Some content of this application is unavailable at the moment.
If this situation persist, please contact us atFeedback&Contact
1. (WO2019004871) PHARMACEUTICAL COMPOSITION EXHIBITING ACTIVITY AGAINST HIV INFECTION
Note: Text based on automatic Optical Character Recognition processes. Please use the PDF version for legal matters

Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности.

Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ, к которым относится лопинавир и ритонавир -это вещества, обладающие сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки. В резуль-тате действия ингибиторов протеаза не выполняет свою функцию, и образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. ИП нередко оказывают побочное действие на ЖКТ. При длительном применении возможны нарушения липидного обмена разной степени тяжести и развитие липодистрофии.

Среди ингибиторов ВИЧ-протеазы известны такие вещества, как нелфинавир, са-квинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, атазанавир, ритонавир, лопинавир, палина-вир, фосампренавир.

Известно, что практически все ингибиторы протеазы ВИЧ относятся ко второму классу BSC. В связи с этим возникают технологические сложности в процессе создания готовых лекарственных форм на основе этих субстанций. Основной задачей при создании новых готовых лекарственных форм, является подбор технологии и состава, так чтобы улучшить или свободно регулировать кинетику высвобождения действующих веществ, стабилизировать готовую лекарственную форму, упростить технологическую схему, уменьшить массу готовой лекарственной формы, для увеличения удобства приёма.

Из уровня техники известен препарат Калетра® таблетки, покрытые плёночной оболочкой (Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг)» производства Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия, который описан в патенте ЕА 011924 и принят за прототип.

Как следует из патента ЕА 0011924 авторами была предпринята попытка улуч-шить биодоступность твёрдой лекарственной формы лопинавира+ритонавира. Данная за- дача была решена путём введения в состав готовой лекарственной формы водораствори-мых полимеров в достаточно большом количестве от примерно 50 до примерно 85 мас.% и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес,% относительно веса дозированной формы, а так же использование технологии термопластичной экструзии.

В WO 01/00175 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозиро-ванные формы, которые являются твёрдыми растворами активных ингредиентов в матри-це вспомогательного реагента. Матрица содержит гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и жидкое или полужидкое поверхностно-активное вещество.

В WO 00/57854 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозиро-ванные формы для перорального введения, которые содержат, по меньшей мере, одно ак-тивное соединение, по меньшей мере, одно термопластично формующееся образующее матрицу вспомогательное вещество и от более 10 и до 40% мае. поверхностно-активного вещества, которое обладает значением ГЛБ (показатель гидрофильно-липофильного ба-ланса) равным от 2 до 18, является жидким при 20°С или обладает температурой каплепа-дения, равной от 20 до 50°С.

Одним из способов улучшения биодоступности труднорастворимых веществ, яв-ляются технологии препятствующие формированию кристаллов этих веществ, в частности

- иммобилизация молекул действующего вещества на развитой поверхности сорбентов.

Обязательными этапами данной технологи является растворение действующего вещества, нанесение на сорбент раствора активного фармацевтического ингредиента и, возможно, но не обязательно, дополнительных вспомогательных веществ и формирование смеси для таблетирования или наполнения капсул. В результате проведения процесса по данной тех-нологии формируется комплекс из отдельных молекул действующего вещества и центров сорбции сорбента. Так же в раствор действующего вещества, может быть добавлен поли-мер, дополнительно препятствующий кристаллизации вещества и ускоряющий растворе-ние. Дополнительно, могут быть добавлены солюбилизаторы и дизентегранты. Существу-ет ряд трудностей при подборе подходящей композиции вспомогательных веществ и тех-нологических параметров. Ведутся постоянные исследования, направленные на разработ-ку новых композиций подходящих для решения поставленной задачи.

Краткое описание рисунков

Фигура 1 Кинетика высвобождения лопинавира из таблетированных лекарственных форм. Среда растворения 38 г полиоксиэтилена-10-лаурилового эфира в 1 л воды. По оси абсцисс - время растворения в минутах, по оси ординат - процент перешедшего в раствор вещества в процентах. График 1- соответствует примеру -Ч°1 , график 2- соответствует примеру Г 2, график 3- соответствует примеру З, график 4- соответствует примеру j4°4, график 5- соответствует примеру Г°5, график 6- соответствует примеру -Уеб, график 7- со-ответствует примеру WJ, график 8- соответствует примеру JN28, график 9- соответствует примеру j °9, график 0- соответствует препарату сравнения.

Фигура 2 Кинетика высвобождения ритонавира из таблетированных лекарственных форм. Среда растворения 38 г полиоксиэтилена-10-лаурилового эфира в 1 л воды. По оси абсцисс - время растворения в минутах, по оси ординат - процент перешедшего в раствор вещества в процентах. График 1- соответствует примеру Jfel, график 2- соответствует примеру N°2, график 3- соответствует примеру - 23, график 4- соответствует примеру JN°4, график 5- соответствует примеру Гз5, график 6- соответствует примеру К°6, график 7- со-ответствует примеру 7, график 8- соответствует примеру Хз8, график 9- соответствует примеру N°9, график 0- соответствует препарату сравнения.

Фигура 3 График « поля разработки», демонстрирует зависимость кинетики растворения (по оси у) 10 - оптимальность, 1 1- количество перешедшего в раствор ритонавира за 90 минут, 12- количество перешедшего в раствор лопинавира за 90 минут, 13- количество пе-решедшего в раствор ритонавира за 60 минут, 14- количество перешедшего в раствор ло-пинавира за 60 минут, 15- количество перешедшего в раствор ритонавира за 45 минут, 16-количество перешедшего в раствор лопинавира за 45 минут, 17- количество перешедшего в раствор ритонавира за 30 минут, 18- количество перешедшего в раствор лопинавира за 30 минут, 19- количество перешедшего в раствор ритонавира за 15 минут 20- количество перешедшего в раствор лопинавира за 15 минут от содержания компонента (по оси х): 21 -Натрия стеарил фумарат, 22 - Коллоидная двуокись кремния, 23 - Повидон, 24 - Натрия карбоксиметил целлюлоза, 25 - Натрия крахмалгликолят, 26 - Сорбитана лаурат, 27 - оп-тимальность. Затемнённые поля (наиболее выраженный угол наклона черной линии по от-ношению к горизонтальной красной линии) свидетельствуют о значимости (насыщенность затемнения свидетельствует о степени влияния данного компонента на кинетику раство-рения действующих веществ.

Фигура 4 График « поля разработки», наиболее светлая часть графика соответствует та-кому содержанию вспомогательных веществ, которое позволяет добиться равного профи-ля высвобождения действующих веществ из разрабатываемого препарата, относительно препарата сравнения: 28 - натрия стеарил фумарат, 29 - Коллоидная двуокись кремния, 30 - Повидон, 31 - Сорбитана лаурат.

Задачей изобретения является разработка альтернативных составов и технологий производства лекарственной формы препарата (ингибитора протеазы ВИЧ), улучшение фармакокинетических параметров препарата.

Неожиданно было обнаружено, что в случае использования технологии сорбции с алюмометасиликатом, в качестве основного сорбента, вместо используемой в прототипе технологии термопластичной экструзии, удалось улучшить кинетику растворения дейст-вующего вещества из ГЛФ и уменьшить массу ГЛФ, увеличив, тем самым, удобство приёма. Причем содержание алюмометасиликата в готовой лекарственной форме должно быть от 5 до 65 % от массы готовой лекарственной формы. Предпочтительно содержание алюмометасиликата в готовой лекарственной форме должно быть от 10 до 45%. Наиболее предпочтительно от 21 до 28%.

Кроме того, применение вышеуказанных состава и технологии, допускает мини-мальное изменение состава прототипа, что позволяет опираться на исследования безопас-ности прототипа. Безопасность вновь вводимого компонента - алюмометасиликата под-тверждается исследованиями (FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD., PHARMACOLOGICAL, TOXICOLOGICAL AND CLINICAL DATA OF NEUSILIN, NEUSILIN A).

Стабильность полученного препарата подтверждается исследованиями ускорен-ного старения. В результате проведенных исследований было установлено, что показатели качества ГЛФ остаются в рамках спецификации оригинального препарата (Калетра): а именно, по показателю посторонние примеси при сроке хранения эквивалентному 2,5 го-да деацетилвалин ритонавира - не более 0,2%, гидроксиритонавир - не более 0,3%, ами-носпирт гидантоина - не более 2,6 %, ритонавира гидропероксид - не более 0,2%, О-Ацилизомер ритонавира - не более 0,2%, производное оксазолидинона - не более 0,3%, единичная неидентифицированная примесь - не более 0,2%, сумма примесей - не более 3,5%.

Как видно из приложенных рисунков 1 и 2, удалось добиться улучшения скоро-сти растворения. Для оценки полученных изменений введены дополнительные числовые характеристики графиков: AUC - площадь под кривой, ограниченной временем испытания (водится с целью эмпирической характеристики влияния отношения скоростей растворе-ния исследуемых препаратов на фармакокинетические показатели), С - время перехода половины действующего вещества в раствор (вводится с целью эмпирической оценки влияния отношения скорости растворения на отношение фармакокинетических показате-лей). Очевидным образом, данные характеристики не могут быть прямо экстраполированы на известные фармакокинетические показатели, однако их улучшение, очевидно, положи-тельно влияет на фармакокинетические показатели, т.к. оба действующих вещества препа-рата относятся ко второму классу BCS.

Как видно из полученных графиков AUC ритонавира (препарата сравнения (Ка-летра) составила - 5427,15, AUC ритонавира (испытуемого препарата (пример 8)) -6841,68, AUC лопинавира (препарата сравнения) составила - 5565,378, AUC лопинавира (испытуемого препарата) - 6960,2490. Отличия числовых характеристик почти в 10% по-зволяют утверждать наличие влияния скорости растворения на фармакокинетические по-казатели.

Поставленная задача решается тем, что авторами настоящего изобретения была разработана фармацевтическая композиция, включающая лопинавир, ритонавир, алюмо-метасиликат в эффективном количественном соотношении компонентов.

Рекомендованное дозирование для взрослых: по 400 мг лопиновира/100 мг рито-навира 2 раза в сутки или 800 мг лопиновира /200 мг ритонавира 1 раз в сутки для больных ранее не получавших антиретровирусную терапию; пациентам, ранее получавшим анти-ретровирусную терапию - по 400 мг лопиновира /100 мг ритонавира 2 раза в сутки, не ре-комендуется назначение однократного приема суточной дозы. При подозрении на сниже-ние у больного чувствительности к лопинавиру, подтвержденном лабораторно или клини-чески, необходимо увеличить дозу препарата до 500 мг лопиновира /125 ритонавира мг при сочетании с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром или ампренавиром. Детям с весом более 35 кг или с площадью поверхности тела выше 1,4 кв.м. рекомендованное до-зирование составляет 400 мг лопиновира /100 ритонавира мг 2 раза в сутки без одновре- менного приема невирапина, эфавиренза, ампренавира или нелфинавира. Детям с весом меньше 35 кг и площадью поверхности тела до 0,6 кв.м. врач рассчитывает дозу по специ-альной схеме индивидуально.

Наряду с активными веществами и алюмометасиликатом фармацевтическая ком-позиция может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в тех-нологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, кон-серванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.

В качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит одно или не-сколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза, трега-лоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, кроскармелеза, крахмал, модифициро-ванный крахмал, крахмалгликолят натрия, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды), повидон, кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная ки-слота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния.

На графиках на рисунках 3 и 4, продемонстрировано «поле разработки», т.е. та-кое содержание вспомогательных веществ, которое позволяет добиться улучшенного или равного профиля высвобождения действующих веществ из испытуемого препарата, отно-сительно препарата сравнения.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,5 до 60 масс.% перечисленных выше наполнителей (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).

Фармацевтическая композиция может содержать дезинтегранты, например, на-трия крахмалгликолят. Предпочтительно готовая лекарственная форма содержит натрия крахмалгликолят в количестве от 1 % до 5% (наиболее предпочтительно от 2% до 3% )от массы фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемые полимеры, которые можно выбрать из группы, включаю-щей растворимые в воде полимеры, диспергирующиеся в воде полимеры и набухающие в воде полимеры и любые их смеси. Полимеры считаются растворимыми в воде, если они

образуют прозрачный гомогенный раствор в воде. После растворения при 20°С в воде при концентрации 2% (мас./об.) растворимый в воде полимер предпочтительно обладает ка-жущейся вязкостью, равной от 1 до 5000 мПа с, более предпочтительно - от 1 до 700 мПа-с и наиболее предпочтительно - от 5 до 100 мПа с. Диспергирующимися в воде поли-мерами являются такие, которые при взаимодействии с водой образуют коллоидные дис-персии, а не прозрачный раствор. При взаимодействии с водой или водными растворами набухающие в воде полимеры обычно образуют каучукообразный гель.

Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры можно выбрать из группы, включающей водорастворимые полимеры, подходящие для использо-вания в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь следующими веществами: гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры Ν-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры Ν-винилпирролидона и винил-ацетата или ви-нилпропионата; высокомолекулярные полиалкилен-оксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты и по-лиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры, метакрило-вая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), по-ли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды; винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; поливиниловый спирт; олиго- и полиса-хариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиаэтил-целлюлозу, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, в частности гидроксипропил-целлюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. В преимущественном воплощении указанный гидрофильный полимер включает поливинилпирролидон, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид и/или производные целлюлозы, в частности гидроксипропил-метилцеллюлозу.

Водонерастворимые полимеры, которые могут использоваться в настоящем изо-бретении, включают, но не ограничиваются следующими веществами: целлюлоза микро-кристаллическая, гипролоза (гидрокси-пропилцеллюлоза) низкозамещенная.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 10 до 70,0 масс.% полимера (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).

Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в составе фар-мацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничивают-ся следующими веществами: полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), мак-рогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), сорбитановые моноэфиры жирных кислот, такие как Спан® 20 (сорбитана лаурат), Спан® 40 и Спан® 60; или смеси одного или более из них; полиоксиэтиленовые производные касторового масла, например полиоксиэтиленгли-церинтририцинолеат или полиоксил 35 касторовое масло (Кремофор® EL; BASF Corp.), или полиокси-этиленглицериноксистеарат, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрирован-ное касторовое масло (Кремо-фор® RH 40) или полиэтиленгликоль 60 гидрированное кас-торовое масло (Кремофор® RH 60); альфа-токоферилполиэтиленгликольсукцинат, кото-рый обычно имеет сокращенно обозначают как витамин Е ТПГС; а также полиалкоксили-рованные глицериды, выпускаемые фирмой Gattefosse под торговыми наименованиями Gelucire® и Labrafil®, например Gelucire® 44/14 (лауроилмакрогол-32-глицерид, получае-мый путем переэтерификации гидрированного масла семян масличной пальмы полиэти-ленгликолем марки PEG 1500), Gelucire® 50/13 (стеаро-илмакрогол-32-глицерид, получае-мый путем переэтерификации гидрированного пальмового масла полиэтиленгликолем марки PEG 1500) или Labrafil Ml 944 CS (олеоилмакрогол-6-глицерид, получаемый путем переэтерификации масла из ядер абрикосовых косточек полиэтиленгликолем марки PEG 300), Softisan 601.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 10,0 масс.% поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).

В качестве поверхностно - активного вещества фармацевтическая композиция может содержать сорбитана лаурат в количестве от 5% до 15 % (наиболее предпочтитель-но от 6% до 9 % ) от массы фармацевтической композиции.Фармацевтическая компози-ция может дополнительно включать в себя одно или несколько смазывающих веществ и глидантов, которые могут включать в себя стеариновую кислоту и ее производные или сложные эфиры, такие как: стеарат натрия, стеарат магния, стеарат кальция и соответст-вующие сложные эфиры, такие как: стеарил фумарат натрия; тальк и диоксид кремния со-ответственно, но не ограничиваются ими. Количество смазки и/или глиданта находится в диапазоне от 0,1 %масс до 5 % масс от массы композиции.

Фармацевтическа композиция предпочтительно содержит стеарил фумарат натрия в коли-честве от 0,1% до 2% (наиболее предпочтительно от 0,8% до 1,1% ) от массы фармацевти-ческой композиции.Фармацевтическая композиция может быть использована для приго-товления твердой готовой лекарственной формы

Предпочтительно твердая готовая лекарственная форма может быть в виде по-рошков, таблеток, комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболоч-кой, суппозиторий, порошков для приготовления суспензий. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом («Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм», 2-ое изд., Москва, 2006 г).

Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться перорально. До-зировка зависит от возраста, состояния и веса пациента.

Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притяза-ний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтвер-ждают возможность получения фармацевтической композиции и достижения указанных технических результатов.

Для получения твердых дозированных форм из соответствующих компонентов действующие вещества, отдельно или в смеси со вспомогательными веществами, раство-ряют в органическом растворителе, предпочтительно в этаноле и наносят в виде раствора на сорбент, затем полученную смесь сушат. Полученную смесь, обрабатывают вспомога-тельными веществами, для получения массы пригодной для получения готовой лекарст-венной формы.

Перемешивание компонентов и приготовление формуемой массы могут быть осуществлены разными путями. Перемешивание можно осуществлять до, в процессе и/или после сушки. Например, для получения формуемой массы соответствующие компоненты сначала могут быть высушены, а затем перемешаны.

Сушка осуществляют в обычно используемых для этой цели устройствах. Осо-бенно пригодными являются полочные сушилки, во взрывозащищенном исполнении.

Приведенные ниже примеры служат для более подробного пояснения изобрете-ния.

Пример 1

Действующие Состав на

и вспомогательные вещества одну го- товую ле- карствен- ную фор- му, мг

Лопинавир 200

Ритонавир 50

[ Алюмометасиликат 250

Натрия крахмала гликолят 13

) Сорбитана лаурат 80

Коповидон 250

1 Коллоидная двуокись кремния 40

Натрия стеарил фумарат 10

1 Масса для приготовления твердой ле- 893,0

1 карственной формы

Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, коповидон растворить в этаноле, смешать с кол-лоидной двуокисью кремния и нанести на алюмометасиликат. Полученную смесь высу-шить при 60 °С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмала гликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул. Пример 2

Действующие Состав на

и вспомогательные вещества одну гото- вую ле- карствен- ную фор- му, мг

Лопинавир 200

I Ритонавир 50

1 Коповидон 250

Сорбитана лаурат 80

Алюмометасиликат 250

Кросскарамелоза натрия 50

Натрия стеарил фумарат

МКЦ 298

Масса для приготовления твердой ле- 1 188

карственной формы

Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, коповидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом, кросскарамелозой натрия и микрокристаллической целлюлозой. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.

Пример 3


Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, коповидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом, трегалозой. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.

Пример 4.

Действующие Состав на

и вспомогательные вещества одну го- товую ле- карст- венную

форму, мг

карственной формы

Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом, повидоном. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.

Пример 5.


Натрия стеарил фумарат 10

) Масса для приготовления твердой ле- 920,0

) карственной формы

Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом. Полученную массу используют для таблети-рования или наполнения желатиновых капсул.

Пример 6.


Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмалгликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.

Пример 7.

Действующие Состав на

и вспомогательные вещества одну го- товую ле- карст- венную

- - форму, мг

200

Лопинавир

Ритонавир 50

Алюмометасиликат 250

1

J Натрия крахмалгликолят 29

Сорбитана лаурат 80

Повидон 250

Коллоидная двуокись кремния 100

1 Натрия стеарил фумарат 9

! Масса для приготовления твердой ле- 968,0

1 карственной формы

Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмалгликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.

Пример 8.


Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмалгликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.