),3.77(dd,2H,J=5,8Hz),4.26(t,2H,J=8Hz),4.5-4.7(m,1H),7.1-7.2(m,1H),7.49(d,2H,J=8Hz),7.67(d,2H,J=8Hz),8.11(t,1H,J=2Hz),8.23(s,1H),8.89(d,1H,J=7Hz).
MS:404.06[M+H]
[0262]
実施例90
2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド
[化239]



実施例1と同様の手法に従い、参考例58-2で合成した1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-アミン(15mg,0.0691mmol)及び2-(1H-インドール-6-イル)酢酸(15mg,0.0829mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,20mg,75%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=3.48(s,2H),3.76(dd,2H,J=6,8Hz),4.25(t,2H,J=8Hz),4.5-4.7(m,1H),6.37(t,1H,J=2Hz),6.90(dd,1H,J=1,8Hz),7.13(t,1H,J=2Hz),7.2-7.3(m,2H),7.44(t,1H,J=8Hz),8.10(d,1H,J=3Hz),8.23(s,1H),8.72(d,1H,J=7Hz),11.0(s,1H).
MS:375.09[M+H]
[0263]
実施例91
(R)-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化240]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(12mg,0.0529mmol)及び2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)酢酸(10mg,0.0529mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,14mg,63%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.08(dd,1H,J=5,10Hz),3.2-3.4(m,2H),3.64(dd,1H,J=6,10Hz),3.73(s,2H),3.77(s,3H),4.5-4.7(m,1H),5.57(d,1H,J=7Hz),6.48(d,1H,J=2Hz),6.8-6.9(m,1H),6.95(dd,1H,J=1,8Hz),7.07(d,1H,J=3Hz),7.19(s,1H),7.60(d,1H,J=8Hz),8.05(d,1H,J=3Hz),8.19(s,1H).
MS:403.11[M+H]
[0264]
実施例92
(R)-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化241]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(12mg,0.0529mmol)及び2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)酢酸(10mg,0.0529mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,9mg,41%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-1.9(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.09(dd,1H,J=5,10Hz),3.2-3.4(m,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),3.73(s,2H),3.76(s,3H),4.5-4.7(m,1H),5.56(d,1H,J=7Hz),6.48(d,1H,J=3Hz),6.75(dd,1H,J=3,9Hz),6.94(dd,1H,J=1,8Hz),7.07(d,1H,J=3Hz),7.19(s,1H),7.45(d,1H,J=9Hz),7.59(d,1H,J=8Hz),7.93(d,1H,J=3Hz).
MS:403.11[M+H]
[0265]
実施例93
(R)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化242]



2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)酢酸エチル(95mg,0.362mmol)をメタノール(2mL)及び水(2mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(46mg,1.09mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで洗浄した後、水層に6M塩酸(190μL)を加え、再度酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下留去し2-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)酢酸の粗体(無色油状物、192mg)を得た。得られた2-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)酢酸の粗体(96mg)及び参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(38mg,0.163mmol)をメタノール(1.5mL)に溶解した後、DMT-MM(90mg,0.326mmol)及びDIPEA(166μL,0.978mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:50-100%)により精製し表題化合物(白色粉末,51mg,69%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,4H),2.58(t,4H,J=5Hz),3.11(dd,1H,J=5,10Hz),3.21(t,4H,J=5Hz),3.37(t,2H,J=7Hz),3.51(s,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.52(d,1H,J=7Hz),6.8-7.0(m,3H),7.1-7.2(m,2H),8.07(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
MS:448.17[M+H]
[0266]
実施例94
(R)-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化243]



実施例33と同様の手法に従い、参考例59で合成した(R)-4-(4-(2-オキソ-2-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)エチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(176mg,0.310mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,122mg,91%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,9H),3.37(t,2H,J=7Hz),3.51(s,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.51(d,1H,J=7Hz),6.8-7.0(m,3H),7.1-7.2(m,2H),8.08(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).1H分観測できず
MS:434.15[M+Na]
[0267]
実施例95
(R)-2-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化244]



実施例94で合成した(R)-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(45mg,0.104mmol)及びトリエチルアミン(36μL,0.104mmol)をクロロホルム(2mL)に溶解した後、氷冷下で無水酢酸(12μL,0.125mmol)を加えて室温で撹拌した。18時間後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:90-100%)により精製し表題化合物(白色粉末,43mg,86%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.15(s,3H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,5H),3.38(t,2H,J=7Hz),3.51(s,2H),3.6-3.7(m,3H),3.77(t,2H,J=5Hz),4.5-4.7(m,1H),5.52(d,1H,J=7Hz),6.8-7.0(m,3H),7.1-7.2(m,2H),8.08(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
MS:498.14[M+Na]
[0268]
実施例96
(R)-2-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化245]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(50mg,0.215mmol)及び2-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)酢酸(55mg,0.236mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,45mg,47%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.1(m,5H),2.2-2.4(m,1H),2.53(t,2H,J=6Hz),3.18(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.7(m,7H),4.5-4.7(m,1H),5.88(d,1H,J=7Hz),6.8-7.0(m,1H),7.2-7.3(m,4H),8.08(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
MS:469.11[M+H]
[0269]
実施例97
(R)-2-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化246]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(44mg,0.189mmol)及び2-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)酢酸(40mg,0.189mmol)を用いて表題化合物(黄色粉末,57mg,71%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.1-2.2(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.33(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.73(dd,1H,J=6,10Hz),3.69(s,2H),4.6-4.8(m,1H),6.9-7.0(m,1H),7.34(dd,1H,J=2,9Hz),7.45(d,1H,J=9Hz),7.65(d,1H,J=2Hz),7.99(d,1H,J=6Hz),8.13(d,1H,J=3Hz),8.22(s,1H).
MS:425.06[M+H]
[0270]
実施例98
(R)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化247]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(40mg,0.173mmol)及び2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)酢酸ナトリウム一水和物(41mg,0.190mmol)を用いて表題化合物(黄色粉末,51mg,76%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.1-2.2(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.34(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.73(dd,1H,J=6,10Hz),3.97(s,2H),4.6-4.8(m,1H),6.9-7.0(m,1H),7.3-7.4(m,2H),7.5-7.6(m,1H),7.6-7.7(m,1H),8.13(d,1H,J=3Hz),8.21(s,2H).
MS:391.10[M+H]
[0271]
実施例99
トランス-2-(3,5-ジクロロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化248]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.130mmol)及びトランス-2-(3,5-ジクロロフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(33mg,0.143mmol)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色粉末,25mg,42%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色粉末,19mg,32%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.2-1.3(m,1H),1.5-1.7(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.6(m,2H),3.28(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.69(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.87(d,1H,J=7Hz),6.9-7.0(m,3H),7.19(t,1H,J=2Hz),8.13(d,1H,J=3Hz),8.22(s,1H).
MS:444.02[M+H]
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.2-1.3(m,1H),1.5-1.7(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.5(m,2H),3.27(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.68(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.88(d,1H,J=7Hz),6.9-7.0(m,3H),7.18(t,1H,J=2Hz),8.12(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:444.01[M+H]
[0272]
実施例100
トランス-2-(4-ブロモフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化249]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.130mmol)及びトランス-2-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(34mg,0.143mmol)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色粉末,26mg,43%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色粉末,23mg,39%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.2-1.3(m,1H),1.5-1.7(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.6(m,2H),3.27(dd,1H,J=5,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.69(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.80(d,1H,J=7Hz),6.9-7.0(m,3H),7.3-7.5(m,2H),8.13(d,1H,J=3Hz),8.22(s,1H).
MS:454.00[M+H]
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.2-1.3(m,1H),1.5-1.7(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.6(m,2H),3.26(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.68(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.84(d,1H,J=7Hz),6.9-7.0(m,3H),7.3-7.4(m,2H),8.12(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:454.01[M+H]
[0273]
実施例101
(R)-2-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化250]



参考例60で合成した2-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)酢酸エチル(16mg,0.0524mmol)をメタノール(1mL)及び水(1mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(7mg,0.176mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで洗浄した後、水層に2M塩酸(88μL)を加えて中和し、クロロホルム及びメタノールの混液で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し2-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)酢酸の粗体(白色粉末、28mg)を得た。実施例1と同様の手法に従い、得られた2-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)酢酸の粗体(28mg)及び参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(28mg,0.0524mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,18mg,70%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,5H),2.2-2.4(m,1H),3.11(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.4(m,6H),3.50(s,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.00(s,4H),4.5-4.7(m,1H),5.50(d,1H,J=7Hz),6.8-7.0(m,3H),7.0-7.2(m,2H),8.08(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
MS:491.18[M+H]
[0274]
実施例102
(R)-2-(4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化251]



実施例101で合成した(R)-2-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(17mg,0.032mmol)をエタノール(1.0mL)に溶解し、2N塩酸(1.0mL)を加えて窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。室温まで放冷した反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0-5%)により精製し表題化合物(白色粉末,2mg,14%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.56(t,4H,6Hz),3.14(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.52(s,2H),3.60(t,4H,J=6Hz),3.66(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.52(d,1H,J=6Hz),6.8-7.0(m,3H),7.16(d,2H,J=9Hz),8.09(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:469.13[M+Na]
[0275]
実施例103
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化252]



参考例61-2で合成した(3-アミノ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール(51mg,0.195mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(34mg,0.195mmol)をエタノール(3mL)に溶解した後、DMT-MM(81mg,0.293mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0-5%)により精製し表題化合物(白色粉末,50mg,61%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.1-2.3(m,2H),3.2-3.5(m,3H),3.54(s,2H),3.59(d,1H,J=11Hz),3・82(d,2H,J=6Hz),4.03(t,1H,J=6Hz),5.62(s,1H),6.8-7.1(m,5H),8.06(d,1H,J=3Hz),8.22(s,1H).
MS:420.14[M+H]
[0276]
実施例104
酢酸(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メチル
[化253]



実施例95と同様の手法に従い、実施例103で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(10mg,0.0238mmol)を用いて表題化合物(無色油状物,10mg,91%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.02(s,3H),2.1-2.4(m,2H),3.3-3.5(m,2H),3.51(s,2H),3.55(d,1H,J=11Hz),3.63(d,1H,J=11Hz),4.35(dd,2H,J=12,16Hz),5.49(s,1H),6.8-7.2(m,5H),8.08(d,1H,J=2Hz),8.22(s,1H).
MS:484.14[M+Na]
[0277]
実施例105
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(メトキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化254]



実施例103で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(37mg,0.0882mmol)をTHF(1mL)に溶解し、氷冷下で60%水素化ナトリウム(4mg,0.0926mmol)及びヨードメタン(6μL,0.0926mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:60-80%)により精製し表題化合物(白色粉末,16mg,42%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.1-2.5(m,2H),3.33(s,3H),3.39(t,2H,J=7Hz),3.4-3.7(m,6H),5.58(s,1H),6.8-7.0(m,1H),7.03(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),8.08(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
MS:434.15[M+Na]
[0278]
実施例106
トランス-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化255]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(62mg,0.218mmol)及びトランス-2-(4-シクロプロピルフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(59mg,0.294mmol)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色粉末,37mg,33%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色粉末,35mg,31%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.2-1.3(m,1H),1.5-1.7(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,2H),3.26(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.68(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.78(d,1H,J=7Hz),6.9-7.0(m,5H),8.13(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:416.14[M+H]
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.2-1.3(m,1H),1.5-1.7(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,2H),3.24(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.68(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.78(d,1H,J=7Hz),6.9-7.0(m,5H),8.12(d,1H,J=2Hz),8.21(s,1H).
MS:416.14[M+H]
[0279]
実施例107
トランス-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化256]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(62mg,0.218mmol)及びトランス-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(58mg,0.294mmol)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色粉末,42mg,38%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色粉末,36mg,33%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.1-1.3(m,1H),1.5-1.7(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.6(m,2H),3.27(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.69(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.90(d,1H,J=7Hz),6.8-7.1(m,4H),8.12(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:412.10[M+H]
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.1-1.3(m,1H),1.5-1.7(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.6(m,2H),3.27(dd,1H,J=4,10Hz),3.4-3.6(m,2H),3.68(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.87(d,1H,J=7Hz),6.7-7.1(m,4H),8.12(d,1H,J=2Hz),8.21(s,1H).
MS:412.10[M+H]
[0280]
実施例108
トランス-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化257]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(62mg,0.218mmol)及びトランス-2-(4-クロロフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(58mg,0.294mmol)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色粉末,39mg,35%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色粉末,33mg,30%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.2-1.3(m,1H),1.5-1.7(m,2H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.6(m,2H),3.27(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.68(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.90(d,1H,J=7Hz),6.9-7.1(m,3H),7.2-7.3(m,2H),8.12(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:410.07[M+H]
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.2-1.3(m,1H),1.5-1.7(m,2H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.6(m,2H),3.26(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.6(m,2H),3.68(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.8(m,1H),5.87(d,1H,J=7Hz),6.9-7.1(m,3H),7.2-7.3(m,2H),8.11(d,1H,J=3Hz),8.21(s,1H).
MS:410.07[M+H]
[0281]
実施例109
2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド
[化258]



実施例9と同様の手法に従い、参考例62で合成した2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(100mg,0.384mmol)及び3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(104mg,0.461mmol)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,62mg,39%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.1-1.5(m,8H),2.02(d,2H,J=11Hz),2.8-3.1(m,3H),3.5-3.7(m,4H),3.9-4.1(m,1H),5.32(d,1H,J=6Hz),7.1-7.3(m,5H),8.29(s,1H),8.41(s,1H).
MS:404.25[M-H]
[0282]
実施例110
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化259]



実施例9と同様の手法に従い、参考例63で合成した(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(296mg,1.20mmol)及び5-ブロモ-2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(369mg,1.44mmol)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,292mg,57%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.23(d,6H,J=7Hz),1.8-1.9(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.8-3.0(m,1H),3.06(dd,1H,J=5,10Hz),3.2-3.4(m,2H),3.5-3.6(m,3H),3.95(s,3H),4.5-4.7(m,1H),5.53(d,1H,J=7Hz),7.09(d,1H,J=3Hz),7.16(d,2H,J=8Hz),7.20(d,2H,J=8Hz),7.59(d,1H,J=3Hz).
MS:420.26[M-H]
[0283]
実施例111
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化260]



実施例27と同様の手法に従い、参考例63で合成した(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(95mg,0.386mmol)及び2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(77mg,0.424mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,125mg,82%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.23(d,6H,J=7Hz),1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.8-3.0(m,1H),3.36(dd,1H,J=5,12Hz),3.55(s,2H),3.63(t,2H,J=7Hz),3.88(dd,1H,J=6,12Hz),4.5-4.7(m,1H),5.50(d,1H,J=6Hz),7.15(d,2H,J=8Hz),7.19(d,2H,J=8Hz),8.48(s,2H).
MS:391.23[M-H]
[0284]
実施例112
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化261]



実施例9と同様の手法に従い、参考例63で合成した(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(100mg,0.406mmol)及び2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(113mg,0.487mmol)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,77mg,47%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.24(d,6H,J=7Hz),1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.8-3.0(m,1H),3.24(dd,1H,J=5,11Hz),3.4-3.6(m,4H),3.75(dd,1H,J=6,11Hz),4.5-4.7(m,1H),5.52(d,1H,J=6Hz),6.92(s,1H),7.14(d,2H,J=8Hz),7.21(d,2H,J=8Hz).
MS:396.19[M-H]
[0285]
実施例113
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化262]



実施例9と同様の手法に従い、参考例63で合成した(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(100mg,0.406mmol)及び5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(110mg,0.487mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,93mg,58%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.23(d,6H,J=7Hz),1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.8-3.0(m,1H),3.13(dd,1H,J=5,10Hz),3.38(t,2H,J=7Hz),3.55(s,2H),3.66(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.57(d,1H,J=6Hz),6.78(dd,1H,J=2,9Hz),7.16(d,2H,J=8Hz),7.20(d,2H,J=8Hz),7.46(d,1H,J=9Hz),7.95(d,1H,J=2Hz).
MS:390.23[M-H]
[0286]
実施例114
(S)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化263]



実施例1と同様の手法に従い、参考例64-2で合成した(S)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(99mg,0.428mmol)及び2-(4-イソプロピルフェニル)酢酸(92mg,0.514mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,144mg,86%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.23(d,6H,J=7Hz),1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.8-3.0(m,1H),3.12(dd,1H,J=5,10Hz),3.36(t,2H,J=7Hz),3.55(s,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.61(d,1H,J=6Hz),6.89(s,1H),7.16(d,2H,J=8Hz),7.20(d,2H,J=8Hz),8.06(d,1H,J=3Hz),8.19(s,1H).
MS:390.19[M-H]
[0287]
実施例115
(R)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化264]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(10mg,0.0432mmol)及び2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(11mg,0.0519mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,9mg,46%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.18(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.57(s,2H),3.67(dd,1H,J=7,10Hz),4.6-4.7(m,1H),5.65(d,1H,J=5Hz),6.91(s,1H),7.1-7.4(m,4H),8.09(s,1H),8.21(s,1H).
MS:432.14[M-H]
[0288]
実施例116
(R)-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化265]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(10mg,0.0432mmol)及び2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸(12mg,0.0519mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,21mg,99%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.14(dd,1H,J=5,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.54(s,2H),3.65(dd,1H,J=6,10Hz),4.34(q,2H,J=8Hz),4.5-4.7(m,1H),5.59(d,1H,J=6Hz),6.8-7.0(m,3H),7.21(d,2H,J=9Hz),8.07(d,1H,J=2Hz),8.20(s,1H).
MS:446.14[M-H]
[0289]
実施例117
2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド
[化266]



実施例36と同様の手法に従い、参考例65で合成した3-(2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(964mg,2.90mmol)からN-(アゼチジン-3-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミドの粗体(600mg)を合成し、得られた粗体の一部(100mg)及び3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(118mg,0.52mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,57mg,43%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.18(d,6H,J=7Hz),2.7-2.9(m,1H),3.38(s,2H),3.7-3.8(m,2H),4.2-4.3(m,2H),4.5-4.7(m,1H),7.1-7.2(m,5H),8.10(d,1H,J=2Hz),8.23(s,1H),8.7-8.8(m,1H).
MS:378.21[M+H]
[0290]
実施例118
2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド
[化267]



実施例36と同様の手法に従い、実施例117で3-(2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルから合成したN-(アゼチジン-3-イル)-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミドの粗体(100mg)及び5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(118mg,0.52mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,55mg,34%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.17(d,6H,J=7Hz),2.7-2.9(m,1H),3.38(s,2H),3.7-3.9(m,2H),4.2-4.3(m,2H),4.5-4.7(m,1H),6.95(dd,1H,J=3,8Hz),7.17(s,4H),7.61(d,1H,J=8Hz),7.93(d,1H,J=3Hz),8.7-8.8(m,1H).
MS:378.21[M+H]
[0291]
実施例119
(R)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化268]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(60mg,0.26mmol)及び2-(3,5-ジクロロフェニル)酢酸(64mg,0.31mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,83mg,76%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,1H),3.1-3.7(m,4H),3.46(s,2H),4.3-4.5(m,1H),7.11(s,1H),7.30(d,2H,J=2Hz),7.47(t,1H,J=2Hz),8.14(s,1H),8.20(d,1H,J=2Hz),8.4-8.5(m,1H).
MS:416.13[M-H]
[0292]
実施例120
(R)-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化269]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(60mg,0.26mmol)及び2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)酢酸(58mg,0.31mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,70mg,67%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.2-3.6(m,3H),3.45(s,2H),4.3-4.5(m,1H),7.0-7.1(m,2H),7.17(s,1H),7.28(dt,1H,J=3,8Hz),8.13(s,1H),8.19(d,1H,J=3Hz),8.4-8.5(m,1H).
MS:400.16[M-H]
[0293]
実施例121
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化270]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(60mg,0.18mmol)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(51mg,0.29mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,89mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,1H),3.3-3.4(m,2H),3.53(s,2H),3.6-3.7(m,1H),4.5-4.7(m,1H),5.5-5.7(m,1H),6.77(dd,1H,J=3,8Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),7.46(d,1H,J=8Hz),7.94(d,1H,J=3Hz).
MS:388.22[M-H]
[0294]
実施例122
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化271]



実施例9と同様の手法に従い、参考例63で合成した(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(100mg,0.41mmol)及び2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン(114mg,0.49mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,49mg,30%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.23(d,6H,J=7Hz),1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.8-3.0(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.2-3.4(m,2H),3.54(s,2H),3.5-3.6(m,1H),4.5-4.7(m,1H),5.4-5.6(m,1H),5.63(d,1H,J=4Hz),7.0-7.2(m,1H),7.14(d,2H,J=8Hz),7.20(d,2H,J=8Hz).
MS:395.21[M-H]
[0295]
実施例123
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化272]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(50mg,0.22mmol)及び2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(53mg,0.26mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,85mg,92%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.1-3.3(m,1H),3.3-3.4(m,2H),3.5-3.7(m,1H),3.63(s,2H),4.6-4.7(m,1H),6.4-6.6(m,1H),6.81(s,1H),7.40(d,2H,J=8Hz),7.59(d,2H,J=8Hz),7.95(d,1H,J=2Hz),8.09(s,1H).
MS:416.19[M-H]
[0296]
実施例124
(R)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化273]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(50mg,0.22mmol)及び2-(1H-インドール-6-イル)酢酸(53mg,0.26mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,89mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.7-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),2.9-3.1(m,1H),3.1-3.4(m,2H),3.4-3.6(m,1H),3.52(s,2H),4.5-4.7(m,1H),4.67(q,2H,J=9Hz),5.5-5.6(m,1H),6.75(d,1H,J=9Hz),6.92(dd.1H,J=3,9Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),7.39(d,1H,J=3Hz).
MS:387.22[M-H]
[0297]
実施例125
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化274]



実施例9と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(50mg,0.20mmol)及び5-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(61mg,0.24mmol)を用いて表題化合物(黄色アモルファス,40mg,45%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.7-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),2.9-3.1(m,1H),3.1-3.4(m,2H),3.4-3.6(m,1H),3.52(s,2H),4.5-4.7(m,1H),4.67(q,2H,J=9Hz),5.5-5.6(m,1H),6.75(d,1H,J=9Hz),6.92(dd,1H,J=3,9Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),7.39(d,1H,J=3Hz).
MS:420.16[M+H]
[0298]
実施例126
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化275]



実施例9と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(50mg,0.20mmol)及び3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(61mg,0.24mmol)を用いて表題化合物(黄色結晶,36mg,40%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.31(t,2H,J=7Hz),3.53(s,2H),3.5-3.7(m,1H),4.37(q,2H,J=8Hz),4.5-4.7(m,1H),5.5-5.7(m,1H),6.33(t,1H,J=2Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),7.6-7.7(m,2H).
MS:420.16[M+H]
[0299]
実施例127
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化276]



実施例27と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(50mg,0.20mmol)及び2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(51mg,0.24mmol)を用いて表題化合物(黄色アモルファス,7mg,6%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,2H),2.2-2.3(m,1H),3.1-3.3(m,1H),3.4-3.5(m,2H),3.52(s,2H),3.6-3.8(m,1H),4.35(q,2H,J=8Hz),4.5-4.6(m,1H),5.4-5.6(m,1H),5.79(d,1H,J=2Hz),6.20(dd,1H,J=2,6Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.10(d,2H,J=8Hz),8.02(d,1H,J=6Hz).
MS:420.16[M+H]
[0300]
実施例128
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化277]



実施例9と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(100mg,0.40mmol)及び3-ブロモ-2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(123mg,0.48mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,46mg,27%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.7-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),3.2-3.3(m,2H),3.4-3.5(m,1H),3.52(s,2H),3.5-3.6(m,1H),3.96(s,3H),4.4-4.6(m,1H),5.5-5.6(m,1H),6.81(d,1H,J=2Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),7.86(d,1H,J=2Hz).
MS:420.16[M+H]
[0301]
実施例129
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド
[化278]



実施例3と同様の手法に従い、参考例66で合成した(R)-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(100mg,0.29mmol)から(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-アミンの粗体(70mg)を合成し、得られた(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-アミンの粗体(70mg)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(78mg,0.44mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,80mg,58%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=0.5-0.7(m,2H),0.8-1.0(m,2H),1.4-1.6(m,2H),1.7-2.0(m,3H),2.7-2.9(m,1H),2.9-3.1(m,1H),3.2-3.5(m,2H),3.6-3.8(m,3H),6.97(d,2H,J=8Hz),7.12(d,2H,J=8Hz),7.52(s,1H),8.0-8.2(m,1H),8.24(s,1H),8.54(d,1H,J=3Hz).
MS:404.17[M+H]
[0302]
実施例130
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド
[化279]



実施例3と同様の手法に従い、参考例72で合成した(R)-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(400mg,1.16mmol)から(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-アミンの粗体(280mg)を合成し、得られた(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-アミンの粗体の一部(70mg)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(78mg,0.44mmol)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,65mg,54%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=0.5-0.7(m,2H),0.8-1.0(m,2H),1.4-1.6(m,2H),1.7-1.9(m,3H),2.8-3.0(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.2-3.5(m,2H),3.6-3.8(m,3H),6.97(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),7.37(dd,1H,J=3,7Hz),7.58(d,1H,J=8Hz),8.0-8.2(m,1H),8.37(d,1H,J=3Hz).
MS:404.17[M+H]
[0303]
実施例131
(R)-2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化280]



参考例76-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(39mg,0.20mmol)、2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)酢酸(27mg,0.24mmol)及びDMT-MM(46mg,0.19mmol)をイソプロパノール(0.80mL)に溶解した後、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)(濃度勾配:0-40%)により精製し表題化合物(白色アモルファス,57mg,99%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.58(s,3H),1.59(s,3H),1.7-1.9(br s,1H),1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.1-3.2(m,2H),3.3-3.5(m,2H),3.58(s,2H),3.6-3.7(m,1H),4.6-4.7(m,1H),5.5-5.6(m,1H),6.92(s,1H),7.26(d,1H,J=8Hz),7.47(d,2H,J=8Hz),8.0-8.1(m,1H),8.21(s,1H).
MS:430.14[M+Na]
[0304]
実施例132
(R)-2-(4-(3-メチルピラジン-2-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化281]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(10mg,0.048mmol)及び2-(4-(3-メチルピラジン-2-イル)フェニル)酢酸(10mg,0.044mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,14mg,62%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.63(s,3H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.66(s,2H),4.6-4.7(m,1H),5.7-5.9(m、1H),6.90(s,1H),7.39(d,2H,J=8H),7.59(d,2H,J=8Hz),8.07(d,1H,J=3Hz),8.19(s,1H),8.46(d,1H,J=2Hz),8.48(d,1H,J=2Hz).
MS:442.15[M+H]
[0305]
実施例133
(R)-2-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化282]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(6mg,0.024mmol)及び2-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)酢酸(4mg,0.020mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,8.6mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.44(s,3H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.61(s,2H),3.6-3.7(m,1H),4.6-4.7(m,1H),5.4-5.6(m,1H),6.91(s,1H),7.34(d,2H,J=8Hz)7.59(d,2H,J=8Hz),7.83(s,1H),8.08(s,1H),8.20(s,1H).
MS:429.17[M-H]
[0306]
実施例134
(R)-3-(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド
(3R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン 1-オキシド
[化283]



実施例1で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(85mg,0.22mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、m-CPBA(純度65%,58mg,0.22mmol)を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)(濃度勾配:0-20%)により精製し、(R)-3-(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)においてRf値=0.4,淡黄色アモルファス,12mg,13%)及び(3R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン 1-オキシド(TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)においてRf値=0.2,白色アモルファス,42mg,47%)を得た。
(R)-3-(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.31(t,2H,J=7Hz),3.54(s,2H),3.5-3.7(m、1H),4.5-4.7(m,1H),5.7-5.9(m,1H),6.54(s,1H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.12(d,2H,J=8Hz),7.63(s,1H),7.81(s,1H).
MS:406.14[M+H]
(3R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン 1-オキシド
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.4-2.6(m,1H),2.7-2.9(m,1H),3.50(s,2H),3.5-3.7(m,1H),3.8-4.0(m,2H),4.0-4.1(m,1H),5.1-5.3(m,1H),7.03(d,2H,J=8Hz),7.18(d,2H,J=8Hz),7.7-7.8(m,1H),8.82(s,1H),8.95(s,1H),9.15(s,1H).
MS:406.14[M+H]
[0307]
実施例135
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-メチル-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド
[化284]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(25mg,0.11mmol)及び2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-メチルプロパン酸(23mg,0.11mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,45mg,94%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.54(s,3H),1.55(s,3H),1.7-1.9(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.2-3.4(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.5-4.6(m,1H),5.2-5.3(m,1H),6.88(s,1H),7.02(d,2H,J=8Hz),7.21(d,2H,J=8Hz),8.05(s,1H),8.19(s,1H).
MS:416.21[M-H]
[0308]
実施例136
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化285]



実施例9と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(42mg,0.17mmol)及び1-フルオロ-3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(50mg,0.17mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,34mg,49%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.2-3.4(m,2H),3.53(s,2H),3.5-3.7(m,1H),4.5-4.7(m,1H),5.4-5.6(m,1H),6.2-6.4(m,1H),6.47(s,1H),6.5-6.7(m,1H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz).
MS:407.15[M+H]
[0309]
実施例137
2-アミノ-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化286]



参考例67で合成した(1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-オキソ-2-(((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチルのジアステレオマーA(15mg,0.030mmol)に氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.50mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)(濃度勾配:0-20%)により精製し、2-アミノ-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミドのジアステレオマーA(淡黄色アモルファス,3.8mg,9%)を得た。上記と同様の手法に従い、参考例67で合成した(1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-オキソ-2-(((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチルのジアステレオマーB(15mg,0.030mmol)を用いて2-アミノ-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミドのジアステレオマーB(淡黄色アモルファス,3.4mg,8%)を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.2-1.3(br s,2H),1.8-2.0(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.1-3.3(m,1H),3.3-3.6(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.49(s,1H),4.5-4.7(m,1H),6.94(s,1H)7.01(d,2H,J=8Hz),7.21(d,2H,J=8Hz),7.4-7.5(m,1H),8.11(d,1H,J=3Hz),8.22(s,1H).
MS:405.14[M+H]
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.2-1.3(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.3-3.6(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.50(s,1H),4.6-4.7(m,1H),6.95(s,1H),7.05(d,2H,J=8Hz),7.25(d,2H,J=8Hz),7.4-7.5(m,1H),8.13(d,1H,J=3Hz),8.22(s,1H).
MS:405.14[M+H]
[0310]
実施例138
2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド塩酸塩
[化287]



実施例137と同様の手法に従い、参考例67で合成した(1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-オキソ-2-(((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(290mg,0.57mmol)を用いて2-アミノ-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミドの粗体(200mg)を得た。得られた2-アミノ-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミドの粗体の一部(50mg)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(11mg,0.36mmol)、酢酸(14μL,0.24mmol)及びトリアセトキシボロハイドライド(127mg,0.6mmol)を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:10-70%)により精製し、2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミドを得た。得られた2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミドをメタノール(0.5mL)に溶解後、1N塩酸水溶液(0.5mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に蒸留水(0.1mL)を加え、凍結乾燥し、表題化合物(黄色結晶,10mg,19%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.1(m,2H),1.7-2.3(m,3H),2.50(s,3H),2.87(s,3H),3.0-3.8(m,4H),4.3-4.5(m,1H),4.8-5.0(m,1H),7.12(d,1H,J=8Hz),7.18(d,1H,J=8Hz),7.2-7.4(m,1H),7.4-7.5(m,2H),8.1-8.3(m,2H),9.3-9.6(m,1H),10.3-10.5(m,1H).
MS:433.18[M+H]
[0311]
実施例139
(R)-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化288]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(13mg,0.058mmol)及び2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸(10mg,0.053mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,6mg,26%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.7-1.9(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,1H),3.2-3.4(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3,70(s,2H),3.80(s,3H),4.5-4.7(m,1H),5.5-5.6(m,1H),6.44(d,1H,J=6Hz),6.86(s,1H),7.0-7.1(m,2H),7.29(d,1H,J-9Hz),7.46(d,1H,J=1Hz),8.03(d,1H,J=3Hz),8.17(s,1H).
MS:403.13[M+H]
[0312]
実施例140
(R)-2-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化289]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(44mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,56mg,89%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.0-2.2(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.1-3.3(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.79(s,2H),4.6-4.8(m,1H),6.5-6.6(m,1H),6.83(s,1H),7.68(d,1H,J=8Hz),7.82(d,1H,J=8Hz),7.91(s,1H),8.00(d,1H,J=2Hz),8.12(s,1H).
MS:484.11[M-H]
[0313]
実施例141
(R)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化290]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(36mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,59mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.0-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.1-3.3(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.64(s,2H),4.6-4.8(m,1H),6.6-6.8(m,1H),6.82(s,1H),7.33(d,1H,J=10Hz),7.41(d,1H,J=8Hz),7.49(t,1H,J=8Hz),7.99(d,1H,J=8Hz),8.12(s,1H).
MS:434.12[M-H]
[0314]
実施例142
(R)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化291]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)酢酸(32mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,36mg,56%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,1H),3.35(t,2H,J=7Hz),3.6-3.7(m、1H),3.69(s,2H),4.08(s,3H),4.6-4.7(m,1H),5.5-5.6(m,1H),6.87(s,1H),7.2-7.3(m,1H),7.38(d,1H,J=9Hz),7.59(s,1H),7.94(s,1H),8.04(d,1H,J=2Hz),8.18(s,1H).
MS:404.10[M+H]
[0315]
実施例143
(R)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化292]



実施例1と同様の手法に従い、参考例12-2で合成した(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミン(31mg,0.13mmol)及び2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)酢酸(32mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,35mg,66%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.1-3.3(m,1H),3.4-3.6(m,2H),3.68(s,2H),3.7-3.8(m,1H),4.09(s,3H),4.5-4.7(m,1H),5.4-5.6(m,1H),6.91(s,1H),7.2-7.3(m,1H),7.38(d,1H,J=8Hz),7.58(s,1H),7.95(s,1H).
MS:410.06[M+H]
[0316]
実施例144
(R)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化293]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)酢酸(32mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,35mg,67%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,1H),3.36(t,2H,J=7Hz),3.6-3.7(m,1H),3.69(s,2H),4.08(s,3H),4.5-4.7(m,1H),5.4-5.6(m,1H),6.76(dd,1H,J=3,9Hz),7.2-7.3(m,1H),7.37(d,1H,J=9Hz),7.45(d,1H,J=8Hz),7.59(s,1H),7.9-8.0(m,2H).
MS:404.10[M+H]
[0317]
実施例145
(R)-2-(4-(2,2-ジメチルモルホリノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化294]



実施例9と同様の手法に従い、実施例171で合成した(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(40mg,0.093mmol)及び2,2-ジメチルモルホリン(21mg,0.19mmol)を用いて表題化合物(黄色アモルファス,2.1mg,5%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.32(s,6H),1.8-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.94(s,2H),3.0-3.2(m,3H),3.3-3.4(m,2H),3.51(s,2H),3.6-3.7(m,1H)3.8-3.9(m,2H),4.5-4.7(m,1H),5.4-5.6(m,1H),6.85(d,2H,J=8Hz),6.94(s,1H),7.12(d,2H,J=8Hz),8.0-8.4(m,2H).
MS:463.15[M+H]
[0318]
実施例146
(R)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化295]



実施例171で合成した(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(40mg,0.093mmol)、ピラゾール(13mg,0.19mmol)、ヨウ化銅(I)(2mg,9.3μmmol),N,N’-ジメチルエチレンジアミン(2μL,18.6μmmol)及び炭酸セシウム(91mg,0.30mmol)をDMF(1.0mL)に懸濁し、200℃(マイクロウエーブ)で2時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に酢酸エチルを加えて、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:0-100%)により精製し表題化合物(白色結晶,22mg,57%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.62(s,2H),3.6-3.7(m,1H),4.6-4.7(m,1H),5.5-5.6(m,1H),6.4-6.5(m,1H),6.9-7.0(m,1H),7.35(d,2H,J=9Hz),7.69(d,2H,J=9Hz),7.73(d,1H,J=1Hz),7.92(d,1H,J=1Hz),8.0-8.1(m,1H),8.20(s,1H).
MS:416.11[M+H]
[0319]
実施例147
(R)-N-(3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-モルホリノフェニル)アセトアミド
[化296]



実施例3と同様の手法に従い、参考例68で合成した(R)-(3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(47mg,0.23mmol)から(R)-3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(50mg)を合成し、得られた(R)-3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体の一部(20mg)及び参考例23-2で合成した2-(4-モルホリノフェニル)酢酸(30mg,0.12mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,22mg,61%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.53(s,3H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.13(t,4H,J=4Hz),3.2-3.4(m,3H),3.46(s,2H),3.6-3.7(m,1H),3.86(t,4H,J=4Hz),5.37(br s,1H),6.84(d,2H,J=8Hz),6.89(s,1H),7.09(d,2H,J=8Hz),8.06(s,1H),8.19(s,1H).
MS:449.15[M+H]
[0320]
実施例148
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化297]



実施例3と同様の手法に従い、参考例68で合成した(R)-(3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(47mg,0.23mmol)から(R)-3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(20mg)を合成し、得られた(R)-3-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体の一部(7mg)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(8mg,0.044mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,12mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.53(s,3H),1.8-1.9(m,1H),1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.2-3.4(m,3H),3.48(s,2H),3.62(d,1H,J=10Hz),5.36(br s,1H),6.88(s,1H),7.00(d,2H,J=8Hz),7.07(d,2H,J=8Hz),8.05(d,1H,J=2Hz),8.19(s,1H).
MS:404.12[M+H]
[0321]
実施例149
2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化298]



参考例69で合成した2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)酢酸エチル(87mg,0.32mmol)をエタノール(1.6mL)に溶解し、8N水酸化ナトリウム水溶液(0.20mL,1.6mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。氷浴下で反応液に1N塩酸水溶液(1.6mL,1.6mmol)を加えた後、減圧留去した。得られた残渣にクロロホルム:メタノール=10:1の混液(5mL)を加え、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)酢酸の粗体(白色結晶)を得た。続いて、実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(35mg,0.15mmol)及び上記で合成した2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)酢酸の粗体の半分を用いて表題化合物(淡黄色結晶,50mg,71%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.2(m,5H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,1H),3.37(t,2H,J=7Hz),3.4-3.6(m,2H),3.49(s,2H),3.6-3.7(m,1H),3.8-3.9(m,2H),4.0-4.1(m,2H),4.5-4.7(m,1H),5.5-5.6(m,1H),6.76(d,2H,J=9Hz),6.90(s,1H),7.10(d,2H,J=9Hz)8.08(d,1H,J=3Hz),8.20(s,1H).
MS:461.17[M+H]
[0322]
実施例150
2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化299]



実施例149と同様の手法に従い、参考例69で合成した2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)酢酸エチル(87mg,0.32mmol)から2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)酢酸の粗体(白色結晶)を得た。参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(35mg,0.15mmol)及び上記で合成した2-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)酢酸の粗体の半分を用いて表題化合物(淡黄色結晶,51mg,73%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.2(m,5H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,1H),3.3-3.4(m,2H),3.4-3.6(m,2H),3.49(s,2H),3.6-3.8(m,1H),3.8-3.9(m,2H),4.0-4.1(m,2H),4.5-4.7(m,1H),5.5-5.6(m,1H),6.7-6.8(m,3H),7.08(d,2H,J=8Hz),7.46(d,1H,J=8Hz),7.96(d,1H,J=3Hz).
MS:461.17[M+H]
[0323]
実施例151
(R)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化300]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)酢酸(35mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,26mg,52%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.1-3.3(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.70(s,2H),3.6-3.7(m,1H),5.5-5.7(m,1H),6.76(dd,1H,J=3,9Hz)7.30(dd,1H,J=1,8Hz),7.45(d,1H,J=9Hz),7.56(d,1H,J=8Hz),7.67(d,1H,J=1Hz),7.94(d,1H,J=3Hz),8.11(s,1H).
MS:391.10[M+H]
[0324]
実施例152
(R)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化301]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)酢酸(35mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,33mg,65%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.71(s,2H),3.6-3.7(m,1H),5.6-5.8(m,1H)6.88(s,1H),7.31(dd,1H,J=2,8Hz),7.57(d,1H,J=8Hz),7.68(d,1H,J=2Hz),8.0-8.3(m,2H),8.12(s,1H).
MS:391.10[M+H]
[0325]
実施例153
(R)-2-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化302]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び上記で合成した2-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)酢酸(35mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,48mg,89%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.65(s,3H),3.0-3.2(m,1H),3.36(t,2H,J=7Hz),3.6-3.7(m,1H),3.89(s,2H),4.6-4.7(m,1H),5.5-5.7(m,1H),6.88(s,1H),7.19(dd,1H,J=2,8Hz),7.44(d,1H,J=8Hz),7.52(d,1H,J=2Hz),8.05(d,1H,J=2Hz),8.19(s,1H).
MS:405.12[M+H]
[0326]
実施例154
(R)-2-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化303]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)酢酸(31mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,53mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.64(s,3H),3.0-3.2(m,1H),3.37(t,2H,J=7Hz),3.6-3.7(m,1H),3.68(s,2H),4.6-4.7(m,1H),5.6-5.8(m,1H),6.75(dd,1H,J=3,9Hz),7.19(dd,1H,J=2,8Hz),7.43(d,1H,J=8Hz),7.45(d,1H,J=9Hz),7.51(d,1H,J=2Hz),7.91(d,1H,J=3Hz).
MS:405.11[M+H]
[0327]
実施例155
2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化304]



参考例70で合成した2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)酢酸エチル(112mg,0.41mmol)をエタノール(2.0mL)に溶解し、8N水酸化ナトリウム水溶液(0.30mL,2.4mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。氷浴下で反応液に1N塩酸水溶液(2.4mL,2.4mmol)を加えた後、減圧留去した。得られた残渣にクロロホルム:メタノール=10:1の混液(5mL)を加え、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)酢酸の粗体(白色結晶,84mg)を得た。続いて、実施例131と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(42mg,0.18mmol)及び上記で合成した2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)酢酸の粗体の一部(41mg)を用いて表題化合物(淡黄色結晶,40mg,47%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.8(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.0-2.3(m,2H),2.3-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,1H),3.2-3.4(m,3H),3.49(s,2H),3.6-3.7(m,1H),3.7-3.9(m,2H),4.0-4.1(m,2H),4.1-4.2(m,1H),4.5-4.7(m,1H),5.5-5.6(m,1H),6.60(d,2H,J=8Hz),6.91(s,1H),7.09(d,2H,J=8Hz),8.08(s,1H),8.20(s,1H).
MS:461.17[M+H]
[0328]
実施例156
2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化305]



実施例155と同様の手法に従い、参考例70で合成した2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)酢酸エチルの粗体(112mg,0.41mmol)から2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)酢酸の粗体(白色結晶,84mg)を得た。続いて、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(42mg,0.18mmol)及び上記で合成した2-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)フェニル)酢酸の粗体の一部(41mg)を用いて表題化合物(白色結晶,16mg,18%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.6-1.8(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.0-2.3(m,2H),2.3-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,3H),3.49(s,2H),3.6-3.7(m,1H),3.7-3.9(m,2H),4.0-4.1(m,2H),4.1-4.2(m,1H),4.5-4.7(m,1H),5.5-5.6(m,1H),6.59(d,2H,J=8Hz),6.78(dd,1H,J=3,9Hz),7.08(d,2H,J=8Hz),7.47(d,1H,J=9Hz),7.99(s,1H).
MS:461.17[M+H]
[0329]
実施例157
(R)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化306]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)酢酸(31mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(淡黄色アモルファス,33mg,61%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.74(s,2H),4.6-4.7(m,1H),5.6-5.8(m,1H),6.90(s,1H),7.41(dd,1H,J=2,8Hz),7.89(d,1H,J=2Hz),8.0-8.1(m,1H),8.11(d,1H,J=8Hz),8.19(s,1H),9.00(s,1H).
MS:407.08[M+H]
[0330]
実施例158
(R)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化307]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)酢酸(31mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,20mg,36%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.0(m,1H),2.3-2.4(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.73(s,2H),4.6-4.7(m,1H),5.7-5.8(m,1H),6.76(dd,1H,J=2,8Hz),7.40(d,1H,J=2Hz),7.45(d,1H,J=8Hz),7.88(s,1H),7.91(d,1H,J=3Hz),8.10(d,1H,J=8Hz),9.00(s,1H).
MS:429.05[M+Na]
[0331]
実施例159
(R)-2-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化308]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(60mg,0.26mmol)及び2-(1H-インダゾール-5-イル)酢酸(56mg,0.32mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,59mg,57%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,1H),3.1-3.3(m,1H),3.3-3.7(m,4H),3.49(s,2H),4.39(br s,1H),7.11(s,1H),7.25(d,1H,J=8Hz),7.45(d,1H,J=8Hz),7.59(s,1H),8.00(s,1H),8.15(s,1H),8.21(s,1H),8.3-8.5(m,1H).
MS:390.12[M+H]
[0332]
実施例160
(R)-2-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化309]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(60mg,0.26mmol)及び2-(1H-インダゾール-5-イル)酢酸(56mg,0.32mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,55mg,53%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.1-2.3(m,1H),3.1-3.5(m,3H),3.49(s,2H),3.5-3.7(m,1H),4.3-4.5(m,1H),7.01(dd,1H,J=3,8Hz),7.24(d,1H,J=8Hz),7.45(d,1H,J=8Hz),7.5-7.7(m,2H),7.99(s,1H),8.04(d,2H,J=3Hz),8.3-8.5(m,1H).
MS:390.12[M+H]
[0333]
実施例161
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化310]



実施例3と同様の手法に従い、参考例71で合成した(3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(145mg,0.36mmol)から3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(58mg)を合成し、得られた3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体の一部(29mg)及び参考例33-2で合成した2-(4-シクロプロピルフェニル)酢酸(26mg,0.15mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,11mg,25%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.5-2.6(m,2H),3.4-3.6(m,2H),3.56(s,2H),3.86(d,1H,J=11Hz),3.96(d,1H,J=11Hz),5.45(br s,1H),6.94(s,1H),7.40(d,2H,J=8Hz),7.90(d,2H,J=8Hz),8.0-8.2(m,1H),8.2-8.3(m,1H).
MS:458.13[M+H]
[0334]
実施例162
N-(3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
[化311]



実施例3と同様の手法に従い、参考例71で合成した(3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(145mg,0.36mmol)から3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体(58mg)を合成し、得られた3-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミンの粗体の一部(29mg)及び2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(30mg,0.15mmol)を用いて表題化合物(白色アモルファス,25mg,51%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=2.5-2.7(m,2H),3.4-3.6(t,2H,J=7Hz),3.66(s,2H),3.91(d,1H,J=11Hz),3.95(d,1H,J=11Hz),5.52(br s,1H),6.96(s,1H),7.37(d,2H,J=8Hz),7.62(d,2H,J=8Hz),8.1-8.2(m,1H),8.2-8.3(m,1H).
MS:486.09[M+H]
[0335]
実施例163
(R)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化312]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)酢酸(28mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,30mg,57%)を得た。
H NMR(CD OD,400MHz):δ=2.0-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.66(s,2H),4.4-4.6(m,1H),7.11(s,1H),7.38(d,1H,J=9Hz),7.7-7.8(m,2H),8.04(s,1H),8.07(d,1H,J=3Hz).2H分観測できず
MS:391.11[M+H]
[0336]
実施例164
(R)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化313]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(30mg,0.13mmol)及び2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)酢酸(28mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,20mg,37%)を得た。
H NMR(CD OD,400MHz):δ=2.0-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.4-3.6(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.66(s,2H),4.4-4.6(m,1H),7.01(dd,1H,J=3,9Hz),7.38(d,1H,J=8Hz),7.52(d,1H,J=9Hz),7.7-7.8(m,2H),7.93(d,1H,J=3Hz).2H分観測できず
MS:391.11[M+H]
[0337]
実施例165
2-(4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化314]



実施例38と同様の手法に従い、4-ブロモフェニル酢酸エチル(109mg,0.45mmol)及び2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(91mg,0.67mmol)を用いて、2-(4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)酢酸エチルの粗体(106mg)を合成し、続いて、実施例155と同様の手法に従い、上記で得た2-(4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)酢酸エチルの粗体(106mg)から2-(4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)酢酸の粗体(白色結晶,88mg)を得た。続いて、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(44mg,0.19mmol)及び上記で合成した2-(4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)酢酸の粗体の一部(44mg)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(淡黄色アモルファス,41mg,47%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.1(m,3H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,2H),3.36(t,2H,J=7Hz),3.49(s,2H),3.54(d,1H,J=9Hz),3.6-3.7(m,1H),3.8-3.9(m,2H),4.38(s,1H),4.5-4.7(m,1H),4.65(s,1H),5.5-5.7(m,1H),6.54(d,2H,J=8Hz),6.90(s,1H),7.07(d,2H,J=8Hz),8.07(s,1H),8.19(s,1H).
MS:447.17[M+H]
[0338]
実施例166
2-(4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化315]



実施例165と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(44mg,0.19mmol)及び実施例165で合成した2-(4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)酢酸の粗体の一部(44mg)を用いて表題化合物のジアステレオマーA(淡黄色結晶,41mg,47%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.1(m,3H),2.2-2.4(m,1H),3.1-3.2(m,2H),3.38(t,2H,J=7Hz),3.49(s,2H),3.55(d,1H,J=9Hz),3.6-3.7(m,1H),3.8-3.9(m,2H),4.38(s,1H),4.5-4.7(m,1H),4.65(s,1H),5.5-5.7(m,1H),6.54(d,2H,J=8Hz),6.7-6.9(m,1H),7.07(d,2H,J=8Hz),7.47(d,1H,J=8Hz),7.9-8.0(m,1H).
MS:447.15[M+H]
[0339]
実施例167
(R)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化316]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(35mg,0.15mmol)及び2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)酢酸(30mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(黄色アモルファス,39mg,64%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.2-3.4(m,2H),3.5-3.7(m,1H),3.37(s,2H),4.27(s,3H),4.6-4.7(m,1H),6.48(br s,1H),6.78(s,1H),7.47(d,1H,J=9Hz),7.50(d,1H,J=9Hz),7.88(s,1H),7.96(d,1H,J=3Hz),8.10(s,1H).
MS:405.12[M+H]
[0340]
実施例168
(R)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化317]



実施例1と同様の手法に従い、参考例32-2で合成した(R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(35mg,0.15mmol)及び2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)酢酸(30mg,0.16mmol)を用いて表題化合物(白色結晶,8mg,13%)を得た。
H NMR(CD OD,400MHz):δ=2.0-2.2(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.2-3.4(m,1H),3.4-3.6(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.70(s,2H),4.32(s,3H),4.4-4.6(m,1H),7.04(dd,1H,J=3,9Hz),7.52(dd,1H,J=1,8Hz),7.56(d,1H,J=8Hz),7.69(d,1H,J=8Hz),7.88(s,1H),7.96(d,1H,J=3Hz).1H分観測できず
MS:405.12[M+H]
[0341]
実施例169
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド
[化318]



実施例9と同様の手法に従い、参考例75-2で合成したN-(アゼチジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド(40mg,0.17mmol)及び1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(29μL,0.21mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,33mg,50%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.1(m,2H),1.8-2.0(m,1H),3.5-3.7(m,4H),4.23(t,2H,J=8Hz),4.7-4.9(m,1H),5.78(d,1H,J=7Hz),6.39(d,2H,J=8Hz),7.06(d,2H,J=8Hz),7.13(d,2H,J=8Hz),7.42(d,2H,J=8Hz). 
MS:397.12[M+Na]
[0342]
実施例170
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド
[化319]



実施例9と同様の手法に従い、参考例75-2で合成したN-(アゼチジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド(40mg,0.17mmol)及び4-ブロモ-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(29μL,0.21mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,27mg,38%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.1(m,2H),1.8-2.0(m,1H),3.4-3.7(m,4H),4.16(t,2H,J=8Hz),4.7-4.9(m,1H),5.78(d,1H,J=6Hz),6.3-6.6(m,2H),6.9-7.2(m,5H).
MS:415.11[M+Na]
[0343]
実施例171
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化320]



実施例1と同様の手法に従い、参考例1-2で合成した(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(52mg,0.22mmol)及び2-(4-ブロモフェニル)酢酸(60mg,0.28mmol)を用いて表題化合物(白色固体,100mg,100%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.1(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.14(dd,1H,J=4,10Hz),3.36(t,2H,J=7Hz),3.52(s,2H),3.62(dd,1H,J=6,10Hz),4.6-4.7(m,1H),6.22(d,1H,J=7Hz),6.8-6.9(m,1H),7.14(d,2H,J=8Hz),7.46(d,2H,J=8Hz),7.98(d,1H,J=3Hz),8.13(s,1H).
MS:428.02[M+H]
[0344]
実施例172
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化321]



参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(49mg,0.20mmol)をDMF(1.0mL)に溶解した後、2-クロロ-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール(45mg,0.24mmol)及び炭酸セシウム(78mg,0.24mmol)を加えて100℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:50-100%)により精製し表題化合物(白色固体,60mg,71%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.31(dd,1H,J=5,11Hz),3.5-3.7(m,2H),3.53(s,2H),3.82(dd,1H,J=7,11Hz),4.5-4.7(m,1H),5.48(d,1H,J=7Hz),6.9-7.1(m,3H),7.11(d,2H,J=8Hz),7.31(dd,1H,J=3,8Hz),7.48(dd,1H,J=5,9Hz).
MS:396.13[M+H]
[0345]
実施例173
(R)-N-(1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド
[化322]



実施例172と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(49mg,0.20mmol)及び2,5-ジブロモチアゾール(58mg,0.24mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,26mg,32%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.16(dd,1H,J=5,11Hz),3.3-3.5(m,2H),3.52(s,2H),3.67(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.46(d,1H,J=7Hz),7.0-7.1(m,3H),7.11(d,2H,J=8Hz).
MS:428.02[M+Na]
[0346]
実施例174
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化323]



実施例9と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(73mg,0.30mmol)及び4-ブロモ-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(51μL,0.36mmol)を用いて表題化合物(白色固体,102mg,84%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.1(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.04(dd,1H,J=4,9Hz),3.2-3.4(m,2H),3.4-3.6(m,1H),3.52(s,2H),4.5-4.7(m,1H),5.50(d,1H,J=7Hz),6.5-6.7(m,2H),6.9-7.2(m,5H).
MS:407.16[M+H]
[0347]
実施例175
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化324]



実施例9と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(244mg,1.0mmol)及び1-ブロモ-3-メトキシベンゼン(152μL,1.2mmol)を用いて表題化合物(白色固体,203mg,58%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.7-1.9(m,2H),2.1-2.3(m,1H),3.05(dd,1H,J=4,10Hz),3.2-3.4(m,2H),3.5-3.6(m,3H),3.51(s,3H),4.5-4.7(m,1H),5.53(d,1H,J=7Hz),6.07(t,1H,J=2Hz),6.15(dd,1H,J=1,8Hz),6.28(dd,1H,J=2,8Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.0-7.2(m,3H).
MS:351.19[M+H]
[0348]
実施例176
(R)-2-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化325]



実施例9と同様の手法に従い、実施例171で合成した(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(43mg,0.10mmol)及び3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(17mg,0.12mmol)を用いて表題化合物(白色固体,11mg,24%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.4-2.6(m,2H),3.10(dd,1H,J=5,10Hz),3.36(t,2H,J=7Hz),3.4-3.6(m,4H),3.6-3.8(m,3H),4.5-4.7(m,1H),5.52(d,1H,J=7Hz),6.52(d,2H,J=9Hz),6.90(s,1H),7.11(d,2H,J=8Hz),8.07(s,1H),8.20(s,1H).
MS:455.15[M+H]
[0349]
実施例177
(R)-2-(3-(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸エチル
[化326]



実施例9と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(98mg,0.40mmol)及び参考例76で合成した2-(3-ブロモフェノキシ)-2-メチルプロパン酸エチル(138mg,0.48mmol)を用いて表題化合物(白色固体,43mg,24%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.25(t,3H,J=7Hz),1.59(s,6H),1.7-2.0(m,2H),2.1-2.3(m,1H),3.01(dd,1H,J=4,10Hz),3.1-3.4(m,2H),3.4-3.6(m,3H),4.22(dd,2H,J=7,15Hz),4.5-4.7(m,1H),5.55(d,1H,J=7Hz),6.0-6.1(m,1H),6.1-6.2(m,2H),7.0-7.1(m,3H),7.11(d,2H,J=8Hz).
MS:451.22[M+H]
[0350]
実施例178
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(3-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化327]



実施例175で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(35mg,0.10mmol)にピリジン塩酸塩(500mg)を加えて150℃で3時間加熱した。室温まで放冷した反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル)(濃度勾配:50-100%)により精製し表題化合物(白色固体,26mg,77%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.5-2.0(m,5H),2.1-2.3(m,1H),3.04(dd,1H,J=4,10Hz),3.1-3.4(m,2H),3.4-3.6(m,3H),4.5-4.7(m,1H),4.8-5.0(m,1H),5.54(d,1H,J=7Hz),6.0-6.4(m,4H),7.0-7.2(m,3H),7.29(d,2H,J=8Hz).
MS:337.17[M+H]
[0351]
実施例179
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化328]



実施例172と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(49mg,0.20mmol)及び2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(44mg,0.24mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,21mg,26%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.24(dd,1H,J=5,11Hz),3.4-3.6(m,4H),3.76(dd,1H,J=6,11Hz),4.5-4.7(m,1H),5.60(d,1H,J=7Hz),6.45(d,1H,J=8Hz),6.90(d,1H,J=7Hz),7.02(d,2H,J=8Hz),7.10(d,2H,J=8Hz),7.53(t,1H,J=8Hz).
MS:412.13[M+Na]
[0352]
実施例180
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化329]



実施例172と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(49mg,0.20mmol)及び2-クロロ-4,6-ジメトキシピリジン(44mg,0.24mmol)を用いて表題化合物(白色固体,56mg,73%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.8(m,2H),0.9-1.1(m,2H),1.7-2.0(m,2H),2.1-2.3(m,1H),3.2-3.4(m,1H),3.5-3.7(m,4H),3.7-3.9(m,1H),3.84(s,6H),4.4-4.6(m,1H),5.37(s,1H),5.51(d,1H,J=5Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=7Hz).
MS:405.16[M+Na]
[0353]
実施例181
(R)-2-(4-モルホリノフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化330]



実施例9と同様の手法に従い、実施例171で合成した(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(86mg,0.20mmol)及びモルホリン(35μL,0.40mmol)を用いて表題化合物(白色固体,12mg,13%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.0-3.2(m,5H),3.37(t,2H,J=7Hz).3.51(s,2H),3.65(dd,1H,J=7,10Hz),3.8-3.9(m,4H),4.5-4.7(m,1H),5.4-5.6(m,1H),6.8-7.0(m,3H),7.14(d,2H,J=8Hz),8.07(d,1H,J=2Hz),8.20(s,1H).
MS:435.17[M+H]
[0354]
実施例182
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化331]



実施例172と同様の手法に従い、参考例74-2で合成した(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(49mg,0.20mmol)及び2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(44mg,0.24mmol)を用いて表題化合物(白色固体,40mg,51%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=0.6-0.7(m,2H),0.9-1.0(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,1H),3.23(dd,1H,J=5,11Hz),3.4-3.6(m,4H),3.76(dd,1H,J=6,10Hz),4.5-4.7(m,1H),5.49(d,1H,J=6Hz),6.48(s,1H),6.73(d,1H,J=5Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),8.25(d,1H,J=5Hz).
MS:390.14[M+H]
[0355]
実施例183
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化332]



実施例9と同様の手法に従い、参考例73-2で合成した(R)-N-(ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(55mg,0.20mmol)及び5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(54mg,0.24mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,24mg,29%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.9-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.19(dd,1H,J=4,11Hz),3.3-3.5(m,2H),3.62(s,2H),3.67(dd,1H,J=6,8Hz),4.6-4.7(m,1H),5.70(d,1H,J=6Hz),6.79(dd,1H,J=3,9Hz),7.40(d,2H,J=8Hz),7.47(d,1H,J=9Hz),7.61(d,2H,J=8Hz),7.95(d,1H,J=2Hz).
MS:418.11[M+H]
[0356]
実施例184
(R)-N-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
[化333]



実施例9と同様の手法に従い、参考例73-2で合成した(R)-N-(ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(55mg,0.20mmol)及び4-ブロモ-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(58mg,0.24mmol)を用いて表題化合物(淡黄色固体,22mg,25%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.8-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.11(dd,1H,J=4,10Hz),3.2-3.5(m,2H),3.57(dd,1H,J=6,10Hz),3.61(s,2H),4.5-4.7(m,1H),5.56(d,1H,J=6Hz),6.5-6.7(m,2H),7.05(t,1H,J=9Hz),7.39(d,2H,J=8Hz),7.61(d,2H,J=8Hz).
MS:435.11[M+H]
[0357]
実施例185
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド
[化334]



参考例73-1で合成した(R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチル(149mg,0.40mmol)をDMF(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%オイル,24mg,0.60mmol)及びヨウ化メチル(37μL,0.60mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。得られた残渣に氷冷化で飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後にクロロホルムで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去して(3R)-3-(2-(4-トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド)ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルの粗体を得た。その後、実施例36と同様の手法に従い、得られた(3R)3-(2-(4-トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド)ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルの粗体及び5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(92mg,0.41mmol)を用いて表題化合物(白色固体,25mg,3段階15%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.53(d,3H,J=7Hz),1.9-2.1(m,1H),2.3-2.5(m,1H),3.07(dd,1H,J=4,10Hz),3.3-3.5(m,2H),3.5-3.7(m,2H),4.5-4.7(m,1H),5.69(d,1H,J=6Hz),6.75(dd,1H,J=3,7Hz),7.3-7.5(m,3H),7.57(d,2H,J=8Hz),7.89(d,1H,J=3Hz).
MS:454.09[M+Na]
[0358]
実施例186
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
[化335]



実施例3と同様の手法に従い、参考例66で合成した(R)-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(76mg,0.219mmol)から(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-アミンの粗体(166mg)を合成し、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(66mg,0.329mmol)を用いて表題化合物(白色粉末,70mg,74%)を得た。
H NMR(DMSO-d ,400MHz):δ=1.4-1.6(m,4H),1.7-1.9(m,2H),2.2-2.5(m,2H),2.88(dd,1H,J=9,12Hz),2.9-3.1(m,1H),3.6-3.9(m,3H),7.0-7.2(m,2H),7.3-7.6(m,3H),8.24(s,1H),8.37(d,1H,J=7Hz),8.56(d,1H,J=3Hz),12.4(br s,1H).
MS:430.18[M+H]
[0359]
実施例187
(R)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
[化336]



実施例1と同様の手法に従い、参考例12-2で合成した(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-アミン(38mg,0.160mmol)及び2-(1H-インドール-6-イル)酢酸(34mg,0.192mmol)を用いて表題化合物(淡黄色粉末,36mg,58%)を得た。
H NMR(CDCl ,400MHz):δ=1.7-1.9(m,1H),2.2-2.4(m,1H),3.19(dd,1H,J=5,11Hz),3.3-3.6(m,2H),3.69(s,2H),3.72(dd,1H,J=6,11Hz),4.5-4.7(m,1H),5.59(d,1H,J=6Hz),6.5-6.6(m,1H),6.89(d,1H,J=1Hz),6.95(dd,1H,J=1,8Hz)7.2-7.3(m,2H),7.61(d,1H,J=8Hz),8.25(br s,1H).
MS:417.07[M+Na]
[0360]
実施例188
薬理試験1
T型カルシウム阻害作用
(試験方法)
(1)ヒトCav3.2チャネル定常発現細胞の構築
 ヒトCav3.2チャネルORF(Open Reading Frame)遺伝子の5’側にHindIIIサイト及びkozak配列(GCCACC)、3’側にKpnIサイトを付与した配列をpcDNA3.1(+)(Thermo Fisher Scientific#V790-20)に組み込み、FuGENE(登録商標)HD Transfection Reagent(Promega#E2311)のプロトコールに従いHEK293細胞(ATCC No.CRL-1573)に導入した。
[0361]
(2)細胞内カルシウム濃度測定方法
 試験方法(1)により作製したヒトCav3.2チャネル定常発現細胞を96穴プレートに播種した(培地は、10%牛胎児血清(FBS)を含む、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)培地を用いた)。細胞を播種し37℃,5%CO 条件下で48時間培養した。その後、培地を除くため細胞をAバッファーで洗浄した。各ウェルを、22μgのカルシウム蛍光指示薬Fluo-4 AM(同仁化学研究所#F311),20μLのDMSO,1μLの10%Pluronic F-127(Thermo Fisher Scientific#P6866)及び4mLのAバッファーを混合して作製した蛍光色素溶液80μLで処理した。室温、遮光下で45分間静置した後、溶液を完全に置換するため細胞をBバッファーで洗浄した。ネガティブコントロールとして被検化合物の場合と同濃度のDMSO、ポジティブコントロールとして既知の遮断薬RQ-00311651を1μM及び被検化合物を、各々Bバッファーに含む形で、各ウェルに70μL添加した。被検化合物は100%DMSOに溶解し、終濃度0.1%で添加した。そして細胞を室温、遮光下でさらに15分間静置し、マイクロプレートリーダーEnVision(パーキンエルマー社)に置いた。各ウェルでバックグラウンドの蛍光を測定した後、Bバッファー中に5μg/mLのグラミシジン溶液を10μL/ウェルで添加した。90秒後にベースラインの蛍光を測定した後、Bバッファー中に83.8mM のKClを20μL/ウェルで添加し、その刺激により生じたカルシウム流入による蛍光上昇を10秒間測定した。ベースラインからの最大蛍光上昇値から阻害百分率を算出し、さらに化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでIC 50値を算出した。測定は485nmの励起光を細胞に照射した際に発する510nmの蛍光を観測した。
(バッファー組成)
Aバッファー:140mM NaCl,5mM KCl,1mM MgCl ,0.5mM CaCl ,10mM Glucose,10mM HEPES,pH7.3
Bバッファー:137.9mM Choline-Cl,4.1mM KCl,1mM MgCl ,0.5mM CaCl ,10mM Glucose,10mM HEPES,pH7.3
[0362]
(試験結果)
試験結果を表1~3に示す。その結果、今回試験を行った実施例全ての化合物が、Cav3.2チャネルの阻害作用を持つことが分かった。
[0363]
[表1]


[0364]
[表2]


[0365]
[表3]


[0366]
実施例189
薬理試験2
CFA誘発関節リウマチモデル
(試験方法)
 7週齢の雄性C57BL/6Jマウス(ジャクソン研究所)を用いて、逃避反応の潜時(Paw Withdrawal Latency:PWL)を指標として、関節リウマチに対する作用を検討した。CFAを用いたモデルマウスは炎症と痛みを伴う点で、ヒトの関節リウマチでの臨床症状に類似していると云われている。
 実験は1群5~7匹で行った。CFAとしてはSigma-Aldrichから購入したものを、コントロール(対照)としてはPosphate Bufferd Saline(PBS)を使用した。また、実施例144の化合物(以下、「化合物A」という。)は、1%メチルセルロース(MC)水溶液に懸濁したものを投与液とした。
 マウスの後肢足底に20μLのCFA溶液を皮下注入して熱痛覚過敏を惹起した。CFA注入の約3日後、マウスは90分以上絶食させ、さらに1時間馴化させてから、薬物(30mg/kgの化合物A)を経口投与した。投与後0.5,1,2,3,4時間後の熱痛覚過敏をハーグリーブス装置(Ugo basile SRL)でマウスが逃避反応の潜時を測定し評価した。対照群として、ビヒクルを経口投与した。
 PWLのデータは、two-way ANOVAで解析後、Dunnett’s testにより有意差検定を行った。有意水準は5%(対照群との比較)とした。統計計算はGraphPad Prism7.04(GraphPad Software, Inc.)を用い、データは平均値と標準誤差で示した。
(試験結果)
 図1に結果を示す。PWLは、Sham群(CFA注入時にPBS溶液を、薬物投与時に1%MC溶液をそれぞれ投与した。)と比較して、CFAの投与により短縮したことから、CFAにより熱痛覚過敏が惹起されたことが理解できる。CFAと同時に化合物Aを投与することにより、CFA単独と比較してPWLが延長する傾向がみられ、投与後2時間では有意差が確認された。このことから、化合物AはCFA誘発の熱痛覚過敏を抑制することが示された。
 以上の結果から、化合物Aは関節リウマチを改善できることが示された。

産業上の利用可能性

[0367]
 本発明化合物は、Cav3.2チャネルの阻害作用を有し、関節リウマチの治療又は予防のための医薬として利用できる。

請求の範囲

[請求項1]
 次の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化1]



(式中、A は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接する環状アミンの窒素原子と結合し、
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するXと結合し、
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基を表すか、
 又は、R 、R 及びR とR が結合する炭素原子が一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 R は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシカルボニル基、C 1-8アルコキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アシルオキシ基で置換されたC 1-8アルキル基を表すか、
 又は、R 及びR が一緒になって、メチレン又はエチレンを形成しても良く、
Xは、
[化2]



又は
[化3]



を表し、
ここで、波線は結合位置を表し、
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、重水素、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基を表すか、
又はR 、R 及びR とR が結合する炭素原子と一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 n及びmは、同一又は異なっていても良く、0または1で、
 pは1、2を表す。
 そして、上記A のフェニル、上記A のヘテロアリール環及び上記A のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択されるものであり、
 上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシ基で置換されたC 1-8アルキル)アミノ基、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピロリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。)
[請求項2]
 Xが、
[化4]



である請求項1に記載の医薬。
[請求項3]
 A が置換基を有しても良いフェニルである請求項1又は2に記載の医薬。
[請求項4]
 A が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環である請求項1又は2に記載の医薬。
[請求項5]
 A のヘテロアリール環がチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン又はピリダジンである請求項4に記載の医薬。
[請求項6]
 A のヘテロアリール環がピリジンである請求項4に記載の医薬。
[請求項7]
 A が置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である請求項1又は2に記載の医薬。
[請求項8]
 A のヘテロ縮合環がキノリン、ベンゾ[d]チアゾールである請求項7に記載の医薬。
[請求項9]
 B が置換基を有しても良いフェニルである請求項1~8のいずれかに記載の医薬。
[請求項10]
 B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環である請求項1~8のいずれかに記載の医薬。
[請求項11]
 B のヘテロアリール環が、ピリジンである請求項10に記載の医薬。
[請求項12]
 B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い6員のヘテロアリール環であるとき、該置換基は4位(パラ位)で置換している請求項9~11のいずれかに記載の医薬。
[請求項13]
 B が置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である請求項1~8のいずれかに記載の医薬。
[請求項14]
 B のヘテロ縮合環が、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、キノリンである請求項13に記載の医薬。
[請求項15]
 B のヘテロ縮合環が、インダゾールである請求項13に記載の医薬。
[請求項16]
 nが1で、mが0である請求項1~15のいずれかに記載の医薬。
[請求項17]
 pが1である請求項1~16のいずれかに記載の医薬。
[請求項18]
 R 及びR が水素原子である請求項1~17のいずれかに記載の医薬。
[請求項19]
 R が水素原子である請求項1~18のいずれかに記載の医薬。
[請求項20]
 次の一般式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化5]



(式中、D,E,F,G及びJは、何れか2つがNで他が同一又は異なっても良いCRか、或いは何れか1つがNで他が同一又は異なっても良いCRか、全てが同一又は異なっても良いCRである。
 ここで、Rは、水素原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基を表す。
 R a1、R a2、R b1及びR b2は、同一又は異なっても良い水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基を表すか、
 又は、R a1、R a2及びR a1とR a2が結合する炭素原子が一緒になって、或いはR b1、R b2及びR b1とR b2が結合する炭素原子が一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 sは0、1、2を表し、
 tは1、2を表す。
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するXと結合し、
 Xは、
[化6]



又は
[化7]



を表し、
ここで、波線は結合位置を表し、
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、重水素、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基を表すか、
又はR 、R とR とR が結合する炭素原子と一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良い。
 そして、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ基、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピロリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。
[請求項21]
 次の一般式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化8]



(式中、D,E,F,G及びJは、何れか2つがNで他が同一又は異なっても良いCRか、或いは何れか1つがNで他が同一又は異なっても良いCRか、全てが同一又は異なっても良いCRである。
 ここで、Rは、水素原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基を表す。
 R a1、R a2、R b1及びR b2は、同一又は異なっても良い水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基を表すか、
 又は、R a1、R a2及びR a1とR a2が結合する炭素原子が一緒になって、或いはR b1、R b2及びR b1とR b2が結合する炭素原子が一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 sは0、1、2を表し、
 tは1、2を表す。
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するXと結合し、
 Xは、
[化9]



又は
[化10]



を表し、
ここで、波線は結合位置を表し、
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、重水素、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基を表すか、
又はR 、R とR とR が結合する炭素原子と一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良い。
 そして、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ基、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピロリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。
 但し、D~Jからなる6員環が、置換基を有していても良いフェニル又は置換基を有していても良いピリダジンで、Xが、
[化11]



の時、B は、前記の置換基を有していてもよいヘテロ縮合環である。)
[請求項22]
 Xが、
[化12]



である請求項20又は21に記載の医薬。
[請求項23]
 DとJが共にCHである請求項20~22のいずれかに記載の医薬。
[請求項24]
 D、E、F、G及びJの何れか1つがNで、他がCRである請求項20~22のいずれかに記載の医薬。
[請求項25]
 D、E、F及びJが同一又は異なっても良いCRで、GがNである請求項20~22のいずれかに記載の医薬。
[請求項26]
 B が置換基を有しても良いフェニルである請求項20~25のいずれかに記載の医薬。
[請求項27]
 B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環である請求項20~25のいずれかに記載の医薬。
[請求項28]
 B のヘテロアリール環が、ピリジンである請求項27に記載の医薬。
[請求項29]
 B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い6員のヘテロアリール環であるとき、該置換基は4位(パラ位)で置換している請求項26~28のいずれかに記載の医薬。
[請求項30]
 B が置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である請求項20~25のいずれかに記載の医薬。
[請求項31]
 B のヘテロ縮合環が、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、キノリンである請求項30に記載の医薬。
[請求項32]
 B のヘテロ縮合環が、インダゾールである請求項30に記載の医薬。
[請求項33]
 sが1である請求項20~32のいずれかに記載の医薬。
[請求項34]
 tが1である請求項20~33のいずれかに記載の医薬。
[請求項35]
 R a1、R a2、R b1及びR b2が水素原子である請求項20~34のいずれかに記載の医薬。
[請求項36]
 次の一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化13]



(式中、A は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するピロリジンの窒素原子と結合し、
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するC(R )(R )と結合する。
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、重水素、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基を表すか、
又はR 、R と及びR とR が結合する炭素原子と一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 そして、上記A のフェニル、上記A のヘテロアリール環及び上記A のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択されるものであり、
 上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ基、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピロリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。
[請求項37]
 次の一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化14]



(式中、A は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するピロリジンの窒素原子と結合し、
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するC(R )(R )と結合する。
 R 及びR は、同一又は異なっていても良く、水素原子、重水素、ヒドロキシ基、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基を表すか、
又はR 、R 及びR とR が結合する炭素原子と一緒になって、3~5員のシクロアルキル基を形成しても良く、
 そして、上記A のフェニル、上記A のヘテロアリール環及び上記A のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択されるものであり、
 上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ基、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピロリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。
 但し、A が、置換基を有していても良いフェニル、置換基を有していても良いピリダジン及び置換基を有していても良いキナゾリンの時、B は、前記の置換基を有していても良いヘテロ縮合環である。)
[請求項38]
 A が置換基を有しても良いフェニルである請求項36又は37に記載の医薬。
[請求項39]
 A が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環である請求項36又は37に記載の医薬。
[請求項40]
 A のヘテロアリール環がチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである請求項39に記載の医薬。
[請求項41]
 A のヘテロアリール環がピリジンである請求項39に記載の医薬。
[請求項42]
 A が置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である請求項36又は37に記載の医薬。
[請求項43]
 A のヘテロ縮合環がキノリン、ベンゾ[d]チアゾールである請求項42に記載の医薬。
[請求項44]
 B が置換基を有しても良いフェニルである請求項36~43のいずれかに記載の医薬。
[請求項45]
 B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有しても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環である請求項36~43のいずれかに記載の医薬。
[請求項46]
 B のヘテロアリール環が、ピリジンである請求項45に記載の医薬。
[請求項47]
 B が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い6員のヘテロアリール環であるとき、該置換基は4位(パラ位)で置換している請求項44~46のいずれかに記載の医薬。
[請求項48]
 B が置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である請求項36~43のいずれかに記載の医薬。
[請求項49]
 B のヘテロ縮合環が、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、キノリンである請求項48に記載の医薬。
[請求項50]
 B のヘテロ縮合環が、インダゾールである請求項48に記載の医薬。
[請求項51]
 R 及びR が共に水素原子である請求項36~50のいずれかに記載の医薬。
[請求項52]
 次の一般式(IV)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化15]



(式中、R ,R 及びR は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基を表し、
 R は、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル、t-ブチル又はシクロプロピルを表し、
そして、rは0、1、2を表す。)
[請求項53]
 R ,R 及びR が、異なって、水素原子、ハロゲン原子、C 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基である請求項52に記載の医薬。
[請求項54]
 R がトリフルオロメチル又はシクロプロピルである請求項52~53のいずれかに記載の医薬。
[請求項55]
 rが1である請求項52~54のいずれかに記載の医薬。
[請求項56]
 次の一般式(V)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化16]



(式中、A は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するピロリジンの窒素原子と結合し
 B は、置換基を有していても良いフェニル、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するシクロプロピルと結合する。
 そして、上記A のフェニル、上記A のヘテロアリール環及び上記A のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択されるものであり、
 上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、3~5員のシクロアルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のフェニル、上記B のヘテロアリール環及び上記B1のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピペリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキソ-8-アザスピロ[4.5]デカンー8-イル、2-オキソ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンー6-イル、3-オキソー8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンー8-イル、2-オキソー5-アザビシクロ[2.2.2]オクタンー5-イル、2-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンー5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良い。)
[請求項57]
 A が置換基を有しても良いフェニルである請求項56に記載の医薬。
[請求項58]
 A が置換基を有しても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環である請求項56に記載の医薬。
[請求項59]
 A のヘテロアリール環がチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである請求項58に記載の医薬。
[請求項60]
 A のヘテロアリール環がピリジンである請求項58に記載の医薬。
[請求項61]
 A が置換基を有しても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である請求項56に記載の医薬。
[請求項62]
 A のヘテロ縮合環がキノリン、ベンゾ[d]チアゾールである請求項61に記載の医薬。
[請求項63]
 B が置換基を有しても良いフェニルである請求項56~62のいずれかに記載の医薬。
[請求項64]
 B が置換基を有しても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環である請求項56~62のいずれかに記載の医薬。
[請求項65]
 B のヘテロアリール環が、ピリジンである請求項63に記載の医薬。
[請求項66]
 B が置換基を有しても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である請求項56~62のいずれかに記載の医薬。
[請求項67]
 B のヘテロ縮合環が、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、キノリンである請求項66に記載の医薬。
[請求項68]
 B のヘテロ縮合環が、ベンゾ[d]オキサゾールである請求項66に記載の医薬。
[請求項69]
 次の一般式(VI)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、関節リウマチの治療又は予防のための医薬。
[化17]



(式中、A は、置換基を有していても良いフェニル、又は環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接する環状アミンの窒素原子と結合し
 B は、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環と、ベンゼン環若しくは1~2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して隣接するメチレン基と結合する。
 そして、上記A のフェニル及び上記A のヘテロアリール環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-8アルキルスルホニル基、C 1-8アルコキシカルボニル基で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択されるものであり、
 上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基としては、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC 1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、3~5員のシクロアルキル基、アミノ基、C 1-8アルキルアミノ基、C 2-12ジアルキルアミノ基、(C 1-8アルキル)(C 1-8アルコキシで置換されたC 1-8アルキル)アミノ、トリ(C 1-8アルキル)シリル基、アシルアミノ基、(N-アシル)(N-C 1-8アルキル)アミノ基、3~6員の環状エーテル、環状アミノ基、又は置換基としてハロゲン原子、C 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環から選択されるものであり、
 ここで、上記B のヘテロ縮合環が有しても良い置換基の環状アミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2又は3-オキソピペリジノ、2、3又は4-オキソピペリジノ、モルホルリノ、1,1-ジオキサイドチオモルホリノ、1,4-ジオキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキソ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、2-オキソー5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル、2-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンー5-イルから選択され、かかる環状アミノ基は、更にC 1-8アルキル基、ハロゲン原子、アシル基で置換されていても良く、
 uは0、1、2を表す。)
[請求項70]
 A が置換基を有していても良いフェニル、又は置換基を有していても良い環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1~3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4~6員のヘテロアリール環である請求項69に記載の医薬。
[請求項71]
 A のヘテロアリール環がチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである請求項70に記載の医薬。
[請求項72]
 A のヘテロアリール環がピリジンである請求項70に記載の医薬。
[請求項73]
 (R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(5-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3R,5S)-5-メチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((1S,5R)-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((1R,5S)-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-N-(1-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド、
(R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(S)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸、
(S)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸、
(R)-2-(1H-インダゾール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、(R)-2-(4-イソブチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド、
(S)-2-(4-イソブチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキシアミド、
(S)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(1,1-ジオキサイドチオモルホリノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-1-(4-クロロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((3S,4S)-4-フルオロ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-ニトロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-イソブチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド、
(R)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-アミノフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-アセトアミドフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-N-(3-シアノ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド、
(S)-N-(3-シアノ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド、
(R)-3-(2-(1H-インドール-6-イル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(S)-3-(2-(1H-インドール-6-イル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(S)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-モルホリノフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
3-(2-(4-モルホリノフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル、
(R)-2-(4-モルホリノフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-エチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-エチル-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(5,6-ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(6-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((S)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-N-((R)-1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)-2-(キナゾリン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(キノリン-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(キノリン-7-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド-2,2-d2、
(R)-2-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド、
2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(1S,2S)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(4-ブロモフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(R)-2-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-酢酸(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メチル、
(S)-酢酸(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メチル、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(メトキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(3-(メトキシメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(1S,2S)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1S,2S)-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
(1R,2R)-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド、
2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド、
2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(3-メチルピラジン-2-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-3-(3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)ピロリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド、
(3R)-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)アセトアミド)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン 1-オキシド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-メチル-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド、
(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(R)-2-アミノ-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((R)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
(S)-2-アミノ-2