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1. WO2018039923 - PREPARATION METHOD OF DIOSMIN

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说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10  

说明书

发明名称 : 一种地奥司明的制备方法

技术领域

[0001]
本发明属于药物合成技术领域,尤其涉及一种地奥司明的制备方法。

背景技术

[0002]
地奥司明,化学名称为3′,5,7-三羟基-4′-甲氧基黄酮,亦即(7-{[6-O-(6-脱氧-α-L-甘露糖)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯并吡喃-4-酮)。
[0003]
地奥司明对血管回输系统具有全面的作用,其对静脉系统、微循环系统以及淋巴系统均有强大的作用。地奥司明除了可以显著降低白细胞与血管内皮细胞的黏附、移行,抑制白细胞崩解和释放炎性介质如组织胺、缓激肽、补体、白细胞三烯、前列腺素以及清除自由基等,其还可以降低血液粘稠度、增强红细胞的流速,从而减少微循环的淤滞,临床上本品主要用于治疗慢性静脉功能不全。
[0004]
地奥司明在天然植物中的含量非常低,直接提取的成本极高,因此其都是通过氧化橙皮苷的化学合成方式来制备的。
[0005]
现有制备地奥司明的合成方法中无可避免的都会使用吡啶或者吗啉为反应溶剂,尤其是以吡啶为主;由于吡啶、吗啉作为反应溶剂在后处理过程中不易除尽,因此造成产品的溶剂残留较高;同时,由于吡啶是二类有机溶剂,气味刺激性较大,对人体有较大的毒害作用,因此在生产过程中对环境和人员的危害较明显。
[0006]
发明内容
[0007]
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种地奥司明的制备方法,该方法环保且制备的地奥司明纯度较高。
[0008]
本发明提供了一种地奥司明的制备方法,包括:
[0009]
A)将酰胺类溶剂、橙皮苷、碱性试剂与碘混合,加热反应,得到地奥司明。
[0010]
优选的,所述酰胺类溶剂与橙皮苷的比例为(4~6)L:1kg。
[0011]
优选的,所述碘与橙皮苷的质量比为(0.4~0.6):1。
[0012]
优选的,所述碱性试剂与橙皮苷的质量比为(0.03~0.07):1。
[0013]
优选的,所述步骤A)具体为:
[0014]
A1)将酰胺类溶剂、橙皮苷与碱性试剂混合,得到原料液;
[0015]
A2)将原料液与碘混合,加热反应,得到地奥司明。
[0016]
优选的,所述步骤A1)具体为:
[0017]
将酰胺类溶剂用碱性试剂调节pH值为6~7,再加入橙皮苷混合,得到原料液。
[0018]
优选的,所述步骤A)还包括:
[0019]
加热反应后,减压回收溶剂,加入水结晶后过滤,得到地奥司明。
[0020]
优选的,所述减压回收溶剂的温度为90℃~110℃
[0021]
优选的,所述酰胺类溶剂选自甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、二甲基草酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。
[0022]
优选的,所述加热反应的温度为70℃~100℃;所述加热反应的时间为13~15h。
[0023]
本发明提供了一种地奥司明的制备方法,包括:A)将酰胺类溶剂、橙皮苷、碱性试剂与碘混合,加热反应,得到地奥司明。与现有技术相比,本发明以酰胺类溶剂作为反应溶剂,其毒性小,易溶于水,便于处理,从而使得到的产物中溶剂残余量降低。
[0024]
实验表明,本发明制备的地奥司明的产品收率可达85%~87%,HPLC纯度大于等于92.5%。

具体实施方式

[0025]
下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
[0026]
本发明提供了一种地奥司明的制备方法,包括:A)将酰胺类溶剂、橙皮苷、碱性试剂与碘混合,加热反应,得到地奥司明。
[0027]
本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制,为市售即可。
[0028]
其中,所述酰胺类溶剂为本领域技术人员熟知的酰胺类溶剂即可,并无特殊的限制,本发明中优选为甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、二甲基草酰胺、二甲基 乙酰胺或二甲基甲酰胺,更优选为二甲基甲酰胺;所述酰胺类溶剂与橙皮苷的比例优选为(4~6)L:1kg,更优选为(5~6)L:1kg;所述碱性试剂为本领域技术人员熟知的碱性试剂即可,并无特殊的限制,本发明中优选为碱金属氢氧化物,更优选为氢氧化钠;所述碱性试剂优选为含量大于99%的工业一级品;所述碱性试剂与橙皮苷的质量比优选为(0.03~0.07):1,更优选为(0.04~0.06):1;所述碘优选为含量大于99.5%的碘;所述碘与橙皮苷的质量比优选为(0.4~0.6):1,更优选为0.5:1。
[0029]
在本发明中,所述步骤A)优选具体为:A1)将酰胺类溶剂、橙皮苷与碱性试剂混合,得到原料液;A2)将原料液与碘混合,加热反应,得到地奥司明。
[0030]
将酰胺类溶剂、橙皮苷与碱性试剂混合,优选先将酰胺类溶剂与碱性试剂混合,然后加入橙皮苷,更优选先用碱性试剂将酰胺类溶剂的pH值调节至6~7,然后再加入橙皮苷,得到原料液。在本发明中,优选边加入橙皮苷边搅拌,以使物料与溶剂充分接触。
[0031]
将上述得到的原料液与碘混合,进行加热反应;所述加热反应的温度优选为70℃~100℃,更优选为80℃~100℃,再优选为90℃~100℃;所述加热反应的时间优选为13~15h,更优选为14h。
[0032]
加热反应结束后,优选减压回收溶剂;所述减压回收溶剂时优选控制反应液的温度为90℃~110℃,更优选为90℃~100℃减压回收溶剂;在回收过程中随时观察回收温度与回收情况,优选当反应液呈稀稠状时,停止溶剂回收;所述溶剂的回收量优选为橙皮苷重量的3.4~3.8倍,更优选为3.6~3.8倍,再优选为3.7倍。
[0033]
本发明以酰胺类溶剂作为氧化反应的溶剂,其易回收再利用,对环境污染较小,且相比与传统的吡啶或吗啉溶剂,毒性更低,得到的产品中溶剂残余量低,易溶于水,便于处理,在产品中溶剂残余可控于10ppm以内;同时,从橙皮苷到地奥司明这个反应过程中,降解物少,使得产品中杂质含量较小,酰胺类溶剂同比吡啶或吗啉溶剂沸点都高,在同等反应条件下,更不容易挥发。
[0034]
溶剂回收结束后,加入水进行结晶;该过程优选为在稀稠状的反应液中加入水进行搅拌,更优选在稀稠状的反应液中加入水搅拌10~20min,再加入水 搅拌30~90min。
[0035]
加入水结晶,优选结晶液温度降至30℃~40℃,更优选降至33℃~37℃,再优选降至35℃后,过滤。
[0036]
过滤后,优选用水洗涤滤饼,更优选至洗涤滤饼流出的液体pH值为6~7后,水洗结束。
[0037]
水洗结束后,优选对滤饼进行空压;所述空压的压力优选为0.07~0.09MPa;所述空压的时间优选为2~4h,更优选为2.5~3.5h,再优选为3h。
[0038]
为得到含杂质更少的地奥司明,优选进行二次溶解过滤。首选将空压处理后的滤饼与碱性溶液混合溶解;所述碱性溶液为碱性试剂的水溶液;所述碱性溶液中的碱性试剂为本领域技术人员熟知的碱性试剂即可,并无特殊的限制,本发明中优选为碱金属氢氧化物,更优选为氢氧化钠;所述碱性溶液中的碱性试剂与橙皮苷的质量比优选为(0.1~0.5):1,更优选为(0.2~0.4):1,再优选为0.3:1;所述混合的时间优选为0.5~2h,更优选为1~1.5h,再优选为1h。
[0039]
混合后,优选再加入水搅拌;优选搅拌10~60min,更优选搅拌20~50min,再优选搅拌30~40min,最优选搅拌30min。
[0040]
搅拌后,优选静置2~6h,更优选静置3~5h,再优选静置3~4h,最优选静置3h。静置后过滤,得到滤液。
[0041]
在本发明中,为了减少杂质,优选将滤液用精滤器进行过滤,得到精滤的滤液。
[0042]
精滤后,进行二次结晶。本发明中优选将精滤的滤液与盐酸混合;所述盐酸的质量与橙皮苷的质量比优选为(0.64~0.92):1;所述盐酸的浓度优选为30%~40%,更优选为35%~40%,再优选为36%;在本发明中优选加入盐酸使滤液的pH值为5~6;所述混合的时间优选为1~2h,更优选为1~1.5h。
[0043]
混合后,过滤,得到滤饼;优选用水洗涤滤饼后,干燥,得到地奥司明。所述干燥的温度优选为100℃~130℃;所述干燥的时间优选为10~16h;当干燥至10h后,适时取样,用快速水分测定仪检测水分,当样品中的水分含量小于5%时,停止干燥。
[0044]
本发明以酰胺类溶剂作为反应溶剂,其毒性小,易溶于水,便于处理,从而使得到的产物中溶剂残余量降低。
[0045]
为了进一步说明本发明,以下结合实施例对本发明提供的一种地奥司明的制备方法进行详细描述。
[0046]
以下实施例中所用的试剂均为市售。
[0047]
实施例1
[0048]
1.1氧化反应:打开真空泵,将1500L二甲基甲酰胺用真空吸入反应罐内,并加氢氧化钠调节溶剂的pH值为6~7之间;加入250.00kg橙皮苷,边投料边搅拌,使物料与溶剂充分接触;将125kg碘匀速加入反应罐进行反应;控制反应罐温度在70℃~100℃,反应14h。
[0049]
1.2溶剂回收:反应完毕后,打开周转罐和脱水罐阀门,关闭回流阀门。控制物料温度在90℃~110℃之间开始减压回收溶剂。回收过程中随时注意观察回收温度和回收情况,当物料呈稀稠状时,停止溶剂回收,进入下一工序。
[0050]
1.3粗品结晶、过滤、洗涤:打开反应罐真空阀,从反应罐上部抽入1500L纯化水,开动搅拌机,搅拌10~20min,再加入1500L纯化水搅拌1h;搅拌接受后,当结晶液温度降至35℃后,将结晶液泵入板框压滤机进行过滤,滤液在储罐内暂存;待过滤后板框水嘴无液体流出后,将18000L纯化水泵入板框压滤机进行水洗;水洗液排入无水收集池内进行污水处理,水洗至流出液用pH试纸检测pH值为6~7,烧杯取样观察水洗液应无色澄清透明;水洗结束后,关闭进水阀门,打开空压阀门进行空压,空压压力控制在0.07~0.09MPa,时间维持3h;收集滤饼,装入周转桶中,做好标识。
[0051]
1.4二次溶解、过滤:开启溶解罐搅拌,在溶解罐中将75kg碱A加入1300L纯化水中,待完全溶解后,向罐内加入周转桶内的滤饼;滤饼加完继续搅拌1h后,再加入1300L纯化水入罐内,搅拌30min,静置3h;将滤液用板框压滤机过滤一次,过滤后的溶液经精滤器精滤后,泵入洁净区结晶罐中。
[0052]
1.5二次结晶:打开搅拌器,将160~230kg 36%盐酸缓缓放入洁净区结晶罐内,测量溶液的pH值为5.0~6.0之间,搅拌20min后测溶液的pH值应稳定并合格,搅拌1h,做好该工序的原始记录。
[0053]
1.6精品过滤、洗涤:将结晶液用真空吸入箱式压滤机内,进行过滤;过滤完毕后,用18000~20000L纯化水进行水洗,洗涤完毕后,检查水洗液应无色澄清透明,将滤液排入污水处理系统。
[0054]
1.7精品干燥:打开热风循环烘箱,控制温度在100℃~130℃,干燥时间保持在10~16h;当干燥10h后,适时取样,用快速水分测定仪测定水分,当样品水分小于5%时,停止干燥;干燥合格后关闭烘箱,将物料装袋转运至下工序。
[0055]
1.8精品粉碎:用粉碎机对干燥后的产品进行粉碎,粉粹瓦筛为80目,得到地奥司明。
[0056]
实施例1中所有原料的质量标准见表1。
[0057]
表1原辅料质量标准
[0058]
[表0001]
原辅料名称 规格 质量标准
橙皮苷 统货 符合《橙皮苷质量标准》
新溶剂 工业级 符合《新溶剂质量标准》
碱A 工业级 符合《碱A质量标准》
药用级 符合《碘质量标准》
盐酸 分析纯 符合《盐酸质量标准》

[0059]
地奥司明收率计算方法:
[0060]
地奥司明产品收率=(地奥司明精品重量)/(橙皮苷重量)×100%
[0061]
实施例2
[0062]
按照实施例1中的步骤,设置正交实验,选择以反应温度(A),反应时间(B)作为2个因素,因素A设置四个水平,因素B设置三个水平,因素水平图见表2。以地奥司明含量、总杂质、收率作为3个考察项目,采用正交实验设计,对地奥司明的氧化反应条件进行筛选,正交实验结果见表3,正交实验结果分析见表4。
[0063]
表2正交试验因素水平表
[0064]
[表0002]
水平 A/℃ B/h
1 70 13
2 80 14
3 90 15
4 100 --

[0065]
表3正交试验结果表
[0066]
[表0003]
序号 A B 含量/% 总杂质/% 收率/%
1 70 13 92.3 6.32 84.6
2 70 14 92.7 6.45 85.1
3 70 15 92.4 5.24 84.3
4 80 13 93.6 5.31 85.3
5 80 14 93.2 4.82 85.4
6 80 15 93.1 5.11 85.6
7 90 13 94.1 4.41 84.4
8 90 14 94.8 4.32 85.2
9 90 15 94.3 4.12 84.7
10 100 13 92.2 5.29 86.2
11 100 14 92.6 5.66 86.0
12 100 15 92.5 6.05 86.3

[0067]
表4正交试验结果分析表
[0068]
[0069]
[0070]
综合分析,最优组合是A 3B 2,A 3B 3,A 4B 2,在这3个最佳组合中,以含量考察为主,所以选择A 3B 2组合,此时地奥司明的含量达到最高值,总杂质达到最低值,即地奥司明最佳氧化反应条件为:反应温度90℃,反应时间14小时。
[0071]
实施例3
[0072]
按照实施例1中的步骤,设置正交实验,选择溶剂回收温度、回收溶剂量比值分别作为单因素,各单独设置五个水平,每个水平作三次试验,以地奥司明含量、总杂质、收率作为3个考察项目,实验结果见表5与表6,根据试验检验结果统计,对地奥司明合成的溶剂回收条件进行筛选。
[0073]
表5单因素(回收温度)多水平3次试验结果表
[0074]
[0075]
表6单因素(回收溶剂量比值)多水平3次试验结果表
[0076]
[0077]
由上表综合分析,地奥司明的含量、收率达到最高值,总杂质达到最低值时,溶剂回收温度分别是100℃、100℃、95℃,回收溶剂量比值分别是3.7倍、3.6倍、3.4倍,结果都符合质量标准,其中以含量为主要考察项目,所以 地奥司明溶剂最佳回收条件为:回收温度100℃,回收溶剂量比值3.7倍。
[0078]
实施例4
[0079]
按照实施例1中的步骤,设置正交实验,选择以新溶剂:橙皮苷,碱A:橙皮苷,碘:橙皮苷(均为重量比)分别作为3个因素A、B、C,每个因素设置三个水平,因素水平图见表7。以地奥司明含量、总杂质、收率作为3个考察项目,采用L 9(3 3)正交实验设计,对地奥司明的原辅料使用比例进行筛选。数据统计分析见表8与表9。
[0080]
表7实施例4正交试验因素水平表
[0081]
[表0004]
水平 A/倍 B/倍 C/倍
1 4 0.03 0.4
2 5 0.05 0.5
3 6 0.07 0.6

[0082]
表8实施例4正交试验结果表
[0083]
[表0005]
序号 A B C 含量/% 总杂质/% 收率/%
1 4 0.03 0.4 92.5 5.42 85.1
2 4 0.05 0.5 93.1 5.23 85.4
3 4 0.07 0.6 92.7 5.56 85.2
4 5 0.03 0.6 93.2 4.68 85.1
5 5 0.05 0.4 93.4 4.43 85.5
6 5 0.07 0.5 93.5 4.35 85.7
7 6 0.03 0.5 94.4 4.98 86.6
8 6 0.05 0.6 93.8 5.12 86.2
9 6 0.07 0.4 94.2 5.06 86.1

[0084]
表9实施例4正交试验结果分析表
[0085]
[0086]
[0087]
综合分析,最优组合是A 3B 3C 2,A 2B 2C 2,A 3B 2C 2,在这3个最佳组合中,以考察含量为主,所以选择A 3B 2C 2组合,此时地奥司明的含量、收率均达到最高值,总杂质达到最低值,即地奥司明最佳原辅料使用比例为:二甲基甲酰胺:橙皮苷=6:1氧化反应时加入的氢氧化钠:橙皮苷=0.05:1,碘:橙皮苷=0.5:1。

权利要求书

[权利要求 1]
一种地奥司明的制备方法,包括: A)将酰胺类溶剂、橙皮苷、碱性试剂与碘混合,加热反应,得到地奥司明。
[权利要求 2]
根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述酰胺类溶剂与橙皮苷的比例为(4~6)L:1kg。
[权利要求 3]
根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碘与橙皮苷的质量比为(0.4~0.6):1。
[权利要求 4]
根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碱性试剂与橙皮苷的质量比为(0.03~0.07):1。
[权利要求 5]
根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤A)具体为: A1)将酰胺类溶剂、橙皮苷与碱性试剂混合,得到原料液; A2)将原料液与碘混合,加热反应,得到地奥司明。
[权利要求 6]
根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述步骤A1)具体为: 将酰胺类溶剂用碱性试剂调节pH值为6~7,再加入橙皮苷混合,得到原料液。
[权利要求 7]
根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤A)还包括: 加热反应后,减压回收溶剂,加入水结晶后过滤,得到地奥司明。
[权利要求 8]
根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述减压回收溶剂的温度为90℃~110℃。
[权利要求 9]
根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述酰胺类溶剂选自甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、二甲基草酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。
[权利要求 10]
根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述加热反应的温度为70℃~100℃;所述加热反应的时间为13~15h。