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1. WO2019048775 - SYSTEM FOR EVALUATING THE MATURATION OF A PREMATURE BABY

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[ FR ]

SYSTEME D'EVALUATION DE LA MATURATION D'UN BEBE

PREMATURE

1. Domaine de l'invention.

La présente invention concerne un système d'évaluation d'un niveau de maturation d'un bébé prématuré à partir d'éléments statistiques.

2. Etat de l'art.

Il est connu que le système nerveux autonome agit sur beaucoup d'organes, dont le cœur et que la variabilité cardiaque reflète l'influence du système autonome sur le cœur. La variabilité de la fréquence cardiaque, encore appelée VFC, est une mesure pratique, non-invasive et reproductible de la fonction du système nerveux autonome. Bien que le cœur soit relativement stable, les temps entre deux battements cardiaques peuvent être très différents. La VFC est la variation dans le temps de battements cardiaques consécutifs. Elle est censée correspondre à l'équilibre entre les influences sympathique et parasympathique sur le rythme intrinsèque du nœud sino-auriculaire. La mesure de la VFC est d'un grand intérêt dans la pratique médicale pour prédire et évaluer des risques cardio-métaboliques.

Chez le fœtus, l'analyse du rythme cardiaque est utile pour détecter une anomalie pouvant survenir soit lors de la grossesse, soit lors de l'accouchement. L'analyse du rythme cardiaque fœtal se base généralement sur quatre critères : le rythme de base, la variabilité de ce rythme de base, les accélérations et la présence éventuelle de ralentissement.

D'autres outils sont connus et participent à l'appréciation de la maturation du fœtus. Ainsi l'échographie obstétricale, l'échographie doppler aident à l'établissement de scores biophysiques d'évaluation d'un état fœtal.

D'autres moyens existent mais qui ont l'inconvénient d'être invasifs, tels que, par exemple, l'amniocentèse ou la ponction de sang fœtal.

Si la maturation d'un fœtus peut-être évaluée par les moyens décrits ci-avant, il est également important et appréciable de pouvoir évaluer la maturation d'un bébé après la naissance. L'appréciation de la maturation d'un nouveau-né prématuré se révèle précieuse et peut être améliorée.

3. Résumé de l'invention.

L'invention permet d'améliorer au moins certains des inconvénients de l'art antérieur en proposant un système de détermination d'un indice permettant d'évaluer objectivement la maturation des bébés.

Ainsi, l'invention concerne un système de détermination de la maturation d'un bébé comprenant un module d'échantillonnage d'un signal cardiaque du bébé (acquisition du signal électrocardiographique du bébé et sa conversion en une nouvelle série)pour produire une suite d'échantillons temporels définissant respectivement des intervalles de temps qui séparent deux battements cardiaques successifs, le système comprenant notamment :

- un module de conversion d'une pluralité d'échantillons temporels du signal cardiaque du bébé en données représentatives d'un graphe de visibilité instancié dans le système,

- un module de détermination d'au moins un indice (ou valeur) à partir des données représentatives du graphe de visibilité instancié,

- un module d'analyse adapté à la comparaison de cet au moins un indice déterminé avec un ou plusieurs indices statistiques représentatifs de la maturation d'une pluralité de bébés, et,

- un module de représentation visuelle d'une grandeur représentative d'une distance entre l'au moins un indice déterminé et les plusieurs indices statistiques prédéfinis représentatifs de la maturation d'une pluralité de bébés.

4. Liste des figures.

L'invention sera mieux comprise, et d'autres particularités et avantages apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre, la description faisant référence aux dessins annexés parmi lesquels :

- la figure 1 est un diagramme de représentation d'étapes de la méthode selon un mode de réalisation particulier et non limitatif de l'invention.

- la figure 2 représente un système adapté à la mise en œuvre de la méthode illustrée par la figure 1 , selon un mode particulier et non limitatif de l'invention.

- la figure 3 illustre le principe des graphes de visibilité astucieusement utilisé dans la méthode d'évaluation de la maturité d'un bébé selon l'invention.

5. Description détaillée de modes de réalisation de l'invention.

La figure 1 est un diagramme de représentation d'étapes d'une méthode mis en œuvre par un système conforme à l'invention.

L'étape S0 est une étape d'initialisation de la méthode au terme de laquelle un système mettant en œuvre la méthode est configuré pour opérer à partir des données représentatives d'un signal cardiaque d'un bébé constitué d'une suite d'échantillons temporels RRi définissant respectivement des intervalles de temps qui séparent deux battements cardiaques successifs. L'étape S0 constitue, outre l'initialisation et la configuration des différents éléments du système, un enregistrement et un prétraitement de signaux

analogiques prélevés au cours d'un électrocardiogramme réalisé sur le bébé sujet à une analyse visant à déterminer son degré de maturation. Les intervalles RRi sont extraits par la mise en œuvre d'un algorithme similaire à celui de Pan et Tompkins, qui détecte les complexes QRS en fonction des analyses numériques de la pente, de l'amplitude et de la largeur du signal ECG. En mettant en œuvre des coefficients de filtrage spécifiquement adaptés aux nouveaux nés. Selon un mode de réalisation particulier et non limitatif de l'invention, une fenêtre glissante de cinq minutes avec chevauchement de 50% est utilisée. Les paramètres de la variabilité cardiaque sont calculés sur des segments temporels (intervalles de temps) de cinq minutes sélectionnés comme les segments les plus stationnaires chaque trente minutes. Selon un mode de réalisation de l'invention, des filtres de Kaplan sont utilisés pour éliminer certains artefacts de la série RRi numérisée.

Au terme de la configuration que constitue l'étape S0, une suite de données RRi est enregistrée dans une mémoire du système mettant en œuvre la méthode.

L'étape S1 constitue une conversion de la pluralité d'échantillons temporels RRi ainsi rendus disponibles en mémoire en données représentatives d'un graphe de visibilité GV. Chacun des points de la série temporelle RRi est transformé en un nœud du graphe de visibilité alors instancié dans la mémoire du système. Des connectivités entre les différents nœuds sont déterminés par un critère de visibilité tel que :

Deux nœuds quelconques (f/, y) et (tj, y) deviennent connectés si un autre nœud (tk, yk) tel que ti<tk<tj remplit le critère suivant :


Le nombre de lien de (f/, v) est représenté par le degré k(i).

Un graphe de visibilité représentant une série temporelle RRi se caractérise par sa séquence de degrés (soit le nombre de liens connectés à un nœud), la moyenne de la séquence MD_V et la répartition du degré. Luque et al. [B. Luque et al, « Horizontal visibility graphs: exact results for random time séries », ArXivI 0024526 Cond-Mat Physicsphysics, févr. 2010] ont introduit la visibilité horizontale VH, qui est un sous ensemble du graphe de visibilité GV, et dans laquelle (f/, ) et (tj, y) sont connectés si :

VtK G t tj: yi > yk et y} > yk [2]

Un nouveau graphe de visibilité VD peut alors être obtenu en effectuant la différence entre les liens du graphe de visibilité GV et les liens de la visibilité horizontale VH. Ainsi, la moyenne de la séquence de VD est égale à :

MD_D = MD_V - MD_H

Selon un mode de réalisation de l'invention, du graphe de visibilité GV sont extraits des coefficients (indices) le caractérisant. Cela revient à dire qu'en fonction des connexions entre les nœuds du réseau découlant du graphe de visibilité GV on calcule un ou plusieurs indices qui caractérisent ce réseau de nœuds. Il peut s'agir de l'assortativité ASSOR ou encore de la transitivité TRANS, à titre d'exemples non-limitatifs. Cette méthode est valable dès lors que les durées d'observation sont les mêmes pour la définition des paramètres préenregistrés représentant une cohorte de bébés et le ou les indices caractérisant la maturité d'un bébé considéré isolément.

L'étape S2 est une étape de détermination d'un ou plusieurs indices qui caractérisent un réseau défini par l'ensemble des nœuds obtenus. Par exemple, des indices d'assortativité ASSOR et de transitivité TRANS sont déterminés. L'assortativité ASSOR constitue une mesure globale équivalente à la corrélation de Pearson entre les degrés de chacun des couples de nœuds, il fournit des informations sur le comportement dynamique du réseau et la

transitivité TRANS quantifie à quel point les voisins d'un nœud sont connectés et reflète donc la densité du réseau.

L'étape S3 constitue une comparaison d'au moins l'indice déterminé à l'étape S2 avec un ou plusieurs indices statistiques (ATi, Pmi, Epi) représentatifs de la maturation d'une pluralité de bébés. Selon un mode de réalisation de l'invention, les indices ATi sont des indices statistiques qui représentent une cohorte de bébés nés à terme, les indices Pmi sont des indices statistiques qui représentent une cohorte de bébés nés prématurés et les indices Epi sont des indices statistiques qui représentent une cohorte de bébés nés extrêmement prématurés. Ces indices sont appris sur une cohorte représentative d'une population de bébés, précédemment à une analyse mettant en œuvre la méthode mais ciblée sur un sujet bébé considéré isolément (visant à déterminer son degré de maturité), et en procédant selon la méthode pour chacun des sujets de la cohorte considérée.

L'étape S4 constitue une représentation visuelle d'une distance D ou d'une grandeur représentative de cette distance D entre au moins un indice déterminé et plusieurs indices prédéfinis par analyse statistique, enregistrés dans la mémoire du système.

La représentation peut être graphique, de type graphe en étoile, ou point en superposition de zones d'un espace qui sont respectivement représentatives de degrés de maturité, ou de type « bargraph » indiquant un degré de maturité entre des extrêmes « à terme » et « très prématuré », à titres d'exemples. Cette liste d'exemples étant bien évidemment non-exhaustive.

Selon un mode de réalisation particulier et non limitatif de l'invention, la méthode de représentation visuelle s'appuie sur un ou plusieurs graphes faisant apparaître un point en superposition d'une ou plusieurs zones représentatives d'un état, tel que, par exemple, un degré de pré maturation ou de maturation et rendant possible une classification ou une tendance parmi ou vers des degrés prédéterminés de maturation.

Avantageusement, la représentation utilise des graphes dits « boites à moustache » communément utilisées dans la représentation de grandeurs statistiques.

En d'autres termes, l'étape S3 constitue une comparaison des indices déterminés à l'étape S2 et qui sont obtenus par des opérations mettant en œuvre un graphe de visibilité (et le réseau de nœuds en correspondance) et des indicateurs prédéterminés et précédemment enregistrés dans la mémoire du système, décrivant la variabilité de la fréquence cardiaque (indices temporels, fréquentiels et non linéaires). Ces indices sont calculés à partir de cohortes de bébés prématurés et de bébés dont certains sont nés à terme, représentatifs de la population en termes de maturation, avant l'analyse décrite selon la méthode de l'invention appliquée à un sujet nouveau-né considéré isolément.

L'étape S4 constitue une représentation visuelle d'une distance D ou d'une grandeur représentative de cette distance D entre le ou les indices déterminés par la méthode selon l'invention et un ensemble déterminé d'indices similaires prédéfinis et préenregistrés.

Selon un mode de réalisation particulier et non limitatif de l'invention, la méthode de représentation visuelle s'appuie sur une procédure statistique qui utilise une transformation linéaire orthogonale pour convertir l'ensemble des indices venant des bébés nés à terme en un nouvel espace où les informations sont résumées en gardant la plus grande variance, faisant apparaître une ou plusieurs zones représentatives d'un état, tel que, par exemple, un degré de pré-maturation ou de maturation. Les bébés prématurés sont ensuite projetés sur cet espace comme des individus supplémentaires en rendant possible une classification parmi des degrés prédéterminés de maturation.

Avantageusement, la représentation utilise des graphes dits « boites à moustache » communément utilisées dans la représentation de grandeurs statistiques.

Sur la figure 2, les modules représentés sont des unités fonctionnelles, qui correspondent ou non à des unités physiquement distinguables. Par exemple, ces modules ou certains d'entre eux sont regroupés dans un unique composant, ou constitués des fonctionnalités d'un même logiciel. A contrario, selon d'autres modes de réalisation, certains modules sont composés d'entités physiques séparées.

La figure 2 représente un système SYS de détermination de la maturation d'un bébé à partir d'un échantillonnage d'un signal cardiaque du bébé sujet à l'analyse. Le système SYS comprend une unité de contrôle adaptée à la réalisation d'opérations classiques d'acquisition et de traitements de signaux et de données analogiques et numériques, d'opérations de calcul d'analyse numérique et statistique ainsi qu'à toute autre opération classiquement effectuée par un ordinateur. L'unité de contrôle et d'analyse CTRL comprend un ou plusieurs microcontrôleurs internes ainsi qu'une interface de connexion à un bus partagé rapide, bidirectionnel et multiplexé BUS1 . Le système SYS comprend également un module ADC de conversion de signaux analogiques en données numériques, un module CONVERTER d'analyse numérique et de calcul configuré pour la mise en œuvre d'opérations sur des données instanciant un ou plusieurs graphes de visibilités, un module COMPAR configuré pour la comparaison d'indices ou indicateurs déterminés avec des indices ou indicateurs statistiques préalablement enregistrés dans le système SYS, un module mémoire de travail MEM adapté au stockage temporaire de données utiles à des opérations statistiques ainsi qu'un module de mémoire non-volatile adapté au stockage de codes logiciels correspondant à des programmes et algorithmes ainsi qu'à des données statistiques prédéfinies, préenregistrées et issues d'opérations statistiques antérieures à la mise en œuvre de la méthode selon l'invention. Le module ADC est en capacité de convertir des signaux analogiques en provenance d'une pluralité de sondes P1 , P2, ... Pn utilisées pour la réalisation d'électrocardiogrammes, et en particulier adaptés à la pratique d'électrocardiogrammes sur un nouveau né. Le module ADC comprend également un ou plusieurs filtres configurés pour l'élimination de bruits parasites lors de séquences d'enregistrement de signaux constituant un électrocardiogramme. Bien évidemment, le système SYS comprend également l'ensemble des éléments habituels d'un système à microcontrôleur, tels que, à titre d'exemples non-limitatifs, des circuits d'alimentations, des interfaces de puissance, un ou plusieurs circuits d'horloges, un ou plusieurs circuits de remise à zéro, des ports d'entrées-sorties, des entrées d'interruptions, des modules de gestion de partages de bus et de modules mémoires.

Le système SYS comprend enfin un module d'affichage DISP comprenant un écran haute-résolution adapté à la représentation d'objets graphiques et textuels, en couleur, et pourvu d'une interface de sortie audio comprenant un dispositif générateur de sons.

L'ensemble des éléments constituant l'architecture du cœur numérique du système SYS n'est pas décrit ici plus en détails, car bien connu de l'homme du métier des dispositifs numériques de traitement du signal et du calcul, et dans le mesure où ces éléments ne sont pas utiles à la compréhension de l'invention présentée.

Lorsque le système SYS est utilisé pour la mise en œuvre de la méthode selon l'invention, des signaux analogiques représentatifs des battements cardiaques d'un bébé prématuré sont relevés lors d'un électrocardiogramme et transmis au module ADC par l'intermédiaire des sondes P1 , P2, ... Pn. Ces signaux sont alors traités par le modules ADC et convertis en une suite d'échantillons temporels RRi définissant respectivement des intervalles de temps qui séparent deux battements cardiaques successifs d'un bébé prématuré, sujet à une analyse en vue de déterminer son degré de maturation. Les échantillons temporels RRi sont stockés dans une zone de la mémoire vive MEM réservée à cet effet.

Le module de conversion CONVERTER traduit ensuite la pluralité d'échantillons temporels RRi en données représentatives du graphe de visibilité GV précédemment décrit et détermine au moins un indicateur à partir de ces données. Le module COMPAR opère des comparaisons entre au moins l'indicateur prédéterminé et un ou plusieurs indices statistiques représentatifs de la maturation d'une pluralité de bébés dont certains sont nés à terme, ces indices statistiques étant préenregistrés dans une zone dédiée de la mémoire NVMEM non-volatile. Chacun des modules CONVERTER, COMPAR et DISP comprend sa propre unité de contrôle et de traitement, similaire à celle déjà décrite et implémentée dans le module CTRL. Le module CTRL opère cependant une supervision de l'ensemble des opérations du système en exécutant notamment les algorithmes correspondants à partir de routines exécutables dont le code est stocké en mémoire non-volatile NVMEM.

Une fois que les opérations précédemment décrites ont étés successivement réalisées sous contrôle logiciel et par la mise en œuvre du module de contrôle CTRL, le module de représentation visuelle DISP procède à l'affichage d'une grandeur représentative d'une distance D déterminée par le module COMPAR entre au moins l'indice déterminé par le module CONVERTER travaillant sur le graphe de visibilité et les plusieurs indices statistiques préenregistrés.

Avantageusement, le module DISP affiche un ou plusieurs graphes permettant de positionner un point définissant la maturation du bébé prématuré sujet à l'analyse par rapport à un ensemble de points représentatifs de niveaux de maturation prédéterminés et préenregistrés dans le système.

Selon une variante, le module DISP, sous contrôle du module CTRL, affiche le niveau de maturation déterminé par la méthode et associé au bébé sujet de l'analyse en surbrillance sur une échelle de valeurs de maturation prédéfinie.

La figure 3 comprend deux représentations schématiques des graphes de visibilité tels qu'utilisés par la méthode décrite.

Le côté gauche de la figure 3, référencé a) illustre un graphe de visibilité verticale. Deux points arbitraires (f/,yv) et {tj,yj) de la série temporelle deviendront deux nœuds connectés du graphe (réseau de nœuds) associé si un point arbitraire (f/c,y¾) placé entre eux remplit le critère suivant:

yk < y. + ( . - yj) y r

Le côté droit de la figure 3, référencé b) illustre un graphe de visibilité horizontale pour lequel deux points arbitraires (f/,yy) et (f,,yy) de la série temporelle deviendront deux nœuds connectés du graphe (réseau de nœuds) associé s'ils sont plus grands que tous les points qui sont entre eux.

La condition de visibilité est donc la suivante:

Vc e [a, b] ya > yc et yb > yc

D'autres paramètres peuvent être calculés avec la méthode des graphes de visibilité, qui sont les degrés de distribution. De façon théorique, un degré de distribution DD est la probabilité qu'un point quelconque ait un indice de visibilité x. Pour le calculer on compte le nombre de points ayant x pour degré de visibilité et on le divise par le nombre total de points.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention ces degrés ont été calculés pour des fenêtres temporelles d'analyse de trente secondes.

Il est alors possible d'obtenir un tableau de DD pour chaque fenêtre d'analyse, soit par exemple cent vingt tableaux pour une heure d'enregistrement. Ces tableaux renvoient le décompte des indices et non une probabilité. Les données disponibles sont alors multipliées par un coefficient afin de normaliser les résultats sur la base d'un enregistrement d'une heure.

Ainsi, à partir de ces graphes de visibilité et des réseaux de nœuds correspondants sont calculés des indices de visibilité tels que, à titre d'exemple, l'assortativité ASSOR, la transitivité TRANS ou le degré moyen de la séquence. Avantageusement ces indices constituent une estimation précieuse des propriétés dynamiques du réseau complexe formé par la variabilité cardiaque du sujet soumis à une analyse par la mise en œuvre de la méthode selon l'invention.

L'assortativité ASSOR et la transitivité TRANS sont définies tel que :

La transitivité TRANS peut être exprimée par :

\Tri(G) \

r(G) =

\Tri(N) \

Tri(G) étant l'ensemble de tous les triangles dans le graphe GV et Tri(N) étant l'ensemble de tous les triangles possibles en considérant tous les noeuds du graphe GV.

L'assortativité ASSOR peut être exprimée par :


M-i∑;§0f ∑i| 'i+fei)]

ji et ki étant les degrés des nœuds à la fin du ième lien, avec /' = 1 ,

., M lien.

Un degré est le nombre de liens à chaque nœud.

Pour chaque lien (/' ) il y a deux nœuds qui y sont connectés et ji est le degré du premier nœud et ki est le degré de l'autre nœud.

Les modes de calculs des indices ainsi appliqués ne sont pas décrits plus en détails car bien connu de l'homme du métier des opérations statistiques et de la théorie des graphes et n'étant pas en eux-mêmes utiles à la compréhension de l'invention.

Selon une variante du mode de réalisation de l'invention, l'échantillonnage d'un signal cardiaque d'un sujet (bébé), constitué d'une suite d'échantillons temporels (RRi) et définissant respectivement des intervalles de temps qui séparent deux battements cardiaques successifs, est remplacé par un échantillonnage de signaux représentatifs d'ondes d'origine cérébrale (encore appelés signaux électro-encéphalographiques). Cet échantillonnage représentatif d'ondes d'origine cérébrale est réalisé au moyen de capteurs adaptés à la mesure de type EEG (électro-encéphalogramme) par électrodes en argent placées sur le cuir chevelu, à titre d'exemple. Les signaux bruts obtenus par les capteurs EEG sont alors filtrés numériquement par un filtre coupe-bande à 50 Hz, puis par filtre passe-bande (0,53 Hz à 30 Hz). En d'autres termes, la séquence d'échantillons temporels (RRi) dérivés du signal ECG est remplacée par un signal EEG ainsi filtré. Selon cette variante, une analyse des échantillons (RRi) est opérée sur une période d'environ 2 minutes et il est déterminé, par la mise en œuvre de méthode du graphe de visibilité sur ces échantillons (RRi), un nombre de pics visibles à partir du nœud central d'une fenêtre, pour des fenêtres successives de durée prédéterminée de 250 ms.

Pour chacun des calculs successifs de visibilité ainsi réalisé, la fenêtre est décalée d'un échantillon. Il est ensuite obtenu un indice moyen de visibilité, sur la durée de l'échantillonnage EEG, en calculant une valeur moyenne des indices de visibilité respectivement attribués aux différentes fenêtres, lequel indice moyen de visibilité est représentatif de la maturité d'un bébé. Avantageusement, il est constaté que plus l'enfant sur lequel est réalisé l'échantillonnage EEG est mature, plus la valeur de l'indice moyen de visibilité calculé diminue.

Avantageusement, il est ainsi possible, par exemple, d'estimer la date de conception d'un fœtus.

Selon un mode de réalisation de l'invention, le nombre de points considéré par fenêtre est égal à 64.

Selon un mode de réalisation de l'invention, des points considérés dans une fenêtre peuvent être obtenus par interpolation à partir d'échantillons mesurés.

Selon des variantes, la durée d'une fenêtre peut être comprise entre 50 ms et 1 seconde.

Avantageusement, le signal cardiaque ECG est scruté aux fins de définir des périodes propices à une analyse du signal d'origine électro-encéphalographique. En effet, une analyse du signal cardiaque ECG permet de définir des moments pour lesquels le sujet (bébé) est calme, ce qui permet d'accroître l'efficacité d'une analyse selon la variante de mode de réalisation pour laquelle les échantillons RRi sont des échantillons du signal d'origine encéphalique.

Selon un mode de réalisation de l'invention, au moins deux indices respectivement issus d'une première analyse à partir du signal ECG et d'une seconde analyse à partir du signal EEG sont combinés de sorte à optimiser la performance de la méthode d'évaluation de la maturation d'un bébé selon l'invention.

L'invention ne se limite pas aux seuls modes de réalisation décrits précédemment mais concerne également toute méthode de détermination de la maturation d'un bébé comprenant une conversion d'échantillons temporels en données représentatives d'un graphe de visibilité (GV), une détermination d'au moins un indice à partir de données représentatives de ce graphe de

visibilité, une comparaison de l'au moins un indice ainsi déterminé avec un ou plusieurs indices statistiques représentatifs de la maturation d'une pluralité de bébés et une représentation visuelle d'une distance entre le au moins un indice déterminé et les plusieurs indices statistiques, ainsi que tout système mettant en œuvre une telle méthode.

Selon une variante, la représentation de la distance déterminée peut être sonore.