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1. WO2020109241 - TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM WITH DIFFUSION BARRIER

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Transdermales therapeutisches System mit Diffusionsbarriere

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (abgekürzt„TTS“) umfassend eine Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht aufge brachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirk stoff, sowie eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträgerschicht, die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf der der wirkstoffhal tigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist, wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieses transdermalen therapeutischen Systems und ein Kit, welches die ses enthält.

Bei transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) handelt es sich um flächenförmige, schicht weise aufgebaute pharmazeutische Produkte, bei denen ein oder mehrere Wirkstoffe mit oder oh ne Hilfsstoffe (z. B. Penetrationsbeschleuniger) in eine ggf. haftklebende Polymermatrix eingebet tet sind. In der Regel wird diese Polymermatrix hergestellt, indem eine Trägerfolie mit der den Wirkstoff enthaltende Polymermasse beschichtet und anschließend mit einer Abdeckfolie versehen wird, welche auch während der Applikation des transdermalen therapeutischen Systems auf der Haut verbleibt. Die Trägerfolie dient als Schutzschicht für die Polymermatrix während der Dauer der Lagerung und gegebenenfalls als Applikationshilfe für die spätere Anwendung des transder malen therapeutischen Systems.

Transdermale therapeutische Systeme ermöglichen eine kontinuierliche Wirkstoffzufuhr über den gesamten Applikationszeitraum. Sie sind daher bezüglich ihrer Konzentrations-Zeit-Profile ver gleichbar mit Dauertropfinfusionen. Zahlreiche transdermale therapeutische Systeme mit unter schiedlichen Wirkstoffen und Wirkstoffkombinationen befinden sich heute auf dem Arzneimittel markt. Eines der wichtigsten Indikationsgebiete für transdermale therapeutische Systeme ist die Hormonsubstitutionstherapie, insbesondere bei Frauen in der Menopause. In den frühen Jahren der transdermalen Hormonsubstitutionstherapie wurden hierfür vor allem estrogenhaltige Mo nopräparate eingesetzt. Neuerdings werden jedoch transdermale therapeutische Systeme angebo-ten, die eine Kombination von Estrogenen (z. B. 17ß-Estradiol) und Gestagenen (z. B. Norethiste ron) enthalten. Testosteron, das männliche Sexualhormon gehört ebenfalls zur Gruppe der Stero idhormone, die im Rahmen einer Hormonsubstitutionstherapie Verwendung finden, insbesondere bei der Behandlung des Hypogonadismus.

Eine Reihe von kommerziell erhältlichen transdermalen therapeutischen Systemen sind als soge nannte Matrixsysteme konstruiert. Hierbei handelt es sich um Systeme, bei denen die haftklebend oder nicht-haftklebend ausgerüstete Polymermatrix den Wirkstoff in gelöster oder suspendierter

Form enthält. Die Polymermatrix besteht dabei meistens aus Haftklebern auf der Basis von Poly-acrylaten.

Da bei manchen Anwendungen die im Wirkstoffpflaster des transdermalen therapeutischen Sys tems enthaltenen pharmakologisch aktiven Wirkstoffe teuer sind, werden die Wirkstoffpflaster häu fig eckig, beispielsweise quadratisch, zugeschnitten, um Schnittverluste zu minimieren. Da sich eckige Pflaster leichter von der Haut ablösen wird für einen besseren Halt das Befestigungspflas ter darüber geklebt, welches in der Regel abgerundete Ecken aufweist oder insgesamt rund ist.

Bei derartigen Ausgestaltungen kann es jedoch zu unerwünschten Migrationserscheinungen des Wirkstoffs und/oder eines oder mehrerer Hilfsstoffe in die unmittelbar angrenzende Haftkleber matrix des Befestigungspflasters kommen. Da der Wirkstoff möglicherweise nicht mehr aus der Haftklebermatrix in die Haut migrieren kann, kann es so zu unkontrollierten Verlusten an Wirkstoff kommen, sodass nicht die gewünschte Wirkstoff-Dosierung erreicht wird. Um diesem Migrations problem entgegenzutreten sind aus dem Stand der Technik verschiedene Ansätze bekannt.

US 2017/0290779 A1 offenbart ein Pflaster zur dermalen Anwendung, wobei das Pflaster eine aktive Reservoirschicht, eine diese Schicht überragende Trägerschicht und eine weitere beide vorherigen Schichten überragende Trägerschicht umfasst, die mit einem Klebstoff beschichtet ist. Dabei kann die Reservoirschicht einen druckempfindlichen Klebstoff und/oder eine nicht-klebende Polymermatrix umfassen. Die Herstellung dieses Schichtaufbaus ist äußerst aufwändig und erfor dert bei dessen Zusammensetzung ein hohes Maß an Fertigungspräzision.

WO 2016/081616 A2 beschreibt eine Pflasterformulierung für die transdermale Abgabe von was serlöslichen Wirkstoffen, Peptiden, Proteinen und Oligosacchariden. Dabei umfasst das Pflaster eine Schicht, die einen Wirkstoff und eine Polymermatrix enthält, und eine Klebstoffschicht, wobei die Klebstoffschicht die Wirkstoff/Polymerschicht überragt. Des Weiteren umfasst die Klebstoff schicht eine klebstofffreie Zone, die die Wirkstoff/Polymerschicht überragt.

EP 0 755 284 B1 lehrt einen topischen Verband zur dermalen und/oder transdermalen Verabrei chung einer Substanz, wobei der Verband eine Trägerschicht umfasst, die mit einem Klebstoff beschichtet ist. Des Weiteren umfasst die Trägerschicht einen kreisrunden, ausgeschnittenen Be reich, der klebstofffrei ist. In dem ausgeschnittenen Bereich wird eine Aussparung definiert, in die ein Wirkstoff enthaltendes Polster eingesetzt ist, wobei das Polster einen geringeren Durchmesser aufweist als der ausgeschnittene Bereich. Dadurch entsteht ein Übergangsbereich verringerter Schichtdicke zwischen dem Wirkstoff enthaltendem Polster und der Klebstoffschicht.

Bei den beiden vorgenannten Lösungen kann es als nachteilig empfunden werden, dass die Be schichtung einer Trägerschicht mit unterschiedlichen Beschichtingsmaterialien und -aufbauten an verschiedenen Stellen bei der Fertigung aufwändig und fehleranfällig ist. Zudem muss bei diesem Aufbau die Trägerschicht mit sämtlichen Beschichtungsmaterialien kompatibel sein, was die Mate rialauswahl einschränkt.

Ausgehend von diesem Stand der Technik bestand die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein transdermales therapeutisches System der eingangs genannten Art anzugeben, welches sich kostengünstiger hersteilen lässt, gleichzeitig gute Hafteigenschaften auf der Haut besitzt und bei dem eine Migration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in den Klebstoff des Befestigungs pflasters weitestgehend verhindert.

Diese Aufgabe wird bei einem transdermalen therapeutischen System der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haft klebstoff der Haftträgerschicht ein Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist, die als Diffusionsbar riere eine laterale Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs und/oder eines oder mehrerer Hilfsstoffe in den Klebstoff der Haftträgerschicht verhindert.

Die Erfindung betrifft somit ein transdermales therapeutisches System umfassend

• eine Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht aufgebrach ten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumin dest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resor bierbaren Wirkstoff, sowie

• eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträ gerschicht, die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf der der wirkstoffhal tigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist,

wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt und wobei das System dadurch gekennzeichnet ist, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haftklebstoff ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist.

Der randseitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke wird vorzugsweise in der Wei se hergestellt, indem die zunächst vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichtete Wirkstoffträgerschicht einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst. Hierbei wird zunächst der Hohlzylinder auf die beschichte te Wirkstoffträgerschicht aufgedrückt. Hierdurch wird der Klebstoff seitlich weggedrückt, sodass die Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix in diesem Bereich deutlich reduziert wird. Anschließend wird mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht mit randseitig umlaufen dem Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix ausgestanzt. Die se Vorgehendweise ist besonders vorteilhaft, weil bei diesem Verfahren von einem vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichteten Trägermaterial für die Wirkstoffträgerschicht ausge gangen werden kann und die beschichtete Wirkstoffträgerschicht ohne Materialverlust und ohne aufwändige lokale Beschichtungsmethoden in einem Arbeitsgang erzeugt werden kann. Selbst wenn bei diesem Vorgang eine Restschichtdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix verbleibt, so genügt dies dennoch, um eine Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in den Klebstoff der Haftträgerschicht praktisch vollständig zu verhindern.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist damit auch ein Verfahren zur Herstellung eines erfin dungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, umfassend die Schritte

• Bereitstellung einer Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträger schicht aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haft klebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tie rische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie

• Aufkleben einer mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschich teten Haftträgerschicht mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf die der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandte Flachseite der Wirkstoffträgerschicht,

wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt und wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haftklebstoff ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist, wobei der randseitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke vorzugsweise hergestellt wird, indem das vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichtete Material für die Wirkstoffträ gerschicht einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders und insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem ange ordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoff trägerschicht unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix auf gedrückt und anschließend mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix ausge stanzt wird. Anschließend wird vorzugsweise zunächst das Schneidmesser in seine Ausgangslage versetzt und erst danach der Hohlzylinder angehoben. Das Ausstanzen erfolgt vorzugsweise von

der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite, wobei es jedoch auch möglich ist, von der Seite der wirkstoffhaltigen Polymermatrix zu stanzen.

Zur Fertigstellung des transdermalen therapeutischen Systems wird der wie vorstehend erhaltene Stanzling mit seiner der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite auf die Haftkle berseite der Haftträgerschicht in der Weise aufgeklebt, dass die Haftträgerschicht die Wirkstoffträ gerschicht randseitig umlaufend überragt. Das so erzeugte transdermale therapeutische System wird dann typischerweise klebstoffseitig noch mit einer Schutzschicht in Form eines Release-Liners abgedeckt und verpackt.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeuti schen Systems zur der Behandlung des Hypogonadismus, zur Hormonsubstitutionstherapie, von Alzheimer, von Parkinson, von Multipler Sklerose, von bipolaren Störungen, von Muskelverspan nungen, von starken Schmerzen, von Bluthochdruck oder zur Kontrazeption, um nur einige zu nennen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Kit umfassend ein erfindungsge mäßes transdermales therapeutisches System in einer Umverpackung sowie optional eine Ge brauchsanweisung umfassend eine Anweisung zur erfindungsgemäßen Verwendung.

Für die wirkstoffhaltige Polymermatrix und den wirkstofffreien Haftklebstoff können unabhängig voneinander dem Fachmann bekannte Haftklebstoffsysteme eingesetzt werden, die sich zur An wendung auf der Haut eignen. Ein Haftklebstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ein Kleb stoff, der in einem Bereich von 0 bis 40 °C, insbesondere bei Raumtemperatur, eine Dauerklebrig keit aufweist und unter leichten Druck eine gute Haftung zu verschiedenen Oberflächen ausbildet, insbesondere gegenüber der menschlichen Haut. Dies bezeichnet man auch als„tacky“. Geeigne te Klebstoffe sind dem Fachmann aus dem technischen Gebiet der Klebebänder, insbesondere der medizinischen Klebebänder oder der Wundschnellverbände bekannt. Geeignete Haftklebstoffe haben beispielsweise eine Glasübergangstemperatur Tg von < -10°C. Die Glasübergangstempera tur Tg kann mittels DSC (Differential Scanning Calorimetrie) mit einem Mettler DSC 12E (Mettler Toledo GmbH, Giessen, DE) bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10 K/min bestimmt werden. Beispiele einsetzbaerer Haftklebstoffe sind diejenigen, wie sie in der DE 101 41 652 A1 offenbart sind. Im Markt geeignete Haftklebstoffe sind beispielsweise unter dem Markennamen DURO-TAK® und GELVA® (beide von der Henkel AG & Co. KGaA) erhältlich. Geeignete Silikonkleber (BIO-PSA 7-4101 , BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4201 , BIO-PSA 7-4202, BIO-PSA 7-4301 , BIO-PSA 7-4302, BIO-PSA 7-4401 , BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4501 , BIO-PSA 7-4502, BIO-PSA 7-4601 , BIO-PSA 7-4602,), Silicon-Acrylat-Hybrid-Systeme (7-6101 SilAc Hybrid PSA, 7-6102 SilAc Hybrid PSA, 7-6301 SilAc Hybrid PSA, 7-6302 SilAc Hybrid PSA) und 2-Komponenten-Silikonkleber (MG7-9700 Kit (A&B), MG7-9800 Kit (A&B), MG7-9850 Kit (A&B), MG7-9900 Kit (A&B), MG7-1010 Kit (A&B)) sind von Dow Corning, Polyisobutylene (Oppanol B10 N, Oppanol B10 SFN, Oppanol B11 SFN, Oppanol B12 N, Oppanol B12 SFN, Oppanol B13 SFN, Oppanol B14 SFN, Oppanol B15 N, Oppanol B15 SFN, Oppanol N50, Oppanol N50 SF, Oppanol N80, Oppanol N100, Oppanol N150) von der BASF SE, Styren-Isopren-Styren Blockcopolymere (JSR SIS 5505, JSR SIS 5403, JSR SIS 5250, JSR SIS 5229, JSR SIS 5002) von JSR Life Science in Japan und geeignete Polyurethan-Haftklebstoffe (Transform™ TPU) sind von Lubrizol am Markt erhältlich.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System umfasst eine Wirkstoffträgerschicht und eine Haftträgerschicht. Das für die Wirkstoffträgerschicht und die Haftträgerschicht verwende te Trägermaterial kann gleich oder verschieden sein. Der Träger kann als Folie, Gewebe, Gelege, als Vlies oder Gewirke vorliegen. Der Träger ist zweckmäßigerweise so flexibel, dass sich das System an die Haut anpassen kann. Geeignete Trägermaterialien umfassen herkömmliche flexible Trägermaterialien, die für Haftklebebänder verwendet werden, wie Polyethylen, insbesondere Po lyethylen mit niedriger Dichte, lineares Polyethylen mit niedriger Dichte, Metallocenpolyethylene, Polyethylen mit hoher Dichte, Polypropylen, Polyester wie Polyethylenterephthalat, statistisch ori entierte Nylonfasern, Ethylenvinyl Acetatcopolymer, Polyurethan, natürliche Fasern wie Rayon und dergleichen. Träger, die geschichtet sind, wie beispielsweise Polyethylenterephthalat-Aluminium-Polyethylen-Verbundstoffe, sind ebenfalls geeignet.

Der Träger sollte gegenüber den Komponenten der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und des wirk stofffreien Haftklebstoffs im Wesentlichen inert sein. Die Dicke des Trägermaterials richtet sich nach den gewünschten Anforderungen und liegt beispielsweise im Bereich von 5 bis 100 pm.

Vorzugsweise wird als Trägermaterial eine Polyethylenterephthalat-Folie eingesetzt, wobei deren Dicke weiter bevorzugt im Bereich von 10 bis 40 pm liegt.

Die nichtbeschichtete Seite der Wirkstoffträgerschicht und insbesondere der Haftträgerschicht kann lackiert sein, beispielsweise in Hautfarben, um das Pflaster beim Tragen optisch weniger auffällig zu gestalten.

Die Flächenausdehnung des transdermalen therapeutischen Systems richtet sich nach den Anfor derungen und liegt typischerweise bei 1 ,0 bis 250 cm2.

Die Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und der wirkstofffreie Haftklebstoff kann mit einer vollflächig abdeckenden Schutzschicht vorgesehen sein, wobei die Schutzschicht auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix zugewandten Flachseite insbesondere mit einer haftungsvermin dernden Beschichtung ausgerüstet ist, bevorzugt mit einer Silikonisierung oder, insbesondere im Falle von Silikonklebstoffen, mit einer Fluorsilikonisierung. Die haftungsvermindernde Beschich tung erlaubt ein erleichtertes Entfernen der Schutzschicht, da diese vor der Anwendung des TTS abgezogen wird, um die haftklebrigen Flächen freizulegen. Geeignete Schutzschichten umfassen herkömmliche Trennlagen, die ein bekanntes Blattmaterial umfassen, wie eine Polyesterbahn, eine Polyethylenbahn, eine Polystyrolbahn oder ein mit Polyethylen beschichtetes Papier, das mit einer geeigneten Beschichtung auf Fluorpolymer- oder Silikonbasis beschichtet ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Ausführungsformen:

Nach einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein transdermales therapeutisches Sys tem umfassend

• eine Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht aufgebrach ten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumin dest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resor bierbaren Wirkstoff, sowie

• eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträ gerschicht, die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf der der wirkstoffhal tigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist,

wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt, dadurch ge kennzeichnet, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haft klebstoff ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymer matrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist.

Nach einer zweiten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Haftträgerschicht weitestgehend vollflächig mit dem wirk stofffreien Haftklebstoff beschichtet und auf der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist, wobei die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend den Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirk stoffhaltiger Polymermatrix aufweist.

Nach einer dritten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 2, dadurch gekennzeichnet, dass der randseitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke hergestellt oder herstellbar ist, indem das vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschich tete Material für die Wirkstoffträgerschicht einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders insbesondere konzentrisch und unmittelbar

benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoffträgerschicht unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirk stoffhaltiger Polymermatrix aufgedrückt und anschließend mittels des Schneidmessers die Wirk stoffträgerschicht mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirk stoffhaltiger Polymermatrix ausgestanzt wird.

Nach einer vierten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Haftträgerschicht an der Grenze zur Wirkstoffträgerschicht um laufend den Bereich verringerter Beschichtungsdicke an dem wirkstofffreien Haftklebstoff aufweist.

Nach einer fünften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass bei dem System die wirkstoffhaltige Polymer matrix unmittelbar auf die Wirkstoffträgerschicht und der wirkstofffreie Haftklebstoff unmittelbar auf die Haftträgerschicht aufgebracht ist und sich zwischen der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht und dem wirkstofffreien Haftklebstoff der Haft trägerschicht keine weitere Schicht befindet.

Nach einer sechsten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehen den Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und des wirkstofffreien Haftklebstoffs unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Acrylaten, Silikon-Haftklebstoffen, Polyisobutylenen, SIS-Copolymeren, Silicon-Acrylat-Hybrid-Systemen, wie sie beispielsweise von Dow Corning Healthcare Solutions vertrieben werden, und Mischungen von diesem.

Nach einer siebten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der a-Adrenorezeptor-Agonisten, der ß-Adrenorezeptor-Agonisten, der a-Adrenorezeptor-Blocker, der ß-Adrenorezeptor-Blocker, der Analgetica (Narkotika), der Analgetika (Nicht-Narkotika), der Androgene, der Anaest-hetika, der Antiallergika, der Antiandrogene, der Antianginaosa, der Antiarrhythmika, der Penicilli ne, der Antidiabetika, der Antidementiva, der Antihistaminika, der Antimigränemittel, der hydrierten Mutterkornalkaloide, der Ca-Antagonisten, der Hormone, der Serotoninantagonisten, der Throm bozytenaggregationshemmer, der Antidepressiva, der Bronchodilatoren, der Estrogene, der Ge stagene, der Vasodilatoren und Nicotin oder Mischungen von diesen.

Nach einer achten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Be schichtungsdicke höchstens 20% der Dicke der Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix

und/oder des wirkstofffreien Haftklebstoffs aufweist, insbesondere höchstens 15%, bevorzugt 0,1 bis 12%. In dem Bereich verringerter Beschichtungsdicke kann die wirkstoffhaltige Polymermatrix und/oder der wirkstofffreie Haftklebstoff auch vollständig entfernt sein.

Nach einer neunten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehen den Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Be schichtungsdicke eine Breite von 0,05 bis 5,0 mm aufweist, insbesondere von 0,1 bis 3,0 mm.

Nach einer zehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehen den Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Be schichtungsdicke im Wesentlichen nicht unterbrochen ist.

Nach einer elften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtungsdicke der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und/ oder des wirkstofffreien Haftklebstoff 20 bis 800 pm beträgt, insbesondere 40 bis 400 pm.

Nach einer zwölften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehen den Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass eine die Polymermatrix der wirkstoffhalti gen Polymermatrix und den wirkstofffreien Haftklebstoff vollflächig abdeckende Schutzschicht vor gesehen ist, wobei die Schutzschicht auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix zugewandten Flachseite insbesondere mit einer haftungsvermindernden Beschichtung ausgerüstet ist, bevorzugt mit einer Silikonisierung oder Fluorsilikonisierung.

Nach einer dreizehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einer der Ausführungsformen 1 bis 12, umfassend die Schritte

• Bereitstellung einer Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoff trägerschicht aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie

• Aufkleben einer mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig be schichteten Haftträgerschicht mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf die der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandte Flachseite der Wirkstoffträ gerschicht,

wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt,

dadurch gekennzeichnet, dass

zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haftklebstoff ein um laufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist, wobei der randseitig umlau fende Bereich verringerter Beschichtungsdicke vorzugsweise hergestellt wird, indem das vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichtete Material für die Wirkstoffträger schicht einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außen seitig des Hohlzylinders und insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu die sem angeordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die be schichtete Wirkstoffträgerschicht unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirkstoff haltiger Polymermatrix aufgedrückt und anschließend mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix ausgestanzt wird.

Nach einer vierzehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung eines transderma len therapeutischen Systems nach einer der Ausführungsformen 1 bis 12 zur der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere des Hypogonadismus, zur Hormonsubstituti onstherapie, von Alzheimer, von Parkinson, von Multipler Sklerose, von bipolaren Störungen, von Muskelverspannungen, von starken Schmerzen, von Bluthochdruck oder zur Kontrazeption.

Nach einer fünfzehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Kit umfassend wenigstens ein transdermales therapeutisches System nach einer der Ausführungsformen 1 bis 12 in einer Um verpackung sowie optional eine Gebrauchsanweisung umfassend eine Anweisung zur Verwen dung gemäß Ausführungsform 14.

Beispiel(e):

Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand des in den Fign. 1 und 2 gezeigten Ausfüh rungsbeispiels näher erläutert. Darin zeigt

Fig. 1 eine Zwischenstufe bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, sowie

Fig. 2 eine Ausführungsform des fertiggestellten erfindungsgemäßen transdermalen the rapeutischen Systems nach Fig. 2.

In Fig. 2 ist eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Sys tems 1 dargestellt. Das transdermale therapeutische System 1 umfasst eine Wirkstoffträgerschicht 2 mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht 2 aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymer matrix 3 enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, vorliegend Scopalamin. Die Wirkstoffträgerschicht 2 weist randseitig umlaufend einen Bereich verringerter Beschichtungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix auf und ist auf eine Schutzschicht 5 aufgebracht, welche die wirkstoffhaltige Polymermatrix 3 vollflächig abdeckt und randseitig überragt und mit einer Silikon beschichtung zur Verringerung der Haftung des Haftklebstoffs versehen ist.

Auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 gegenüberliegenden Flachseite ist die Wirkstoffträ gerschicht 2 mit einer Haftträgerschicht 6 vollflächig abgedeckt, die mittels eines wirkstofffreien Haftklebstoffs 7 unmittelbar auf der Wirkstoffträgerschicht 2 aufgeklebt ist. Die Haftträgerschicht 6 ist vollflächig mit dem wirkstofffreien Haftklebstoff 7 beschichtet. Durch das Aufkleben der Haftträ gerschicht 6 auf die Wirkstoffträgerschicht 2 ist der umlaufende Bereich verringerter Beschich tungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix umlaufend abgeknickt. Sowohl der Haftklebstoff der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 als auch der wirkstofffreie Haftklebstoff 7 sind vorliegend ein Silicon-basierter Haftklebstoff.

Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 wird zu nächst auf eine Wirkstoffträgerschicht 2 mit einer wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 enthaltend we nigstens einen Haftklebstoff, vorliegend ein Silicon-basierter Haftklebstoff, und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, vorliegend Scopalamin, beschichtet ist. Das zunächst vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymer matrix 3 beschichtete Material für die Wirkstoffträgerschicht 2 wird einem Stanzwerkzeug zuge führt, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders und konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst. Hierbei wird zunächst

der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoffträgerschicht 2 unter Verringerung der Beschich tungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix aufgedrückt wodurch ein umlaufender Bereich ver ringerter Beschichtungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix erhalten wird. Anschließend wird mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht 2 außerhalb des umlaufenden Bereichs verringerter Beschichtungsdicke 4 ausgestanzt und auf eine mit einer Silikonbeschichtung verse hene Schutzschicht 5 aufgebracht, welche die wirkstoffhaltige Polymermatrix 3 vollflächig abdeckt und randseitig überragt. Bei diesem Vorgang kann die wirkstoffhaltige Polymermatrix 3 je nach Anpressdruck des Hohlzylinders und der Weichheit der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 vollstän dig oder weitestgehend vollständig im Bereich des Hohlzylinders entfernt werden. Hierbei wird ein Zwischenprodukt 10 erhalten, dessen Schichtaufbau in Fig. 1 dargestellt ist.

Ausgehend von dem Zwischenprodukt 10 wird auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 ge genüberliegenden Flachseite die Wirkstoffträgerschicht 2 mit einer Haftträgerschicht 6 vollflächig abgedeckt, die mittels eines wirkstofffreien Haftklebstoffs 7 unmittelbar auf der Wirkstoffträger schicht 2 aufgeklebt wird, wodurch das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System 1 erhalten wird. Auch in diesem Falle wird ein Silicon-basierter Haftklebstoff verwendet. Durch das Aufkleben der Haftträgerschicht 6 auf die Wirkstoffträgerschicht 2 wird der umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix umlaufend abgeknickt, wobei dessen Wirkung als Diffusionsbarriere jedoch nicht beeinträchtigt wird.

Das so erzeugte transdermale therapeutische System 1 wird nach der Herstellung einzeln in einer aluminiumkaschierten Polyester-Folienverpackung luftdicht eingeschweißt und einer Lagerung von 6 Monaten bei 40°C und 75% rel. Luftfeuchtigkeit in einer Klimakammer unterzogen. Anschließend wird das transdermale therapeutische System 1 aus der Verpackung entnommen und auf eine mögliche Migration des Scopolamin hin untersucht. Es konnte hierbei kein Scopalamin in dem wirkstofffreien Haftklebstoffs 7 nachgewiesen werden.

Zur Anwendung des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 wird die Schutzschicht 5 abgezogen und der verbleibende Schichtaufbau klebstoffseitig auf die gewünschte Hautpartie aufgelegt und angedrückt.

Auch nach dem Wiederablösen des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 von der Haut nach einer Benutzungsdauer von 1-2 Tagen kann in dem wirkstofffreien Haftkleb stoffs 7 im die Wirkstoffträgerschicht 2 überragenden Bereich der Haftträgerschicht 6 kein Scopa lamin analytisch nachgewiesen werden.