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1. (WO2019141209) PYRANOGLUCOSE-SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREOF AND APPLICATION THEREOF
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说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15  

附图

1 (R26)   2 (R26)   3 (R26)  

说明书

发明名称 : 吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物、其制备方法及应用

[0001]
本申请要求于2018年01月18日提交中国专利局、申请号为201810052483.8发明名称为“吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其制备方法”的中国专利申请的优先权,其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

[0002]
本申请属于药物化学领域,涉及一种用作药物中间体的吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0003]
糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高会引起大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等。据世界卫生组织统计,糖尿病并发症高达100多种,是目前已知并发症最多的一种疾病,且发病率亦呈上升趋势。肾脏在机体糖代谢方面发挥着非常重要的作用,葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜的脂质双分子层,必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。钠偶联的葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)是己知负责碳水化合物如葡萄糖的吸收的转运蛋白之一。更具体地,SGLT1负责转运葡萄糖跨过小肠的刷状缘膜。对SGLT1的抑制可导致小肠中葡萄糖吸收的减少,因此可以用于糖尿病的治疗。
[0004]
伊莱莱利公司针对糖尿病的替代药物和治疗研究了一种新型SGLTs抑制剂,CN105705509公开了该SGLTs抑制剂-吡唑化合物,其结构如下式(1)所示:
[0005]
[0006]
众所周知,对于药品的生产工艺有着严格要求,药品活性成分的纯度将直接影响药品质量和安全有效性。优化简化合成路线,严格控制中间体的纯度,对改善药物生产、优化质量控制和剂型开发等具有非常重要的作用。
[0007]
CN105705509公开了式(1)化合物的合成方法,其中流程4中通过步骤B得到中间体化合物2-{(3E)-4-[3-甲基4-({5-(丙-2-基)-3-[(2,3,4,6-四-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]-1H-吡唑-4-基}甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(制备例12b所得化合物),其为黄色泡沫状物,收率68.6%,纯度94%,该步骤涉及硅胶柱纯化,生产效率低,成本高,且质量可控性差;通过流程4步骤C得到中间体2-{(3E)-4-[3-甲基4-({5-(丙-2-基)-3-[(2,3,4,6-四-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基)-1H-吡唑-4-基}甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(制备例18所得化合物),其为黄色固体,纯度为95.0%;上述的两步骤所得中间体化合物纯度均较低。而且CN105705509在其公开文本说明书0141和0142段所述方法制备式(1)化合物纯度为96.7%。所得最终化合物纯度不高,不利于后续药物制备过程。
[0008]
因此,针对上述工艺的缺陷,亟待开发新的合成式(1)化合物的中间体及式(1)化合物的合成路线,简化生产工艺流程、提高产品质量可控性。
[0009]
发明内容
[0010]
本申请所要解决的技术问题是克服现有技术的不足,提供合成式(1)所示的化合物的新的关键中间体,包括式(9c)所示的化合物,以及(10c)所示的化合物或其盐;进一步地,本申请还提供了上述中间体的制备方法,以及式(1)所示的化合物的新合成路线。根据本申请的制备方法,式(9c)所示的化合物能够以晶体形式析出;式(10c)所示的化合物或其盐能够以晶体形式析出,这使得中间体的粗品纯度高,使式(1)所示的化合物的合成工艺大大简化、成本低、收率高、易于工业化生产。利用本申请的关键中间体和合成路线可生产得到高纯度的式(1)所示的化合物。
[0011]
本申请的目的之一在于提供合成SGLTs抑制剂式(1)所示的化合物的关键中间体。
[0012]
本申请的另一目的在于提供所述关键性中间体的制备方法。
[0013]
本申请的另一目的在于提供所述关键性中间体在制备式(1)所示的化合物中的用途。
[0014]
本申请的另一目的在于提供一种式(1)所示的化合物的制备方法。
[0015]
本申请的第一个方面涉及一种式(9c)所示的化合物,
[0016]
[0017]
其中Piv是特戊酰基。
[0018]
本申请的另一方面涉及一种式(9c)所示的化合物的制备方法,包括将式(16)所示的化合物或其盐,和式(17)所示的化合物反应获得式(9c)所示的化合物:
[0019]
[0020]
其中,X为离去基团,Piv是特戊酰基。
[0021]
在式(9c)所示的化合物的制备方法的一些实施方式中,离去基团X可以选自卤素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯,更优选为卤素。
[0022]
本文中,所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘等。
[0023]
本文中,“Boc”是指叔丁氧羰基。
[0024]
在式(9c)所示的化合物的制备方法的一些实施方式中,式(16)所示的化合物的盐可以为盐酸盐,、乙酸盐、马来酸盐或琥珀酸盐等。
[0025]
在式(9c)所示的化合物的制备方法的一些实施方式中,反应在碱性条件下,在第一反应溶剂中进行。
[0026]
在本申请的式(9c)所示的化合物的制备方法的一个实施方案中,中间体式(9c)所示的化合物的制备步骤如下:
[0027]
(1)、将式(16)所示的化合物在碱性条件下,在第一反应溶剂中与式(17)所示的化合物反应4-5h,反应在40-45℃的温度下进行;
[0028]
(2)、反应结束降温后过滤、使用第一有机溶剂和水溶解过滤所得固体以除去无机盐,加第一不良溶剂析出固体、过滤后真空干燥得式(9c)所示的化合物。
[0029]
在一些实施方式中,第一有机溶剂可以为乙酸乙酯。
[0030]
在一些实施方式中,第一不良溶剂可以选自乙腈、甲基叔丁基醚、乙醚、正庚烷、正己烷及环己烷中的一种或其任意组合。
[0031]
在前述的(9c)所示的化合物的制备方法的一些实施方式中,碱性条件使用的碱可以为碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐等。在具体实施过程中,碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐所对应的阳离子可以选自碱金属元素。
[0032]
根据本申请,第一反应溶剂没有特别限制,优选可溶解式(16)和式(17)所示的化合物的溶剂。
[0033]
作为实例,第一反应溶剂可以选自极性溶剂中的一种、两种或多种。
[0034]
例如,在前述的(9c)所示的化合物的制备方法的一些实施方式中,第一反应溶剂可以选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃及乙酸乙酯中的一种或其任意组合。
[0035]
本申请的另一方面涉及一种式(10c)所示的中间体化合物,或其盐,
[0036]
[0037]
其中Piv是特戊酰基。
[0038]
优选地,式(10c)所示的化合物的盐为甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
[0039]
本申请的另一方面涉及一种式(10c)所示的化合物或其盐的制备方法,其包括:将式(9c)所示的化合物与酸反应,获得式(10c)化合物或其盐;
[0040]
[0041]
其中Piv是特戊酰基。
[0042]
在本申请的式(10c)所示的中间体化合物、或其盐的制备方法的一个实施方案中,其包括:
[0043]
(a)、将式(9c)所示的化合物在第二反应溶剂中与酸反应2-3h,反应在15-20℃的温度下进行;第二反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷及三氯甲烷中的一种或其任意组合;酸为甲磺酸、对甲苯磺酸及对甲苯磺酸一水合物中的一种或其任意组合;
[0044]
(b)、反应结束后使用碱中和过量酸,加入第二不良溶剂析出固体、过滤后真空干燥得式(10c)所示的化合物或其盐。
[0045]
在一些实施方式中,用于中和过量酸的碱选自氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾及氢氧化钠中的一种或其任意组合。
[0046]
在一些实施方式中,第二不良溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷及甲基环己烷中的一种或其任意组合。
[0047]
在一些实施方式中,用于中和过量酸的碱为氢氧化钾;第二不良溶剂为正庚烷。
[0048]
在步骤(a)的具体实施过程中,可以将酸分批加入到第二反应溶剂中。
[0049]
本申请的另一方面涉及前述的式(9c)所示的化合物,或前述的式(10c)所示的中间体化合物、或其盐在制备式(1)所示的化合物中的用途;
[0050]
[0051]
本申请的另一方面涉及一种式(1)所示的化合物的制备方法,其包括:
[0052]
(I)、将式(10c)所示的化合物或其盐在碱性条件下水解或者醇解获得式(11)所示的化合物;
[0053]
[0054]
(II)、将式(11)所示的化合物与乙酸反应获得式(1)所示的化合物;
[0055]
[0056]
本申请式(1)所示的化合物的制备方法的一些实施方式中,式(10c)所示的化合物或其盐可以由以下方法制得:
[0057]
(III)、将式(16)所示的化合物或其盐,和式(17)所示的化合物反应获得式(9c)所示的化合物,其中X是离去基团,Piv是特戊酰基;
[0058]
[0059]
(IV)、将式(9c)所示的化合物与酸反应获得式(10c)所示的化合物或其盐;
[0060]
[0061]
本申请式(1)所示的化合物的制备方法的一些实施方式中,在步骤(I)中:
[0062]
将式(10c)所示的化合物或其盐在碱性条件下水解或者醇解,反应在45-50℃的温度下进行,反应结束降温后过滤得含有式(11)所示的化合物的滤液;
[0063]
其中,水解使用含水的乙醇及甲醇中的一种或两种;醇解使用无水的乙醇及甲醇中的一种或两种;碱性条件使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、DBU(1,8-二氮杂双环[5,4,0]-十一碳-7-烯)、甲醇钠及乙醇钠中的一种或其任意组合;
[0064]
在步骤(II)中:
[0065]
将所得含有式(11)化合物的滤液加入乙酸,搅拌后,滴加乙酸乙酯和水,继续搅拌3-4小时;反应结束后过滤、淋洗、真空干燥得式(1)所示的化合物。
[0066]
本申请式(1)所示的化合物的制备方法的一些实施方式中,
[0067]
在步骤(III)中:
[0068]
将式(16)所示的化合物或其盐,和式(17)所示的化合物在碱性条件下,在第一反应溶剂中反应4-5h获得式(9c)所示的化合物,反应在40-45℃ 的温度下进行,其中化合物(17)的离去基团X选自卤素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯;式(16)所示的化合物的盐选自盐酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐;碱性条件使用的碱选自碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐及磷酸氢盐中的一种或其任意组合;所述第一反应溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃及乙酸乙酯中的一种或其任意组合;反应结束降温后过滤、使用第一有机溶剂和水溶解过滤所得固体以除去无机盐,加第一不良溶剂析出固体、过滤后真空干燥得式(9c)所示的化合物;优选地,所述第一有机溶剂为乙酸乙酯;还优选地,第一不良溶剂选自乙腈、甲基叔丁基醚、乙醚、正庚烷、正己烷及环己烷中的一种或其任意组合;
[0069]
在步骤(IV)中,其包括以下步骤:
[0070]
(a1)、将式(9c)所示的化合物在第二反应溶剂中与酸反应2-3h,反应在15-20℃的温度下进行,所述第二反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷及三氯甲烷中的一种或其任意组合;酸为甲磺酸或对甲苯磺酸及对甲苯磺酸一水合物中的一种或其任意组合;
[0071]
(b1)、反应结束后使用碱中和过量酸,加入第二不良溶剂析出固体、过滤后真空干燥得式(10c)所示的化合物或其盐;
[0072]
在一些实施方式中,用于中和过量酸的碱选自氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾及氢氧化钠中的一种或其任意组合。
[0073]
在一些实施方式中,第二不良溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷及甲基环己烷中的一种或其任意组合。
[0074]
在一些实施方式中,用于中和过量酸的碱为氢氧化钾;第二不良溶剂为正庚烷。
[0075]
在步骤(IV)的具体实施过程中,可以将酸分批加入到第二反应溶剂中。
[0076]
本申请的有益效果在于:
[0077]
1)本申请提供了新的式(9c)所示的化合物、式(10c)所示的化合物或其盐,以及它们的制备方法。发明人通过大量的实验筛选和验证后意外的发 现,无论是式(9c)所示的化合物,还是式(10c)所示的化合物或其盐均容易以晶体的形式析出,与原工艺(CN105705509A)中制备例12b所得化合物和制备例18所得化合物相比,更易分离纯化。
[0078]
2)本申请提供了一种新的式(1)所示的化合物的制备方法,新的制备方法与原有工艺相比,简化了生产工艺,降低了生产成本,产品质量得到了较大提升(粗品纯度可达99%以上),更易于工业化生产。
[0079]
3)本申请提供了一种式(9c)所示的化合物、式(10c)所示的化合物在制备式(1)所示的化合物的方面的用途。由于式(9c)所示的化合物、式(10c)所示的化合物或其盐更易纯化,可更有利的保证药品质量可控。

附图说明

[0080]
为了更清楚地说明本申请实施例和现有技术的技术方案,下面对实施例和现有技术中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0081]
图1为式(9c)所示的化合物的核磁谱图;
[0082]
图2为式(10c)所示的化合物的核磁谱图;
[0083]
图3为式(1)所示的化合物的核磁谱图。

具体实施方式

[0084]
为了使本申请所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合具体实施例,对本申请作进一步的说明。下述实施例中,除非另有说明,所述的试验方法具体条件通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施;所述原料、试剂均通过市售获得或者使用公开信息制备;所述的百分比、比例或份数等按照重量计算。
[0085]
在本申请的一个优选实施方式中,制备式(1)化合物的完整反应路线如下所示:
[0086]
[0087]
上述路线只是针对本申请的发明目的提出的反应路线中的一条,并不对本申请构成限制。
[0088]
其中,式(16)所示的化合物,以及式(17)所示的化合物均可以采用已公开的方法来制备,对于式(16)及式(17)所示的化合物的具体制备过程,本申请在此不进行赘述。
[0089]
实施例1
[0090]
将626g式(16)所示的化合物、6L乙腈、840g碳酸铯和1770g 2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-葡萄糖基溴(式(17)所示的化合物)依次加至反应釜中,加热至40℃~45℃,反应4~5h后降温至20~25℃,过滤,所得固体用乙腈淋洗一次;滤饼用8L乙酸乙酯和10L水溶解后分液,有机相浓缩至约3L,加入10L乙腈,搅拌12h,析出固体,过滤,滤饼用乙腈淋洗,60℃真空干燥24h,得类白色晶体,式(9c)所示的化合物652g,收率61%,HPLC纯度98.52%,熔点为180.0~182.1℃。 1HNMR(400MHz,MeOD)(参见图1):δ7.10(s,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.39(d,J=15.6,1H),6.19-6.12(m,1H),5.59(d,J=8.4Hz,1H),5.40-5.35(t,J=9.6Hz,1H),5.17-5.06(m,2H),4.18-4.14(dd,J=12.4Hz,4.4Hz,1H),4.10-4.06(dd,J=12.4Hz,1.6Hz,1H),3.92-3.89(dd,J=10Hz,2.4Hz,1H),3.64-3.54(dd,J=20Hz,16.8Hz,2H),3.31-3.30(m,4H),2.86-2.79(m,1H),2.37-2.29(m,11H),1.63-1.38(m,17H), 1.15-1.05(m,42H)。MS(m/z):1035.7(M+H),1057.6(M+Na)。
[0091]
将640g式(9c)所示的化合物和6.4L乙酸乙酯依次加至反应釜中,降温至15℃~20℃。分批加入1176g一水合对甲苯磺酸,反应2~3h;反应结束后加入3.5L 9%的氢氧化钾水溶液,搅拌10min,分液,弃去水相。有机相用依次用3.5L 9%和3.5L 3%的氢氧化钾水溶液洗涤后浓缩至2.5L。残留物中加入21L正庚烷,加毕,继续搅拌12h;过滤,滤饼用正庚烷淋洗;滤饼60℃真空干燥24h,得白色晶体,式(10c)所示的化合物的对甲苯磺酸盐550g,收率80%,纯度97.59%,熔点为168.0~169.2℃。 1HNMR(400MHz,MeOD)(参见图2):δ7.72(d,J=7.6Hz,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.10(s,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.39(d,J=15.6,1H),6.19-6.12(m,1H),5.60(d,J=8.0Hz,1H),5.41-5.37(t,J=9.6Hz,1H),5.17-5.06(m,2H),4.18-4.14(dd,J=12.4Hz,4.0Hz,1H),4.10-4.07(d,J=11.6Hz,1H),3.94-3.91(dd,J=7.2Hz,2.8Hz,1H),3.64-3.54(dd,J=20.0Hz,16.8Hz,2H),3.31-3.30(m,4H),2.86-2.79(m,1H),2.49-2.29(m,14H),1.78-1.44(m,8H),1.15-1.05(m,42H)。MS(m/z):935.7(M+H)。
[0092]
将82.6g氢氧化钾,5.5L无水乙醇和550g式(10c)所示的化合物的对甲苯磺酸盐依次加至反应釜中,45~50℃下搅拌约4h。降温至20~25℃,过滤,固体用乙醇淋洗,合并滤液和淋洗液,在其中加入65g乙酸,搅拌15min。反应液减压浓缩至约1.5L,再加入52g乙酸。搅拌20min后,滴加4.5L含3%水的乙酸乙酯和160mL纯化水。滴毕,继续搅拌3~4h。过滤,滤饼用含3%水的乙酸乙酯淋洗。固体转移至反应釜中,加入500mL水,搅拌18h。过滤,滤饼依次用水和乙醇/乙酸乙酯混合溶剂淋洗。滤饼35~40℃真空干燥4h,得白色固体,式(1)所示的化合物245g,收率75%,纯度99.55%。 1HNMR(400MHz,MeOD)(参见图3):δ7.11(s,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.39(d,J=16.0,1H),6.20-6.13(dt,J=15.6Hz,6.8Hz,1H),5.03-5.01(m,1H),3.83(d,J=11.2,1H),3.71-3.59(m,3H),3.35-3.30(m,4H),3.09-3.06(t,J=6Hz,4H),2.87-2.77(m,1H),2.49-2.31(m,6H),2.30(s,3H),2.26(s,2H),1.90(s,3H),1.78(m,2H),1.68(m,2H),1.65(m,2H),1.44-1.43(m,2H),1.13(d,J=6.8Hz,3H),1.11(d,J=6.8Hz,3H),MS(m/z):599.5(M+H)。
[0093]
实施例2
[0094]
将5.00kg式(16)所示的化合物的马来酸盐、40L四氢呋喃、5.47kg磷酸钾和11.67kg 2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-葡萄糖基溴(式(17)所示的化合物)依次加至反应釜中,加热至40~45℃,反应4~5h后降温至15~25℃,过滤,固体用四氢呋喃淋洗一次。滤饼用36L乙酸乙酯和20L水溶解后分液。有机相浓缩至约18L,加入64L乙腈,搅拌15h。过滤,滤饼用乙腈淋洗,60℃真空干燥24h,得类白色晶体,式(9c)所示的化合物4.50kg,收率57%,HPLC纯度99.19%。
[0095]
将4.45kg,式(9c)所示的化合物和45L乙酸丁酯依次加至反应釜中,降温至15℃~20℃。分批加入4.13kg甲磺酸,反应2~3h。加入22L 9%的氢氧化钾水溶液,搅拌10min,分液,弃去水相。有机相用依次用10L 9%,4.5L 10%和2L 2.5%的氢氧化钾水溶液洗涤后浓缩至15L。残留物中加入68L正庚烷,加毕,继续搅拌12h。过滤,滤饼用正庚烷淋洗一次。固体60℃真空干燥24h,得白色晶体,式(10c)所示的化合物的甲磺酸盐4.37kg,收率99%,纯度97.94%。
[0096]
将0.73kg氢氧化钾,43L甲醇和4.30kg式(10c)所示的化合物依次加至反应釜中,45~50℃下搅拌4h。降温至20~25℃,过滤,滤液中加入0.56kg乙酸,搅拌15min。反应液减压浓缩至约15L,加入0.40g乙酸。搅拌10min后,滴加39L含3%水的乙酸乙酯和1.3L纯化水。滴毕,继续搅拌约2h。过滤,滤饼用含3%水的乙酸乙酯淋洗一次。固体转移至反应釜中,加入3.5L水,搅拌18h。过滤,滤饼依次用水和乙醇/乙酸乙酯混合溶剂淋洗。滤饼35~40℃真空干燥,得白色固体,式(1)所示的化合物(1)1.84kg,收率67%,纯度99.65%。
[0097]
综上可知,本申请通过新的关键中间体式(9c)所示的化合物,及式(10c)所示的化合物或其盐,大大简化了制备工艺。同时,由于关键中间体式(9c)所示的化合物,及式(10c)所示的化合物或其盐可以以晶体的形式析出,易于纯化,使式(1)所示的化合物的纯度较原制备路线相比大大提高(粗品纯度可达99%以上),有效实现产品的质量可控。同时本申请的制备方法还缩短了生产周期、降低了生产成本,有效提高了生产效率,更利于工业化生产。
[0098]
上述实施例的作用在于说明本申请的实质性内容,但并不以此限定本申 请的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本申请的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本申请技术方案的实质和保护范围。

权利要求书

[权利要求 1]
下式(9c)所示的化合物: 其中,Piv是特戊酰基。
[权利要求 2]
权利要求1所述的式(9c)所示的化合物的制备方法,其包括将式(16)所示的化合物或其盐,和式(17)所示的化合物反应,获得式(9c)所示的化合物, 其中,Piv是特戊酰基,X为离去基团。
[权利要求 3]
根据权利要求2所述的制备方法,其中离去基团X选自卤素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
[权利要求 4]
根据权利要求2或3所述的制备方法,其中式(16)所示的化合物的盐选自盐酸盐、乙酸盐、马来酸盐或琥珀酸盐。
[权利要求 5]
根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法,其中所述反应在碱性条件下,在第一反应溶剂中进行。
[权利要求 6]
根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法,其包括以下步骤: (1)、将式(16)所示的化合物或其盐在碱性条件下,在第一反应溶剂中与式(17)所示的化合物反应4-5h,反应在40-45℃的温度下进行; (2)、反应结束降温后过滤、使用第一有机溶剂和水溶解除去无机盐,加第一不良溶剂析出固体、过滤后真空干燥得式(9c)所示的化合物,优选地,所述第一有机溶剂为乙酸乙酯;还优选地,所述第一不良溶剂选自乙腈、甲基叔丁基醚、乙醚、正庚烷、正己烷及环己烷中的一种或其任意组合。
[权利要求 7]
根据权利要求5或6所述的制备方法,其中所述碱性条件使用的碱选自碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐及磷酸氢盐中的一种或其任意组合;所述第一反应溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃及乙酸乙酯中的一种或其任意组合。
[权利要求 8]
式(10c)所示的中间体化合物、或其盐, 其中所述Piv是特戊酰基; 优选地,式(10c)所示化合物的盐为甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
[权利要求 9]
权利要求8所述的式(10c)所示的中间体化合物、或其盐的制备方法,其包括:将式(9c)所示的化合物与酸反应,获得式(10c)化合物或其盐;
[权利要求 10]
根据权利要求9所述的式(10c)所示的中间体化合物、或其盐的制备方法,其包括: (a)、将式(9c)所示的化合物在第二反应溶剂中与酸反应2-3h,反应 在15-20℃的温度下进行,所述第二反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷及三氯甲烷中的一种或其任意组合;所述酸为甲磺酸、对甲苯磺酸及对甲苯磺酸一水合物中的一种或其任意组合;优选地,酸分批加入到第二反应溶剂中; (b)、反应结束后使用碱中和过量酸,加入第二不良溶剂析出固体、过滤后真空干燥得式(10c)所示的化合物或其盐;优选地,用于中和过量酸的碱选自氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾及氢氧化钠中的一种或其任意组合;所述第二不良溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷及甲基环己烷中的一种或其任意组合;更优选地,用于中和过量酸的碱为氢氧化钾;所述第二不良溶剂为正庚烷。
[权利要求 11]
权利要求1所述的式(9c)所示的化合物,或权利要求8所述的式(10c)所示的中间体化合物、或其盐在制备式(1)所示的化合物中的用途;
[权利要求 12]
一种式(1)所示的化合物的制备方法,其包括: (I)、将式(10c)所示的化合物或其盐在碱性条件下水解或者醇解获得式(11)所示的化合物; (II)、将式(11)所示的化合物与乙酸反应获得式(1)所示的化合物:
[权利要求 13]
根据权利要求12所述的式(1)所示的化合物的制备方法,其中式(10c)所示的化合物或其盐由以下方法制得: (III)、将式(16)所示的化合物或其盐,和式(17)所示的化合物反应获得式(9c)所示的化合物,其中所述X是离去基团,所述Piv是特戊酰基, (IV)、将式(9c)所示的化合物与酸反应获得式(10c)所示的化合物或其盐;
[权利要求 14]
根据权利要求12或13所述的制备方法,其中, 在步骤(I)中: 将式(10c)所示的化合物或其盐在碱性条件下水解或者醇解,反应在45-50℃的温度下进行,反应结束降温后过滤得含有式(11)所示的化合物的滤液; 其中,水解使用含水的乙醇及甲醇中的一种或两种;醇解使用无水的乙醇及 甲醇中的一种或两种;所述碱性条件使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、DBU、甲醇钠及乙醇钠中的一种或其任意组合; 在步骤(II)中: 将所得含有式(11)化合物的滤液加入乙酸,搅拌后,滴加乙酸乙酯和水,继续搅拌3-4小时;反应结束后过滤、淋洗、真空干燥得式(1)所示的化合物。
[权利要求 15]
根据权利要求13或14所述的制备方法,其中, 在步骤(III)中: 将式(16)所示的化合物或其盐,和式(17)所示的化合物在碱性条件下,在第一反应溶剂中反应4-5h获得式(9c)所示的化合物,反应在40-45℃的温度下进行,其中所述化合物(17)的离去基团X选自卤素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯;所述式(16)所示的化合物的盐选自盐酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐;所述碱性条件使用的碱选自碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐及磷酸氢盐中的一种或其任意组合;所述第一反应溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃及乙酸乙酯中的一种或其任意组合;反应结束降温后过滤、使用第一有机溶剂和水溶解除去无机盐,加第一不良溶剂析出固体、过滤后真空干燥得式(9c)所示的化合物;优选地,所述第一有机溶剂为乙酸乙酯;还优选地,所述第一不良溶剂选自乙腈、甲基叔丁基醚、乙醚、正庚烷、正己烷及环己烷中的一种或其任意组合; 在步骤(IV)中,其包括以下步骤: (a1)、将式(9c)所示的化合物在第二反应溶剂中与酸反应2-3h,反应在15-20℃的温度下进行,所述第二反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷及三氯甲烷中的一种或其任意组合;所述酸为甲磺酸或对甲苯磺酸及对甲苯磺酸一水合物中的一种或其任意组合;优选地,酸分批加入到第二反应溶剂中; (b1)、反应结束后使用碱中和过量酸,加入第二不良溶剂析出固体、过滤后真空干燥得式(10c)所示的化合物或其盐;优选地,用于中和过量酸的碱选自氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢 二钠、磷酸钾及氢氧化钠中的一种或其任意组合;所述第二不良溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷及甲基环己烷中的一种或其任意组合;更优选地,用于中和过量酸的碱为氢氧化钾;所述第二不良溶剂为正庚烷。

附图

[ 图 1]   [根据细则26改正 05.03.2019] 
[ 图 2]   [根据细则26改正 05.03.2019] 
[ 图 3]   [根据细则26改正 05.03.2019]