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1. WO2017190682 - CRYSTALLINE FORM E OF TAFAMIDIS METHYLGLUCAMINE SALT, AND PREPARATION METHOD AND APPLICATION THEREOF

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说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7   8  

附图

0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009  

说明书

发明名称 : 他发米帝司葡甲胺盐的晶型E及其制备方法和用途

技术领域

[0001]
本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言,涉及他发米帝司葡甲胺盐的新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

[0002]
本发明涉及用于治疗哺乳动物中转甲状腺蛋白淀粉样病变的6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的固体形式,又称为他发米帝司葡甲胺盐。他发米帝司葡甲胺盐能够稳定蛋白质转甲状腺素蛋白,在转甲状腺素蛋白淀粉样变性中涉及转甲状腺素蛋白的解离,可用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病。他发米帝司葡甲胺盐由辉瑞开发,于2011年在欧洲上市,商品名Vyndaqel。其结构式如式(I)所示:
[0003]
[0004]
多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质,相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶体,而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质,如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分 同一分子或分子组合物的不同晶型。
[0005]
发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质,比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂学上可选用的原料形态,例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。
[0006]
专利文献CN100448852C中首次记载了他发米帝司的制备及其盐,专利文献CN103781770B中公开了他发米帝司葡甲胺盐的晶型M、液晶形式B和无定形形式A(其通过引用的方式并入到本申请中作为参考)。无定形形式A稳定性差,放置一段时间会自发的转变为液晶形式B,而液晶形式B又极易潮解,在90%的湿度下放置平衡增重高达25%,亦不适合药物开发,目前为止,晶型M是发现的唯一一个可以用于药物开发的晶型,其在10.7°±0.2°、11.8°±0.2°、13.3°±0.2°、14.8°±0.2°、21.7°±0.2°处具有特征吸收峰,原料药也是采用晶型M进行工艺放大生产。除上述晶型外,未发现其他晶型公开。本申请发明人研究中发现晶型M具有引湿性,增加了药物存储成本,因此寻找更引湿性小适合药物开发的新晶型具有重要意义。本申请发明人进行了大量试验最终发现了更利于生产开发的他发米帝司葡甲胺盐的新晶型E,该晶型具有良好的稳定性,并且制备方法简单,引湿性低,有利于药品的长期储存,晶型E还具有一定的提纯效果,晶型E发现为含他发米帝司葡甲胺盐的药物制剂制备提供了新的更好的选择。
[0007]
发明内容
[0008]
本发明的主要目的是提供具有更好的药物开发价值的他发米帝司葡甲胺盐的新晶型及其制备方法和用途。
[0009]
根据本发明的目的,本发明提供他发米帝司葡甲胺盐晶型E(以下称作“晶型E”)。晶型E较晶型M具有更低的引湿性,并且制备方法简单,稳定性好,更适于药物的开发。
[0010]
使用Cu-Kα辐射,所述晶型E的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.9°±0.2°、17.7°±0.2°,19.5°±0.2°处有特征峰。
[0011]
进一步的,所述晶型E的X射线粉末衍射在衍射角2θ为22.5°±0.2°,23.8°±0.2°,28.2°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
[0012]
进一步的,所述晶型E的X射线粉末衍射在衍射角2θ为15.4°±0.2°,22.9°±0.2°一处或两处有特征峰。
[0013]
在一个优选的实施方案中,所述晶型E的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.9°±0.2°,17.7°±0.2°,19.5°±0.2°,22.5°±0.2°,23.8°±0.2°,28.2°±0.2°,15.4°±0.2°,22.9°±0.2°处有特征峰。
[0014]
非限制性地,在本发明的一个具体实施方案中,晶型E的X射线粉末衍射谱图如图1所示。
[0015]
非限制性地,在本发明的一个具体实施方案中,本发明提供的晶型E,当进行差示扫描量热分析时,加热至118℃附近开始出现第一个吸热峰,在155℃附近开始出现第二个吸热峰,在187℃附近开始出现第三个吸热峰,其DSC图如图3所示。
[0016]
非限制性地,在本发明的一个具体实施方案中,本发明提供的晶型E,当进行热重分析时,加热至120℃时,具有约2.6%的质量损失,其TGA如图4所示。
[0017]
根据本发明的目的,本发明还提供所述晶型E的制备方法,所述制备方法包括在他发米帝司游离酸和葡甲胺体系中加入酮类溶剂、醚类溶剂或者酯类溶剂,于室温下搅拌反应析晶,分离,干燥而获得;
[0018]
其中:
[0019]
所述酮类溶剂,优选为甲基异丁基酮;
[0020]
所述醚类溶剂,优选为甲基叔丁基醚;
[0021]
所述酯类溶剂,优选为乙酸乙酯;
[0022]
当使用他发米帝司游离酸为原料时,他发米帝司游离酸与葡甲胺的摩尔比为1:1-1.5:1,优选为1:1;
[0023]
优选地,所述反应温度或操作温度为25℃;
[0024]
优选地,所述析晶时间为12-72小时,更优选为24小时。
[0025]
在本发明的晶型E的制备方法中:
[0026]
所述“室温”为15-30℃。
[0027]
所述“搅拌”,采用本领域的常规方法完成,例如磁力搅拌或机械搅拌,搅拌速度为50~1800转/分钟,优选300~900转/分钟。
[0028]
所述“分离”,采用本领域的常规方法完成,例如离心或过滤。“离心”的操作为:将欲分离的样品置于离心管中,以10000转/分的速率进行离心,至固体全部沉至离心管底部。
[0029]
除非特别说明,所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到60℃,或者到40℃,或者到50℃。干燥时间可以为2~48小时,或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
[0030]
本发明中,“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解,这里所讨论的理化性质可以被表征,其中的实验误 差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是,本领域技术人员公知,X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是,X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化,所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外,峰角度的实验误差通常在5%或更少,这些角度的误差也应该被考虑进去,通常允许有±0.2°的误差。另外,由于样品高度等实验因素的影响,会造成峰角度的整体偏移,通常允许一定的偏移。因而,本领域技术人员可以理解的是,本发明中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较,以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
[0031]
“晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下,溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效,甚至毒性。
[0032]
本发明中所使用的短语“有效治疗量”或“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人中所要寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药剂的量。
[0033]
本发明中所使用的术语“治疗”是指下列中的一种或多种:(1)预防疾病;例如在可能倾向于罹患疾病、病症或障碍、但还没有遭受或显示该疾病的病变或症状的个体中预防该疾病、病症或障碍;(2)抑制该疾病;例如在正遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中抑制该疾病、病症或障碍;以及(3)改善该疾病;例如,在遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的 个体中改善该疾病、病症或障碍(即逆转病变和/或症状),例如减低疾病的严重度。
[0034]
在一些实施方案中,本发明的新晶型E,基本没有混合任何其他晶型。本发明中,“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20%(重量)的其他晶型,尤其指少于10%(重量)的其他晶型,更指少于5%(重量)的其他晶型,更指少于1%(重量)的其他晶型。
[0035]
需要说明的是,本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身,本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同,在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动,本发明中,这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
[0036]
此外,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗或预防有效量的本发明晶型E,以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外,所述药物组合物还可以包含其它可药用的他发米帝司葡甲胺盐的晶型或无定形物,这些晶型包括但不限于例如CN103781770B中所披露的已知晶型。
[0037]
此外,本发明提供他发米帝司葡甲胺盐的晶型E在制备治疗转甲状腺蛋白淀粉样病变引发的疾病的药物中的用途。
[0038]
本发明提供他发米帝司葡甲胺盐的晶型E在制备治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病变的药物中的用途。
[0039]
此外,本发明提供一种治疗或预防治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病变疾病的方法,所述方法包括给与需要的患者治疗或预防有效量的他发米帝司葡甲胺盐的晶型E,或所述包含晶型E的药物组合物。所述患者包括但不限于哺乳动物,所述哺乳动物例如人。

附图说明

[0040]
图1为本发明实施例1所得晶型E的X射线粉末衍射图。
[0041]
图2为本发明实施例2所得晶型E的X射线粉末衍射图。
[0042]
图3为本发明实施例1所得晶型E的差热分析图。
[0043]
图4为本发明实施例1所得晶型E的热重分析图。
[0044]
图5为本发明实施例1所得晶型E氢核磁共振图。
[0045]
图6为本发明实施例3所得晶型E的X射线粉末衍射图。
[0046]
图7为本发明晶型E分别在25℃/60%相对湿度下放置11个月,40℃/75%相对湿度下放置11个月后所测X射线粉末衍射图,上图为放置前所测,中间为25℃/60%相对湿度下放置11个月所测,下图为40℃/75%相对湿度下放置11个月所测。
[0047]
图8为CN103781770B专利中晶型M的动态水分吸附图。
[0048]
图9为本发明晶型E的动态水分吸附图。

具体实施方式

[0049]
本发明进一步参考以下实施例限定,所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是,对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
[0050]
采集数据所用的仪器及方法:
[0051]
本发明所述的X射线粉末衍射图(XRPD)在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下:
[0052]
X射线反射参数:Cu,Kα
[0053]
Kα1 1.540598;Kα2 1.544426
[0054]
Kα2/Kα1强度比例:0.50
[0055]
电压:45仟伏特(kV)
[0056]
电流:40毫安培(mA)
[0057]
扫描范围:自3.0至40.0度
[0058]
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200 MDSC,仪器控制软件是Thermal Advantage,分析软件是Universal Analysis。通常取1~10毫克的样品放置于加盖(除非特别说明)的铝坩埚内,以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N 2的保护下将样品从室温升至300℃,同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中,熔点是按起始温度来报告的。
[0059]
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500 TGA,仪器控制软件是Thermal Advantage,分析软件是Universal Analysis。通常取5~15mg的样品放置于白金坩埚内,采用分段高分辨检测的方式,以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N 2的保护下将样品从室温升至300℃,同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
[0060]
核磁共振氢谱数据( 1HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品,用0.5mL氘代二甲亚砜溶解,配成2-10mg/mL的溶液。
[0061]
高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260,所用检测器为二极管阵列检测器(DAD)。本发明所述的HPLC方法参数如下:
[0062]
1、色谱柱:Waters Xbridge C18 150×4.6mm,5μm
[0063]
2、流动相:A:0.1%的三氟乙酸水溶液
[0064]
B:0.1%的三氟乙酸乙腈溶液
[0065]
洗脱梯度如下:
[0066]
[表0001]
时间(分钟) 流动相中B含量(%)
0.0 10
2.0 10
20.0 90
25.0 90
25.1 10
30.0 10

[0067]
3、流速:1.0mL/min
[0068]
4、进样量:5μL
[0069]
5、检测波长:280nm
[0070]
6、柱温:40℃
[0071]
7、稀释剂:1.2mL乙腈+100μL二甲亚砜
[0072]
除非特殊说明,以下实施例均在室温条件下操作。
[0073]
以下实施例中所使用的他发米帝司游离酸通过市场销售购买,晶型M按照文献CN103781770B中的方法制备得到。
[0074]
实施例1
[0075]
将50.1mg他发米帝司游离酸和31.7mg葡甲胺均匀混合,加入2.5mL乙酸乙酯中,室温下悬浮搅拌析晶20小时,离心,室温下真空干燥,得白色的他发米帝司葡甲胺盐固体结晶。
[0076]
经检测,所得结晶固体为本发明所述晶型E,其X射线粉末衍射数据如图1,表1所示,该晶型的DSC如图3所示,其有三个吸热峰,在118℃附近开始出现第一个吸热峰,在155℃附近开始出现第二个吸热峰,在187℃处开始出现第三个吸热峰,该吸热峰熔化吸热。
[0077]
该晶型的TGA如图4所示,将其加热至120℃时,具有约2.6%的质量损 失梯度。其核磁共振数据如图5所示。
[0078]
表1
[0079]
[表0002]
衍射角2θ d值 强度%
5.07 17.42 1.08
8.90 9.94 100.00
9.83 9.00 9.11
11.69 7.57 9.89
12.37 7.16 2.50
13.64 6.49 3.71
15.44 5.74 25.40
15.86 5.59 10.85
16.51 5.37 2.11
17.67 5.02 62.67
17.91 4.95 41.87
19.49 4.56 55.11
21.03 4.22 11.78
21.93 4.05 5.89
22.50 3.95 50.62
22.85 3.89 20.40
23.76 3.75 50.37
24.67 3.61 18.16
25.51 3.49 12.16
26.99 3.30 6.08
28.17 3.17 25.83
29.43 3.04 7.78
30.15 2.96 2.45
31.67 2.83 11.20
32.28 2.77 3.11
33.55 2.67 0.93
34.22 2.62 2.66
35.77 2.51 9.62
36.37 2.47 6.58
37.24 2.41 3.43
38.51 2.34 0.81
39.16 2.30 4.26

[0080]
实施例2
[0081]
将50.6mg他发米帝司游离酸和32.6mg葡甲胺均匀混合,加入2.5mL甲基异丁基酮,室温下悬浮搅拌析晶96小时,离心,室温下真空干燥,得白色的他发米帝司葡甲胺盐固体结晶。
[0082]
经检测,本实施例得到固体为本发明所述晶型E,其X射线粉末衍射数据如图2,表2所示。
[0083]
表2
[0084]
[表0003]
衍射角2θ d值 强度%
8.90 9.94 100.00
9.97 8.87 5.66
11.33 7.81 4.45
13.65 6.49 5.93
15.45 5.74 7.70
17.62 5.03 13.80
17.89 4.96 22.95
19.39 4.58 11.43
22.45 3.96 13.71
22.85 3.89 6.63
23.74 3.75 10.52
27.02 3.30 2.28
28.15 3.17 5.60
31.48 2.84 1.39
35.96 2.50 1.31

[0085]
实施例3
[0086]
将51.7mg他发米帝司游离酸和31.7mg葡甲胺均匀混合,加入2.5mL甲基叔丁基醚中,室温下悬浮搅拌析晶24小时,离心,室温下真空干燥,得白色的他发米帝司葡甲胺盐固体结晶。
[0087]
经检测,所得结晶固体为本发明所述晶型E,其X射线粉末衍射数据如图6,表3所示。
[0088]
表3
[0089]
[表0004]
衍射角2θ d值 强度%
7.54 11.73 1.85
8.91 9.93 100
9.99 8.85 3.61
11.35 7.79 2.9
13.66 6.48 4.85
15.49 5.72 4.79
17.67 5.02 10.6
17.91 4.95 19.55
19.51 4.55 11.09
21.09 4.21 0.94
22.52 3.95 13.86
22.87 3.89 4.59
23.76 3.74 7.71
27.03 3.3 1.6
28.16 3.17 5.94
36.41 2.47 1.25

[0090]
实施例4
[0091]
他发米帝司葡甲胺盐晶型E稳定性实验:
[0092]
取本发明晶型E样品,分别放置于25℃/60%相对湿度(RH),40℃/75%RH11个月后取出固体测试XRPD,放置前后的XRPD图如图7所示,结果如表4所示。
[0093]
表4
[0094]
[表0005]
起始晶型 放置条件 放置时间 晶型变化
晶型E 60℃/75%RH 11个月 晶型E保持不变
晶型E 40℃/75%RH 11个月 晶型E保持不变

[0095]
晶型E在25℃/60%RH稳定性条件下放置11个月,40℃/75%RH稳定性条件下放置11个月,晶型均保持不变,上述试验结果表明,晶型E具有良 好的稳定性。XRPD图如图7所示,上图为放置前所测,中间为25℃/60%RH下放置11个月所测,下图为40℃/75%RH下放置11个月所测
[0096]
实施例5
[0097]
他发米帝司葡甲胺盐晶型M和晶型E的引湿性实验:
[0098]
取本发明的他发米帝司葡甲胺盐晶型E和CN103781770B专利中晶型M约10mg采用动态水分吸附仪测试其引湿性,实验结果如表5所示。晶型M和晶型E引湿性实验的DVS图分别如图8和图9所示。
[0099]
表5
[0100]
[表0006]
相对湿度 80%相对湿度的增重百分比
晶型M 2.98%-4.65%
晶型E 1.82%

[0101]
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则,实验条件:25℃±1℃,80%相对湿度):
[0102]
潮解:吸收足量水分形成液体
[0103]
极具引湿性:引湿增重不小于15%
[0104]
有引湿性:引湿增重小于15%但不小于2%
[0105]
略有引湿性:引湿增重小于2%但不小于0.2%
[0106]
无或几乎无引湿性:引湿增重小于0.2%
[0107]
结果表明,本发明的他发米帝司葡甲胺盐晶型E在80%湿度下平衡后增重1.82%,根据引湿性增重的界定标准,属于略有引湿性。而晶型M在75%湿度下平衡后增重2.98%,由图8可看出80%湿度下增重必然大于2.98%,属于有引湿性,晶型E的引湿性明显低于晶型M,更有利于药物的存储。
[0108]
实施例6
[0109]
他发米帝司葡甲胺盐晶型E的提纯效果:
[0110]
利用高效液相色谱测定他发米帝司游离酸和他发米帝司葡甲胺盐晶型E的纯度,测试结果如表6和表7:
[0111]
表6他发米帝司游离酸的HPLC出峰情况
[0112]
[表0007]
峰编号 时间(分钟) RRT 面积(%)
1 14.66 0.81 0.14
2 18.11 1.00 99.66
3 21.59 1.19 0.05
4 22.64 1.25 0.05
5 25.03 1.38 0.10

[0113]
表7他发米帝司葡甲胺盐晶型E的HPLC出峰情况
[0114]
[表0008]
峰编号 时间(分钟) RRT 面积(%)
1 14.91 0.82 0.12
2 18.30 1.00 99.88

[0115]
由高效液相出峰结果可以看出,他发米帝司游离酸的纯度为99.66%,经过本发明的实施例将其变为他发米帝司葡甲胺盐晶型E后,其纯度变为99.88%,其纯度有一定的提高。众所周知,在原料药的生产工艺中,控制杂质是一个很重要的环节。因此本发明除了以上实施例所表现出来的优点外还具备了提纯的效果。
[0116]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。

权利要求书

[权利要求 1]
结构式如下所示的他发米帝司葡甲胺盐晶型E, 其特征在于,使用Cu-Kα辐射,所述晶型E的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.9°±0.2°,17.7°±0.2°,19.5°±0.2°处有特征峰。
[权利要求 2]
根据权利要求1所述的他发米帝司葡甲胺盐晶型E,其特征在于,所述晶型E的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为22.5°±0.2°,23.8°±0.2°,28.2°±0.2°的一处或两处或三处有特征峰。
[权利要求 3]
根据权利要求1或2所述的他发米帝司葡甲胺盐晶型E,其特征在于,所述晶型E的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为15.4°±0.2°,22.9°±0.2°的一处或两处有特征峰。
[权利要求 4]
权利要求1~3中任一项所述他发米帝司葡甲胺盐晶型E的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括: 在他发米帝司游离酸和葡甲胺体系中加入酮类溶剂或者醚类溶剂或者酯类溶剂,于室温下搅拌反应析晶,分离,干燥而获得所述晶型E。
[权利要求 5]
根据权利要求4所述的他发米帝司葡甲胺盐晶型E的制备方法,其特征在于,所述酮类溶剂,包含甲基异丁基酮;所述醚类溶剂,包含甲基叔丁基醚;所述酯类溶剂,包含乙酸乙酯。
[权利要求 6]
一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗或预防有效量的权利要求1~3中任一项所述他发米帝司葡甲胺盐晶型E,以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[权利要求 7]
权利要求1~3中任一项所述他发米帝司葡甲胺盐晶型E在制备治疗转甲状腺蛋白淀粉样病变引发的疾病的药物中的用途。
[权利要求 8]
权利要求1~3中任一项所述他发米帝司葡甲胺盐晶型E在制备具有治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病变药物中的用途。

附图

[ 图 0001]  
[ 图 0002]  
[ 图 0003]  
[ 图 0004]  
[ 图 0005]  
[ 图 0006]  
[ 图 0007]  
[ 图 0008]  
[ 图 0009]