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1. (WO2018067834) NT5C2 INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CHEMOTHERAPY RESISTANT ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
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Pub. No.:    WO/2018/067834    International Application No.:    PCT/US2017/055366
Publication Date: 12.04.2018 International Filing Date: 05.10.2017
IPC:
C07D 401/14 (2006.01), C07D 409/14 (2006.01), C07D 409/12 (2006.01)
Applicants: THE TRUSTEES OF COLUMBIA UNIVERSITY IN THE CITY OF NEW YORK [US/US]; 412 Low Memorial Library 535 West 116th Street New York, New York 10027 (US)
Inventors: FERRANDO, Adolfo; (US)
Agent: VAN DYKE, Timothy H.; (US).
MOLINELLI, Eugene J.; (US)
Priority Data:
62/404,402 05.10.2016 US
Title (EN) NT5C2 INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CHEMOTHERAPY RESISTANT ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
(FR) INHIBITEURS DE NT5C2 UTILES DANS LE TRAITEMENT DE LA LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE AIGUË RÉSISTANTE À LA CHIMIOTHÉRAPIE
Abstract: front page image
(EN)Relapse and resistance to therapy is the most significant challenge in the treatment of lymphoblastic leukemia. Mutations in NT5C2 (a cytosolic nucleotidase activated by gain of function mutations in about 20% of relapse ALL cases) characteristically are associated with early relapse and progression under therapy and confer resistance to 6-mercaptopurine chemotherapy in vitro and in vivo. Activating mutations in NT5C2 disrupt intramolecular switch-off mechanisms responsible for returning the enzyme to its resting inactive state after activation and lock the NT5C2 protein in an active state similar to that induced by allosteric activators. Based on structure, NT5C2 inhibitors were developed for specific therapies for preventing and reversing 6-MP resistance in ALL.
(FR)La rechute et la résistance à la thérapie représentent le défi le plus significatif dans le traitement de la leucémie lymphoblastique. Des mutations de NT5C2 (une nucléotidase cytosolique activée par le gain de mutations de fonction dans environ 20 % de cas de LAL à rechute) sont typiquement associées à une rechute et à une progression précoces en thérapie et confèrent une résistance à la chimiothérapie à base de 6-mercaptopurine in vitro et in vivo. L'activation de mutations de NT5C2 perturbe les mécanismes de désactivation intramoléculaire responsables du retour de l'enzyme à son état inactif de repos après activation et verrouillage de la protéine NT5C2 dans un état actif similaire à celui induit par des activateurs allostériques. En termes de structure, les inhibiteurs de NT5C2 ont été mis au point pour des thérapies spécifiques destinées à prévenir et inverser la résistance à la 6-MP dans le traitement de LAL.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DJ, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JO, JP, KE, KG, KH, KN, KP, KR, KW, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
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European Patent Office (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)