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1. (WO2018022221) PHOSPHORAMIDATE NUCLEOSIDE PRODRUG FOR TREATING VIRAL DISEASES AND CANCER, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
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Pub. No.:    WO/2018/022221    International Application No.:    PCT/US2017/038412
Publication Date: 01.02.2018 International Filing Date: 21.06.2017
IPC:
A01K 43/04 (2006.01), A61K 31/70 (2006.01)
Applicants: IVACHTCHENKO, Alexandre, Vasilievich [US/US]; (US).
ASAVI, LLC [US/US]; 1835 East Hallandale Blvd, #442 Hallandale, FL 33009 (US).
IVASHCHENKO, Andrey, Alexandrovich [RU/RU]; (RU).
SAVCHUK, Nikolay, Filippovich [US/US]; (US).
MITKIN, Oleg, Dmitrievich [RU/RU]; (RU).
IVACHTCHENKO, Alena, Alexandrovna [US/US]; (US)
Inventors: IVACHTCHENKO, Alexandre, Vasilievich; (US).
IVASHCHENKO, Andrey, Alexandrovich; (RU).
SAVCHUK, Nikolay, Filippovich; (US).
MITKIN, Oleg, Dmitrievich; (RU).
IVACHTCHENKO, Alena, Alexandrovna; (US)
Priority Data:
15/221,613 28.07.2016 US
Title (EN) PHOSPHORAMIDATE NUCLEOSIDE PRODRUG FOR TREATING VIRAL DISEASES AND CANCER, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
(FR) PROMÉDICAMENT NUCLÉOSIDE PHOSPHORAMIDATE DESTINÉ AU TRAITEMENT DES MALADIES VIRALES ET DU CANCER, LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION
Abstract: front page image
(EN)The present invention pertains to chemotherapeutic agents and their use for treating viral and cancerous diseases. These compounds are inhibitors of HCV NS5B polymerase, HBV DNA polymerase and, HIV-1 reverse transcriptase (RT) inhibitor, and for treatment of hepatitis B and C infection in mammals. These compounds are also of interest for the treatment of cancer. The phosphoramidate nucleoside prodrug of the general formula (1), a stereoisomer, isotope-enriched analogue, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or crystalline or polymorphic form thereof, formula (1) wherein: Ar is aryl or hetaryl; R1 is H or CH3, R2 is the substituent selected from OCH2CH=CH2, OCH2CH≡CH, OCH2CH2CH2OCH3, formula (2), formula (3) or formula (4), R3 is H or CH3; R4 is OH, OR5, NR6R7; R5 is C1-C4-alkyl; R6 and R7 are not necessarily the same substituents selected from H or CH3, Z = O, or NH; an arrow (→) indicates the place of substituent connection; Nuc is formula (5) or (6); R8 and R9 are not necessarily the same substituents selected from H, F, Cl, CH3 or OH provided when continuous line and its accompanying dotted line ( ) together are the single carbon-carbon (C-C) bond or R8 and R9 are hydrogen provided when continuous line and its accompanying dotted line ( ) together are the double carbon-carbon bond (C=C); R10 is the substituent selected from R10.1- R10.5; R10.1 R10.2 R10.4 R10.5 ; R11 is the substituent selected from H, F, CI, CH3, or CF3; R12 is hydrogen, C1-C4-alkyl or C3-C6-cycloalkyl; X is oxygen or ethanediyl-1,1 (C=CH2); Y is O, S, CH2, or HO-CH group provided when continuous line and its accompanying dotted line (formula 7) together are the single carbon-carbon (C-C) bond or Y is CH group provided when continuous line and its accompanying dotted line (formula 7) together are the double carbon-carbon bond (C=C), and compound of the general formula (1), stereoisomers, isotope-enriched analogues, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, or crystalline or polymorphic forms thereof, wherein: Ar is aryl or hetaryl; R1 is H or CH3; R2 is isopropyl; Nuc is formula (8), (9) or (10).
(FR)La présente invention concerne des agents chimiothérapeutiques et leur utilisation pour le traitement des maladies virales et cancéreuses. Ces composés sont des inhibiteurs de la NS5B polymérase du VHC, de l’ADN polymérase du VHB et, de l’inhibiteur de la transcriptase inverse du VIH-1 (RT), et sont destinés au traitement de l’infection hépatite (B) et (C) chez les mammifères. Ces composés sont également intéressants pour le traitement du cancer. Le promédicament nucléoside phosphoramidate de la formule générale (1), un stéréoisomère, un analogue enrichi avec un isotope, un sel, hydrate, solvate, ou sa forme cristalline ou polymorphe pharmaceutiquement acceptable, de formule (1) où : Ar est un groupe aryle ou hétaryle ; R1 est H ou CH3, R2 est le substituant sélectionné parmi OCH2CH=CH2, OCH2CH≡CH, OCH2CH2CH2OCH3, formule (2), formule (3) ou formule (4), R3 est H ou CH3 ; R4 est OH, OR5, NR6R7 ; R5 est un groupe alkyle en C1 à C4 ; R6 et R7 ne sont pas nécessairement les mêmes substituants sélectionnés parmi H ou CH3, Z = O, ou NH ; une flèche (→) indique la place de la connexion du substituant ; Nuc est de formule (5) ou (6) ; R8 et R9 ne sont pas nécessairement les mêmes substituants sélectionnés parmi H, F, Cl, CH3 ou OH prévus lorsqu’une ligne continue et sa ligne en pointillé associée () conjointement sont une liaison carbone-carbone unique (C-C) ou R8 et R9 sont un atome d’hydrogène prévu lorsque la ligne continue et sa ligne en pointillé associée () conjointement sont une double liaison carbone-carbone (C=C) ; R10 est le substituant sélectionné parmi R10,1-R10,5 ; R10,1 R10,2R10,4R10,5 ; R11 est le substituant sélectionné parmi H, F, Cl, CH3, ou CF3 ; R12 est un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe cycloalkyle en C3 à C6 ; X est un atome d’oxygène ou un groupe éthanediyle-1,1 (C=CH2) ; Y est O, S, CH2, ou un groupe HO-CH prévu lorsque la ligne continue et sa ligne en pointillé associée (formule 7) conjointement sont la liaison carbone-carbone unique (C-C) ou Y est un groupe CH prévu lorsque la ligne continue et sa ligne en pointillé associée (formule 7) conjointement sont la double liaison carbone-carbone (C=C), et le composé de formule générale (1), ses stéréoisomères, analogues enrichis avec un isotope, sels, hydrates, solvates, ou formes cristallines ou polymorphes pharmaceutiquement acceptables, où : Ar est un groupe aryle ou hetaryle ; R1 est H ou CH3 ; R2 est un groupe isopropyle ; Nuc est de formule (8), (9) ou (10).
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DJ, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JO, JP, KE, KG, KH, KN, KP, KR, KW, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
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African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)