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1. (WO2019007912) METHOD FOR ADJUSTING AN APPARATUS FOR THE TREATMENT USING NUCLEAR SPIN RESONANCES
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Verfahren zur Einstellung eines Gerätes zur Behandlung mit Kernspinresonanzen

Beschreibung

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einstellung, der gezielten Kontrolle, Werteerfassung, Nachregulierung und insbesondere Eichung, eines Gerätes zur Behandlung mit

Kernspinresonanzen. Weiter betrifft die Erfindung ein Gerät zur Behandlung mit Kernspinresonanzen, ein

Behandlungssystem sowie die Verwendung von

Kernspinresonanzen, insbesondere zu therapeutischen und kosmetischen Zwecken.

Hintergrund der Erfindung

Die Verwendung von Kernspinresonanzgeräten zur Erzielung von therapeutischen und kosmetischen Wirkungen ist bekannt.

Die therapeutische Wirkung bei der Behandlung von

menschlichem oder tierischem Gewebe mit Kernspinresonanzen ist bereits in der europäischen Patentschrift EP 1 089 792 Bl (Patentinhaber Axel Muntermann) beschrieben.

Bei dem unter der Handelsbezeichnung MBST® betriebenen Therapiegeräten handelt es sich um Geräte, bei denen ein Magnetfeld mit homogener Feldstärke in der Behandlungszone von einem senkrecht eingestrahlten Wechselfeld überlagert wird, um in der Behandlungszone Kernspinresonanzen zu erzielen. Bei entsprechender Abstimmung der Frequenz des Wechselfeldes auf die Feldstärke des senkrecht stehenden homogenen Feldes können Kernspinresonanzen in der

Behandlungszone erzeugt werden. Die Feldstärke des

homogenen Magnetfeldes wird mit einer Modulationsfrequenz fm moduliert und setzt sich so aus einem Sockelbetrag und einem sich verändernden Modulationsbetrag zusammen.

Aufgrund der Modulation wird bei jedem Durchlauf einmal die Larmor-Bedingung erreicht, so dass zyklisch

Kernspinresonanzen im Behandlungsvolumen erzeugt werden.

Inhomogenitäten des statische Grundfeldes Bo werden über den Weg der Adiabatic Fast Passage (AFP) ausgeglichen, die für die Umkehrung von Kernspin-Orientierungen sorgt.

Über eine in die Behandlungseinheit eingebrachte

Empfängerspule mit elektronischer Überwachungselektronik kann die ordnungsgemäße Funktion des

Kernspinbehandlungsfeldes , die Behandlungsparameter,

Kompensation von beeinflussenden Störfaktoren wie Metalle im Behandlungsbereich, Veränderungen in der Feldstärke und Intensität der in den Körper eingebrachten Energiedosis, der benötigten Resonanzbedingungen und sonstige

vorbestimmte wichtige Prüfparameter optisch und akustisch überwacht und für Nachregulierungsprozesse der Qualität, der Effektivität und der Sicherheit genutzt werden.

Es hat sich herausgestellt, dass mittels der Behandlung mit Kernspinresonanzen sowohl kosmetische, wie beispielsweise bei der Behandlung von Bindegewebeschwäche der Haut und Cellulite, als auch therapeutische Effekte in allen

Bereichen gestörter oder degenerativer Zellfunktionen im Bereich der Gelenke des Knochens, der Organe, Bänder, Muskel, Sehnen sowohl in der nachoperativen Wundheilung, Hautverbrennungen, der Stoffwechsel- bzw.

Durchblutungsstörung im Bereich des Knochens, der Frakturheilung, etc. als auch in anderen regenerationsfähigen Bereichen erzielt werden können.

Körpereigene Signale und elektrische Prozesse nehmen in der Wissenschaft einen immer größeren Stellenwert ein. Das ureigenste Signal ist zum Beispiel das EKG oder das EEG.

Studien zeigen, das piezoelektrische Prozesse im Bereich der Zellregeneration zwingend notwendig (ATP) sind um gestörte Zellfunktion auszugleichen oder zu erhalten

( Steinecker-Frohnwieser B, Weigl L, Weberhofer G, Kullich W, Kress HG. The Influence of Nuclear Magnetic Resonance Therapy (NMRT) and Interleukin ILl-b Stimulation on Cal 78 Chondrosarcoma Cells and C28/I2 Chondrocytes. J Orthopedics Rheumatol. 2014,-1(3): 9).

Fehlen diese oder werden diese nur noch unzureichend erzeugt (fehlende Bewegungsenergie durch Druck- und

Zugprozesse) stellen sich Degenerationseffekte ein, die durch eingekoppelte Kernspinresonanzfelder sehr effektiv und wirkungsvoll ausgeglichen werden können.

Grundlegend hierfür ist die Einhaltung der Übertragungswege in Resonanz bis zum Regenerationsort der ausgewählten

Zellgruppe (Knorpel-, Knochen-, Haut-, Organzellen etc.)

Studien erbrachten den Nachweis, dass durch die

Überwachungs- und Regelelektronik des

Kernspinresonanzverfahrens der Sauerstoffgehalt (Hypoxie) und die ATP der Zellen nach Kernspinresonanzbehandlungen hochsignifikant gesteigert (siehe Steinecker-Frohnwieser et al . ) , je nach Steuermuster die Zellteilungsrate

beschleunigt oder verlangsamt werden kann (N. Budny; Korn. Leiter Prof. Dr. med. D. Palmes, Prof. Dr. med. Dipl.-Ing.

H.U. Spiegel; Inaugural-Dissertation zur Erlangung des doctor rerum medicinalium der Medizinischen Fakultät der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster, Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Abteilung Chirurgische Forschung, Universitätsklinikum Münster, Deutschland;

Oktober 2015) .

Ausschlaggeben für den gezielten Behandlungserfolg mit Kernspinresonanz ist präzise Ermittlung des

Zellresonanzfensters der einzelnen zu regenerierenden Zellgruppen .

Unterschiedliche Zellgruppen haben unterschiedliche niederfrequente Resonanzansprechmuster, was bei

Behandlungen mit Kernspinresonanz genutzt wird.

Ein Schwerpunkt derzeitiger Behandlungen mit

Kernspinresonanzen sind Schmerzpatienten, welche unter degenerativen Veränderungen des Stütz- und

Bewegungsapparates wie Gelenkarthrose, Osteoporose sowie Sport- und Unfallverletzung leiden.

So beschreibt beispielsweise der Artikel: KULLICH W., J. OVERBECK, H. U. SPIEGEL (2013) : One-year-survey with multicenter data of more than 4,500 patients with

degenerative rheumatic diseases treated with therapeutic nuclear magnetic resonance. J Back Musculoskelet Rehabil 26, 93-104, eine signifikante Verbesserung der

Schmerzsymptomatiken bei Rheuma-Patienten durch die

Behandlung mit der MBST®-Kernspinresonanztherapie .

Die MBST®-Therapiesysteme arbeiten mit geringeren

Feldstärken als die für die Diagnose verwendeten

bildgebenden Kernspinresonanz-Tomographen. Es hat sich aber überraschenderweise herausgestellt, dass gerade bei derartigen, mit niedrigen Feldstärken arbeitenden Systemen gute Behandlungserfolge erreichbar sind.

Es hat sich weiter herausgestellt, dass die Wirksamkeit der Behandlung u.a. auch von der Modulationsfrequenz des homogenen Feldes, der Anzahl der Behandlungen, der

Behandlungsdauer und von den Intervallen, also dem Abstand zwischen mehreren Behandlungen, abhängig ist.

Je nach Indikation wurden derartige Parameter anfangs empirisch bestimmt, um optimale Behandlungsparameter zu ermitteln, zu bestätigen und somit die Wirksamkeit der MBST®-Therapie weiter zu verbessern sowie die

Indikationsbreite der Anwendung zu erweitern.

Aufgabe der Erfindung

Der Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Einstellung, insbesondere der gezielten

Kontrolle, Werteerfassung, Nachregulierung und Eichung, eines Gerätes zur Behandlung mit Kernspinresonanzen

bereitzustellen, bei welchem sich die Geräteparameter in Abhängigkeit der Indikation auf einfachere und

wirkungsvollere Weise genauer einstellen lassen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung wird bereits durch ein Verfahren zur Einstellung eines Gerätes zur Behandlung mit

Kernspinresonanzen, durch ein Behandlungssystem sowie durch die Verwendung von Kernspinresonanzen nach einem der unabhängigen Ansprüche gelöst.

Bevorzugte Ausführungsformen und Weiterbildungen der

Erfindung sind dem Gegenstand der abhängigen Ansprüche, der Beschreibung sowie den Zeichnungen zu entnehmen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einstellung, insbesondere der gezielten Kontrolle, Werteerfassung,

Nachregulierung und insbesondere ein Verfahren zur Eichung, eines Gerätes zur Behandlung mit Kernspinresonanzen.

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf Geräte zur Erzeugung von Kernspinresonanzen, bei denen magnetische Felder mit einer Feldstärke von weniger als 50 Gauß, besonders bevorzugt von weniger als 30 Gauß, und

Modulationsfrequenzen fm von weniger als 100 Hz erzeugt werden .

Die Frequenz des senkrecht eingestrahlten Wechselfeldes beträgt vorzugsweise weniger als 100 kHz und besonders bevorzugt weniger als 50 kHz.

Die Modulationsfrequenz fm liegt vorzugsweise zwischen 1 und 100 Hz.

Gemäß der Erfindung wird der Einfluss der Behandlung mit Kernspinresonanzen auf die zelluläre Uhr eines Benutzers und/oder den Chronotyp eines Benutzers bestimmt und wobei basierend darauf das Gerät zur Behandlung mit

Kernspinresonanzen eingestellt.

Gemäß der Erfindung kann auch eine humane Zellkultur oder eine Zellkultur tierischen Ursprungs einer Behandlung mit Kernspinresonanzen ausgesetzt werden und es wird der

Einfluss der Behandlung mit Kernspinresonanzen auf die zelluläre Uhr der Zellen der Zellkultur bestimmt.

Insbesondere können Zellkulturen humanen Ursprungs, wie beispielsweise Leberzellen oder Knorpelzellen verwendet werden.

Studien Im Bereich der Leberregeneration zeigen, dass durch Veränderung der Behandlungsparameter die Zellteilungsrate sowohl verlangsamt oder auch beschleunigt werden kann

(siehe N. Budny, Spiegel et al . ) . Während der Zellteilung wurden Botenstoffe beobachtet die die Zellteilung und somit die Regeneration entscheidend beschleunigt können.

Um das Gerät einzustellen, insbesondere zu eichen, wird der Einfluss der Behandlung mit Kernspinresonanzen auf die zirkadiane Uhr des jeweiligen Zelltyps bestimmt. Dafür werden die Parameter, mit denen die Behandlung durchgeführt wird, variiert und in Abhängigkeit des Einflusses auf die zirkadiane Uhr werden die Parameter zur Behandlung

eingestellt.

Es ist auch bekannt, dass alle Licht lebenden Organsimen und damit auch der Mensch eine innere zirkadiane Uhr

besitzen, die es auf zellulärer Ebene durch

transkriptioneile und metabolische Prozesse ermöglicht, die Zeiterfassung ohne äußere Reize wie Licht über mehrere Tage beizubehalten. Diese zirkadiane Uhr steht in

wechselseitiger Beziehung mit dem Hypoxie- Signalweg. Es ist bekannt, dass der Hypoxie-induzierte Faktor 1 (Hif-l ) unter anderem für die Expression von Erythropoetin

verantwortlich ist, ebenso wie für den stark veränderten Stoffwechsel in Anpassung an geringe

Sauerstoffkonzentrationen, hier ist vor allem der

Glukosestoffwechsel zu erwähnen.

Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl von Genen, die von Hif-1 reguliert werden und in vielen Schaltkreisen der Zelle eine Rolle spielen, wie beispielsweise bei der

Zellvermehrung, der Apoptose oder der Gefäßneubildung.

Diesbezüglich wird insbesondere auf folgende Publikationen verwiesen :

Egg, M. ; Paulitsch, M. ; Ennemoser, Y . ; Wüstenhagen, A. ; Schwerte, . ; Sandbichler, A. M. ; Fiechtner, B . ; Röblitz, L . ; Prem, C . ; Pelster, B. (2014): Chronodisruption

increases cardiovascular risk in zebrafish via reduced clearance of senescent erythrocytes . In : CHRONOBIOLOGY

INTERNATIONAL 31/5, S. 680 - 689. (DOI).

Egg, M. ; Röblitz, L . ; Hirayama, J.; Schwerte, T . ;

Folterbauer, C . ; Rurz, A. ; Fiechtner, B . ; Möst, M. ;

Salvenmoser, W.; Sassone- Corsi, P . ; Pelster, B. (2013): Linking oxygen to time: The bidirectional interaction between the hypoxic signaling pathway and the circadian clock. In: CHRONOBIOLOGY INTERNATIONAL 30/4, S. 510 - 529.

Pelster, B . ; Egg, M. (2015): Multiplicity of Hypoxia-Inducible Transcription Factors and Their Connection to the Circadian Clock in the Zebrafish.

In: PHYSIOLOGICAL AND BIOCHEMICAL ZOOLOGY 88/2, S. 146 -157. (DOI) .

Sandbichler, A.M. : Jansen, B . ; Peer, B.A..; Paulitsch, M. ; Pelster, B . ; Egg, M. (2018): Metabolie Plasticity Enables Circadian Adaptation to Acute Hypoxia in Zebrafish Cells. In: CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMI STRY 46/3, S. 1159 -1174. (DOI)

Die zirkadiane Uhr ist bei Säugetieren und damit auch beim Menschen hierarchisch aufgebaut und umfasst eine Region, die sich im Hypothalamus befindet, den sogenannten

Suprachiasmatischen Nukleus (SCN) , sowie periphere Uhren, die organspezifisch und/oder gewebsspezifisch sind, und zelluläre Uhren, die sich in allen Zellen eines Organismus befinden und die gemeinsam mit den peripheren Uhren vom SCN koordiniert werden. Die Synchronisation der inneren Uhr mit dem äußeren Tag/Nachtrhythmus erfolgt dabei hauptsächlich über die Information von Lichtphotonen, die über die Retina des Auges in den SCN übertragen werden und dort sowohl neuronale als auch humorale Veränderungen bewirken. In allen Licht lebenden Organismen, also auch im Menschen, werden viele physiologische Prozesse zirkadian reguliert. Hierzu gehören insbesondere Körpertemperatur, Blutdruck, Hautwiderstand und Herzaktivität, sowie Hormonsekretion oder die Organspezifische Aktivität (die Aktivität der Leber, der Niere, des Herzens, etc. unterliegt jeweils einem spezifischen Tag/Nacht Rhythmus) . Mit dem äußeren Tag/Nacht-Rhythmus synchronisierte zirkadiane Rhythmen

stellen für den Organismus einen Vorteil dar und länger andauernde Störungen dieser Synchronisation (durch

Schichtarbeit, Jetlag oder Schlafstörungen) begünstigen die Entstehung einer ganzen Reihe von Krankheiten, wie z.B. Herzkreislauferkrankungen, hormoninduzierte Tumoren,

Diabetes, Fettleibigkeit, aber auch Schmerz- und

Entzündungskrankheiten wie Arthrose.

Der vereinfachte molekulare Mechanismus der zellulären zirkadianen Uhr besteht aus mehreren Feedbackschleifen, von denen die zentrale Rückkoppelungsschleife im Folgenden beschrieben wird:

In der zentralen negativen Rückkoppelungsschleife

dimerisieren das Hirn- und Muskel-Arnt-like-Protein (Bmall) und das „Circadian locomotor Output cycles kaputl" (Clockl) Protein und binden an E-box-Promoterelemente auf der DNS ihrer Gegenspieler, den Genen Period (Perl-3) und

Cryptochrom (cryl/2) . Infolgedessen erhöht sich die

Expression der mRNA dieser Gene und damit auch die ihrer Proteinprodukte im Zytoplasma, wo beide Proteine sich aneinanderlagern und dimerisieren. Von dort aus wandern sie erneut in den Kern, wo der Protein-Komplex die

Genexpression von Clock/Bmall hemmt. Die negative

Feedbackschleife wird mit der Phosphorylierung des PER/CRY-Komplexes durch Kaseinkinase Ιε (CKIs) und durch die nachfolgende Degradation im Proteasom abgeschlossen.

Bekannte Vertreter dieser zentralen Rückkoppelungsschleife sind also die „Uhr-Gene" clockl, bmall, perl, per2, cryl und cry2.

Auf molekularer Ebene eng verflochten mit der inneren Uhr ist der Hypoxie-Signalweg und zwar sowohl z.B. im

Zebrafisch als auch bei Säugern. Da es sich also

offensichtlich bei beiden Signalwegen um sehr konservierte Prozesse handelt, ist der Rückschluss auf eine bestehende Interaktion beider Signalwege auch beim Menschen zulässig. Der Hypoxie- Signalweg wiederum spielt ebenso wie die zirkadiane Uhr selbst bei zahlreichen humanen Erkrankungen eine zentrale Rolle. Hier sind vor allem Erkrankungen zu nennen, bei denen es zu einer verminderten

SauerstoffSättigung im Gewebe kommt, wie z.B. Herzinfarkt oder Schlaganfall oder aber auch Erkrankungen wo eine erniedrigte SauerstoffSättigung unter normalen

physiologischen Bedingungen benötigt wird wie z.B. in

Gelenken. Hier wäre vor allem die Arthrose zu erwähnen, und tatsächlich wurde die Bedeutung des Hypoxie-Signalweges für die Entstehung und Progression von Arthrose bereits mehrfach untersucht und beschrieben.

Die biologisch dafür notwendigen Eiweiße, die den

Zellstoffwechsel unter Sauerstoffmangel regulieren und koordinieren, sind Transkriptionsfaktoren aus der Gruppe der Hypoxie-induzierenden Faktoren (Hif) , deren wichtigster Vertreter Hif-ΐ ist.

Beide Signalwege, die zirkadiane Uhr und der Hypoxie-Signalweg sind zudem von der verfügbaren Menge der freien Sauerstoffradikale (ROS) wechselseitig abhängig, die wiederum unter physiologischen Bedingungen sehr streng kompartimentiert und reguliert wird, und zwar durch

verschiedenste enzymatische Sauerstoffradikalfänger

(Antioxidatien) wie z.B. Katalase, Superoxiddismutase, Glutathionperoxidase oder aber auch durch die so genannten Peroxiredoxine (PRX) , niedermolekulare Eiweiße, die selbst zirkadianen Reduktions- und Oxidationszyklen unterliegen. Die Rolle der freien Sauerstoffradikale (ROS) bei

Entzündungsgeschehen und auch im natürlichen zellulären Alterungsprozess wurde bereits ausgiebig diskutiert und beschrieben und ist immer noch im Fokus aktueller

Forschung .

Es hat sich nun herausgestellt, dass die Oszillationen der zirkadianen Gene periodl und cryptochromel z.B. der

Zebrafisch- Fibroblasten Zelllinie Z3 durch eine Behandlung mit Kernspinresonanzen signifikant in ihren Phasen

verschoben werden. Diese Phasenverschiebung erfolgt dabei unter völligem Ausschluss von Licht (siehe Fig 1) . Zudem wird die Expression von Sauerstoffregulierenden Genen wie hif-la und hif-3a signifikant auf mRNA Ebene in Zellen und in ganzen Zebrafischlarven (Fig.2, A, B, E und F)

verändert, während die Isoform hif-2 überhaupt nicht beeinflusst wird (Fig.2, C und D) , was wiederum auf die spezifische und selektive Wirkung der Kernspinresonanzen auf die Hif-Isoformen hinweist. Auf Hif-la Proteinebene lässt sich in der Zellkultur ein klarer

Synchronisierungseffekt der Kernspinresonanzen auf die zirkadiane Rhythmik des Proteins erkennen (Fig.3, A und B) , der sowohl bei einer einmaligen 4-stündigen Behandlung also auch bei einer viermal wiederholten einstündigen Behandlung auftritt. Die Menge an oxidiertem Peroxiredoxin (Prx) , an freien Sauerstoffradikalen und an Hif-1 Protein (Fig.4, A, B und C) werden darüber hinaus in einer Tageszeit und Dosis abhängigen Weise in die gleiche Richtung reguliert, in diesem Fall reduziert.

Aufgrund dieser neuen Kenntnisse ist es möglich, ein Gerät zur Erzielung von Kernspinresonanzen derart einzustellen und zu verwenden, dass sich ein verbesserter

Behandlungserfolg erzielen lässt.

Beispielsweise mit einer Mikrocomputerchipkarte werden über einen Chipkartenleser die gespeicherten

Behandlungssequenzen in das Steuergerät eingelesen und sorgen für den präzisen und ordnungsgemäßen Ablauf der Kernspinresonanzbehandlung.

Mehrere mögliche aufeinanderfolgende

Behandlungszeitintervalle, die beispielsweise die auf der Chipkarte abgespeichert werden können, sorgen für die optimalen Steuerungsvorgaben für das Behandlungsgerät.

Die Sequenzen auf der Mikrocomputerchipkarte, der

Behandlungsablauf und Behandlungszeit können wahlfrei verändert werden um die Resonanzeffekte während der

Behandlungszeit auszulösen. Dies ist entscheidend für das Auslösen der Resynchronisation der zirkadianen Uhr der Zellen .

Über eine in die Behandlungseinheit eingebrachte

Empfängerspule mit elektronischer Überwachungselektronik kann die ordnungsgemäße Funktion des

Kernspinbehandlungsfeldes , die Behandlungsparameter,

Veränderungen in der Feldstärke und Intensität, der in den Körper eingebrachten Energiedosis, der benötigten

Resonanzbedingungen und sonstige vorbestimmte wichtige Prüfparameter optisch und akustisch überwacht und für

Nachregulierungsprozesse der Qualität, der Effektivität und der Sicherheit genutzt werden.

Dieser Nachregulierung zur Optimierung der

Behandlungsparameter kann über eine Rückmeide- oder

Rückkopplungsschleife verwirklicht werden.

Eine weitere Überwachungselektronik misst und überwacht Temperaturveränderungen im Bereich der Haut, um

StoffWechselveränderungen zu erfassen und diese als

Optimierungsparameter in den Regel- und Kontrollprozess der Steuerelektronik des Behandlungsablaufes einzubeziehen

Insbesondere lässt sich so das Gerät derart parametrieren und verwenden, dass es zu einer Synchronisierung der zellulären zirkadianen Uhr kommt. Dies verbessert die

Wirksamkeit einer Behandlung, insbesondere die Wirksamkeit einer Behandlung von Arthrose-Patienten.

In Abhängigkeit von der jeweiligen Phase der zellulären Uhr wird insbesondere der Behandlungszeitpunkt, die

Behandlungsdauer, das Behandlungsintervall, also der

Abstand zwischen den Behandlungen, eine Modulationsfrequenz eines Feldes für einen adiabatischen Durchlauf und/oder eine Feldstärke eines von dem Gerät zur Behandlung mit magnetischen Feldern erzeugten Magnetfeldes eingestellt.

Beim Behandlungsintervall ist gemäß einer Ausführungsform der Erfindung insbesondere vorgesehen, eine Behandlung immer in einem 12- oder 24 Stunden-Rhythmus +/- 2 Stunden, durchzuführen. Andere Behandlungsintervalle sind ebenso möglich .

Das hierfür verwendete Gerät hat vorzugsweise einen

Speicher, in welchem sowohl Parametrisierungsdaten, wie Behandlungsdauer, Modulationsfrequenz fm und/oder

Behandlungsintervall sowie Patientendaten hinterlegt sind.

Basierend hierauf kann in dem Gerät ein Behandlungsplan gespeichert werden, so dass das Gerät eine Behandlung nur dann ausführt, wenn diese entsprechend des gespeicherten Behandlungsplans durchgeführt wird.

Gemäß der Erfindung wird zur Eichung des Gerätes die individuelle zirkadiane Uhr, also der Chronotyp des

Benutzers berücksichtigt.

Grundsätzlich gibt es beim Menschen zwei Chronotypen (mit verlaufenden Formen dazwischen) , den so genannten

Frühaufsteher („die Lärche") und den Spätaufsteher („die Eule") , welche physiologisch bereits charakterisiert wurden .

Hierfür bietet sich insbesondere die Messung der

Körpertemperatur, der Herzfrequenz, des Hautwiderstands und/oder des Blutdrucks über einen Zeitraum von

vorzugsweise mindestens 24, besonders bevorzugt mindestens 48 Stunden an, um so die individuelle zirkadiane Uhr des Benutzers darzustellen.

Basierend hierauf können insbesondere die

Behandlungsintervalle und/oder der optimale Zeitpunkt der Behandlung bestimmt werden.

Die Erfindung betrifft des Weiteren ein Gerät zur

Behandlung mit Kernspinresonanzen, welches mit dem

vorstehend beschriebenen Verfahren eingestellt ist.

Die Erfindung betrifft des Weiteren ein Behandlungssystem mit einem Gerät zur Behandlung mit Kernspinresonanzen. Das Behandlungssystem weist Mittel, insbesondere einen Sensor, zur Bestimmung des Chronotyps eines Benutzers auf.

Der Sensor ist gemäß einer Ausführungsform der Erfindung zur Messung der Körpertemperatur, des Blutdrucks, des Hautwiderstands und/oder der Herzfrequenz eines Benutzers ausgebildet .

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist ein

kombinierter Sensor vorhergesehen, der über einen Zeitraum von mindestens 24, vorzugsweise mindestens 48 Stunden

Körpertemperatur, Hautwiderstand und Herzfrequenz misst.

Bei einer anderen Ausführungsform wird, vorzugsweise allein, der Hautwiderstand über den genannten Zeitraum gemessen. Diesbezüglich wird auf Vidacek et al : Personality differences in the phase of the circadian rhythms : a comparison of morningness and extraversion, ERGONOMICS 1988, Vol. 31, No . 6, 873-888 verwiesen. Es ist demnach bekannt, dass allein der Hautwiderstand für eine Bestimmung des Chronotyps verwendet werden kann.

Die Berechnung des Chronotyps auf Basis der gemessenen Werte kann in einer externen Einheit, in welcher der Sensor angeordnet ist, in der Gerätesteuerung des Gerätes zur Erzeugung von Kernspinresonanzen oder in einer sonstigen externen Recheneinheit erfolgen.

Entscheidend ist, dass der Gerätesteuerung des Gerätes zur Erzeugung von Kernspinresonanzen Informationen über den Chronotyp des Benutzers zur Verfügung gestellt werden.

Gemäß einer Ausführungsform überträgt der Sensor Daten drahtlos an eine Gerätesteuerung.

Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die in einer externen Einheit, die den Sensor umfasst, gemessenen Daten gespeichert und durch Anschließen der externen Einheit, insbesondere an eine Gerätesteuerung, übertragen.

Die Informationen zum Chronotyp der Benutzer können auf einem externen Speicher, aber auch in einem Speicher der Gerätesteuerung des Gerätes zur Behandlung mit Kernspinresonanzen hinterlegt sein.

Das Gerät zur Erzeugung von Kernspinresonanzen wird vorzugsweise über einen herausnehmbaren Speicher,

insbesondere über eine komplexe Mikroprozessor-Chipkarte mit Speicherbereich, gesteuert. Durch diese werden über mehrere zeitlich veränderbare programmierbare

Programmstufen die biologischen Prozesse der Retriggerung der zirkadianen Uhr ausgelöst.

Der Behandlungsablauf ist vorzugsweise automatisiert und verläuft über mehrere zeitlich festgelegte Programmstufen.

Die Behandlungsdaten und Behandlungszeiten werden

vorzugsweise im Steuergerät zwischengespeichert um bei Stromausfall die Behandlung ohne Behandlungslücken oder Verfälschung fortführen zu können.

In einer anderen Ausführungsform werden die biologischen und elektrischen Patientendaten über Sensoren vor der

Therapie am Patienten gemessen, gespeichert, anschließend direkt für den Behandlungsablauf als Referenz- oder

Behandlungsvorgabe genutzt oder vor Therapiebeginn in das Steuergerät eingelesen.

Bei der Einstellung des Gerätes kann über die Daten des Sensors die individuelle zirkadiane Uhr des Benutzers berücksichtigt werden. Insbesondere können Behandlungszeit, Behandlungsdauer, Behandlungsintervalle und/oder die

Modulationsfrequenz fm in Abhängigkeit der übermittelten Daten des Sensors bestimmt werden.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von

Kernspinresonanzen zur Synchronisierung und/oder Neutaktung der zirkadianen Uhr der Zellen eines Benutzers. Es hat sich herausgestellt, dass insbesondere die periodl und

cryptochromel mRNA Oszillationen durch eine gezielte

Kernspinresonanzbehandlung in ihren Phasen verschoben werden und die zirkadiane Uhr dadurch synchronisiert werden kann. Des Weiteren wird auch die zirkadiane Oszillation von Hif-la Protein auf Zellebene durch Kernspinresonanzen synchronisiert. Zudem können Zeit und Dosis abhängige

Veränderungen bei Hif-1, Prx und der Menge an freien

Sauerstoffradikalen erzeugt werden, deren Bedeutung für die humane Pathophysiologie bereits erwähnt wurden (siehe oben) .

Die erfindungsgemäße Verwendung von Kernspinresonanzen bezieht sich sowohl auf eine ausschließlich kosmetische Behandlung, insbesondere die Behandlung von Cellulite, als auch auf eine therapeutische, insbesondere nachoperative, Behandlung .

Sehr effektiv und hochwirksam lässt sich das

Kernspinresonanzverfahren in allen Bereichen gestörter oder degenerativer Zellfunktionen im Bereich der Gelenke des Knochens, der Organe, Bänder, Muskel, Sehnen sowohl in der nachoperativen Wundheilung, Hautverbrennungen, der

Stoffwechsel- bzw. Durchblutungsstörung im Bereich des Knochens, der Frakturheilung, etc. als auch in anderen regenerationsfähigen Bereichen einsetzen.

Je nach gewünschtem Zweck werden gemäß der Erfindung die Parameter der Behandlung mit Kernspinresonanzen,

insbesondere der Behandlungszeitpunkt, das

Behandlungsintervall, die Behandlungsdauer und/oder die Modulationsfrequenz fm derart eingestellt bzw. eingelesen, dass sich eine maximale Phasenverschiebung oder eine minimale Phasenverschiebung, ergibt, bzw. eine bestmögliche Synchronisation der zirkadianen Uhr.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Der Gegenstand der Erfindung soll im Folgenden bezugnehmend auf die Zeichnungen Fig. 1 bis Fig. 5 näher erläutert werden .

In Fig. 1 sind die über die Zeit aufgetragenen mRNA

Kopienzahlen representativer Gene aus der zentralen

Rückkoppelungsschleife der Inneren Uhr dargestellt, die die Oszillation der Inneren Uhr wiedergeben. Gezeigt werden die Oszillationen von cryptochromel , periodl , period2 und clockl. Zu sehen ist der Vergleich der Schwingungen

zwischen scheinbehandelten Zellen und solchen, die an vier aufeinanderfolgenden Tagen zur gleichen Zeit für jeweils eine Stunde mit Kernspinresonanzen behandelt wurden.

Deutlich erkennt man die Verschiebung der Phase, die bei den Genen periodl und cryptochromel signifikant ist

(cosinor fit analysis, GraphPad Prism 6.0)

Fig.2 zeigt die Veränderungen der mRNA Konzentrationen von hif-la und hif-3a aus dem Hypoxie-Signalweg zwischen scheinbehandelten Zellen und solchen, die an vier

aufeinanderfolgenden Tagen zur gleichen Zeit für jeweils eine Stunde mit Kernspinresonanzen behandelt wurden (A und E) , bzw. die selektive Synchronisierung der mRNA-Oszillationen von hif-la und hif-3a in ganzen

Zebrafischlarven nach gleichem Behandlungsschema (B und F) , während hif-2a sowohl in Zellen als auch in ganzen

Zebrafischlarven unbeeinflusst bleibt (Fig.2, C und D) .

Fig.3 zeigt die durch Kernspinresonanzen erzeugte

Synchronisierung der zirkadianen Hif-la Protein

Oszillationen in Zebrafischzellen, einmal nach einer einstündigen Behandlung, die viermal wiederholt wurde (A) , bzw. nach einer einmaligen vierstündigen Behandlung (B) .

Fig.4 zeigt die verringerten und dosisabhängigen Mengen an oxidiertem Peroxiredoxin (A) , freien Sauerstoffradikalen (B) und Hif-la Protein (C) . Eine 4-stündige Behandlung führt im Vergleich zu einer nur einstündigen Behandlung zu einer Reduktion der Proteinmengen, bzw. der Menge an freien Sauerstoffradikalen .

Fig. 5 ist ein schematisches Flussdiagramm eines Verfahrens zur Einstellung eines Gerätes zur Behandlung mit

Kernspinresonanzen .

Fig. 6 ist eine schematische Darstellung eines Gerätes zur Behandlung mit Kernspinresonanzen.

Detaillierte Beschreibung der Zeichnungen

Bezugnehmend auf die Grafiken gemäß Fig. 1 bis Fig. 6 soll der Einfluss einer Behandlung mit Kernspinresonanzen auf verschiedene biologische Parameter erläutert werden.

In Fig. 1 und 2 ist jeweils auf der x-Achse die Tageszeit und auf der y-Achse die spezifische mRNA Kopienanzahl bezogen auf 16 ng Gesamt-RNA aufgetragen.

Verglichen wird jeweils eine scheinbehandelte

Kontrollgruppe sowie eine Zellkultur, welche an vier aufeinanderfolgenden Tagen jeweils für eine Stunde mit einem MBST®-Therapiegerät behandelt wurde. Die Behandlung erfolgte dabei jeweils zu der gleichen Tageszeit.

Hierzu wurde eine Zellkultur aus Zebrafisch-Fibroblasten verwendet .

In Fig. 1 sind die mRNA Oszillationen der Gene

cryptochromel , periodl, period2 und clockl dargestellt.

Zu erkennen ist, dass gegenüber den scheinbehandelten

Kontrollzellen die zirkadiane mRNA Oszillation der Gene periodl und cryl um ca. zwei Stunden verschoben ist. Es ist mithin gelungen, die Phasen dieser Gen- Oszillationen ohne die äußere Einwirkung von Licht zu verschieben. Es liegt ein signifikanter Unterschied der Behandlungsgruppen vor, der über eine Cosinuskurven- Anpassung (Graphpad Prism 6) statistisch belegt wurde.

Fig. 2 zeigt die mRNA Mengen der Gene hif-la, hif-2a und hif-3a im Tagesverlauf.

Zu erkennen ist, dass die Isoformen hif-la und hif-3a durch Kernspinresonanzen selektiv angesteuert werden, auf

Zellebene (A und E) und im gesamten Organismus (B und F) , während hif-2a sowohl in Zellen als auch in ganzen

Zebrafischlarven unbeeinflusst bleibt.

Fig. 3 zeigt die Hif-la Proteinmengen von Zellen im

Tagesverlauf. Zu erkennen ist, dass Kernspinresonanzen bei beiden Behandlungsvarianten (viermal eine Stunde [A] - im Vergleich zu einer einmaligen Behandlung für vier Stunden [B] ) zu einer Synchronisierung der zirkadianen Rhythmik der Hif-la Proteinexpression führt.

Fig. 4zeigt eine Abhängigkeit der Kernspinresonanzen-Wirkung von der Dosis: nur eine 4 stündige einmalige

Behandlung zeigt eine signifikante Reduktion der Mengen an oxidiertem Prx (A) , freien Sauerstoffradikalen (B) und Hif-la (C) im Gegensatz zu einer Behandlung von nur einmal einer Stunde .

Fig. 5 ist ein Flussdiagramm eines Verfahrens zur

Einstellung eines Gerätes zur Behandlung mit

Kernspinresonanzen gemäß eines Ausführungsbeispieles der Erfindung .

Zunächst wird die Phase der Inneren Uhr des Patienten über Hautwiderstand, Blutdruck, Körpertemperatur und/oder

Herzfrequenz bestimmt, also der individuelle Chronotyp ermittelt .

Basierend darauf wird Behandlungsdauer, Zeitintervall einer Abfolge von Behandlungen, Tageszeitfenster der Behandlung und/oder Modulationsfrequenz fm des Gerätes zur Behandlung mit Kernspinresonanzen in Abhängigkeit vom Chronotyp eingestellt .

Basierend auf dieser Einstellung wird eine Mehrzahl von Behandlungen vorgenommen. Es kann sich dabei sowohl um therapeutische, als auch kosmetische Behandlungen handeln.

Fig. 6 ist eine schematische Darstellung eines

erfindungsgemäßen Systems 6 zur Behandlung eines Benutzers mit Kernspinresonanzen. Das System 6 umfasst ein Gerät 1 zur Erzeugung von Kernspinresonanzen in einem zu

behandelnden Gewebe.

Das hier schematisch dargestellte Gerät 1 umfasst die

Spulen 2 und 3, welche sich in Helmholtz-Anordnung

gegenüberstehen und mittels derer ein homogenes Magnetfeld erzeugt wird, welches sich entlang der Richtung der

eingezeichneten x-Achse erstreckt.

Um eine Kernspinresonanz zu erzeugen, wird mittels der Spule 4 senkrecht zu dem von den Spulen 2 und 3 erzeugten homogenen Magnetfeld ein magnetisches Wechselfeld

eingestrahlt.

Dessen Frequenz ist so abgestimmt, dass die Larmor-Bedingung erreicht wird.

Weiter setzt sich das Feld des von den Spulen 2 und 3 erzeugten homogenen Feldes aus einem Sockelbetrag und einem Modulationsbetrag zusammen, der mittels der

Modulationsfrequenz fm, beispielsweise in Rechteckform, moduliert wird.

Durch die Modulation wird im Behandlungsvolumen bei jedem Durchlauf zumindest einmal die Resonanzbedingung erzeugt.

Das Gerät 1 umfasst einen Speicher, in welchem

Benutzerdaten, Daten zur Behandlungsdauer, zum

Behandlungsintervall und zur Modulationsfrequenz fm

hinterlegt sind.

Behandlungszeitfenster, Behandlungsdauer,

Behandlungsintervall und/oder Modulationsfrequenz werden in Abhängigkeit vom Chronotyp der zu behandelnden Person durchgeführt .

Erfindungsgemäß umfasst das System 6 Mittel zur Bestimmung des Chronotyps des Benutzers.

Im vorliegenden Fall handelt es sich dabei um einen Sensor 5, welcher Teil einer externen Einheit ist, welche am

Benutzer angebracht werden kann und, vorzugsweise drahtlos, Daten an eine Gerätesteuerung des Geräts 1 überträgt. Dies kann beispielsweise auch über das Internet erfolgen.

Der Sensor 5 kann beispielsweise Herzfrequenz,

Körpertemperatur oder Hautwiderstand über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden messen. Basierend auf den

Messwerten wird der Chronotyp des jeweiligen Benutzers bestimmt .

In Abhängigkeit von der Phase der zirkadianen Uhr des Benutzers kann nunmehr, vorzugsweise automatisiert über die Gerätesteuerung, ein Behandlungsprofil mit optimierten Behandlungsparametern erstellt werden.

Dies gilt insbesondere für die Tageszeit, bei welcher die Behandlung erfolgen soll.

Das Gerät 1 umfasst vorzugsweise eine Gerätesteuerung, welche auch den Speicher mit den genannten Daten umfasst, wobei die Gerätesteuerung vorzugsweise automatisiert, beispielsweise auf Basis eines Berechnungsprogramms oder auf Basis einer Datenbank, optimierte Behandlungsparameter errechnet und, den jeweiligen Benutzerdaten zugeordnet, in dem Speicher hinterlegt.

Durch die hierauf basierende Einstellung der Parameter des Behandlungsgerätes kann die Wirksamkeit der Behandlung mit Kernspinresonanzen auf einfache Weise verbessert werden.

Über eine Mikrocomputerchipkarte werden über einen

Chipkartenleser die gespeicherten Behandlungssequenzen in das Steuergerät eingelesen und sorgen für den gezielten und ordnungsgemäßen Ablauf der MBST®-Kernspinresonanz-behandlung .

Die Sequenzen auf der Mikrocomputerchipkarte, der

Behandlungsablauf und Behandlungszeit können wahlfrei verändert, kontrolliert und nachreguliert werden um die Resonanzeffekte während der Behandlungszeit auszulösen.

Dies ist entscheidend für die hochsignifikante Steigerung der ATP und des Hypoxiegehaltes der Zellen sowie für das Auslösen der Resynchronisation der Zirkadianen Uhr der Zellen.

Untersuchungen haben gezeigt, dass der Bereich des

Immunsystems zu einer verstärkten Abwehrhaltung gebracht werden kann und entartete Zellfunktionen dadurch eliminiert werden können.