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1. (WO2018081797) PERIPHERAL MODIFICATIONS ON POCKET-REDESIGNED VANCOMYCIN ANALOGS SYNERGISTICALLY IMPROVE ANTIMICROBIAL POTENCY AND DURABILITY
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Pub. No.: WO/2018/081797 International Application No.: PCT/US2017/059289
Publication Date: 03.05.2018 International Filing Date: 31.10.2017
IPC:
C07K 7/54 (2006.01) ,A61K 38/00 (2006.01)
Applicants: THE SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE[US/US]; 10550 North Torrey Pines Road La Jolla, CA 92037, US
Inventors: BOGER, Dale, L.; US
Agent: GAMSON, Edward, P.; US
RHEINTGEN, Kathleen, A.; US
SHEKLETON, Gerald, T.; US
SCHEER, James, A.; US
SEGREST, JR., Philip, D.; US
Priority Data:
62/415,19131.10.2016US
Title (EN) PERIPHERAL MODIFICATIONS ON POCKET-REDESIGNED VANCOMYCIN ANALOGS SYNERGISTICALLY IMPROVE ANTIMICROBIAL POTENCY AND DURABILITY
(FR) MODIFICATIONS PÉRIPHÉRIQUES SUR DES ANALOGUES DE VANCOMYCINE À POCHE RECONÇUES POUR AMÉLIORER DE MANIÈRE SYNERGIQUE LA PUISSANCE ANTIMICROBIENNE ET LA DURABILITÉ
Abstract: front page image
(EN) A C-terminus modification to a binding pocket-modified vancomycin introduces a quaternary ammonium salt that provides a binding pocket-modified vancomycin analog with a second mechanism of action that is independent of D-Ala-D-Ala/D-Ala-D-Lac binding. The modification disrupts cell wall integrity and induces cell wall permeability complementary to the glycopeptide inhibition of cell wall synthesis, and provides synergistic improvements in antimicrobial potency (200-fold) against vancomycin-resistant bacteria. Combining the C- terminus and binding pocket modifications with an orthogonal (4-chlorobiphenyl ) methyl addition to the vancomycin disaccharide provides even more potent antimicrobial agents whose activity can be attributed to three independent and synergistic mechanisms of action, only one of which requires D-Ala-D-Ala/D-Ala- D-Lac binding. The resulting modified vancomycins display little propensity for acquired resistance through serial exposure of vancomycin-resistant Enterococci and their durability against such challenges as well as their antimicrobial potency follow predicable trends. Methods of treatment with and compositions containing the modified vancomycins are disclosed.
(FR) La présente invention concerne une modification de l'extrémité C sur une vancomycine modifiée par une poche de liaison introduisant un sel d'ammonium quaternaire qui fournit un analogue de vancomycine modifié par la poche de liaison avec un second mécanisme d'action qui est indépendant de la liaison D-Ala-D-Ala/D-Ala-D-Lac. La modification interrompt l'intégrité de la paroi cellulaire et induit une perméabilité de paroi cellulaire complémentaire à l'inhibition de glycopeptide de la synthèse de paroi cellulaire, et fournit des améliorations synergiques de la puissance antimicrobienne (200-fois) contre les bactéries résistantes à la vancomycine. La combinaison de l'extrémité C et des modifications de la poche de liaison avec un ajout de méthyle orthogonal (4-chlorobiphényle) au disaccharide de vancomycine permet d'obtenir des agents antimicrobiens encore plus puissants dont l'activité peut être attribuée à trois mécanismes d'action indépendants et synergiques, seulement l'un d'entre eux nécessite une liaison D-Ala-D-Ala/D-Ala-D-Lac. Les vancomycines modifiées résultantes présentent une faible propension à la résistance acquise par exposition en série d'entérocoques résistants à la vancomycine, et leur durabilité contre de tels défis, ainsi que leur pouvoir antimicrobien suivent des tendances pouvant être prédites. L'invention concerne également des procédés de traitement avec des compositions ainsi que des compositions contenant les vancomycines modifiées.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DJ, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JO, JP, KE, KG, KH, KN, KP, KR, KW, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW
African Regional Intellectual Property Organization (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Eurasian Patent Office (AM, AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM)
European Patent Office (EPO) (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG)
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)