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1. (WO2019105388) CRYSTAL FORM OF A3 ADENOSINE RECEPTOR AGONIST DRUG, AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
Document

说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20  

附图

1 (R26)   2 (R26)   3 (R26)   4 (R26)   5 (R26)   6 (R26)   7 (R26)   8 (R26)   9 (R26)   10 (R26)   11 (R26)   12 (R26)   13 (R26)   14 (R26)   15 (R26)   16 (R26)   17 (R26)   18 (R26)   19 (R26)   20 (R26)  

说明书

发明名称 : 一种A3腺苷受体激动剂药物的晶型及其制备方法和用途

技术领域

[0001]
本发明涉及药物化学领域。具体而言,涉及一种A3腺苷受体激动剂药物的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

[0002]
CF-101由坎-菲特生物医药有限公司研发。截止2018年底,CF-101处于临床III期,用于风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病等自身免疫疾病以及青光眼的治疗。CF-101是一种A3腺苷受体(A3AR)激动剂,而腺苷通过其受体在限制炎症中起重要作用。腺苷可通过抑制TNF-a、白介素-1和白介素-6从而产生抗炎作用,研究已表明A3AR激动剂在不同实验性自身免疫模型,诸如类风湿性关节炎、局限性回肠炎和银屑病中通过改善炎性过程中起到抗炎剂的作用。
[0003]
CF-101的化学名称为:1-脱氧-I-(6-{[(3-碘苯基)甲基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-b-D-呋喃核糖羰酰胺(以下称为“化合物I”),其结构式如下:
[0004]
[0005]
晶型是化合物分子在微观结构中有序排列而形成晶格的固体,药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。
[0006]
由于理化性质不同,药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收,进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性;特别是对难溶性固体药物,晶型的影响会更大。因此,药物晶型必然是药物研究的重要内容,也是药物质量控制的重要内容。最为重要的是,对晶型的研究有利于找到一种在临床治疗上有意义且理化性质稳定可控的晶型。
[0007]
截止目前无CF-101相关晶型的报道。无定形通常不适合作为药用形态,因无定形物质中分子属无序排列,故处于热力学的不稳定状态。无定形固体属高能状态,通常稳定性差,无定形药物在生产和贮存过程中,容易发生晶型转变,从而使药物生物利用度、溶出速率等失去一致性,导致药物临床疗效改变。另外,无定形的制备通常是一个快速的动力学固 体析出的过程,容易导致残留溶剂超标,且其颗粒属性很难通过工艺进行控制,使之在药物的实际应用中面临一定挑战。
[0008]
因此,需要开发CF-101的晶型,为药物开发提供可用固体形态。本申请的发明人意外发现了化合物I的晶型CS1、CS2和CS3,其在熔点,溶解度,引湿性,提纯作用,稳定性,黏附性,可压性,流动性,体内外溶出,生物有效性和制剂加工性能方面中的至少一方面上存在优势。晶型CS1在理化性质方面具有优势,特别是物理化学稳定性好、引湿性低、溶解度良好和机械稳定性好,为含CF-101的药物开发提供了新的更好的选择,具有非常重要的意义。
[0009]
发明内容
[0010]
本发明的主要目的是提供CF-101的新晶型及其制备方法和用途。
[0011]
根据本发明的目的,本发明提供化合物I的晶型CS1(以下称作“晶型CS1”)。所述晶型CS1为水合物。
[0012]
一方面,使用Cu-Kα辐射,所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为13.2°±0.2°、18.7°±0.2°、21.8°±0.2°处有特征峰。
[0013]
进一步地,所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为23.6°±0.2°、26.6°±0.2°、24.0°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰;优选地,所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为23.6°±0.2°、26.6°±0.2°、24.0°±0.2°中的3处有特征峰。
[0014]
进一步地,所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为25.2°±0.2°、16.9°±0.2°、34.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰;优选地,所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为25.2°±0.2°、16.9°±0.2°、34.3°±0.2°中的3处有特征峰。
[0015]
另一方面,使用Cu-Kα辐射,所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为13.2°±0.2°、18.7°±0.2°、21.8°±0.2°、23.6°±0.2°、26.6°±0.2°、24.0°±0.2°、25.2°±0.2°、16.9°±0.2°、34.3°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
[0016]
非限制性地,晶型CS1的X射线粉末衍射谱图基本如图1所示。
[0017]
非限制性地,本发明提供的晶型CS1,当进行差示扫描量热分析时,加热至118℃附近开始出现第一个吸热峰,在174℃附近开始出现二个吸热峰,其DSC图如图3所示。
[0018]
非限制性地,本发明提供的晶型CS1,当进行热重分析时,加热至约120℃时,具有约3.7%的质量损失,对应于水分的失重,其TGA如图4所示。
[0019]
根据本发明的目的,本发明还提供CF-101的晶型CS1的制备方法,其特征在于,所述方法包括:
[0020]
1)将CF-101加入到水与腈类或水与酮类的混合溶剂体系中,在室温下搅拌得到;
[0021]
其中:
[0022]
所述腈类溶剂优选乙腈,酮类溶剂优选丙酮。
[0023]
2)通过反溶剂添加得到:将CF-101溶解在正溶剂中得到正溶剂溶液,后将反溶剂缓慢滴加到正溶剂溶液中,室温搅拌析晶得到。
[0024]
其中:
[0025]
所述正溶剂优选为环醚类、酮类、亚砜类溶剂,反溶剂优选为水;
[0026]
更优选的,所述环醚类溶剂优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环,酮类溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮,亚砜类溶剂为二甲亚砜。
[0027]
根据本发明的目的,本发明还提供CF-101的晶型CS3(以下称作“晶型CS3”)。所述晶型CS3为醋酸溶剂合物。
[0028]
一方面,使用Cu-Kα辐射,所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为13.9°±0.2°、21.0°±0.2°、5.7°±0.2°处有特征峰。
[0029]
进一步的,所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为18.9°±0.2°、20.5°±0.2°、6.7°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的,所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为18.9°±0.2°、20.5°±0.2°、6.7°±0.2°中的3处均有特征峰。
[0030]
进一步的,所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.2°±0.2°、25.8°±0.2°、15.7°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的,所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.2°±0.2°、25.8°±0.2°、15.7°±0.2°中的3处均有特征峰。
[0031]
一方面,使用Cu-Kα辐射,所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为13.9°±0.2°、21.0°±0.2°、5.7°±0.2°、18.9°±0.2°、20.5°±0.2°、6.7°±0.2°、8.2°±0.2°、25.8°±0.2°、15.7°±0.2°、25.0°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处有特征峰。
[0032]
非限制性地,晶型CS3的X射线粉末衍射谱图基本如图6所示。
[0033]
非限制性地,本发明提供的晶型CS3,当进行差示扫描量热分析时,加热至161℃附近开始出现一个吸热峰,加热至178℃附近出现第二个吸热峰,其DSC图如图8所示。
[0034]
非限制性地,本发明提供的晶型CS3,当进行热重分析时,加热至约160℃时,具有约10.5%的质量损失,对应于单个乙酸分子约10.5%的理论失重量,其TGA如图9所示。
[0035]
根据本发明的目的,本发明还提供CF-101的晶型CS3的制备方法,其特征在于,所述方法包括:
[0036]
将CF-101加入醋酸或醋酸与水的混和体系中,在一定温度下搅拌得到。
[0037]
其中:
[0038]
所述醋酸与水的体积比优选为20:1-1:20,更优选的,所述体积比为2:1;
[0039]
所述搅拌温度优选为20-50℃,更优选的,所述温度为室温。
[0040]
根据本发明的目的,本发明还提供CF-101的晶型CS4(以下称作“晶型CS4”)。所述晶型CS4为氯仿溶剂合物。
[0041]
非限制性地,晶型CS4的X射线粉末衍射谱图基本如图10所示。
[0042]
根据本发明的目的,本发明还提供CF-101的晶型CS2(以下称作“晶型CS2”)。所述晶型CS2为无水晶型。
[0043]
一方面,使用Cu-Kα辐射,所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.9°±0.2°、18.4°±0.2°、10.7°±0.2°、6.9°±0.2°处有特征峰。
[0044]
进一步的,所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为24.0°±0.2°、24.9°±0.2°和25.5°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的,所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为24.0°±0.2°、24.9°±0.2°和25.5°±0.2°中的3处均有特征峰。
[0045]
一方面,使用Cu-Kα辐射,所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.9°±0.2°、18.4°±0.2°、10.7°±0.2°、6.9°±0.2°、25.5°±0.2°、24.0°±0.2°、24.9°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处有特征峰。
[0046]
非限制性地,晶型CS2的X射线粉末衍射谱图基本如图11所示。
[0047]
非限制性地,本发明提供的晶型CS2,当进行差示扫描量热分析时,加热至172℃附近开始出现一个吸热峰,其DSC图如图12所示。
[0048]
非限制性地,本发明提供的晶型CS2,当进行热重分析时,加热至120℃时,具有约0.3%的质量损失,其TGA如图13所示。
[0049]
根据本发明的目的,本发明还提供CF-101的晶型CS2的制备方法,其特征在于,所述方法包括:
[0050]
1)将CF-101加入醇类、腈类、酮类、环醚类、亚砜类、酯类的单一溶剂或混合溶剂体系中溶清,在一定温度下挥发得到;
[0051]
其中:
[0052]
所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇,腈类溶剂优选为乙腈,酮类溶剂优选为丙酮,环醚类溶剂优选为四氢呋喃,亚砜类溶剂优选为二甲亚砜,酯类溶剂优选为乙酸乙酯;
[0053]
所述温度优选为5-60℃;
[0054]
更优选的,所述温度为50℃±5℃。
[0055]
2)将CF-101的水合物或溶剂合物通过加热至脱水或脱溶剂的温度,可得到CS2。
[0056]
其中:
[0057]
所述水合物优选为本发明的晶型CS1,所述溶剂合物优选为本发明的晶型CS3和CS4,所述加热方法包含用TGA、DSC或热台进行加热。
[0058]
本发明提供的晶型CS1具有以下有益效果:
[0059]
(1)与无定形相比,本发明提供的晶型CS1具有更低的引湿性。测试结果表明,本发明晶型CS1的引湿性不到无定形的1%。晶型CS1在80%相对湿度下的增重量为0.02%,而无定形的增重量达到了2.07%。
[0060]
引湿性直接影响药物的物理化学稳定性,引湿性高易引起化学降解和晶型转变。此外,引湿性高会降低药物的流动性,从而影响药物的加工工艺。不仅如此,引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度,对生产提出了更高的要求,需要很高的成本。更重要的是,引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化,影响药物的质量。低引湿性晶型对环境要求不苛刻,降低了物料生产、保存和质量控制成本,具有很强的经济价值。
[0061]
(2)本发明提供的晶型CS1物理、化学稳定性好。在25℃/60%相对湿度条件下放置,至少7个月晶型未发生变化,且储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CS1原料药具有较好的长期稳定性,有利于药物的储存。同时,在40℃/75%相对湿度、60℃/75%相对湿度条件下放置,至少7个月晶型未发生变化,且储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CS1原料药具有较好的加速稳定性。原料药的加速稳定性对于药物至关重要。从原料药到药物需要经历储存、运输和制剂工艺过程,这些过程往往会遇到苛刻的条件,最常见为高温高湿。如原料药在储存和运输过程中的碰撞、制剂生产中的湿法制粒过程、季节和不同地区气候差异、及天气因素等带来的苛刻条件。
[0062]
晶型的转变会导致药物的吸收发生变化,影响生物利用度,甚至引起药物的毒副作用。药物在储存过程中纯度降低,将导致药物含量明显偏低或活性降低,毒副作用显著增加。晶型CS1具有良好的物理化学稳定性,保证原料药和制剂质量一致可控,最大可能地减少药物由于晶型改变或杂质产生引起的药效改变,甚至毒副作用。
[0063]
(3)晶型CS1原料药具有良好的机械稳定性。晶型CS1原料药研磨后具有良好的物理稳定性。制剂加工过程中常需要原料药的研磨粉碎,良好的物理稳定性能够减小制剂加工过程中原料药晶型发生转晶的风险。
[0064]
(4)本发明提供的晶型CS1在模拟生物介质中具有良好的溶解度。良好的溶解度有利于提高药物在人体内的吸收,提高生物利用度,使药物发挥更好的治疗作用;另外,良好的溶解度能够在保证药物疗效的同时,降低药品的剂量,从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。
[0065]
(5)本发明提供的晶型CS1几乎没有溶剂残留,符合药用要求,而无定形固体溶剂残留量超标,不能直接作为药用原料药。很多有机溶剂对环境、人体有一定危害,因此,为保障药物的用药安全,控制产品质量,需要严格对药物原料药的有机溶剂残留量进行要求和控制。
[0066]
本发明提供的晶型CS2具有以下有益效果:
[0067]
(1)与无定形相比,本发明提供的晶型CS1具有更低的引湿性。测试结果表明,本发明晶型CS2的引湿性不到无定形的42%。晶型CS1在80%相对湿度下的增重量为0.86%,而无定形的增重量达到了2.07%。
[0068]
引湿性直接影响药物的物理化学稳定性,引湿性高易引起化学降解和晶型转变。此外,引湿性高会降低药物的流动性,从而影响药物的加工工艺。不仅如此,引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度,对生产提出了更高的要求,需要很高的成本。更重要的是,引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化,影响药物的质量。低引湿性晶型对环境要求不苛刻,降低了物料生产、保存和质量控制成本,具有很强的经济价值。
[0069]
(2)本发明提供的晶型CS2物理、化学稳定性好。在25℃/60%相对湿度条件下放置,至少7个月晶型未发生变化,且储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CS2原料药具有较好的长期稳定性,有利于药物的储存。同时,在40℃/75%相对湿度、60℃/75%相对湿度条件下放置,至少7个月晶型未发生变化,且储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CS2原料药具有较好的加速稳定性。原料药的加速稳定性对于药物至关重要。从原料药到制剂需要经历储存、运输和制剂工艺过程,这些过程往往会遇到苛刻的条件,最常见为高温高湿。如原料药在储存和运输过程中的碰撞、制剂生产中的湿法制粒过程、季节和不同地区气候差异、及天气因素等带来的苛刻条件。
[0070]
晶型的转变会导致药物的吸收发生变化,影响生物利用度,甚至引起药物的毒副作用。药物在储存过程中纯度降低,将导致药物含量明显偏低或活性降低,毒副作用显著增加。晶型CS2具有良好的物理化学稳定性,保证原料药和制剂质量一致可控,最大可能地减少药物由于晶型改变或杂质产生引起的药效改变,甚至毒副作用。
[0071]
(3)本发明提供的晶型CS2在模拟生物介质中具有良好的溶解度。良好的溶解度有利于提高药物在人体内的吸收,提高生物利用度,使药物发挥更好的治疗作用;另外,良好的溶解度能够在保证药物疗效的同时,降低药品的剂量,从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。
[0072]
(4)本发明提供的晶型CS2几乎没有溶剂残留,符合药用要求,而技术固体溶剂残留量超标,不能直接作为药用原料药。很多有机溶剂对环境、人体有一定危害,因此,为保 障药物的用药安全,控制产品质量,需要严格对药物原料药的有机溶剂残留量进行要求和控制。
[0073]
本发明提供的晶型CS3具有以下有益效果:
[0074]
(1)与无定形相比,本发明提供的晶型CS3具有更低的引湿性。测试结果表明,本发明晶型CS3的引湿性不到无定形的12%。晶型CS1在80%相对湿度下的增重量为0.24%,而无定形的增重量达到了2.07%。
[0075]
引湿性直接影响药物的物理化学稳定性,引湿性高易引起化学降解和晶型转变。此外,引湿性高会降低药物的流动性,从而影响药物的加工工艺。不仅如此,引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度,对生产提出了更高的要求,需要很高的成本。更重要的是,引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化,影响药物的质量。低引湿性晶型对环境要求不苛刻,降低了物料生产、保存和质量控制成本,具有很强的经济价值。
[0076]
(2)本发明提供的晶型CS3物理、化学稳定性好。在25℃/60%相对湿度条件下放置,至少2个月晶型未发生变化,且储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CS3原料药具有较好的长期稳定性,有利于药物的储存。同时,在40℃/75%相对湿度、60℃/75%相对湿度条件下放置,至少2个月晶型未发生变化,且储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CS3原料药具有较好的加速稳定性。原料药的加速稳定性对于药物至关重要。从原料药到制剂需要经历储存、运输和制剂工艺过程,这些过程往往会遇到苛刻的条件,最常见为高温高湿。如原料药在储存和运输过程中的碰撞、制剂生产中的湿法制粒过程、季节和不同地区气候差异、及天气因素等带来的苛刻条件。
[0077]
晶型的转变会导致药物的吸收发生变化,影响生物利用度,甚至引起药物的毒副作用。药物在储存过程中纯度降低,将导致药物含量明显偏低或活性降低,毒副作用显著增加。晶型CS3具有良好的物理化学稳定性,保证原料药和制剂质量一致可控,最大可能地减少药物由于晶型改变或杂质产生引起的药效改变,甚至毒副作用。
[0078]
(3)晶型CS3原料药具有良好的机械稳定性。晶型CS3原料药研磨后具有良好的物理稳定性。制剂加工过程中常需要原料药的研磨粉碎,良好的物理稳定性能够减小制剂加工过程中原料药晶型发生转晶的风险。
[0079]
(4)本发明提供的晶型CS3在模拟生物介质中具有良好的溶解度。良好的溶解度有利于提高药物在人体内的吸收,提高生物利用度,使药物发挥更好的治疗作用;另外,良好的溶解度能够在保证药物疗效的同时,降低药品的剂量,从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。
[0080]
根据本发明的目的,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含有效治疗量的 晶型CS1、晶型CS2、晶型CS3或它们的任意混合及药学上可接受的载体、稀释剂或辅料。
[0081]
进一步的,本发明提供晶型CS1、晶型CS2、晶型CS3或它们的任意混合在制备A3腺苷受体激动剂药物制剂中的用途。
[0082]
更进一步的,本发明提供CF-101的晶型CS1、晶型CS2、晶型CS3或它们的任意混合在制备治疗风湿性关节炎、银屑病、骨关节炎或青光眼药物制剂中的用途。
[0083]
在本发明CF-101晶型CS1、CS2、CS3和CS4的制备方法中:
[0084]
所述“挥发”,采用本领域的常规方法完成,例如缓慢挥发是将容器封上封口膜,扎孔,静置挥发;快速挥发是将容器敞口放置挥发。
[0085]
反溶剂添加的结晶方法通常指:将固体溶解在正溶剂中配成澄清溶液,再向澄清溶液中缓慢添加反溶剂,以使固体析出得到晶体的方法。反向反溶剂添加的结晶方法通常指:将固体溶解在正溶剂中配成澄清溶液,将澄清溶液缓慢添加至反溶剂中,以使固体析出得到晶体的方法。上述中的正溶剂一般为固体的良溶剂,反溶剂为固体的不良溶剂。
[0086]
本发明中,“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图(XRPD图)表征证实的。本领域技术人员能够理解,这里所讨论的理化性质可以被表征,其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是,本领域技术人员公知,XRPD图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是,XRPD图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化,所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上,XRPD图中峰的相对强度与晶体的择优取向有关,本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外,峰角度的实验误差通常在5%或更少,这些角度的误差也应该被考虑进去,通常允许有±0.2°的误差。另外,由于样品厚度等实验因素的影响,会造成峰角度的整体偏移,通常允许一定的偏移。因而,本领域技术人员可以理解的是,本发明中一个晶型的XRPD图不必和这里所指的实施例中的XRPD图完全一致,本文所述“XRPD图相同”并非指绝对相同,相同峰位置可相差±0.2°且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些XRPD图中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的XRPD图和一个未知晶型的XRPD图相比较,以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。
[0087]
在一些实施方案中,本发明的晶型CS1是纯的,基本没有混合任何其他晶型。本发明中,“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20%(重量)的其他晶型,尤其指少于10%(重量)的其他晶型,更指少于5%(重量)的其他晶型,更指少于1%(重量)的其他晶型。
[0088]
需要说明的是,本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身,本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同,在不背离本发明精神和 原则的基础上围绕具体数值有所浮动,本发明中,这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
[0089]
图说明
[0090]
图1为根据本发明实施例1所得晶型CS1的XRPD图。
[0091]
图2为根据本发明实施例2所得晶型CS1的XRPD图。
[0092]
图3为根据本发明晶型CS1的DSC图。
[0093]
图4为根据本发明晶型CS1的TGA图。
[0094]
图5为根据本发明实施例4所得晶型CS1的XRPD图。
[0095]
图6为根据本发明实施例7所得晶型CS3的XRPD图。
[0096]
图7为根据本发明实施例7所得晶型CS3的 1H NMR谱图。
[0097]
图8为根据本发明实施例7所得晶型CS3的DSC图。
[0098]
图9为根据本发明实施例7所得晶型CS3的TGA图。
[0099]
图10为根据本发明实施例8所得晶型CS4的XRPD图。
[0100]
图11为根据本发明实施例15所得晶型CS2的XRPD图。
[0101]
图12为根据本发明实施例17所得晶型CS2的XRPD图。
[0102]
图13为根据本发明实施例17所得晶型CS2的DSC图。
[0103]
图14为根据本发明实施例17所得晶型CS2的TGA图。
[0104]
图15为本发明晶型CS1在25℃/60%相对湿度放置前后的XRPD叠图(下图为放置前,上图为放置后)。
[0105]
图16为本发明晶型CS1在40℃/75%相对湿度放置前后的XRPD叠图(下图为放置前,上图为放置后)。
[0106]
图17为本发明晶型CS1研磨前后的XRPD图(下图为研磨前,上图为研磨后)。
[0107]
图18为本发明晶型CS3在25℃/60%相对湿度放置前后的XRPD叠图(下图为放置前,上图为放置后)。
[0108]
图19为本发明晶型CS3在40℃/75%相对湿度放置前后的XRPD叠图(下图为放置前,上图为放置后)。
[0109]
图20为本发明晶型CS3研磨前后的XRPD图(下图为研磨前,上图为研磨后)。

具体实施方式

[0110]
结合以下实施例对本发明做详细说明,所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是,对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
[0111]
本发明中所用到的缩写的解释如下:
[0112]
XRPD:X射线粉末衍射
[0113]
DSC:差示扫描量热分析
[0114]
TGA:热重分析
[0115]
DVS:动态水分吸附
[0116]
PSD:粒径分布
[0117]
1H NMR:液态核磁氢谱
[0118]
HPLC:高效液相色谱
[0119]
采集数据所用的仪器及方法:
[0120]
本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下:
[0121]
X射线光源:Cu,Kα
[0122]
1.54060; 1.54439
[0123]
Kα2/Kα1强度比例:0.50
[0124]
电压:30仟伏特(kV)
[0125]
电流:10毫安培(mA)
[0126]
扫描范围:自3.0至40.0度
[0127]
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下:
[0128]
扫描速率:如无特别说明为10℃/min
[0129]
保护气体:N 2
[0130]
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下:
[0131]
扫描速率:10℃/min
[0132]
保护气体:N 2
[0133]
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下:
[0134]
温度:25℃
[0135]
载气,流速:N 2,200毫升/分钟
[0136]
单位时间质量变化:0.002%/分钟
[0137]
相对湿度范围:0%RH-95%RH
[0138]
核磁共振氢谱数据( 1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品,用0.5mL氘代二甲亚砜溶解,配成2-10mg/mL的溶液。
[0139]
除非特殊说明,以下实施例均在室温条件下操作。所述“室温”不是特定的温度值,是指10-30℃温度范围。
[0140]
根据本发明,作为原料的所述CF101为固体(晶型或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地,作为原料的化合物I为固体粉末形式。
[0141]
实施例1~2:搅拌法制备晶型CS1
[0142]
称取一定质量的CF-101原料,加入到如表1中所示的一定体积的溶剂中,室温下搅拌过夜,离心收集固体并干燥。实施例1和2所得固体分别标记为样品1和样品2。经检测,样品1和2均为晶型CS1。选取样品1进行测试表征,其XRPD数据如图1,表2所示。选取样品2进行测试表征,其XRPD数据如图2,表3所示
[0143]
表1
[0144]
[表0001]
实施例 CF-101(mg) 溶剂体积(mL) 体积比(V/V) 所得固体
1 10.2 0.5 乙腈/水=2:1 样品1
2 10.4 0.5 丙酮/水=3:1 样品2

[0145]
表2
[0146]
[表0002]
衍射角2θ d值 相对强度(%)
8.45 10.46 5.22
12.16 7.28 13.24
13.24 6.69 100.00
13.53 6.55 22.11
16.95 5.23 15.37
18.71 4.74 32.75
19.97 4.45 5.06
21.14 4.20 12.01
21.51 4.13 17.67
21.83 4.07 42.26
23.60 3.77 15.91
24.02 3.70 17.45
25.14 3.54 11.07
26.66 3.34 15.00
27.37 3.26 5.29

[0147]
[表0003]
27.94 3.19 4.73
28.66 3.11 7.31
30.29 2.95 11.98
31.03 2.88 6.08
31.91 2.80 8.15
34.26 2.62 13.55
35.04 2.56 4.33
36.32 2.47 10.97
37.53 2.40 5.15

[0148]
表3
[0149]
[表0004]
衍射角2θ d值 相对强度(%)
12.18 7.27 14.14
13.24 6.69 100.00
13.51 6.55 27.49
16.97 5.23 14.35
18.72 4.74 38.81
19.98 4.45 6.91
21.15 4.20 16.37
21.86 4.07 60.18
23.64 3.76 19.42
24.03 3.70 29.25
25.19 3.54 18.77
26.65 3.34 19.17
27.29 3.27 9.44
27.92 3.20 7.95
28.63 3.12 11.86
29.87 2.99 10.73
30.30 2.95 15.77
31.02 2.88 12.44
31.90 2.81 14.13
34.25 2.62 18.62
34.99 2.56 5.15
36.34 2.47 12.61
37.52 2.40 5.67

[0150]
实施例3~6:反溶剂添加法制备晶型CS1
[0151]
称取一定质量的CF-101原料,如表4所示,在室温下溶解于一定体积的正溶剂中,逐滴滴加一定体积的水作为反溶剂。搅拌析出固体,离心收集固体并干燥。实施例3~6所得固体分别标记为样品3~样品6。经检测,样品3~样品6均为晶型CS1。选取样品4测试表征,其XRPD数据如图5,表5所示。
[0152]
表4
[0153]
[0154]
表5
[0155]
[表0005]
衍射角2θ d值 相对强度(%)
12.23 7.23 14.63
13.24 6.69 68.13
13.57 6.53 28.94
16.97 5.22 21.46
18.68 4.75 30.29
20.04 4.43 19.44
21.20 4.19 43.25
21.86 4.07 100.00
22.60 3.94 16.90
23.66 3.76 22.73
24.07 3.70 55.14
25.21 3.53 35.95
26.59 3.35 20.83
27.33 3.26 16.44
28.68 3.11 17.67
29.91 2.99 15.83
31.07 2.88 24.81

[0156]
[表0006]
31.97 2.80 16.51
34.31 2.61 16.35
36.28 2.48 8.50
37.07 2.43 5.34
37.56 2.39 16.09

[0157]
实施例7:晶型CS3的制备
[0158]
称取202.2mg的晶型CS1,放入3mL的玻璃瓶中,加入1mL的醋酸与水的混合溶剂(醋酸与水的体积比为2:1),于室温下搅拌1天,后离心得到固体。经检测,本实施例得到的固体为晶型CS3。其XRPD数据如图6,表6所示。
[0159]
表6
[0160]
[表0007]
衍射角2θ d值 相对强度%
4.26 20.73 9.60
5.07 17.43 7.91
5.73 15.42 34.41
6.75 13.10 33.85
8.21 10.77 31.68
9.34 9.47 14.60
9.97 8.87 3.76
11.16 7.93 5.50
11.55 7.66 4.96
13.86 6.39 100.00
14.38 6.16 5.88
15.66 5.66 17.32
16.58 5.35 7.10
17.44 5.09 6.54
17.70 5.01 14.13
18.86 4.71 34.23
19.49 4.56 12.53
20.07 4.42 12.36
20.48 4.34 34.02
21.03 4.22 39.99

[0161]
[表0008]
21.47 4.14 10.89
22.22 4.00 7.91
23.89 3.73 11.40
24.42 3.65 6.27
24.99 3.56 22.04
25.51 3.49 8.19
25.81 3.45 30.21
27.40 3.25 4.64
28.03 3.18 4.81
28.47 3.14 11.36
29.33 3.05 11.59
30.71 2.91 2.91
31.04 2.88 4.65
31.71 2.82 6.20
32.47 2.76 5.36
33.93 2.64 4.70
34.87 2.57 8.10
35.37 2.54 5.66
37.51 2.40 7.40
39.53 2.28 3.48

[0162]
实施例7所得晶型CS3的核磁数据为:{ 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82-8.93(m,1H),8.53-8.67(m,1H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),7.73(s,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),5.98(d,J=7.4Hz,1H),5.74(s,1H),5.56(s,1H),4.64(d,J=29.3Hz,3H),4.32(s,1H),4.15(s,1H),2.71(d,J=4.6Hz,3H),1.91(s,3H).}。晶型CS3在1.91处有一个单峰,对应于乙酸分子的氢化学位移,根据核磁数据,乙酸分子与CF-101的摩尔比为1:1,其 1H NMR如图7所示。
[0163]
实施例7所得晶型CS3的DSC(加热速率为2℃/min)如图8所示,加热至161℃附近开始出现第一个吸热峰,归因于该温度附近醋酸分子的失去,加热至178℃附近开始出现第二个吸热峰。
[0164]
实施例7所得晶型CS3的TGA如图9所示,加热至160℃附近时具有约10.5%的质量损失,对应于单个乙酸分子约10.5%的理论失重量。从TGA和核磁数据可知,每摩尔CF-101含有约1摩尔的乙酸。
[0165]
实施例8:晶型CS4的制备
[0166]
称取8.7mg的晶型CS1,放入1.5mL的玻璃瓶中,加入0.6mL的氯仿溶剂,于室温下搅拌3天,离心得到固体。经检测,本实施例得到的固体为晶型CS4,晶型CS4为氯仿溶剂合物。所得晶型的XRPD图如图10所示。
[0167]
实施例9~16:挥发法制备晶型CS2
[0168]
称取一定质量的CF-101原料,如表7所示,溶解在一定体积的溶剂中,过滤后于室温或50℃下挥发得到固体。实施例9~16所得的固体分别标记为样品9~16,经检测,样品9~16均为晶型CS2。选取样品15进行测试表征,其XRPD数据如图11,表8所示。
[0169]
表7
[0170]
[0171]
表8
[0172]
[表0009]
衍射角2θ d值 相对强度(%)
6.84 12.93 39.26
10.61 8.34 11.00

[0173]
[表0010]
11.84 7.48 7.88
13.74 6.45 15.47
14.62 6.06 13.07
18.38 4.83 61.78
19.00 4.67 21.44
20.86 4.26 100.00
22.60 3.93 47.88
23.94 3.72 70.17
24.90 3.58 74.59
25.41 3.51 82.32
26.24 3.40 66.47
28.35 3.15 35.88
29.99 2.98 16.58
32.90 2.72 12.82
37.78 2.38 5.18

[0174]
实施例17~19:加热脱溶剂法制备晶型CS2
[0175]
称取一定质量的晶型CS1,CS3和CS4,如表9所示,用TGA,DSC或热台加热到一定温度脱溶剂或水后得到固体。实施例17~19所得的固体分别标记为样品17~19,经检测样品17~19均为晶型CS2。
[0176]
表9
[0177]
[表0011]
实施例 起始样品 质量(mg) 加热温度 加热仪器 样品标记
17 CS1 500.2 130℃ 热台 样品17
18 CS3 3.0 150℃ TGA 样品18
19 CS4 3.0 160℃ DSC 样品19

[0178]
选取实施例17所得的晶型CS2进行测试表征,其XRPD数据如图12,表10所示。
[0179]
表10
[0180]
[表0012]
衍射角2θ d值 相对强度(%)
3.16 27.93 46.74
4.23 20.90 53.60
6.87 12.87 35.06

[0181]
[表0013]
10.65 8.30 42.14
13.76 6.44 21.33
15.16 5.85 19.52
18.44 4.81 87.21
20.26 4.38 77.35
20.86 4.26 100.00
21.29 4.17 80.15
22.60 3.93 53.99
24.00 3.71 63.14
24.92 3.57 59.68
25.46 3.50 77.50
26.42 3.37 84.71
28.52 3.13 38.97
30.36 2.94 12.83
33.01 2.71 7.50

[0182]
实施例17所得晶型CS2的DSC如图13所示,加热至172℃附近开始出现一个吸热峰。
[0183]
实施例17所得晶型CS2的TGA如图14所示,加热至120℃时,具有约0.3%的质量损失。
[0184]
晶型CS1的性质研究
[0185]
实施例20:晶型CS1与无定形的引湿性对比
[0186]
称取本发明晶型CS1与无定形各约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表11所示。
[0187]
表11
[0188]
[0189]
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则,实验条件:25℃±1℃,80%相对湿度):
[0190]
潮解:吸收足量水分形成液体
[0191]
极具引湿性:引湿增重不小于15.0%
[0192]
有引湿性:引湿增重小于15.0%但不小于2.0%
[0193]
略有引湿性:引湿增重小于2.0%但不小于0.2%
[0194]
无或几乎无引湿性:引湿增重小于0.2%
[0195]
晶型CS1在80%RH条件下引湿性增重为0.02%,属于无或几乎无引湿性,而无定形在80%RH条件下引湿性增重为2.07%,属于有引湿性。晶型CS1引湿性优于无定形。
[0196]
实施例21:晶型CS1的稳定性研究
[0197]
晶型CS1置于25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度下敞口放置7个月,后取样测其XRPD,并用高效液相色谱仪(HPLC)进行纯度测试。25℃/60%相对湿度放置前后的XRPD叠图如图15所示,40℃/75%相对湿度放置前后的XRPD叠图如图16所示,结果如表12所示。
[0198]
表12
[0199]
[0200]
结果表明,晶型CS1在25℃/60%RH和40℃/75%RH条件下至少可稳定7个月,且纯度基本保持不变。可见,晶型CS1在长期和加速条件下均可保持良好的物理和化学稳定性。
[0201]
实施例22:晶型CS1的动态溶解度研究
[0202]
模拟胃肠道液体例如SGF(模拟胃液)、FaSSIF(模拟禁食状态肠液)、FeSSIF(模拟进食喂食状态肠液)属于生物相关介质,此类介质能更好地反映胃肠道生理环境对药物释放产生的影响,在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。
[0203]
取20mg本发明的晶型CS1分别溶于1.5mL的SGF、1.5mL的FaSSIF和1.5mL的FeSSIF配制成饱和溶液,平衡1小时、4小时和24小时后分别用高效液相色谱法测试饱和溶液中样品的含量(mg/mL),结果如表13所示。结果表明晶型CS1在SGF和FeSSIF中具有良好的溶解度。
[0204]
表13
[0205]
[0206]
[0207]
实施例23:晶型CS1的研磨稳定性研究
[0208]
将晶型CS1置于研钵中,手动研磨5分钟,研磨前后进行XRPD测试。测试结果如图17所示(下图为研磨前,上图为研磨后),结果表明,研磨前后晶型CS1未发生改变,具有良好的研磨稳定性。
[0209]
实施例24:晶型CS1和无定形的溶剂残留研究
[0210]
分别测试本发明晶型CS1和无定形固体的溶剂残留量。测试结果表明,本发明晶型CS1几乎无溶剂残留,而无定形固体中四氢呋喃的溶剂残留量为54600ppm。根据国际协调会(ICH)关于残留溶剂的指导原则,四氢呋喃属于药品中第二类溶剂,溶剂残留量不得超过720ppm。可见无定形固体中四氢呋喃溶剂的残留量明显超过ICH规定的限度,不适合直接作为药用原料药。
[0211]
晶型CS2的性质研究
[0212]
实施例25:晶型CS2与无定形的引湿性对比
[0213]
称取本发明晶型CS2与无定形各约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表14所示。
[0214]
表14
[0215]
[0216]
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则,实验条件:25℃±1℃,80%相对湿度):
[0217]
潮解:吸收足量水分形成液体
[0218]
极具引湿性:引湿增重不小于15.0%
[0219]
有引湿性:引湿增重小于15.0%但不小于2.0%
[0220]
略有引湿性:引湿增重小于2.0%但不小于0.2%
[0221]
无或几乎无引湿性:引湿增重小于0.2%
[0222]
晶型CS2在80%RH条件下引湿性增重为0.86%,属于略有引湿性,而无定形在80%RH条件下引湿性增重为2.07%,属于有引湿性。晶型CS2引湿性优于无定形。
[0223]
实施例26:晶型CS2的稳定性研究
[0224]
晶型CS2置于25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度下敞口放置7个月,后取样测其XRPD,并用高效液相色谱仪(HPLC)进行纯度测试,结果如表15所示。
[0225]
表15
[0226]
[0227]
结果表明,晶型CS2在25℃/60%RH和40℃/75%RH条件下至少可稳定7个月,且纯度基本不变。可见,晶型CS2在长期和加速条件下均可保持良好的物理和化学稳定性。
[0228]
实施例27:晶型CS2的动态溶解度研究
[0229]
模拟胃肠道液体例如SGF(模拟胃液)、FaSSIF(模拟禁食状态肠液)、FeSSIF(模拟进食喂食状态肠液)属于生物相关介质,此类介质能更好地反映胃肠道生理环境对药物释放产生的影响,在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。
[0230]
取20mg本发明的晶型CS2分别溶于1.5mL的SGF、1.5mL的FaSSIF和1.5mL的FeSSIF配制成饱和溶液,平衡1小时、4小时和24小时后分别用高效液相色谱法测试饱和溶液中样品的含量(mg/mL),结果如表16所示。结果表明晶型CS2在SGF、FeSSIF和FaSSIF中均具有良好的溶解度。
[0231]
表16
[0232]
[0233]
实施例28:晶型CS2和无定形的溶剂残留研究
[0234]
分别测试本发明晶型CS2和无定形固体的溶剂残留量。测试结果表明,本发明晶型CS2几乎无溶剂残留,而无定形固体中四氢呋喃的溶剂残留量为54611ppm。根据国际协调会(ICH)关于残留溶剂的指导原则,四氢呋喃属于药品中第二类溶剂,溶剂残留量不得超过 720ppm。可见无定形固体中四氢呋喃溶剂的残留量明显超过ICH规定的限度,不适合直接作为药用原料药。
[0235]
晶型CS3的性质研究
[0236]
实施例29:晶型CS3与无定形的引湿性对比
[0237]
称取本发明晶型CS3与无定形各约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表17所示。
[0238]
表17
[0239]
[0240]
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则,实验条件:25℃±1℃,80%相对湿度):
[0241]
潮解:吸收足量水分形成液体
[0242]
极具引湿性:引湿增重不小于15.0%
[0243]
有引湿性:引湿增重小于15.0%但不小于2.0%
[0244]
略有引湿性:引湿增重小于2.0%但不小于0.2%
[0245]
无或几乎无引湿性:引湿增重小于0.2%
[0246]
晶型CS3在80%RH条件下引湿性增重为0.24%,属于略有引湿性,而无定形在80%RH条件下引湿性增重为2.07%,属于有引湿性。晶型CS3引湿性优于无定形。
[0247]
实施例30:晶型CS3的稳定性研究
[0248]
晶型CS3置于25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度下敞口放置7个月,后取样测其XRPD,并用高效液相色谱仪(HPLC)进行纯度测试。25℃/60%相对湿度放置前后的XRPD叠图如图18所示,40℃/75%相对湿度放置前后的XRPD叠图如图19所示,结果如表18所示。
[0249]
表18
[0250]
[0251]
[0252]
结果表明,晶型CS3在25℃/60%RH和40℃/75%RH条件下至少可稳定2个月,且纯度基本不变。可见,晶型CS3在长期和加速条件下均可保持良好的物理和化学稳定性。
[0253]
实施例31:晶型CS3的动态溶解度研究
[0254]
模拟胃肠道液体例如SGF(模拟胃液)、FaSSIF(模拟禁食状态肠液)、FeSSIF(模拟进食喂食状态肠液)属于生物相关介质,此类介质能更好地反映胃肠道生理环境对药物释放产生的影响,在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。
[0255]
取20mg本发明的晶型CS3分别溶于1.5mL的SGF、1.5mL的FaSSIF和1.5mL的FeSSIF配制成饱和溶液,平衡1小时、4小时和24小时后分别用高效液相色谱法测试饱和溶液中样品的含量(mg/mL),结果如表19所示。结果表明晶型CS3在SGF和FeSSIF中具有良好的溶解度。
[0256]
表19
[0257]
[0258]
实施例31:晶型CS3的研磨稳定性研究
[0259]
将晶型CS3置于研钵中,手动研磨5分钟,研磨前后进行XRPD测试。测试结果如图20所述(下图为研磨前,上图为研磨后),结果表明,研磨前后晶型CS3未发生改变,具有良好的研磨稳定性。
[0260]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。

权利要求书

[权利要求 1]
一种CF-101的晶型CS1,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2θ值为13.2°±0.2°、18.7°±0.2°、21.8°±0.2°处具有特征峰。
[权利要求 2]
根据权利要求1所述的晶型CS1,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2θ值为23.6°±0.2°、26.6°±0.2°、24.0°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰。
[权利要求 3]
根据权利要求1所述的晶型CS1,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2θ值为25.2°±0.2°、16.9°±0.2°、34.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰。
[权利要求 4]
一种权利要求1中所述晶型CS1的制备方法,其特征在于: 1)将CF-101加入到水与腈类或水与酮类的混合溶剂体系中,室温条件下搅拌得到;或 2)通过反溶剂添加法得到:将CF-101溶解在正溶剂中得到正溶剂溶液,后将反溶剂缓慢滴加到正溶剂溶液中,室温搅拌析晶得到。
[权利要求 5]
根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述方法1)中腈类溶剂为乙腈,酮类溶剂为丙酮。
[权利要求 6]
根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述方法2)中正溶剂为环醚类、酮类或亚砜类溶剂,反溶剂为水。
[权利要求 7]
根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述环醚类溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环,酮类溶剂为N-甲基吡咯烷酮,亚砜类溶剂为二甲亚砜。
[权利要求 8]
一种CF-101的晶型CS2,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2θ值为20.9°±0.2°、18.4°±0.2°、10.7°±0.2°、6.9°±0.2°处具有特征峰。
[权利要求 9]
根据权利要求8所述的晶型CS2,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2θ值为25.5°±0.2°、24.0°±0.2°、24.9°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。
[权利要求 10]
一种权利要求8所述晶型CS2的制备方法,其特征在于: 1)将CF-101加入醇类、腈类、酮类、环醚类、亚砜类、酯类的单一溶剂或混合溶剂体系中溶清,在5-60℃温度下挥发得到;或 2)将CF-101的水合物或溶剂合物通过加热至脱水或脱溶剂的温度,可得到晶型CS2。
[权利要求 11]
根据权利要求12所述的制备方法1),其特征在于,所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇,腈类溶剂为乙腈,酮类溶剂为丙酮,环醚类溶剂为四氢呋喃,亚砜类溶剂为二甲亚砜,酯类溶剂为乙酸乙酯,所述挥发温度为50℃±5℃。
[权利要求 12]
根据权利要求10所述的制备方法2),其特征在于,所述水合物为本发明的晶型CS1,所述溶剂合物为本发明的晶型CS3或晶型CS4。
[权利要求 13]
一种CF-101的晶型CS3,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2θ值为13.9°±0.2°、21.0°±0.2°、5.7°±0.2°处具有特征峰。
[权利要求 14]
根据权利要求13所述的晶型CS3,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2θ值为18.9°±0.2°、20.5°±0.2°、6.7°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰。
[权利要求 15]
根据权利要求13所述的晶型CS3,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2θ值为8.2°±0.2°、25.8°±0.2°、15.7°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰。
[权利要求 16]
一种权利要求13所述晶型CS3的制备方法,其特征在于,将CF-101加入醋酸或醋酸与水的体积比为20:1-1:20的混合体系中,在20-50℃温度下搅拌得到。
[权利要求 17]
根据权利要求16所述的制备方法,其特征在于,所述醋酸与水的体积比为2:1,所述搅拌温度为室温。
[权利要求 18]
一种药物组合物,所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1所述的晶型CS1或权利要求8所述的晶型CS2或权利要求13所述的晶型CS3或它们的任意混合及药学上可接受的载体、稀释剂或辅料。
[权利要求 19]
权利要求1所述的晶型CS1或权利要求8所述的晶型CS2或权利要求13所述的晶型CS3或它们的任意混合在制备A3腺苷受体激动剂药物制剂中的用途。
[权利要求 20]
权利要求1所述的晶型CS1或权利要求8所述的晶型CS2或权利要求13所述的晶型CS3或它们的任意混合在制备治疗风湿性关节炎、银屑病、骨关节炎和青光眼药物制剂中的用途。

附图

[ 图 1]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 2]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 3]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 4]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 5]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 6]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 7]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 8]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 9]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 10]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 11]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 12]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 13]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 14]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 15]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 16]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 17]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 18]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 19]   [根据细则26改正 04.01.2019] 
[ 图 20]   [根据细则26改正 04.01.2019]