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1. (WO2018227988) METHOD FOR PREPARING HEPATITIS C THERAPEUTIC DRUG RAVIDASVIR
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Pub. No.: WO/2018/227988 International Application No.: PCT/CN2018/075918
Publication Date: 20.12.2018 International Filing Date: 09.02.2018
IPC:
C07D 403/14 (2006.01)
C CHEMISTRY; METALLURGY
07
ORGANIC CHEMISTRY
D
HETEROCYCLIC COMPOUNDS
403
Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/167
14
containing three or more hetero rings
Applicants:
歌礼生物科技(杭州)有限公司 ASCLETIS BIOSCIENCE CO., LTD. [CN/CN]; 中国浙江省杭州市 滨江区江汉路1785号网新双城大厦4幢1801室 4-1801, Wangxinshuangcheng Tower 1785 Jianghan Road, Binjiang District Hangzhou, Zhejiang 310051, CN
Inventors:
杨百灵 YANG, Bailing; CN
单波 SHAN, Bo; CN
朱峰 ZHU, Feng; CN
古德蒙森克里斯蒂安 GUDMUNDSSON, Kristjan; CN
沈海均 SHEN, Haijun; CN
吴欢 WU, Huan; CN
吴劲梓 WU, Jinzi Jason; CN
Agent:
北京泛华伟业知识产权代理有限公司 PANAWELL & PARTNERS, LLC; 中国北京市 朝阳区朝阳门外大街16号中国人寿大厦1002-1005 1002-1005, China Life Tower 16 Chao Yang Men Wai Street, Chaoyang District Beijing 100020, CN
Priority Data:
201710451821.015.06.2017CN
Title (EN) METHOD FOR PREPARING HEPATITIS C THERAPEUTIC DRUG RAVIDASVIR
(FR) PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN MÉDICAMENT THÉRAPEUTIQUE RAVIDASVIR CONTRE L'HÉPATITE C
(ZH) 丙肝治疗药物 Ravidasvir 的制备方法
Abstract:
(EN) The present invention provides a method for preparing a hepatitis C therapeutic drug Ravidasvir (a compound as shown by formula I, i.e., ASC16). The method comprises the following steps: (1) reacting a compound of formula B4 with bis(pinacolato)diboron under the catalysis of Pd(dppf)Cl2.DCM to generate a compound of formula B5; (2) reacting a compound of formula C2 with B5 under the catalysis of Pd(dppf)Cl2.DCM to generate a compound of formula C3; (3) removing a protective group Boc from the compound of formula C3 using a hydrochloric acid-ethanol solution to obtain a compound of formula C4; (4) reacting the compound of formula C4 with MOC-L-valine in the presence of HOPO to generate a compound of formula C5; and (5) salifying and crystallizing the compound of formula C5 using the hydrochloric acid-ethanol solution to obtain a product Ravidasvir. According to the method of the present invention, HOPO is used as a condensing agent, so that the generation of isomer by-products is reduced, and a column chromatography purification method is also avoided. According to the present invention, a recrystallization purification method is used. Therefore, the yield of each step is high, the operation is simple, the production costs are low, and the method is very suitable for industrial mass production.
(FR) La présente invention concerne un procédé de préparation d'un médicament thérapeutique Ravidasvir contre l'hépatite C (composé tel que représenté par la formule I, c'est-à-dire, ASC16). Le procédé comprend les étapes suivantes consistant à : (1) faire réagir un composé de formule B4 avec du bis(pinacolato)dibore sous catalyse de Pd(dppf)Cl2.DCM pour générer un composé de formule B5 ; (2) faire réagir un composé de formule C2 avec B5 sous catalyse de Pd(dppf)Cl2.DCM pour générer un composé de formule C3 ; (3) éliminer un groupe protecteur Boc du composé de formule C3 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique-éthanol pour obtenir un composé de formule C4 ; (4) faire réagir le composé de formule C4 avec MOC-L-valine en présence de HOPO pour générer un composé de formule C5 ; et (5) salifier et cristalliser le composé de formule C5 à l'aide de la solution d'acide chlorhydrique-éthanol pour obtenir un produit Ravidasvir. Selon le procédé de la présente invention, HOPO est utilisé en tant qu'agent de condensation, de telle sorte que la génération de sous-produits d'isomère est réduite, et un procédé de purification par chromatographie sur colonne est également évité. Selon la présente invention, un procédé de purification par recristallisation est utilisé. Par conséquent, le rendement de chaque étape est élevé, l'opération est simple, les coûts de production sont faibles, et le procédé est très approprié pour la production industrielle à grande échelle.
(ZH) 本发明提供一种丙肝治疗药物 Ravidasvir (式I所示化合物,ASC16) 的制备方法,所述方法包括以下步骤:(1) 式 B4 化合物与联硼酸频那醇酯在 Pd(dppf)Cl 2.DCM 催化下反应生成式B5化合物;(2) 式 C2 化合物在 Pd(dppf)Cl 2.DCM 催化下与B5反应生成式C3化合物;(3) 式 C3 化合物采用盐酸乙醇溶液脱去 Boc 保护基,得到式 C4 化合物;(4) 式 C4 化合物与MOC-L-缬氨酸在 HOPO 存在下反应生成式 C5 化合物;(5) 利用盐酸乙醇溶液使式 C5 化合物成盐,结晶,得到产品 Ravidasvir。本发明的方法采用 HOPO 作为缩合剂,减少了异构体副产物的产生,也避免了使用柱层析纯化方法。本发明采用重结晶的纯化方法,各步收率高,操作简单,生产成本低,非常适于工业化大生产。
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Publication Language: Chinese (ZH)
Filing Language: Chinese (ZH)