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1. WO2020141199 - METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ENHANCING CD8+ T CELL-DEPENDENT IMMUNE RESPONSES IN SUBJECTS SUFFERING FROM CANCER

Publication Number WO/2020/141199
Publication Date 09.07.2020
International Application No. PCT/EP2020/050039
International Filing Date 02.01.2020
IPC
G01N 33/574 2006.01
GPHYSICS
01MEASURING; TESTING
NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
33Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/-G01N31/131
48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
53Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
574for cancer
CPC
G01N 33/57492
GPHYSICS
01MEASURING; TESTING
NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
33Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
48Biological material, e.g. blood, urine
50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
53Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
574for cancer
57484involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
57492involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
Applicants
  • INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE) [FR]/[FR]
  • ASSISTANCE PUBLIQUE-HÔPITAUX DE PARIS (APHP) [FR]/[FR]
  • FONDATION IMAGINE [FR]/[FR]
  • CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS) [FR]/[FR]
  • UNIVERSITÉ PARIS-SUD [FR]/[FR]
  • UNIVERSITE DE PARIS [FR]/[FR]
Inventors
  • HERMINE, Olivier
  • ROSSIGNOL, Julien
  • BELAID-CHOUCAIR, Zakia
  • FOUQUET, Guillemette
  • COURONNE, Lucile
  • DUSSIOT, Michael
  • RIGNAULT-BRICARD, Rachel
  • COMAN, Tereza
  • GUILLEM, Flavia
  • LEPELLETIER, Yves
  • RENAND, Amédée
  • MILPIED, Pierre
Agents
  • INSERM TRANSFERT
Priority Data
19305003.603.01.2019EP
Publication Language English (EN)
Filing Language English (EN)
Designated States
Title
(EN) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ENHANCING CD8+ T CELL-DEPENDENT IMMUNE RESPONSES IN SUBJECTS SUFFERING FROM CANCER
(FR) MÉTHODES ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR AMÉLIORER LES RÉPONSES IMMUNITAIRES DÉPENDANTES DES LYMPHOCYTES T CD8+ CHEZ DES SUJETS SOUFFRANT D'UN CANCER
Abstract
(EN)
Targeting immune checkpoints, such as Programmed cell Death 1 (PD1), has improved survival in cancer patients by unleashing exhausted CD8+ T-cell thereby restoring anti-tumor immune responses. Most patients, however, relapse or are refractory to immune checkpoint blocking therapies. Here, the inventors show that NRP1 is recruited in the cytolytic synapse of PD1+CD8+ T-cells, interacts and enhances PD-1 activity. In mice, CD8+ T-cell specific deletion of Nrp1 improves spontaneous and anti PD1 antibody anti-tumor immune responses. Likewise, in human metastatic melanoma, the expression of NRP1 in tumor infiltrating CD8+ T-cells predicts poor outcome of patients treated with anti-PD1 (e.g. pembrolizumab). Finally, the combination of anti-NRPl and anti-PD1 antibodies is synergistic in human, specifically in CD8+ T-cells anti-tumor response. Thus the therapeutic inhibition of NRP1 alone or combined with an immune checkpoint inhibitor (e.g. anti-PD1 antibody) could efficiently repress tumor growth in human cancer. The present invention also relates to multispecific antibodies comprising at least one binding site that specifically binds to an immune checkpoint molecule (e.g. PD-1), and at least one binding site that specifically binds to NRP-1. The present invention also relates to a population of cells engineered to express a chimeric antigen receptor (CAR) and wherein the expression of NRP-1 in said cells is repressed.
(FR)
Le ciblage de points de contrôle immunitaires, tels que la mort cellulaire programmée 1 (PD1), conduit à une survie améliorée chez des patients atteints d'un cancer par le déclenchement de lymphocytes T CD8+ épuisés, ce qui permet de restaurer les réponses immunitaires anti-tumorales. La plupart des patients, cependant, rechutent ou sont réfractaires aux thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires. Dans la présente invention, les inventeurs montrent que la NRP1 est recrutée dans la synapse cytolytique des lymphocytes T PD1+ CD8+, interagit et améliore l'activité de PD-1. Chez les souris, la délétion de NRP1 spécifique des lymphocytes T CD8+ améliore les réponses immunitaires anti-tumorales spontanées et d'anticorps anti-PD1. De même, dans le cas du mélanome métastatique humain, l'expression de NRP1 dans les lymphocytes T CD8+ infiltrant les tumeurs prédit un résultat défavorable chez les patients traités avec un anti-PD1 (par exemple le pembrolizumab). Enfin, l'association d'anticorps anti-NRP1 et anti-PD1 est synergique chez l'homme, plus particulièrement dans la réponse anti-tumorale des lymphocytes T CD8+. Ainsi, l'inhibition thérapeutique de NRP1 seul ou associé à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par exemple un anticorps anti-PD1) pourrait réprimer efficacement la croissance tumorale dans un cancer chez l'homme. La présente invention concerne également des anticorps multi-spécifiques comprenant au moins un site de liaison qui se lie spécifiquement à une molécule de point de contrôle immunitaire (par exemple PD-1) et au moins un site de liaison qui se lie spécifiquement à NRP1. La présente invention concerne également une population de cellules génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR) et l'expression de NRP1 dans lesdites cellules étant réprimée.
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