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1. (WO2017133981) METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED 4-AMINOINDANE DERIVATIVES
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Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Amino-Indan-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Amino-Indan-Derivaten durch Cyclisierung.

4-Amino-Indane und entsprechende Derivate sind wichtige Intermediate für die Herstellung bioaktiver Verbindungen, die speziell zur Kontrolle schädlicher Mikroorganismen im Pflanzenschutz eingesetzt werden können.

So ist bekannt, dass verschiedene Pyrazol-Indanylcarboxamide fungizide Wirkung besitzen (z.B. WO 1992/12970, WO 2012/065947, . Org. Chem. 1995, 60, 1626 und WO 2012/084812).

Auch ist bekannt, dass verschiedene Pyridin-Indanylcarboxamide fungizide Wirkung besitzen (z.B. EP-A 0256503, JP-A 1117864, . Pesticide Sei. 1993, 18, 245).

Außerdem ist bekannt, dass einige Benzoyl-Indanylamide fungizide Wirkung besitzen (WO 2010/109301).

Chemische Synthesen von 4-Amino-Indan-Derivaten sind in der Literatur beschrieben, ermöglichen aber nur die Herstellung von 4-Amino-Indanen mit sehr begrenztem Substitutionsmuster (WO 2010/109301, WO 2014/103811, EP 0654464, US 5521317). So erlauben etwa die in WO 2010/109301 und in WO 2014/103811 beschriebenen Verfahren nur die Synthese des 1,1,3-Trimethyl-4-aminoindanderivats ausgehend von Anilin durch Kondensation mit Aceton und nutzen die in EP 0654464 und US 5521317 beschriebene Umlagerungsreaktion aus.

Eine weitere Möglichkeit 4-Amino-Indan-Derivate herzustellen wird in WO 2013/167545 und WO 2013/167549 beschrieben. Die Synthese basiert auf einer Buchwald-Hartwig-Aminierung und ermöglicht so einen allgemeineren Synthesezugang zu substituierten 4-Amino-Indanen. Nachteilig an diesem Verfahren ist zum einen der kostenintensive Einsatz von Übergangsmetallkatalysatoren und zum anderen die problematische Synthese der entsprechenden Halogen-substituierten Indan- Vorstufen. Desweiteren kann die Aminofunktion nicht direkt mittels freiem NH3 eingeführt werden, sondern es bedarf des Einsatzes von kostenintensiven, geschützten Ammoniak-Derivaten.

Indane ohne Amino-Funktion am Aromaten lassen sich nach in der klassisch-organischen Chemie etablierten Verfahren durch Friedel-Crafts-Cyclisierungen herstellen. Hierzu werden Aromaten mit Hydroxyalkyl- bzw. Alkenseitenketten durch Zusatz von Br0nsted-Säuren wie beispielsweise HCl, HBr, HF, H2SO4, H3PO4, KHSO4, AcOH, p-Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure oder von Lewis-Säuren wie beispielsweise AICI3, BF3, AgOTf zu den entsprechenden Indanen umgesetzt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass mit Ausnahme der Polyphosphorsäure keines der genannten Reagenzien genutzt werden kann, um 4-Amino-Indan-Derivate durch Cyclisierung herzustellen (J. S. Pizey (Ed.),„Synthetic Reagents 6" Wiley-VCH: New York 1985, 156-414). Aber auch der Einsatz von Polyphosphorsäure ist mit einigen

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gravierenden Nachteilen behaftet. Zum einen ist etwa das Handling der hochviskosen Polyphosphorsäure extrem umständlich; zum anderen wird eine enorme Menge Wasser benötigt, um diese nach vollständiger Reaktion zu lösen und zu entsorgen. Außerdem entsteht eine große Menge an unerwünschtem phosphathaltigen Abfall.

Im Hinblick auf die vorstehend geschilderten Nachteile besteht also ein Bedarf für ein vereinfachtes, technisch und ökonomisch durchführbares Verfahren zur allgemeinen Herstellung von substituierten 4-Amino-Indan-Derivaten. Die mit diesem angestrebten Verfahren erhältlichen substituierten 4-Amino-Indan-Derivate sollen dabei vorzugsweise mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden. Insbesondere soll das angestrebte Verfahren den Erhalt der gewünschten Zielverbindungen ohne die Notwendigkeit komplexer Aufreinigungsmethoden wie Säulenchromatographie ermöglichen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass durch eine Sulfonsäure-vermittelte Cyclisierungs-reaktion substituierte 4-Amino-Indan-Derivate hergestellt werden können. Als Sulfonsäuren kommen bevorzugt Methansulf onsäure oder Trifluormethansulfonsäure und besonders bevorzugt Trifluormethan-sulfonsäure in Frage. Dies ist umso überraschender, da bisher keine solche Reaktion beschrieben worden ist und der Fachmann erwartet hätte, dass es durch Einwirkung dieser sehr starken Säuren zu einer Zersetzung des Startmaterials und/oder der entstehenden Produkte kommen würde. Zudem war anzunehmen, dass - wie beim Einsatz anderer Br0nsted- bzw. Lewis-Säuren - es zu keiner erfolgreichen Cyclisierung kommen würde.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Amino-Indan-Derivaten der allgemeinen Formel (I):


(l)

in welcher

R unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, (Ci-Ci2)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (Ci-Ce)Alkoxy, (Ci-Ce)Alkylphenyl, Aryl, Cyano(Ci-Ce)alkyl, Halogen(Ci-Ce)alkyl mit 1 -9 identischen oder verschiedenen Halogenatomen, Halogen(C3-C7)cycloalkyl mit 1-9 identischen oder verschiedenen Halogenatomen, Halogen(Ci-Ce)alkoxy mit 1 -9 identischen oder verschiedenen Halogenatomen, (Ci-C6)Alkoxycarbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxy(Ci-C6)alkyl, (Ci- C6)Alkylsulfanyl, Halogen(Ci-C6)alkylsulfanyl mit 1 -9 identischen oder verschiedenen

- -

Halogenatomen, (Ci-C6)Alkylsulfonyl oder Halogen(Ci-C6)alkylsulfonyl mit 1-9 identischen oder verschiedenen Halogenatomen steht,

n für eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 steht,

R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C8)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C3-C8)Cycloalkyl(Ci-C8)alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl(C3-C8)cycloalkyl, (Ci-C8)Alkylphenyl,

(Ci-C8)Alkoxy, Aryl, Cyano(Ci-C8)alkyl, Halogen(Ci-C8)alkyl mit 1-9 identischen oder verschiedenen Halogenatomen, (Ci-C8)Alkoxycarbonyl(Ci-C8)alkyl, (Ci-C8)Alkoxy(Ci-C8)alkyl oder Halogen(Ci-C8)alkoxy(Ci-C8)alkyl mit 1-9 identischen oder verschiedenen Halogenatomen, stehen und

Q1 und Q2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, substituiertes (Ci-C6)Alkylsulfonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl(Ci-C6)alkyl oder substituiertes (Ci-C6)Haloalkylsulfonyl stehen,

dadurch gekennzeichnet dass Alkohole der allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) oder (IIc)


(IIa) (IIb) (Mc)

wobei die Restedefinitionen für R, n, Q1, Q2, R1, R2, R3 und R4 denen der allgemeinen Formel (I) entsprechen,

mit Sulfonsäuren umgesetzt werden.

Bevorzugte, besonders bevorzugte und ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der in der vorstehend erwähnten Formeln (I), (IIa), (IIb) und (IIc) aufgeführten Reste R, n, R1, R2, R3, R4, Q1 und Q2 werden im Folgenden erläutert.

Bevorzugt stehen

R unabhängig voneinander für Halogen, (Ci-C Alkyl, (Ci-C Alkoxy, (Ci- C Alkylphenyl, Aryl, Cyano(Ci-C4)alkyl, Halogen(Ci-C4)alkyl mit 1-9 identischen oder verschiedenen

Halogenatomen, (Ci-C4)Alkoxycarbonyl(Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)Alkoxy(Ci-C4)alkyl oder Halogen(Ci-C4)Alkoxy(Ci-C4)alkyl,

n für eine ganze Zahl zwischen 0 und 3,

- -

R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Alkylphenyl, (Ci- C4)Alkoxy, Aryl, Cyano(Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)Alkoxycarbonyl(Ci-C4)alkyl oder (Ci- C4)Alkoxy(Ci-C4)alkyl und

Q1 und Q2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, substituiertes (Ci-C4)Alkylsulfonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl(Ci-C4)alkyl oder substituiertes (Ci-C4)Haloalkylsulfonyl.

Besonders bevorzugt stehen

R unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,

n für eine ganze Zahl zwischen 0 und 1 ,

R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl und

Q1 und Q2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, substituiertes (Ci-C4)Alkylsulfonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl(Ci-C3)alkyl oder substituiertes (Ci-C3)Haloalkylsulfonyl.

Ganz besonders bevorzugt stehen

n für 0 oder

R für Fluor und n für 1, wobei sich Fluor bevorzugt in der 5-, 6- oder 7-Position, besonders bevorzugt in der 6- oder 7-Position und ganz besonders bevorzugt in der 7-Position des Indan-Restes befindet, oder

R für Trifluormethyl und n für 1, wobei sich Trifluormethyl bevorzugt in der 5-, 6- oder 7-Position, besonders bevorzugt in der 6- oder 7-Position und ganz besonders bevorzugt in der 7-Position des Indan-Restes befindet,

R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder sec-Butyl und

Q1 und Q2 für Wasserstoff.

Weiterhin ganz besonders bevorzugt stehen

n für 0,

Q1 und Q2 für Wasserstoff,

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wobei die Definitionen der Reste R1, R2, R3 und R4 den für die Formeln (I), (IIa), (IIb) und (IIc) aufgeführten allgemeinen, bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutungen entsprechen.

Weiterhin ganz besonders bevorzugt stehen

R für F und n für 1 ,

Q1 und Q2 für Wasserstoff,

wobei die Definitionen der Reste R1, R2, R3 und R4 den für die Formeln (I), (IIa), (IIb) und (IIc) aufgeführten allgemeinen, bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutungen entsprechen.

Weiterhin ganz besonders bevorzugt stehen

R für 7-F und n für 1 ,

Q1 und Q2 für Wasserstoff,

wobei die Definitionen der Reste R1, R2, R3 und R4 den für die Formeln (I), (IIa), (IIb) und (IIc) aufgeführten allgemeinen, bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutungen entsprechen.

Weiterhin ganz besonders bevorzugt stehen

R für CF3 und n für 1 ,

Q1 und Q2 für Wasserstoff,

wobei die Definitionen der Reste R1, R2, R3 und R4 den für die Formeln (I), (IIa), (IIb) und (IIc) aufgeführten allgemeinen, bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutungen entsprechen.

Weiterhin ganz besonders bevorzugt stehen


Q1 und Q2 für Wasserstoff,

wobei die Definitionen der Reste R1, R2, R3 und R4 den für die Formeln (I), (IIa), (IIb) und (IIc) aufgeführten allgemeinen, bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutungen entsprechen.

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Allgemeine Definitionen

Bei den in den vorstehenden Formeln angegebenen Definitionen der Symbole wurden Sammelbegriffe verwendet, die allgemein repräsentativ für die folgenden Substituenten stehen:

Halogen: Fluor, Chlor, Brom und lod und vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und noch bevorzugter Fluor, Chlor.

Alkyl: gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 vorzugsweise 1 bis 6 und noch bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. (aber nicht beschränkt auf) Ci-Cö-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di-methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, l,2-Dimethylpropyl,l-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1 -Ethyl- 1-methylpropyl und l-Ethyl-2-methylpropyl. Diese Definition gilt auch für Alkyl as Bestandteil eines Zusammengesetzen Substitutenten wie z.B. Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl etc. sofern an anderer Stelle nicht definiert wie z.B. Alkylthio, Alkylsufinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl bzw. Halogenalkylthio. Steht das Alkyl am Ende eines zusammengesetzten Substituenten. wie z.B bei Alkylcycloalkyl, so kann der am Anfang stehende Bestandteil des zusammengesetzten Substituenten, z.B. das Cycloalkyl, ein-bzw. mehrfach, gleich oder verschieden und unabhängig voneinander mit Alkyl substituiert sein. Das gleiche gilt auch für zusammengesetzte Substituenten bei denen andere Reste wie z.B. Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Formyl etc. am Ende stehen.

Alkoxy: gesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 6 vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. (aber nicht beschränkt auf) Cl-C6-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethylethoxy, Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Ethylpropoxy, Hexoxy, 1,1-Dimethylpropoxy, l,2-Dimethylpropoxy,l-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1,1-Dimethylbutoxy, 1 ,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1,1,2-Trimethylpropoxy, 1 ,2,2-Trimethylpropoxy, 1 -Ethyl- 1-methylpropoxy und 1 -Ethyl -2-methylpropoxy. Diese Definition gilt auch für Alkoxy als Bestandteil eines Zusammengesetzen Substitutenten wie z.B. Halogenalkoxy, Alkinylalkoxy etc. sofern an anderer Stelle nicht definiert;

Cycloalkyl: monocyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 7 vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffringgliedern, z.B. (aber nicht beschränkt auf) Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Diese Definition gilt auch für Cycloalkyl als Bestandteil eines Zusammengesetzen Substitutenten wie z.B. Cycloalkylalkyl etc. sofern an anderer Stelle nicht definiert;

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Halogenalkyl: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff atomen (wie vorstehend genannt), wobei in diesen Gruppen teilweise oder vollständig die Wasserstoffatome durch Halogenatome wie vorstehend genannt ersetzt sein können, z.B. (aber nicht beschränkt auf) C1-C3 -Halogenalkyl wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1 -Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl und l,l,l-Trifluorprop-2-yl. Diese Definition gilt auch für Halogenalkyl als Bestandteil eines Zusammengesetzen Substitutenten wie z.B. Halogenalkylaminoalkyl etc. sofern an anderer Stelle nicht definiert;

Aryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppen, die kein, ein, zwei oder mehrere Heteroatome (ausgewählt aus O, N, P und S) aufweisen können.

Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Cyclopentadienyl, Phenyl, Cycloheptatrienyl, Cyclooctatetraenyl, Naphthyl und Anthracenyl; 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l,2,4-Triazol-3-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl und l,3,4-Triazol-2-yl; 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,4-Triazol-l-yl, 1 -Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-l-yl, 1,3,4-Triazol-l-yl; 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, l,3,5-Triazin-2-yl und l,2,4-Triazin-3-yl.

Alkylaryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Alkyl-Gruppen substituierte Aryl-Gruppen, die eine Alkylkette aufweisen und im Arylgerüst kein, ein oder mehrere Heteroatome (ausgewählt aus O, N, P und S) aufweisen können.

Darstellung der Prozesse und Intermediate

4-Amino-Indan-Derivate der allgemeinen Formel (I) können durch die erfindungsgemäße Reaktion der entsprechenden Alkohole der allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) oder (IIc) mit Sulfonsäuren hergestellt werden (s. Prozess (a)):

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Prozess (a):


(IIa) (IIb) (IIc) (I)

In den Formeln (IIa), (IIb) und (IIc) stehen die Reste R, n„ R1, R2, R3, R4, Q1 und Q2 generell, bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt für die Reste, die oben für die 4-Amino-Indane der allgemeinen Formel (I) definiert worden sind.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln (IIa), (IIb) oder (IIc) können analog bekannter Methoden hergestellt werden (WO 2002/38542, WO 2006/120031).

Desweiteren lassen sich Verbindungen der Formel (IIa) auch durch zweifache Reaktion von entsprechend substituierten Aminobenzonitrilen der allgemeinen Formel (III) mit Grignard-Reagenzien der Formeln (IVa) und (IVb) über die intermediär entstehenden Ketone der Formeln (Va) oder (Vb) herstellen:


In den Formeln (III), (IVa), (IVb), (Va) und (Vb) stehen die Reste R, n, R1, R2, R3, R4, Q1 und Q2 generell, bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt für die Reste, die oben für die 4-Amino-Indane der allgemeinen Formel (I) definiert worden sind.

In den Formeln (IVa) und (IVb) steht X bevorzugt für Chlor, Brom oder lod und besonders bevorzugt für Chlor oder Brom.

Die Aminobenzonitrile der Formel (III) sind bekannt und zum Teil kommerziell erhältlich.

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Die Grignard-Reagenzien der Formeln (IVa) und (IVb) sind entweder kommerziell erhältlich oder können aus den entsprechenden Chloriden, Bromiden oder Iodiden durch Reaktion mit Magnesiumspänen nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.

Eine weiterer erfindungsgemäßer Prozess zur Herstellung der 4-Amino-Indan-Derivate der allgemeinen Formel (I) ist die Reaktion der entsprechenden Alkene der Formeln (Via) oder (Vlb) mit Sulfonsäuren (s. Prozess (b)):

Prozess (b):


(Via) (Vlb) (I)

In den Formeln (Via) und (Vlb) stehen die Reste R, n„ R1, R2, R3, R4, Q1 und Q2 generell, bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt für die Reste, die oben für die Amino-Indane der allgemeinen Formel (I) definiert worden sind.

Verbindungen der Formeln (Via) oder (Vlb) können nach Standardverfahren der organischen Chemie beispielsweise durch Entwässerung der entsprechenden Alkohole mit den Formeln (IIa), (IIb) oder (IIc) hergestellt werden.

4-Amino-Indan-Derivate der allgemeinen Formel (I) können in einem weiteren Prozess der vorliegenden Erfindung durch die Reaktion der Alkene der Formeln (Via'), (Vlb') oder (VIc') mit Sulfonsäuren hergestellt werden (s. Prozess (c)):

Prozess (c):


(V'a') (Vlb1) (VIc1) (I)

In den Formeln (Via'), (Vlb') und (VIc') stehen die Reste R, n, R1, R2, R3, R4, Q1 und Q2 generell, bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt für die Reste, die oben für die Amino-Indane der allgemeinen Formel (I) definiert worden sind.

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Verbindungen der Formeln (Via'), (VIb') oder (VIc') können nach Standardverfahren der organischen Chemie beispielsweise durch Entwässerung der entsprechenden Alkohole mit den Formeln (IIa) oder (IIc) hergestellt werden. Voraussetzung hierfür ist allerding, dass die Reste R1 bzw. R3/R4 eine Alkenbildung zulassen. Die Definition der Reste R1 , R3 und R4 leitet sich deshalb entsprechend von der Definition für R1 , R3 und R4 ab.

R1 , R3' und R4' stehen unabhängig voneinander für (Ci-C7)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C8)Cycloalkyl(Ci-C7)alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl(C3-C7)cycloalkyl, (Ci-C7)Alkylphenyl,

Cyano(Ci-C7)alkyl, Halogen(Ci-C7)alkyl mit 1-9 identischen oder verschiedenen Halogenatomen, (Ci-C8)Alkoxycarbonyl(Ci-C7)alkyl, (Ci-C8)Alkoxy(Ci-C7)alkyl oder Halogen(Ci-C8)alkoxy(Ci-C7)alkyl mit 1-9 identischen oder verschiedenen Halogenatomen.

Eine weiterer Prozess der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der 4-Amino-Indan-Derivate der allgemeinen Formel (I) ist die Reaktion der entsprechenden Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel (VII) mit Sulfonsäuren (s. Prozess (d)):

Prozess (d):


(V") (I)

In der Formel (VII) stehen die Reste R, n, R1, R2, R3, R4 und Q1 generell, bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt für die Reste, die oben für die 4-Amino-Indane der allgemeinen

Formel (I) definiert worden sind.

Verbindungen der Formel (VII) können analog bekannter Methoden hergestellt werden (WO 2010/109301, WO 2014/103811, EP 0654464, US 5521317).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Amino-Indan-Derivaten der allgemeinen Formel (I) basiert, je nach Startmaterial, auf verschiedenen Reaktionsschritten, die alle von den Sulfonsäuren vermittelt werden können. Eine Übersicht über mögliche Reaktionsschritte, ohne auf diese beschränkt zu sein, ist in Schema (I) dargestellt (s. unten).

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Schema (I):


Ausgehend von den Alkoholen der Formeln (IIa), (IIb) oder (IIc) kommt es durch Reaktion mit der Säure zuerst zur entsprechenden Eliminierung zu den Alkenen der Formeln (Via), (Via'), (VIb) oder (VIb'), die sich durch Isomerisierung ineinander umwandeln können. Alkene mit der Formel (VIb) können sich dann entweder reversibel zu den Tetrahydrochinolinen der Formel (VII) umwandeln oder irreversibel zu den gewünschten 4-Amino-Indan-Derivaten der Formel (I) cyclisieren. Alle Reaktionsschritte, also Eliminierung, Isomerisierung und Cyclisierung werden durch die Sulfonsäuren begünstigt bzw. vermittelt und führen schlussendlich zu den gewünschten substituierten 4-Amino-Indanen der allgemeinen Formel (I).

Die Prozesse (a), (b), (c) und (d) werden bevorzugt mit Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfon-säure und besonders bevorzugt mit Trifluormethansulfonsäure durchgeführt.

Die Prozesse (a), (b), (c) und (d), die Trifluormethansulfonsäure verwenden, werden vorzugsweise ohne Lösungsmittel in reiner Trifluormethansulfonsäure durchgeführt.

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Die Prozesse (a), (b), (c) und (d), die Methansulfonsäure verwenden, werden vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder in folgenden Lösungsmitteln durchgeführt: Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Diglyme, Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl-methy lether (TAME), Dimethy lether, 2-Methyl-THF; Nitrile wie beispielsweise Acetonitril (ACN) oder Butyronitril; Ketone wie beispielsweise Aceton, Methylisobutylketon (MIBK); aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Toluol, Anisol, Xylole, Mesitylen; Ester wie beispielsweise Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat; Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycol; Carbonate wie beispielsweise Ethylencarbonat, Propylencarbonat; Amide wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAc), Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-pyrrolidon; Halogenkohlenwasserstoffe und halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid (Dichlormethan, DCM), Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol; fluorierte Aliphate und Aromaten wie beispielsweise Trichlortrifluorethan, Benzotrifluorid, 4-Chlorbenzotrifluorid und Wasser. Es können auch Lösungsmittelgemische eingesetzt werden.

Desweiteren werden Prozesse (a), (b), (c) und (d), die Methansulfonsäure verwenden, bevorzugt ohne Lösungsmittel oder in folgenden Lösungsmitteln durchgeführt: Acetonitril (ACN), Butyronitril, Toluol, Anisol, Xylole, Mesitylen, Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAc), Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, Halogenkohlenwasserstoffe und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid (Dichlormethan, DCM), Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol; fluorierte Aliphate und Aromaten wie Trichlortrifluorethan, Benzotrifluorid, 4-Chlorbenzotrifluorid und Wasser. Es können auch Lösungsmittelgemische eingesetzt werden.

Desweiteren werden Prozesse (a), (b), (c) und (d), die Methansulfonsäure verwenden, besonders bevorzugt ohne Lösungsmittel oder in folgenden Lösungsmitteln durchgeführt: Butyronitril, Toluol, Xylole, Mesitylen, Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-pyrrolidon, Halogenkohlenwasserstoffe und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Methylenchlorid (Dichlormethan, DCM), Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol und Benzotrifluorid. Es können auch Lösungsmittelgemische eingesetzt werden.

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Desweiteren werden Prozesse (a), (b), (c) und (d), die Methansulfonsäure verwenden, ganz besonders bevorzugt ohne Lösungsmittel in reiner Methansulfonsäure durchgeführt.

Die Menge an Sulfonsäure, die in den Prozessen (a), (b), (c) und (d) verwendet wird, kann in einem großen Bereich variieren, liegt aber bevorzugt im Bereich zwischen 0,1 und 100 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 50 Äquivalenten und ganz besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 20 Äquivalenten.

Die Prozesse (a), (b), (c) und (d) werden im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt, können aber sowohl unter reduziertem als auch unter erhöhtem Druck durchgeführt werden - im Allgemeinen zwischen 0.1 und 100 bar.

Die Prozesse (a), (b), (c) und (d), die Trifluormethansulfonsäure verwenden, werden im Allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -80 °C und 200 °C, vorzugsweise zwischen -20 °C und 140 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen -5 °C und 50 °C durchgeführt.

Die Prozesse (a), (b), (c) und (d), die Methansulfonsäure verwenden, werden im Allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -80 °C und 250 °C, vorzugsweise zwischen 0 °C und 200 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 0 °C und 150 °C durchgeführt.

Abhängig von der Art der Substituenten können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als geometrische und/oder optische Isomere bzw. als deren entsprechende Isomerenmischungen in verschiedenen Zusammensetzungen auftreten. Diese Isomere sind beispielsweise Enantiomere, Diastereomere, oder geometrische Isomere. Folglich umfasst die hier beschriebene Erfindung sowohl die reinen Stereoisomere wie auch jede Mischung dieser Isomere.

Die Isolierung und Aufreinigung der gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann beispielsweise durch Verwässerung des Reaktionsgemisches mit anschließender Kristallisation und Freisetzung zum freien 4-Amino-Indan-Derivat erfolgen. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt und schließen insbesondere die bevorzugte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel mit Wasser ein.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind.

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Herstellungsbeispiele :

Beispiel 1: Synthese von l,l-Dimethyl-3-propyl-indan-4-


In einem 250 mL Reaktionsgefäß werden 35,6 g (237 mmol) Trifluormethansulfonsäure vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. Anschließend werden 5,0 g (15.8 mmol, 70 ige Reinheit) 4-(2-Aminophenyl)-2-methyl-heptan-4-ol zugegeben und die Reaktionsmischung wird langsam innerhalb von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wird wieder auf 0 °C gekühlt und mit 25 mL Wasser versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit 10 mL Wasser gewaschen. Danach wird aus Toluol umkristallisiert und der erhaltene Feststoff getrocknet. Dieser wird nun in 50 mL Dichlormethan suspendiert und solange 45 ige wässrige NaOH-Lösung zugegeben, bis ein basischer pH-Wert erreicht ist. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 30 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 70 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SC>4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und man erhält 2,4 g l,l-Dimethyl-3-propyl-indan-4-amin (95 % Ausbeute, 94.0 % HPLC-Reinheit) als braunes Öl.

Ή NMR (CDC13) (ppm) = 7,0 (t, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,6 (br s, 2H), 3,05-3,1 (m, 1H), 2,1 (dd, 1H), 1,85-1,9 (m, 1H), 1,8 (dd, 1H), 1,5-1,55 (m, 1H), 1,35-1,4 (m, 2H), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,0 (t, 3H).

Vergleichsbeispiel 1: Synthese von l,l-Dimethyl-3-propyl-indan-4-amin


In einem 1000 mL Reaktionsgefäß werden 153,4 g (791 mmol) Polyphosphorsäure vorgelegt, 18,5 g (79,0 mmol, 95 ige Reinheit) 4-(2-Aminophenyl)-2-methyl-heptan-4-ol zugegeben und über Nacht bei 190 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und innerhalb von 1 h mit 300 mL Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun zu 200 mL einer gekühlten 45 igen wässrigen NaOH-Lösung getropft. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur werden 300 mL Dichlormethan zugesetzt und für weitere 1,5 h gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 200 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 500 mL gesättigter

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NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SC>4 getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird zuerst mittels Kugelrohrdestillation (100-120 °C, 0,4 mbar) und anschließend säulengromatografisch (Cyclohexan:Ethylacetat = 9: 1) aufgereinigt. Es werden 4,2 g l,l-Dimethyl-3-propyl-indan-4-amin (25 % Ausbeute, 95.8 % HPLC-Reinheit) als braunes Öl erhalten.

Beispiel 2: Synthese von l,l-Dimethyl-3-ethyl-indan-4-amin


In einem 250 mL Reaktionsgefäß werden 35,6 g (237 mmol) Trifluormethansulfonsäure vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. Anschließend werden 5,0 g (15,8 mmol, 65 ige Reinheit) 4-(2-Aminophenyl)-2-methyl-hexan-4-ol zugegeben und die Reaktionsmischung langsam innerhalb von 1 h auf Raum-temperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wird wieder auf 0 °C gekühlt und mit 25 mL Wasser versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit 10 mL Wasser gewaschen. Danach wird aus Toluol umkristallisiert und der erhaltene Feststoff getrocknet. Dieser wird nun in 50 mL Dichlormethan suspendiert und solange 45 ige wässrige NaOH-Lösung zugegeben, bis ein basischer pH-Wert erreicht ist. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 30 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 70 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und man erhält 2,5 g l,l-Dimethyl-3-ethyl-indan-4-amin (84 % Ausbeute, 92.8 % HPLC-Reinheit) als braunes Öl.

Ή NMR (CDC13) (ppm) = 7,0 (t, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,6 (br s, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2,1 (dd, 1H), 1,9-2,0 (m, 1H), 1,8 (dd, 1H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,0 (t, 3H).

Beispiel 3: Synthese von l,l-Dimethyl-3-ethyl-indan-4-amin


In einem 100 mL Reaktionsgefäß werden 14,0 g (145 mmol) Methansulfonsäure vorgelegt, 2,5 g (10,0 mmol, 80 ige Reinheit) 4-(2-Aminophenyl)-2-methyl-hexan-4-ol zugegeben und die Reaktionsmischung für 2 h bei 120 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 0 °C gekühlt und solange mit 45 iger wässrige NaOH-Lösung versetzt, bis ein basischer pH-Wert erreicht ist. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 30 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 50 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum - -

verdampft und man erhält als Rohprodukt 3,6 g l,l-Dimethyl-3-ethyl-indan-4-amin (52 % Ausbeute nach HPLC).

Vergleichsbeispiel 2: Synthese von l,l-Dimethyl-3-ethyl-indan-4-amin


In einem 500 mL Reaktionsgefäß werden 81,4 g (420 mmol) Polyphosphorsäure vorgelegt, 9,4 g (42,0 mmol, 93%ige Reinheit) 4-(2-Aminophenyl)-2-methyl-hexan-4-ol zugegeben und über Nacht bei 190 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und innerhalb von 1 h mit 140 mL Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun zu 100 mL einer gekühlten 45%igen wässrigen NaOH-Lösung getropft. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur werden 150 mL Dichlormethan zugesetzt und für weitere 1,5 h gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 250 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SC>4 getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird mittels Kugelrohrdestillation (85-105 °C, 0.4 mbar) aufgereinigt. Es werden 1,8 g l,l-Dimethyl-3-ethyl-indan-4-amin (22 % Ausbeute, 95.6 % HPLC -Reinheit) als braunes Öl erhalten.

Die vorstehend beschriebenen Cyclisierungen wurden mit Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure oder Polyphosphorsäure durchgeführt. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich wird, waren Cyclisierungsversuche mit anderen Br0nsted- oder Lewis-Säuren nicht erfolgreich.

Tabelle 1: Cyclisierungsversuche von 4-(2-Aminophenyl)-2-methyl-hexan-4-ol zu l,l-Dimethyl-3-ethyl-indan-4-amin mit unterschiedlichen Br0nsted- oder Lewis-Säuren:


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* Ausbeute nach HPLC

Beispiel 4: Synthese von 4-(2-Aminophenyl)-2-methyl-hept;


In einem ausgeheizten 2 L Reaktionsgefäß unter Argon werden 160 mL (318 mmol, 2M in THF) n-Propylmagnesiumchlorid-Lösung vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. 15 g (127 mmol) 2-Amino-benzonitril werden in 150 mL trockenem THF gelöst und innerhalb von 1 h bei 0 °C zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. In einem weiteren Reaktionsgefäß werden 320 mL wässrige HCl (IM) vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zugetropft und anschließend mit konzentrierter HCl auf pH 4 gestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 200 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 400 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft.

Das so erhaltene Keton wird in 130 mL trockenem THF gelöst und unter Argon zu 100 mL (200 mmol, 2M in THF) Isobutylmagnesiumchlorid bei 0 °C innerhalb von 1 h hhhh getropft. Nach beendeter Zugabe wird für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. In einem weiteren Reaktionsgefäß werden 200 mL wässrige HCl (IM) vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zugetropft und anschließend mit konzentrierter HCl auf pH 4 gestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 200 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 400 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Es werden 18,9 g (65 % Ausbeute über zwei Stufen, 94,6 % HPLC -Reinheit) 4-(2-Aminophenyl)-2-methyl-heptan-4-ol als gelbes Öl erhalten.

Ή NMR (CD3CN) (ppm) = 7,0 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H), 4,9 (br s, 2H), 2,9 (s, 1H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (sept, 1H), 1,3-1 ,4 (m, 2H), 0,9 (t, 3H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H).