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1. WO2020096328 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING OBESITY, CONTAINING CYCLO(HIS-PRO) AS ACTIVE INGREDIENT

Document

명세서

발명의 명칭

기술분야

1   2  

배경기술

3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15  

발명의 상세한 설명

기술적 과제

16   17  

과제 해결 수단

18   19   20   21   22   23   24   25   26   27   28   29  

발명의 효과

30   31   32   33  

도면의 간단한 설명

34   35   36  

발명의 실시를 위한 형태

37   38   39   40   41   42   43   44   45   46   47   48   49   50   51   52   53   54   55   56   57   58   59   60   61   62   63   64   65   66   67   68   69   70   71   72   73   74   75   76   77   78   79   80   81   82   83   84   85   86   87   88   89   90   91   92   93   94   95   96   97   98   99   100   101   102   103   104   105   106   107   108   109  

청구범위

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10  

도면

1   2  

명세서

발명의 명칭 : 시클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

기술분야

[1]
본 발명은 시클로-히스프로를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 시클로-히스프로는 체중 및 체질량을 감소시키고, 나아가 렙틴 저항성을 개선하는 효과를 갖는다.
[2]

배경기술

[3]
최근 소득수준의 향상 및 산업의 발달로 인하여 식생활, 식습관 등 라이프 스타일이 빠르게 서구화됨에 따라 만성질환이나 성인병환자가 급격히 증가하고 있는 실정이며, 그 원인 중의 하나가 비만으로 알려져 있다.
[4]
비만은 섭취에너지와 소비에너지의 불균형에 의한 에너지 대사 이상으로서, 결과적으로 지방세포에 중성지방이 과도하게 축적된 상태로 정의된다.
[5]
비만은 전세계적으로 문제가 되고 있는 만성질환으로 효과적인 치료방법이 없고 계속 증가추세에 있는 심각한 질환이다. 비만은 다른 질환과 다르게 단순히 외형상의 문제뿐만 아니라 체중증가와 더불어 대사성질환, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 동맥경화증, 허혈성 심장질환, 지방간, 담석증 등 관련 질환이 동반되는 특징이 있다.
[6]
비만은 그 자체로 심각한 질병이지만 미용상 문제도 야기하기 때문에 그 동안 세계 각국에서 다양한 비만 치료제들을 개발하고자 노력하여, 여러 비만 치료제가 개발되었다.
[7]
현재 시판 중인 대부분의 비만치료제는 모두 심각한 부작용이 있기 때문에, 부작용이 없으면서 비만을 효과적으로 치료할 수 있는 비만 치료제에 관한 사회적 수요가 매우 높은 실정이다. 따라서 세계 각국에서 부작용 없이 비만을 치료할 수 있는 비만 치료제 개발을 위해 다양한 연구들을 진행하고 있으나, 현재까지 이러한 비만 치료제가 개발 및 시판되고 있지 않다.
[8]
초기 시장을 이끌던 비만치료제 펜플루라민(Fenfluramine)은 심장질환과 혈압상승 부작용으로 1997년 판매중단 되었으며, 대표적인 비만 치료제로서 식욕억제제인 시부트라민(Abbott사의 Meridia® 및 Reductil®) 역시 심장마비 증가 등의 부작용으로 인해 2009년 판매 중단되었다.
[9]
지방분해 저해제 계열의 비만치료제 중 임상시험을 거쳐 시장에 진출한 약물로 올리스타트(Roche사의 Xenical® 및 Alli®)가 있다. 올리스타트는 소장에서 분비되는 지방 분해 효소인 췌장 리파아제의 저해제로서 지방의 분해를 억제하는 역할을 한다. 하지만, 올리스타트를 복용하면 소화되지 않은 지방이 위장관을 따라 이동하면서 설사, 지방변 등을 일으키는데 이는 불편할 뿐만 아니라, 정상적인 사회생활이 어려운 수준의 부작용들이다. 또한, 올리스타트를 장기 복용할 경우, 일부에서 심각한 간 손상이 발생된다고 보고된 바 있다.
[10]
또한, 향정신성 의약품으로 분류된 제품의 경우, 우울증, 불면증, 소화장애 등을 포함하는 심각한 부작용이 나타나, 이의 장기 복용을 금지하고 있는 실정이다.
[11]
GLP-1(Glucagon-Like Peptide 1) 유사체로 승인 받은 비만 치료제인 리라글루티드(Novonordisk사의 Saxenda®)는 체중 조절을 위한 저칼로리 식이 요법 및 운동의 보조 요법으로 허가 받았으며, 1일 1회 주사 투여하는 것이다. 이 약물은 30 이상의 체질량 지수(BMI)를 갖는 성인(비만), 또는 비만, 고혈압, 제2형 당뇨병 또는 고콜레스테롤(이상지질혈증)이 있으면서 27 이상의 BMI를 갖는 성인(과체중)에서의 사용이 승인되었다. 그러나, 여전히 안전성 및 부작용의 문제가 존재한다.
[12]
국내공개특허공보 제2001-0022786호에서는 포유동물에서 당뇨병 치료를 위한 조성물로서, 아연 이온과 시클로-히스프로를 포함하는 조성물을 개시하고 있다. 그러나, 상기 발명은 아연 이온과 시클로-히스프로의 조성물을 동물에 투여하여 글루코스 농도변화를 확인한 것에 불과하며, 인체에 적용하여 질병을 예방 또는 치료할 수 있을 정도의 약리학적 효과, 구체적으로 비만 치료 또는 예방 효과를 갖는지 여부 및 이에 대한 유효 함량을 확인하지는 못하였다.
[13]
약물 투여에 있어서 가장 중요한 과제 중 하나는 부작용이 적고 지속적으로 효능이 있는 투여량 및 투여방법을 찾는 것이다. 최적의 투여량을 찾는 것은 혈청 반감기, 투여량과 효능의 관계, 특히 기존 처방중인 다른 치료제와의 상관관계 등에 의해 매우 복잡해진다.
[14]
이에 본 발명자들은 우수한 항비만 효과를 나타내며, 장기간 복용시에도 부작용의 발현이 거의 없거나 적은, 시클로히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비만 치료 및 예방용 조성물을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
[15]

발명의 상세한 설명

기술적 과제

[16]
본 발명은 장기간 복용시에도 부작용의 발현이 거의 없거나 적은 시클로히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다. 특히, 체중을 현저하게 감소시키고 렙틴 저항성을 개선시키는 시클로히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여용량 및 투여방법을 제공함으로써, 효과적인 비만 예방 및 치료 방법을 제공하고자 한다.
[17]

과제 해결 수단

[18]
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[19]
"시클로-히스프로(cyclo(his-pro))"는 하기 화학식 I의 구조를 가지며, 히스티딜(histidyl)과 프롤린(proline)으로 구성된 사이클릭-디펩티드(cyclic dipeptides)이다.
[20]
[21]
[화학식 I]
[22]
[23]
[24]
또한, 본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1일 1mg 내지 25mg 투여하는 것을 특징으로 하는, 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[25]
또한, 상기 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 3mg 내지 20mg 투여될 수 있고, 바람직하게는 1일 6mg 내지 15mg 투여될 수 있으며, 가장 바람직하게는 1일 15mg 투여될 수 있다.
[26]
상기 조성물은 1일 1회 내지 수회 투여될 수 있으며, 바람직하게는 1일 1회 경구 투여될 수 있다.
[27]
본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 아연을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[28]
구체적으로, 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은 1mg 내지 25mg일 수 있으며, 아연의 1일 용량은 15mg 내지 30mg일 수 있다.
[29]

발명의 효과

[30]
본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 장기간 복용시에도 약물로 인한 부작용이 거의 없는 비만 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
[31]
또한, 체중 및 체질량을 감소시키고, 장기간에 걸쳐 혈장 렙틴 수치를 감소시킴으로써, 실질적으로 비만을 개선 및 치료 할 수 있다.
[32]
또한, 본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 비만의 예방 및 치료를 위한 효과적인 투여방법 및 투여용량을 제공한다.
[33]

도면의 간단한 설명

[34]
도 1은 각 투여군별로 12주에 걸친 시간경과에 따른 HbA1c의 농도(%) 변화를 나타낸다.
[35]
도 2는 각 투여군별로 12주에 걸친 시간경과에 따른 몸무게(Kg)의 변화를 나타낸다.
[36]

발명의 실시를 위한 형태

[37]
본 발명자들은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 비만을 예방 또는 치료하는 우수한 효과를 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
[38]
본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 비만을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
[39]
본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 비만 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비만을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 비만 예방 또는 치료를 위한 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[40]
"시클로-히스프로(cyclo(his-pro))"는 하기 화학식 I의 구조를 가지며, 히스티딜(histidyl)과 프롤린(proline)으로 구성된 사이클릭-디펩티드(cyclic dipeptides)이다. 본원에서는 "CHP"의 약어로 지칭되기도 한다.
[41]
[42]
[화학식 I]
[43]
[44]
[45]
시클로-히스프로는 혈액, 뇌척수액(CSF), 정액, 뇌, 척수 및 사람의 위장관 등에서 발견된다. 시클로-히스프로는 몇 가지 생물학적 활성을 가지고 있고, 연구에 따르면 시클로-히스프로는 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(thyrotropin-releasing hormone; TRH)의 주요 대사 물질 중 하나이며 이 물질은 전립선에서 가장 많이 생성되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 "시클로-히스프로"는 정제된 시클로-히스프로를 포함할 수 있다.
[46]
구체적으로, 본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고, 시클로-히스프로 유리 염기를 기준으로 1일 1mg 내지 25mg 투여되는 것을 특징으로 하는, 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시태양에서, 본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 시클로-히스프로 유리 염기를 기준으로 1일 1mg 내지 25mg의 용량으로, 비만 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비만을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
[47]
또한, 상기 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 시클로-히스프로 유리 염기를 기준으로, 1일 3mg 내지 20mg 투여될 수 있고, 바람직하게는 1일 6mg 내지 15mg 투여될 수 있으며, 가장 바람직하게는 1일 15mg 투여될 수 있다.
[48]
본 발명의 약제학적 조성물은 1일 1회 또는 수회 투여될 수 있으며, 바람직하게는 1일 1회 투여될 수 있다.
[49]
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
[50]
본 발명의 약제학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방법이 사용될 수 있으며, 예를 들면, 경구 투여, 비강 내 투여, 경기관지 투여, 동맥 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 또는 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 1일 1회 경구 투여될 수 있다.
[51]
본 발명은 장기간 동안의 체중 및 혈장 렙틴 저항성을 감소시킴으로써, 비만을 예방 또는 치료하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[52]
본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 아연을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시태양에서, 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 아연은 하나의 약제학적 조성물로 제제화될 수 있고, 또는 별개의 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 아연을 비만 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비만을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 때 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 아연과 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 비만의 예방 또는 치료를 위한 아연과 병용 투여되는 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[53]
상기 "아연"은 아연 염, 아연 이온, 아연 양이온 및 아연 음이온을 모두 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
[54]
구체적으로, 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은, 시클로-히스프로의 유리 염기를 기준으로, 1mg 내지 25mg일 수 있으며, 아연의 1일 용량은 15mg 내지 30mg일 수 있다.
[55]
또한, 상기 아연의 1일 용량은 바람직하게 23mg일 수 있다.
[56]
본 발명은 시클로-히스프로 15mg, 및 아연 23mg을 포함하고, 1일 1회 투여하는 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[57]
상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 불화 수소염, 황산염, 설폰산염, 시트르산염, 캄포린산염, 말레산염, 아세트산염, 락트산염, 니키틴산염, 질산염, 숙신산염, 인산염, 말론산염, 말린산염, 살리실산염, 페닐아세트산염, 스테아르산염, 포른산염, 푸마르산염, 우레아, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬, 신남산염, 메틸아미노, 메탄설폰산염, 피크린산염, p-톨루엔설폰산염, 나프탈렌설폰산염, 타르타르산염, 트리에틸아미노, 디메틸아미노 및 트리(하이드록시메틸)아미노메탄과 같이, 제약분야에서 통상 사용되는 염을 의미하며, 이에 한정되지 않는다.
[58]
본 발명의 약제학적 조성물은 이의 제조시 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구용 제형, 외용제, 좌제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
[59]
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제, 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[60]
또한, 상기 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
[61]
이하에서는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[62]
[63]
[실시예]
[64]
2형 당뇨병 환자에 대하여 무작위적이고 위약 대조군을 사용한, 2중 맹검의 2중교차 디자인 임상 약제 상호작용 실험을 진행하였다. 149명의 환자를 대상으로, 총 16주에 걸쳐 진행하였으며, 선별기간 2주, 치료기간 12주 및 안전 및 후속평가 2주의 기간을 거쳤다.
[65]
선별단계에서는 149명의 참가자 중 64명의 피험자가 선정되었고, 선정기준을 만족한 피험자는 매일 아침식사 전후 2시간 동안 금식하고 혈당치를 측정, 기록하는 2주간의 평가과정을 거쳤다. 치료단계에서는 선별된 64명의 피험자에게 무작위로 위약 또는 CHP의 용량을 달리한 캡슐을 1일 1회 12주 연속 투여하였다.
[66]
상기 실험에서는 CHP의 용량을 달리한 캡슐 또는 이에 대응하는 위약이 사용되었으며, 각 피험자는 1회 방문 시 2주간의 복용량(18캡슐=14+4)을 제공받아 매일 취침 전 1캡슐을 섭취하도록 지시 받았다. 이때, 현재 사용중인 당뇨 약과 다른 처방약은 계속 복용하도록 하였다. 각 피험자들은 다음과 같이 동일한 비율로 배정되어, 위약 또는 용량을 달리 한 화합물을 각각 투여받았다.
[67]
● A투여군: 3 mg CHP + 23 mg 아연 - 16 명
[68]
● B투여군: 9 mg CHP + 23 mg 아연 - 16 명
[69]
● C투여군: 15 mg CHP + 23 mg 아연 - 16 명
[70]
● D투여군: 위약(대조군) - 16 명
[71]
[72]
[실시예 1]
[73]
CHP의 용량을 달리한 투여군 별 당화혈색소(HbA1c)의 농도 변화 실험
[74]
본 발명자는 12주간의 투약기간 동안 HbA1c의 농도 변화를 관찰하였다. 한 시점에서 측정하는 혈당 수치는 여러 요인들에 의해 변동이 생길 수 있기 때문에 장기간의 혈당 조절 추이를 파악할 목적으로 HbA1c변화를 확인하였으며, 그 결과를 표 1 및 도 1에 나타내었다.
[75]
[76]
[표1]
A투여군 B투여군 C투여군 D투여군
기준치(0주차) 피험자 수 15 16 16 14
평균값 8.25 8.06 8.49 8.29
12주차 피험자 수 12 15 14 13
평균값 8.04 7.90 8.08 8.21
변화 값(0~12주차) 피험자 수 12 15 14 13
평균값 -0.21 -0.17 -0.43 -0.04

[77]
[78]
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 12주째 HbA1c의 수치는 C투여군에서 -0.43%로 가장 낮은 농도를 나타내었고, A투여군 및 B투여군은 D투여군(대조군) 보다 낮은 농도를 나타내었다.
[79]
또한, 도 1에 나타낸 바와 같이, 시간의 경과에 따른 HbA1c의 수치가 0주에서 4주 사이에서는 모든 그룹에서 전반적으로 감소하였으며, C투여군에서는 HbA1c 수치가 8주까지 꾸준히 감소하다가 8주에서 12주 사이에서는 HbA1c 수치에 거의 변동이 없었다.
[80]
결국, CHP를 투여받은 환자군에서는 모두 대보군보다 HbA1c의 수치가 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
[81]
[82]
[실시예 2]
[83]
CHP의 용량을 달리한 투여군 별 체중변화 비교실험
[84]
본 발명자는 12주간의 실험을 통하여 피험자의 체중변화를 확인하였고, 그 결과를 표 2 및 도 2에 나타내었다.
[85]
[86]
[표2]
A투여군 B투여군 C투여군 D투여군
기준치(0주차) 피험자 수 15 16 16 14
평균값 109.11 103.56 103.94 109.61
12주차 피험자 수 12 15 14 13
평균값 108.28 105.19 104.12 113.43
변화 값(0~12주차) 피험자 수 12 15 14 13
평균값 -0.73 0.61 -0.92 2.38

[87]
[88]
표 2에 나타낸 바와 같이, D투여군에서 12주째 체중이 가장 크게 증가(+2.38 kg)하는 것으로 확인되었다. 반면, C투여군에서 12주째 체중이 크게 감소(-0.92 kg)하는 것을 확인하였다. A투여군의 체중감소(-0.73 kg)는 C투여군보다는 적었으나, 체중이 감소되었고, B투여군은 D투여군(대조군)보다 체중증가가 크지 않은 것(+0.61kg)으로 확인되었다.
[89]
또한, 도 2 에 나타낸 바와 같이, D투여군은 12주까지 꾸준히 체중이 증가하는 것을 확인하였고, C투여군은 12주까지 꾸준히 체중이 감소하는 것을 확인하였다.
[90]
결국, CHP를 투여받은 환자군에서는 모두 체중증가가 대조군보다 적거나, 오히려 체중이 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
[91]
[92]
[실시예 3]
[93]
CHP의 용량을 달리한 투여군 별 체질량(BMI) 및 렙틴(Leptin) 내성 개선 비교실험
[94]
본 발명자는 체질량(BMI) 개선 및 렙틴 내성 개선을 확인하였으며, 그 결과를 표 3 및 표 4에 나타내었다.
[95]
렙틴은 지방 세포에서 분비되는 식욕 억제 단백질로 지방 조직에서 분비된 후에 뇌에 작용하여 식욕을 억제하고 체내 대사를 활발하게 함으로써, 체중을 감소시키는 호르몬임이 알려져 있다. 사람의 경우 비만인 사람일수록(지방 조직이 많을수록) 혈중 렙틴의 농도가 높은 것으로 나타났는데, 이는 렙틴 작용에 대한 저항성을 나타내는 것이다.
[96]
[97]
[표3]
A투여군 B투여군 C투여군 D투여군
기준치(0주차) 피험자 수 15 16 16 14
평균값 37.18 36.29 37.23 37.91
12주차 피험자 수 12 15 14 13
평균값 36.45 36.59 37.48 38.72
변화 값(0~12주차) 피험자 수 12 15 14 13
평균값 -0.27 0.16 -0.28 0.66

[98]
[99]
표 3에 나타낸 바와 같이, 12주째 A투여군과 C투여군에서 체질량지수(BMI)가 각각 -0.27 kg/m 2과 -0.28 kg/m 2만큼 감소하였으나, D투여군은 0.66 kg/m 2 만큼 증가한 것을 확인하였다.
[100]
[101]
[표4]
A투여군 B투여군 C투여군 D투여군
기준치(0주차) 피험자 수 15 16 16 14
평균값 10.93 19.85 12.93 13.58
12주차 피험자 수 12 15 14 12
평균값 9.66 9.90 10.59 11.33
변화 값(0~12주차) 피험자 수 12 15 14 12
평균값 0.59 -3.42 -3.39 -1.87

[102]
[103]
또한, 상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 12주째 B투여군 및 C투여군에서 혈장 렙틴 값이 기준치에 비교했을 때 통계적으로 유의한 정도로 감소한 것을 확인하였다.
[104]
결국, C투여군의 경우 체질량지수 및 혈장 렙틴이 모두 감소한 것을 확인할 수 있었다.
[105]
[106]
[실시예 4]
[107]
화합물 1의 투여 용량 별 안전성 평가 비교실험 결과
[108]
본 발명자들은 안전성 평가를 실시하였으며, 그 결과, 본 CHP와 관련이 없는 경증 및 중등도의 부작용이 관찰되었고, 위약을 투여한 대조군의 경우 혈당증가, 현기증, 반상출혈의 부작용이 더 빈번하게 관찰되었다.
[109]
결과적으로, CHP 투여군을 대조군(placebo)과 비교할 때, 체중감소, 체질량 및 렙틴 수치 감소, 및 부작용 감소 등의 장점을 확인함으로써, 비만 치료제로서 우수한 효과를 가지는 것을 확인하였다.

청구범위

[청구항 1]
시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 시클로-히스프로의 유리 염기를 기준으로 1일 1 내지 25mg 투여되는 것을 특징으로 하는, 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
[청구항 2]
제1항에 있어서, 상기 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 시클로-히스프로의 유리 염기를 기준으로 1일 3mg 내지 20mg 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
[청구항 3]
제2항에 있어서, 상기 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 시클로-히스프로의 유리 염기를 기준으로 1일 6mg 내지 15mg 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
[청구항 4]
제3항에 있어서, 상기 시클로-히스프로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 시클로-히스프로의 유리 염기를 기준으로 1일 15mg 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
[청구항 5]
제1항에 있어서, 상기 조성물이 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
[청구항 6]
제1항에 있어서, 아연을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
[청구항 7]
제6항에 있어서, 상기 아연이 1일 15mg 내지 30mg 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
[청구항 8]
제7항에 있어서, 상기 아연이 1일 23mg 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
[청구항 9]
제1항에 있어서, 상기 조성물이 체중 및 혈장 렙틴 수치를 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
[청구항 10]
시클로-히스프로 15mg 및 아연 23mg을 포함하고, 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, 비만 예방 또는 치료용 조성물.

도면

[도1]

[도2]