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1. (WO2017193913) FOSAPREPITANT PHOSPHATE INTERMEDIATE AND PREPARATION METHOD THEREFOR
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说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20   21   22  

说明书

发明名称 : 一种福沙匹坦磷酸酯中间体及其制备方法

技术领域

[0001]
本发明属于医药领域,具体涉及一种用于治疗和预防化疗引起的急性恶心和呕吐药物福沙匹坦二甲葡胺的关键中间体福沙匹坦磷酸酯中间体及其制备方法,以及由该类中间体制备福沙匹坦二甲葡胺的方法

背景技术

[0002]
阿瑞匹坦是由默沙东公司开发的作为第一个NK-1受体拮抗,它可以明显有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐,而其突出优点是还可以用于预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐,但是阿瑞匹坦难溶于水,只能口服,有时呕吐患者口服给药难以实现。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞吡坦的前体药物,易溶于水,在体内迅速转化成阿瑞匹坦,其临床疗效和安全性与阿瑞匹坦是相当的,且是注射剂型,在治疗过程中,其可以通过直肠或静脉给药的方式代替口服,所以福沙吡坦二甲葡胺对于口服阿瑞匹坦来说是个很好的补充。
[0003]
福沙匹坦二甲葡胺的化学名为:1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸盐,其结构式如下:
[0004]
[0005]
而福沙匹坦磷酸酯作为制备福沙匹坦二甲葡胺的必备中间体的制备,是商业化中非常重要的一环,原研专利CN1075812C和WO2010018595均报道了同一种合成方法,如下式所示,即用阿瑞匹坦与焦亚磷酸四苄酯,在超低温条件下反应,以六甲基氨基钠为碱来制备福沙匹坦磷酸酯中间体。整个反应条件相对苛刻,需要利用强碱在低温下进行,工艺复杂,条件严苛,且工艺收率不 高。
[0006]
[0007]
专利WO201145817报道了另一种合成方法。如下式所示,该方法是将碱和反应溶剂进行了变化,采用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、环丁砜、DMSO(二甲亚砜)或NMP(N-甲基吡咯烷酮)为溶剂,采用氢氧化锂,氢氧化钠,氢氧化钾,DBU或者DBN为碱制备福沙匹坦磷酸酯中间体。该条件利用高沸点溶剂,后处理产生大量废水,整个工艺环境友好度差,不适合大量商业化生产。
[0008]
[0009]
鉴于目前福沙匹坦磷酸酯中间体的制备路线较少,且成本较高,故开发工艺简洁、条件温和、收率较高的合成路线是非常必要的。
[0010]
发明内容
[0011]
本发明的目的是提供一种福沙匹坦磷酸酯中间体(Fosaprepitant phosphate,IV)的制备方法,该制备方法原料易得、条件温和、收率高、工艺简洁、适合工业化生产。具体合成方法如下所示:
[0012]
[0013]
其中,R 1、R 2各自独立地选自C1-C7烷基或苄基;优选为甲基、乙基,苄基。
[0014]
本发明涉及一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法,其特征在于,阿瑞匹 坦(Aprepitant,I)与亚磷酸酯(II)在卤代烷烃和碱的作用下在溶剂中发生磷酰化反应得到福沙匹坦关键中间体的福沙匹坦磷酸酯中间体(IV)。
[0015]
优选地,所述卤代烷烃选自卤代甲烷类化合物,如:四氯化碳、四溴甲烷、三氯氟甲烷、三氯溴甲烷、二氯二氟甲烷、三碘甲烷。更优选地,所述的卤代烷烃选自四氯化碳、三氯溴甲烷和三碘甲烷。
[0016]
优选地,所述碱选自常用有机碱,如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),或常用的无机碱,如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯;更优选为三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾。
[0017]
优选地,所述溶剂选自常用极性溶剂,如二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚。
[0018]
优选地,所述磷酰化反应温度为-10℃~30℃。
[0019]
优选地,所述反应中阿瑞吡坦的用量与亚磷酸酯(II)的摩尔比为1比1到1比2;阿瑞吡坦用量和卤代烷烃的摩尔比为1比2到1比10;阿瑞吡坦用量和碱的摩尔比为1比1到1比2。
[0020]
本发明另外提供了一种式IV-A化合物或其可药用盐,其中R 1、R 2独立地选自甲基、乙基或苄基,并且R 1、R 2不同时为苄基。优选R 1、R 2同时为甲基或同时为乙基,如式IV-A1或式IV-A2所示。这类化合物是阿瑞匹坦(I)与亚磷酸酯(II)在卤代烷烃(III)和碱的作用下在溶剂中发生磷酰化反应得到福沙匹坦关键中间体的福沙匹坦磷酸酯中间体(IV)。
[0021]
[0022]
本发明还涉及一种使用式IV-A的化合物制备福沙匹坦二甲葡胺的方法, 其特征在于:
[0023]
将福沙匹坦磷酸酯中间体(IV-A)于溶剂和水的混合液中在碱的作用下发生反应,以酸溶液调节pH,过滤析晶,得到福沙匹坦。
[0024]
进一步地,将所得福沙匹坦与N-甲基-D-葡糖胺反应、析晶,得到福沙匹坦二甲葡胺。
[0025]
优选地,所述福沙匹坦磷酸酯中间体(IV-A)与溶剂的体积比为1:(5~20);所述福沙匹坦磷酸酯中间体(IV-A)与水的摩尔比为1:(2.0-10.0);所述福沙匹坦磷酸酯中间体(IV-A)与碱的摩尔比为1:(2.0~4.0)。
[0026]
优选地,所述溶剂为低级醇,本发明所称低级醇为指具有1~7个碳原子的醇类化合物,如甲醇、乙醇等,优选甲醇。
[0027]
优选地,所述的碱选自有机碱或无机碱,所述有机碱包含吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种;所述无机碱包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种;优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0028]
优选地,所述的酸溶液为盐酸于所述溶剂中的1N~3N的溶液。
[0029]
优选地,将pH调节为1~2。
[0030]
与现有技术相比,本发明所述的福沙匹坦磷酸酯中间体(IV)的制备方法具有原料易得、条件温和、收率高、工艺简洁等优点,降低了生产成本,有利于工业生产。

具体实施例

[0031]
为了进一步了解本发明,下面结合实施例对本发明具体实施方案进行描述,但是应当理解,这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要求的限制。本发明使用的起始物料阿瑞吡坦可大宗采购。
[0032]
实施例1:福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为苄基)
[0033]
在500mL反应瓶中加入二氯甲烷200mL和阿瑞匹坦(I)20g,25℃时 搅拌至溶清。再依次加入亚磷酸二苄酯9.8g,四氯化碳11.5g,将反应降温至0-5℃,滴加3.79g三乙胺,保持0-10℃反应16-24小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入稀盐酸调节pH至中性,加入100mL水后用200mL*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层以100mL*2次的5%NaCl溶液水洗。将二氯甲烷层以无水硫酸镁干燥后,以甲基叔丁基醚打浆,得福沙匹坦磷酸酯中间体(IV)27.5g,收率92.4%。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15-1.25(m,2H),1.45(d,3H),2.48(td,1H),2.75(d,1H),2.86(d,2H),3.2(m,1H),3.46(m,2H),3.64(m,1H),4.19(td,1H),4.30(d,1H),4.87(q,1H),5.22(m,4H),7.07(d,2H),7.12(s,2H),7.28(m,4H),7.34(m,4H),7.63(s,1H),9.44(s,1H).Mass:795.2[M+H] +
[0034]
实施例2:福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为甲基)
[0035]
在500mL反应瓶中加入甲基叔丁基醚100mL和阿瑞匹坦(I)10g,25℃时搅拌至溶清。再依次加入亚磷酸二甲酯3.1g和三氯溴甲烷18.6g,将反应降温至0-5℃,滴加3.6g二异丙基乙胺,反应升至20-30℃反应16-24小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入稀盐酸调节pH至中性,加入50mL水后用100mL*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层以50mL*2次的5%NaCl溶液水洗。将二氯甲烷层以无水硫酸镁干燥后,以甲基叔丁基醚打浆,得福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为甲基)10.9g,收率90.6%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.77(q,J=1.8Hz,1H),7.64(t,J=2.1Hz,1H),7.37(dt,J=3.0,1.5Hz,1H),7.31(ddd,J=7.1,5.8,1.1Hz,2H),7.18–7.10(m,2H),5.58(d,J=7.0Hz,1H),4.68(qt,J=6.8,1.0Hz,1H),4.17–4.00(m,3H),3.98(dt,J=7.0,1.0Hz,1H),3.81(d,J=12.5Hz,1H),3.39(d,J=10.8Hz,6H),2.93(ddd,J=12.5,11.2,3.5Hz,1H),2.44(dt,J=12.6,1.8Hz,1H),1.49(d,J=6.9Hz,3H).Mass:643.1[M+H] +
[0036]
实施例3:福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为乙基)
[0037]
在500mL反应瓶中加入氯仿133mL和阿瑞匹坦(I)13.3g,25℃时搅拌至溶清。再依次加入亚磷酸二乙酯6.87g和三碘甲烷98.0g,将反应降温至0-5℃,滴加6.1g的4-二甲氨基吡啶,反应升至10-20℃反应16-24小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入稀盐酸调节pH至中性,加入130mL水后用270 mL*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层以130mL*2次的5%NaCl溶液水洗。将二氯甲烷层以无水硫酸镁干燥后,以甲基叔丁基醚打浆,得福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为乙基)15.1g,收率90.4%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.77(q,J=1.7Hz,1H),7.64(q,J=2.5,2.0Hz,1H),7.37(t,J=1.8Hz,1H),7.31(ddd,J=7.0,5.8,1.1Hz,2H),7.14(dd,J=8.9,7.5Hz,2H),5.59(d,J=6.9Hz,1H),4.73–4.64(m,1H),4.18–4.02(m,5H),4.04–3.95(m,2H),3.92–3.78(m,2H),3.64(dp,J=12.5,8.1Hz,1H),2.94(ddd,J=12.5,11.1,3.5Hz,1H),2.43(dt,J=12.7,1.9Hz,1H),1.49(d,J=6.9Hz,3H),1.20(t,J=8.0Hz,3H),1.12(t,J=7.9Hz,3H).Mass:671.2[M+H] +
[0038]
实施例4:福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为苄基)
[0039]
在500mL反应瓶中加入乙腈200mL和阿瑞匹坦(Aprepitant,I)20g,25℃时搅拌至溶清。再依次加入亚磷酸二苄酯14.7g,四氯化碳28.9g,将反应降温至-10-0℃,滴加含有3.1g KOH的水溶液25mL,保持反应0-10℃反应16-24小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入稀盐酸调节pH至中性,加入100mL水后用200mL*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层以100mL*2次的5%NaCl溶液水洗。将二氯甲烷层以无水硫酸镁干燥后,以甲基叔丁基醚打浆,得福沙匹坦磷酸酯中间体(IV)25.8g,收率88.4%。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15-1.25(m,2H),1.45(d,3H),2.48(td,1H),2.75(d,1H),2.86(d,2H),3.2(m,1H),3.46(m,2H),3.64(m,1H),4.19(td,1H),4.30(d,1H),4.87(q,1H),5.22(m,4H),7.07(d,2H),7.12(s,2H),7.28(m,4H),7.34(m,4H),7.63(s,1H),9.44(s,1H).Mass:795.2[M+H] +
[0040]
实施例5:福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为苄基)
[0041]
在500mL反应瓶中加入四氢呋喃200mL和阿瑞匹坦(I)20g,25℃时搅拌至溶清。再依次加入亚磷酸二苄酯12.8g,四氯化碳28.9g,将反应降温至-10-0℃,滴加含有2.5gNaOH的水溶液20mL,保持反应0-10℃反应16-24小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入稀盐酸调节pH至中性,加入100mL水后用200mL*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层以100mL*2次的5%NaCl溶液水洗。将二氯甲烷层以无水硫酸镁干燥后,以甲基叔丁基醚打浆, 得福沙匹坦磷酸酯中间体(IV)26.2g,收率89.8%。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15-1.25(m,2H),1.45(d,3H),2.48(td,1H),2.75(d,1H),2.86(d,2H),3.2(m,1H),3.46(m,2H),3.64(m,1H),4.19(td,1H),4.30(d,1H),4.87(q,1H),5.22(m,4H),7.07(d,2H),7.12(s,2H),7.28(m,4H),7.34(m,4H),7.63(s,1H),9.44(s,1H).Mass:795.2[M+H] +
[0042]
实施例6:福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1为苄基、R 2为甲基)。
[0043]
在500mL反应瓶中加入二氯甲烷200mL和阿瑞匹坦(I)20g,25℃时搅拌至溶清。再依次加入亚磷酸一甲酯一苄酯9.8g,四氯化碳15.0g,将反应降温至0-5℃,加入3.8g三乙胺,保持0-10℃反应16-24小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入稀盐酸调节pH至中性,加入100mL水后用200mL*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层以100mL*2次的5%NaCl溶液水洗。将二氯甲烷层以无水硫酸镁干燥后,将溶剂置换为以甲基叔丁基醚打浆,得福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,R 1为苄基、R 2为甲基)21.7g,收率81.1%。 1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.01(s,1H),7.77(t,J=1.8Hz,1H),7.65–7.61(m,1H),7.50(dq,J=1.9,1.0Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.41–7.29(m,5H),7.26–7.18(m,2H),5.51(d,J=6.9Hz,1H),5.03(dd,J=8.5,1.7Hz,2H),4.73(dd,J=6.9,1.0Hz,1H),3.95(dd,J=15.9,12.0Hz,2H),3.73(dt,J=6.9,1.1Hz,1H),3.66(d,J=12.2Hz,1H),3.39(d,J=10.8Hz,3H),1.52(d,J=6.8Hz,3H).Mass:719.2[M+H] +
[0044]
实施例7:由福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为甲基)制备福沙匹坦二甲葡胺。
[0045]
将根据实施例2制备的福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为甲基)15.3g溶于120mL甲醇中,加入5.8g KOH和1.2g水,升温至25-30℃反应20小时至原料完全转化。降至室温后,以2N的盐酸甲醇溶液缓慢调节pH=1后,将析出的固体过滤除去。将甲醇浓缩置换为38mL甲基叔丁基醚后析出结晶,过滤后得到固体福沙匹坦。将上述固体溶于44mL甲醇中,加入10.2g的N-甲基-D-葡糖胺,室温搅拌2-3小时后,将溶液缓慢滴入132mL异丙醇中,析晶得到福沙匹坦二甲葡胺19.1g,收率83.4%。Mass:615.4[M+H] +
[0046]
实施例8:由福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为乙基)制备福沙匹坦二甲葡胺。
[0047]
将根据实施例3制备的福沙匹坦磷酸酯中间体(IV,其中R 1、R 2为乙基)10.5g,溶于120mL甲醇中,加入2.5g NaOH和1.1g水,升温至25-30℃反应36小时至原料完全转化。降至室温后,以2N的盐酸甲醇溶液缓慢调节pH=1后,将析出的固体过滤除去。将甲醇浓缩置换为30mL甲基叔丁基醚后析出结晶,过滤后得到固体福沙匹坦。将上述固体溶于29mL甲醇中,加入6.7g的N-甲基-D-葡糖胺,室温搅拌2-3小时后,将溶液缓慢滴入87mL异丙醇中,析晶得到福沙匹坦二甲葡胺12.9g,收率82.2%。Mass:615.4[M+H] +
[0048]
本发明提出的一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法已通过实施例进行了描述,相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法进行改动或适当变更与组合,来实现本发明技术。特别需要指出的是,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

权利要求书

[权利要求 1]
一种福沙匹坦磷酸酯中间体(IV)的制备方法,其特征在于,阿瑞吡坦(I)与亚磷酸酯(II)在卤代烷烃和碱的作用下在溶剂中发生磷酰化反应得到福沙匹坦磷酸酯中间体(IV),其中R 1、R 2独立地选自C1-C7的烷基或苄基:
[权利要求 2]
根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述R 1、R 2独立地选自甲基、乙基或苄基。
[权利要求 3]
根据权利要求1~2任一项所述的制备方法,其特征在于,所述卤代烷烃选自卤代甲烷类化合物,如:四氯化碳、四溴甲烷、三氯氟甲烷、三氯溴甲烷、二氯二氟甲烷、三碘甲烷。
[权利要求 4]
根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述卤代烷烃选自四氯化碳、三氯溴甲烷和三碘甲烷。
[权利要求 5]
根据权利要求1~2任一项所述的制备方法,其特征在于,所述碱为常用的有机碱,如:吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),或常用的无机碱,如:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯。
[权利要求 6]
根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾。
[权利要求 7]
根据权利要求1~2任一项所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃和甲基叔丁基醚。
[权利要求 8]
根据权利要求1~2任一项所述的制备方法,其特征在于,所述磷酰化反应温度为-10℃~30℃。
[权利要求 9]
根据权利要求1~2任一项所述的制备方法,其特征在于,所述阿瑞吡坦用量与亚磷酸酯的摩尔比为1比1到1比2。
[权利要求 10]
根据权利要求1~2任一项所述的制备方法,其特征在于,所述阿瑞吡坦用量和卤代烷烃的摩尔比为1比2到1比10。
[权利要求 11]
根据权利要求1~2任一项所述的制备方法,其特征在于,所述阿瑞吡坦用量和碱的摩尔比为1比1到1比2。
[权利要求 12]
式IV-A化合物或其可药用盐: 其特征在于,R 1、R 2独立地选自C1-C7的烷基或苄基,并且R 1、R 2不同时为苄基。
[权利要求 13]
根据权利要求12所述的式IV-A化合物或其可药用盐,其特征在于,所述R 1、R 2同时为甲基:
[权利要求 14]
根据权利要求12所述的式IV-A化合物或其可药用盐,其特征在于,所述R 1、R 2同时为乙基:
[权利要求 15]
一种由权利要求12~14中任一项所述的式IV-A的化合物制备福沙匹坦的方法,其特征在于:将式IV-A的化合物于溶剂和水的混合液中在碱的作用下反应,以酸溶液调节pH后过滤析晶,得到福沙匹坦。
[权利要求 16]
根据权利要求15所述的方法,其特征在于,将福沙匹坦与N-甲基-D-葡糖胺反应、析晶,得到福沙匹坦二甲葡胺。
[权利要求 17]
根据权利要求15~16任一项所述的方法,其特征在于,所述福沙匹坦磷酸酯中间体(IV-A)与溶剂的体积比为1:(5~20);所述福沙匹坦磷酸酯中间体(IV-A)与水的摩尔比为1:(2.0-10.0);所述福沙匹坦磷酸酯中间体(IV-A)与碱的摩尔比为1:(2.0~4.0)。
[权利要求 18]
根据权利要求15~16任一项所述的方法,其特征在于,所述反应温度为20-35℃,所述反应时间为15-40h。
[权利要求 19]
根据权利要求15~16任一项所述的方法,其特征在于,所述溶剂为低级醇,优选甲醇、乙醇等,更优选为甲醇。
[权利要求 20]
根据权利要求15~16任一项所述的方法,其特征在于,所述的碱选自有机碱或无机碱,所述有机碱包含吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种;所述无机碱包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种;优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
[权利要求 21]
根据权利要求15~16任一项所述的方法,其特征在于,所述的酸溶液为盐酸于所述溶剂中的1N~3N的溶液。
[权利要求 22]
根据权利要求15~16任一项所述的方法,其特征在于,将pH调节为1~2。