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1. (WO2017131171) NOVEL COMPOUND AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
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明 細 書

発明の名称 新規化合物及びその薬理学的に許容される塩

技術分野

0001  

背景技術

0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008  

先行技術文献

特許文献

0009  

非特許文献

0010  

発明の概要

発明が解決しようとする課題

0011  

課題を解決するための手段

0012   0013   0014   0015   0016  

発明の効果

0017   0018  

発明を実施するための形態

0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169  

実施例

0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261   0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289   0290   0291   0292   0293   0294   0295   0296   0297   0298   0299   0300   0301   0302   0303   0304   0305   0306   0307   0308  

産業上の利用可能性

0309  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16  

明 細 書

発明の名称 : 新規化合物及びその薬理学的に許容される塩

技術分野

[0001]
 本発明は、新規化合物及びその薬理学的に許容される塩に関し、より詳しくは、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体に対して二重調節作用を有する、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体の二重モジュレーターとしての新規化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物に関する。

背景技術

[0002]
 ヒスタミン受容体は、生体内の活性アミンの一つであるヒスタミンの受容体であり、H1~H4の4種のサブタイプが知られている。そのうち、ヒスタミンH1受容体はGα q/11タンパクと結合するGタンパク共役受容体(GPCR)であり、血管や平滑筋などの末梢及び中枢神経に分布している。ヒスタミンは、ヒスタミンH1受容体を介して、末梢では血管透過性亢進、平滑筋収縮を引き起こし、また、中枢では鎮静、記憶などに関連した働きをする(非特許文献1)。ヒスタミンH1受容体拮抗薬は抗ヒスタミン剤ともいわれ、既に各種のアレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹或いは不眠などの治療薬として用いられている。
[0003]
 2000年に同定された最も新しい第四のヒスタミン受容体であるヒスタミンH4受容体は、Gα i/oタンパクと結合するGPCRで、末梢白血球、骨髄、脾臓などに分布している。そして、マスト細胞、好酸球、T細胞などに存在し、これらの遊走がヒスタミン刺激によりH4受容体を介して行われていることなどから、ヒスタミンH4受容体は炎症やアレルギーなどの免疫調節に関わっていると考えられている(非特許文献1)。また、ヒスタミンH4受容体拮抗薬は、非臨床動物モデルにおいては、喘息、肺線維化、アトピー性皮膚炎、掻痒などに対する有効性が報告されている(非特許文献2)。したがって、ヒスタミンH4受容体拮抗薬は、各種免疫炎症性疾患、例えばリウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などの治療薬としての可能性が期待されている。
[0004]
 ヒスタミンH4受容体拮抗薬JNJ-39758979は、臨床試験において、ヒスタミン誘発掻痒(非特許文献3)及びアトピー性皮膚炎の掻痒に有効であると報告されている(非特許文献4)。
[0005]
 このように、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体が関与するアレルギー性作用或いは炎症性作用には重なりがあることから、これら二つの受容体に対する拮抗薬を併用することで、それぞれの単独以上のアレルギー性疾患に対する治療効果が期待されている(非特許文献1)。実際、非臨床動物モデルにおいては、ヒスタミンH1受容体拮抗薬とヒスタミンH4受容体拮抗薬とを併用することの掻痒(非特許文献5)に対する有効性、及びアトピー性皮膚炎(非特許文献6)やアレルギー性結膜炎(非特許文献7)に対する有効性が報告されている。
[0006]
 また臨床試験においても、ヒスタミン誘発掻痒に対するヒスタミンH1受容体拮抗薬であるセチリジンの有効性は、ヒスタミンH4受容体拮抗薬JNJ-39758979を事前に投与した群で高くなることが報告されている(非特許文献3)。すなわち、掻痒と炎症に対するヒスタミンH1受容体拮抗薬とヒスタミンH4受容体拮抗薬との併用効果は、それぞれ単独の時よりも有効である可能性が示唆されている。
[0007]
 このような背景から、一つの化合物でこれら二つの受容体に対して二重調節機能を有する化合物、すなわち、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体の二重モジュレーターは、新しいアレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防・治療薬になり得ると考えられる。しかしながら、このようなモジュレーターについては、キナゾリン誘導体(非特許文献8)やメピラミン誘導体(非特許文献9)のモジュレーターに関する報告があるのみである。
[0008]
 また、本発明の化合物である三環性の縮環ピリミジン誘導体と類似構造を有する化合物は、特許文献1、特許文献2及び特許文献3などに記載されている。しかしながら、特許文献1はドーパミンD4受容体リガンドに関するものであって、同文献にはヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体に関する記載がなく、さらに実施例に記載された縮環ピリミジン誘導体の母核部分のベンゼン環は無置換である。また、特許文献2及び特許文献3は、いずれもヒスタミンH4受容体リガンドに関する公開公報であるが、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体に対する二重調節機能についての記載はない。

先行技術文献

特許文献

[0009]
特許文献1 : 国際公開第95/07893号
特許文献2 : 国際公開第2008/060767号
特許文献3 : 国際公開第2008/074445号

非特許文献

[0010]
非特許文献1 : Robin L.Thurmondら,Nat.Rev.Drug Discovery,Vol.7,p.41-53,2008年
非特許文献2 : Ekaterini Tiligada,Perspectives in H4R Research and Therapeutic Exploitation,,a Novel Drug Target For Immunoregulation and Inflammation,DE GRUYTER,p.333-352,2013年
非特許文献3 : Robin L.Thurmondら,J.Pharmacol. Exp.Ther.,350,p.181-187,2014年
非特許文献4 : M. Furueら、J.Dermatol.,41,p.1-11,2014年
非特許文献5 : Robin L.Thurmondら,J.ALLERGY CLIN.IMMUNOL.,Vol.119,No.1,p.176-183,2007年
非特許文献6 : Y.Ohsawa and N.Hirasawa,Allergy,67,p.1014-1022,2012年
非特許文献7 : C. Kameiら、Eur.J.Pharmacol.,608,p.71-75,2009年
非特許文献8 : Rob Leursら、J.Med.Chem.,51,p.7855-7865,2008年
非特許文献9 : Andrea Strasserら、Bioorg.Med.Chem.Lett., 21,p.6274-6280,2011年

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0011]
 本発明は、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体の二重調節機能を有し、ヒスタミンH1受容体及び/又はヒスタミンH4受容体に起因する疾患の治療に有用な化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0012]
 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定の構造を有する三環性縮環ピリミジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩が、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体に対して優れた二重調節機能を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0013]
 すなわち本発明は、以下の発明を包含する。
[0014]
 [1]
 下記一般式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[0015]
[化1]


[0016]
[式(I)中、
 A は、単結合、メチレン基、エチレン基、又は硫黄原子を示し、
 A は、メチレン基又は酸素原子を示し、
 A は、-N(R )R 、-N(R )R 、及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R 及びR は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、C 1-6アルキル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し(ただし、-N(R )R が-N(R )R となる場合を除く)、
   D は、置換されていてもよいC 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
   D は、水素原子、置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基、3~10員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルチオアルキル基、又は置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニルアルキル基を示し、
   D は、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキレン基又は置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式の二価の複素環基を示し、
 A は、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) -、又は-N(R )-を示し、
 A は、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、
 R は、ハロゲン原子、水酸基、C 1-6アルキルオキシ基、又はシアノ基を示し、かつ、
 nは、0又は1の整数を示し、
ただし、
 A がメチレン基、エチレン基、又は硫黄原子であり、
 A がメチレン基又は酸素原子であり、
 A が-N(R )R 、-N(R )R 、及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換された、アゼチジニル基、ピロリジニル基、若しくはピペリジニル基、環上の1つの炭素原子がヒドロキシアルキル基若しくはC 1-6アルキルオキシアルキル基で置換されたピペラジニル基、又は環上の窒素原子がC 1-6アルキル基、ヒドロキシアルキル基、C 1-6アルキルオキシアルキル基、若しくはC 3-10シクロアルキルオキシアルキル基で置換されていてもよいホモピペラジニル基であり、
 A が-N(R )-であり、かつ、
 A がC 3-10シクロアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、又は3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基である、
場合を除く。]
[2]
 前記式(I)中、
 A が、-N(R )R 及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し(ただし、-N(R )R が-N(R )R となる場合を除く)、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
[1]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[3]
 前記式(I)中、
 A 及びA がいずれもメチレン基を示し、
 A が、-N(R )R 及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し(ただし、-N(R )R が-N(R )R となる場合を除く)、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
[1]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[4]
 前記式(I)中、
 A 及びA がいずれもメチレン基を示し、
 A が、少なくとも1つの-N(R )R で置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R 及びR は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC 1-6アルキル基を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
[1]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[5]
 前記式(I)中、
 A 及びA がいずれもメチレン基を示し、
 A が、少なくとも1つの-R で置換されていてもよいピペラジニル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
[1]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[6]
 前記式(I)中、
 A が、単結合、メチレン基、又はエチレン基を示し、
 A が、-N(R )R 及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R 及びR は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC 1-6アルキル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基を示し、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合又は-O-を示し、
   D は、水素原子、置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基、3~10員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、又は置換されていてもよいC 1-6アルキルチオアルキル基を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
[1]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[7]
 前記式(I)で表される化合物が、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド、
9-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6H-イソチオクロメノ[4,3-d]ピリミジン-2-アミン、
2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール、
3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボン酸 2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル、
アゼチジン-1,3-ジカルボン酸 3-メチル 1-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)、
1-(4-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノイル)アゼチジン-3-カルボン酸メチル、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-シアノベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-2-フェノキシエタン-1-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-1-フェニルメタンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-6-クロロピリジン-3-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-3-フェノキシプロパン-1-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-2-フェニルエタン-1-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-3-フェニルプロパン-1-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-メトキシベンセンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4-(N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)スルファモイル)安息香酸メチル、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)シクロヘキサンスルホンアミド、
1-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド、
-(4-クロロベンジル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2,8-ジアミン、
4-(((2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
2-(4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸、
3-(3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)オキセタン-3-イル)プロパン酸、
3-((2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)メチル)オキセタン-3-カルボン酸、
3-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)オキセタン-3-カルボン酸、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-カルボン酸、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブチル)酢酸、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブチル)-2-メチルプロパン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブチル)-2-メチルプロパン酸、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブチル)酢酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)テトラヒドロフラン-2-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)オキセタン-2-カルボン酸、
N-(2-アミノ-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン8-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)チアゾール-4-カルボン酸エチル、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-3-フルオロ安息香酸メチル、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-3-フルオロベンゼンカルボン酸、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)チアゾール-4-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)ペンタシクロ[4.2.0.0 2,5.0 3,8.0 4,7]オクタン-1-カルボン酸、
6-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロオロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸、
4-(4-(2-((2-(テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イミノ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-N-シアノアゼチジン-1-カルボキシミドアミド、
4-(4-(2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(ピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-(3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-4-ヒドロキシ-1,2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシド、
8-(ベンジルオキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-8-(チオフェン-3-イルメトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
N-(4-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)エタンスルホンアミド、
(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メタノール、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-(3-(エチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-((5-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)酢酸、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)プロパン酸、
N-(2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)メタンスルホンアミド、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-クロメノ[4,3-d]ピリミジン-2-アミン、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-2-メチルプロパン酸、
2-(4-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)プロパン酸、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)ブタン酸、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)ブタン酸、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-N-メチルアセトアミド、
N-(2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)メタンスルホンアミド、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸メチル、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール、
スルファミン酸2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド、
2-(2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン、
8-((4-ブロモベンジル)オキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(4-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸メチル、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸メチル、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)フラン-2-カルボン酸メチル、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)フラン-2-カルボン酸、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)フラン-2-カルボン酸メチル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)フラン-2-カルボン酸、
2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸メチル、
8-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-(4-(3-(エチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸メチル、
6-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)ピコリン酸メチル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸、
6-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)ピコリン酸、
N-(2-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトニトリル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-4-フルオロ安息香酸メチル、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-2-フルオロ安息香酸メチル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-4-フルオロ安息香酸、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
4-(4-(2-((テトラゾール-5-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(4-(2-(2-((テトラゾール-5-イル)メトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)安息香酸メチル、
3-(3-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)安息香酸メチル、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)酢酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)安息香酸、3-(3-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)安息香酸、
1-(4-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、
1-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、
4-(4-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)安息香酸、
4-(4-(3-((テトラゾール-5-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(4-(4-((テトラゾール-5-イル)メトキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(4-(2-(2-((テトラゾール-5-イル)オキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)チアゾール-4-カルボン酸、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)酢酸、
2-(4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)酢酸、
1-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェノキシ)酢酸、
2-(4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェノキシ)酢酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フェニルブチル)-2,4,5,3-(4-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-スルホンアミド、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)アミノ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルアミノ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-シアノベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-シクロプロピルベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-スルホンアミド、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロブタン-1-カルボン酸エチル、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロブタン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-シアノシクロヘキサン-1-カルボン酸エチル、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-シアノシクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸エチル、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸エチル、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボキサミド、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-シアノシクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-シアノシクロヘキサン-1-カルボキサミド、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロペンタン-1-カルボン酸、
2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロペンタン-1-カルボン酸、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロペンタン-1-カルボン酸、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロペンタン-1-カルボン酸エチル、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸、
4-(4-(2-((3-(ベンジルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-N-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキサミド、
6-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5H-インデノ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
7-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-インデノ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
7-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5H-インデノ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-インデノ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5H-インデノ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5,6 ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
9-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
9-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
10-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
10-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
10-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
10-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
10-(ベンジルオキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
9-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
9-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
9-(ベンジルオキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ [2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタン-1-オール、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-((2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)チオ)酢酸、
5-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-6-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸、
2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)チオフェン-2-カルボン酸、又は
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
である、[1]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[8]
 [1]~[7]のうちのいずれかに記載の化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種を含有する医薬組成物。
[9]
 ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体を二重にモジュレートするための、[8]に記載の医薬組成物。
[10]
 ヒスタミンH1受容体及び/又はヒスタミンH4受容体に起因する疾患の治療のための、[8]に記載の医薬組成物。
[11]
 [1]~[7]のうちのいずれかに記載の化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種でヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体を二重にモジュレートする方法。
[12]
 [1]~[7]のうちのいずれかに記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、及び[8]~[10]のうちのいずれかに記載の医薬組成物からなる群から選択される少なくとも1種を患者に投与する、ヒスタミンH1受容体及び/又はヒスタミンH4受容体に起因する疾患の治療方法。
[13]
 ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体を二重にモジュレートするための、[1]~[7]のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[14]
 ヒスタミンH1受容体及び/又はヒスタミンH4受容体に起因する疾患の治療のための、[1]~[7]のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[15]
 ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体の二重のモジュレーター剤の製造のための、[1]~[7]のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[16]
 ヒスタミンH1受容体及び/又はヒスタミンH4受容体に起因する疾患の治療剤の製造のための、[1]~[7]のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。

発明の効果

[0017]
 本発明によれば、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体に対して優れた二重調節機能を有する化合物及びその薬理学的に許容される塩を提供することが可能となる。
[0018]
 本発明の化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物は、ヒスタミンH1及び/又はH4受容体が関与する各種アレルギー、炎症性疾患の治療及び/又は予防に有用である。ヒスタミンH1及び/又はH4受容体が関与する疾患としては、例えば、蕁麻疹、掻痒、虫刺され、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、尋常性乾癬などの皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、気管支喘息、肺線維症などの呼吸器系疾患、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎などの眼部疾患、めまい、前庭障害などの神経性疾患、関節炎、リウマチ、クローン病などの炎症性疾患などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

発明を実施するための形態

[0019]
 以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、以下の説明中、同一又は相当する要素には同一の記号を付し、重複する説明は省略する。
[0020]
 本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩において、前記化合物は、下記一般式(I)で表される。
[0021]
[化2]


[0022]
 一般式(I)において、A は、単結合、メチレン基、エチレン基、又は硫黄原子を示し;A は、メチレン基又は酸素原子を示し;A は、-N(R )R 、-N(R )R 、及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示す。ここで、R 及びR は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、C 1-6アルキル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基を示す。
[0023]
 また、R は、-置換されていてもよいC 1-6アルキレン基-D -D を示し[D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-O-N=、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し;D は、水素原子、置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基、3~10員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルチオアルキル基、又は置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニルアルキル基を示す。]、すなわち、R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し(ただし、-N(R )R が-N(R )R となる場合を除く)、ここで、D は、置換されていてもよいC 1-6アルキレン基を示し;D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し;D は、水素原子、置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基、3~10員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルチオアルキル基、又は置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニルアルキル基を示す。さらに、D は、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキレン基又は置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式の二価の複素環基を示す。
[0024]
 また、一般式(I)において、A は、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) -、又は-N(R )-を示し;A は、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し;R は、ハロゲン原子、水酸基、C 1-6アルキルオキシ基、又はシアノ基を示し、かつ、nは、0又は1の整数を示す。
[0025]
 ただし、一般式(I)で表される化合物からは、A がメチレン基、エチレン基、又は硫黄原子であり;A がメチレン基又は酸素原子であり;A が-N(R )R 、-N(R )R 、及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換された、アゼチジニル基、ピロリジニル基、若しくはピペリジニル基、環上の1つの炭素原子がヒドロキシアルキル基若しくはC 1-6アルキルオキシアルキル基で置換されたピペラジニル基、又は環上の窒素原子がC 1-6アルキル基、ヒドロキシアルキル基、C 1-6アルキルオキシアルキル基、若しくはC 3-10シクロアルキルオキシアルキル基で置換されていてもよいホモピペラジニル基であり;A が-N(R )-であり、かつ、A がC 3-10シクロアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、又は3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基である化合物は除かれる。
[0026]
 本発明において、各置換基における「-」は単結合を示し、「=」は二重結合を示す。また、本発明において、置換基が次式:-a(b) -又は-a(b) d-[a、b及びdは原子又は置換基、cは1又は2]に相当する式で示される場合、c個のbはaとのみ結合していることを示す。
[0027]
 一般式(I)で表される化合物において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
[0028]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 1-6アルキル基」とは、炭素数1~6の直鎖状、分枝鎖状のアルキル基を意味する。C 1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソアミル基、n-ヘキシル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基である。
[0029]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 1-6アルキレン基」とは、上記C 1-6アルキル基から1つの水素原子を除去した二価の基を意味する。C 1-6アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基などが挙げられ、好ましくはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基である。
[0030]
 「置換されていてもよいC 1-6アルキル基」及び「置換されていてもよいC 1-6アルキレン基」における置換基としては、1つ以上の、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基(好ましくは炭素数1~6)、-C(O)N(R )R 、-S(O) N(R )R 、アルキルオキシスルホニル基(好ましくは炭素数1~6)などが挙げられる。
[0031]
 「置換されていてもよいC 1-6アルキル基」及び「置換されていてもよいC 1-6アルキレン基」としては、それぞれ、無置換、又は水酸基、カルボキシ基若しくはアルキルオキシカルボニル基(好ましくは炭素数1~6)で置換された、C 1-6アルキル基、及び、無置換、又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換された、C 1-6アルキレン基であることが好ましい。
[0032]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 3-10シクロアルキル基」とは、炭素数3~10の環状のアルキル基を意味し、可能であればいずれの位置に結合箇所を有していてもよい。C 3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基などが挙げられ、好ましくは、シクロプロピル基、シクロヘキシル基である。また、このシクロアルキル基は縮環又は架橋されていてもよく、或いはスピロ環を形成していてもよい。縮環シクロアルキル基の例としては、例えば、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[3.2.0]ヘプタン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、オクタヒドロ-1H-インダン、デカヒドロナフタレン、ペンタシクロ[4.2.0.0 2,5.0 3,8.0 4,7]オクタン(キュバン)が挙げられ、架橋シクロアルキル基の例としては、例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンが挙げられ、スピロシクロアルキル基の例としては、例えば、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[3.4]オクタン、スピロ[3.5]ノナン、スピロ[4.4]ノナンなどが挙げられ、これらの中でも、好ましくは、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ペンタシクロ[4.2.0.0 2,5.0 3,8.0 4,7]オクタン(キュバン)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、スピロ[3.3]ヘプタンである。
[0033]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 3-10シクロアルキレン基」とは、上記C 3-10シクロアルキル基から1つの水素原子を除去した二価の基を意味する。
[0034]
 「置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基」及び「置換されていてもよいC 3-10シクロアルキレン基」における置換基としては、1つ以上の、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、アルキル基(好ましくは炭素数1~6)、アルキルオキシ基(好ましくは炭素数1~6)、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基(好ましくは炭素数1~6)、-C(O)N(R )R 、-C(O)N(R )OH、-N(R )C(O)N(R )R 、-N(R )C(=NH)S(O) N(R )R などが挙げられる。さらに、これらのシクロアルキル基に置換しているアルキル基、アルキルオキシ基は、1つ以上の、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、スルホ基で更に置換されていてもよい。
[0035]
 「置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基」及び「置換されていてもよいC 3-10シクロアルキレン基」としては、それぞれ、無置換、又はハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、アルキル基(好ましくは炭素数1~6)、1つ以上の水酸基で置換されたアルキル基(好ましくは炭素数1~6)、1つ以上のカルボキシ基で置換されたアルキル基(好ましくは炭素数1~6)、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基(好ましくは炭素数1~6)、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基(好ましくは炭素数1~6)、-C(O)N(R )R 、若しくは-C(O)N(R )OHで置換された、C 3-10シクロアルキル基、及び、無置換、又はハロゲン原子、オキソ基若しくはカルボキシ基で置換された、C 3-10シクロアルキレン基であることが好ましい。
[0036]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 6-10単環若しくは多環式アリール基」とは、炭素数6~10の単環式芳香族炭化水素基又は炭素数6~10の多環式芳香族炭化水素基を意味する。これらのアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
[0037]
 「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基」における置換基としては、1つ以上の、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基、-C(O)N(R )R 、-S(O) N(R )R 、アルキルオキシスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、ペンタフルオロスルファニル基などが挙げられる。これらのアリール基に置換しているアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシスルホニル基において、アルキル基の炭素数は1~6であることが好ましく、また、同アルキル基が1つ以上の、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、スルホ基で更に置換されていてもよい。
[0038]
 「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アルキルオキシ基、カルボキシ基若しくはアルキルオキシカルボニル基で置換された、C 6-10単環若しくは多環式アリール基であることが好ましい。
[0039]
 一般式(I)で表される化合物において、「3~10員の単環若しくは二環式複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む、3~10員の単環複素環基又は3~10員の二環式複素環基を意味し、可能であればいずれの位置に結合箇所を有していてもよい。これらの複素環基としては、例えば、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、1,3-ジオキソラニル基、1,3-ジオキサニル基、1,4-ジオキサニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、1H-テトラゾリル基、2H-テトラゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、1H-1,2,3-トリアゾリル基、1H-1,2,4-トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、1H-インドリル基、2H-イソインドリル基、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドリル基、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル基などが挙げられ、好ましくは、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドリル基である。
[0040]
 一般式(I)で表される化合物において、「3~10員の単環若しくは二環式の二価の複素環基」とは、上記3~10員の単環若しくは二環式複素環基から1つの水素原子を除去した二価の基を意味する。
[0041]
 「置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基」及び「置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式の二価の複素環基」における置換基としては、1つ以上の、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、ニトロ基、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルチオ基、アミジノ基、複素環基などが挙げられる。これらの複素環基に置換しているアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基において、アルキル基又はアルケニル基の炭素数は1~6であることが好ましく、これらの複素環基に置換している複素環基は3~10員の単環若しくは二環式複素環基であることが好ましい。また、これらの複素環基に置換しているアルキル基、アルケニル基、シクロアルキルオキシ基、カルバモイル基、アミジノ基は、1つ以上の、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アミジノ基、アルキルオキシ基、オキソ基、スルホ基で更に置換されていてもよく、複素環基、シクロアルケニル基は、水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、オキソ基で更に置換されていてもよい。
[0042]
 「置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基」及び「置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式の二価の複素環基」としては、それぞれ、無置換、又はハロゲン原子、オキソ基、アルキル基、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、若しくは1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基で置換された、3~10員の単環若しくは二環式複素環基、及び、無置換、又はハロゲン原子、オキソ基、アルキル基、若しくはカルボキシ基で置換された、3~10員の単環若しくは二環式の二価の複素環基であることが好ましい。
[0043]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 3-10シクロアルキルアルキル基」とは、1つ以上の、上記C 3-10シクロアルキル基で置換された上記C 1-6アルキル基を意味し、可能であればシクロアルキル基のいずれの位置でアルキル基に結合していてもよい。C 3-10シクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル基、メチルシクロプロパン-1-イル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル基、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルメチル基、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イルメチル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルメチル基、ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルメチル基、ペンタシクロ[4.2.0.0 2,5.0 3,8.0 4,7]オクタン-1-イルメチル基、スピロ[3.3]ヘプタン-1-イルメチル基などが挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル基、メチルシクロプロパン-1-イル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルメチル基、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イルメチル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルメチル基、ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルメチル基、ペンタシクロ[4.2.0.0 2,5.0 3,8.0 4,7]オクタン-1-イルメチル基、スピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル基である。
[0044]
 また、「置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基」は、前記シクロアルキル基及びアルキル基のいずれが置換されていてもよいことを示し、同シクロアルキル基における置換基及びアルキル基における置換基は、それぞれ、「置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基」及び「置換されていてもよいC 1-6アルキル基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。
[0045]
 「置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、アルキル基(好ましくは炭素数1~6)、アルキルオキシ基(好ましくは炭素数1~6)、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基(好ましくは炭素数1~6)、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)N(R )R 、若しくは-N(R )C(=NH)S(O) N(R )R で置換された、C 3-10シクロアルキルアルキル基であることが好ましい。
[0046]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基」とは、1つ以上の、上記C 6-10単環若しくは多環式アリール基で置換された上記C 1-6アルキル基を意味し、可能であればアリール基のいずれの位置でアルキル基に結合していてもよい。これらのアリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、フェネチル基、1-フェニルエチル基、3-フェニルプロピル基、4-フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好ましくは、ベンジル基、フェネチル基、1-フェニル-エチル基、3-フェニルプロピル基である。
[0047]
 また、「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基」は、前記アリール基及びアルキル基のいずれが置換されていてもよいことを示し、同アリール基における置換基及びアルキル基における置換基は、それぞれ、「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基」及び「置換されていてもよいC 1-6アルキル基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。
[0048]
 「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、1つ以上のシアノ基で置換されたアルキル基、1つ以上の水酸基で置換されたアルキル基、1つ以上の水酸基及び1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルオキシスルホニル基、アルキルスルホニル基、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルスルホニル基、アルキルチオ基、若しくはペンタフルオロスルファニル基で置換された、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基であることが好ましい。
[0049]
 一般式(I)で表される化合物において、「3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基」とは、1つ以上の、上記3~10員の単環若しくは二環式複素環基で置換された上記C 1-6アルキル基を意味し、可能であれば複素環基のいずれの位置でアルキル基に結合していてもよい。これらの複素環アルキル基としては、例えば、ピリジルメチル基、ピリジン-3-イルメチル基、チエニルメチル基、フラン-2-イルメチル基、チオフェン-2-イルメチル基、チオフェン-3-イルメチル基、(1H-ピロール-2-イル)メチル基、チアゾール-2-イルメチル基、イソオキサゾール-3-イルメチル基、イソオキサゾール-5-イルメチル基、オキセタン-2-イルメチル基、アゼチジン-3-イルメチル基、テトラヒドロフラン-2-イルメチル基、テトラヒドロフラン-3-イルメチル基、テトラヒドロフラン-4-イルメチル基、1,3-ジオキサン-5-イル基、1,3-ジオキソラン-2-イルメチル基、ピロリジン-2-イルメチル基、2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル基、4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブチル基、(テトラゾール-5-イル)メチル基などが挙げられ、好ましくは、ピリジルメチル基、フラン-2-イルメチル基、チオフェン-2-イルメチル基、(1H-ピロール-2-イル)メチル基、チアゾール-2-イルメチル基、イソオキサゾール-5-イルメチル基、オキセタン-2-イルメチル基、アゼチジン-3-イルメチル基、テトラヒドロフラン-2-イルメチル基、テトラヒドロフラン-4-イルメチル基、ピロリジン-2-イルメチル基、2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル基、4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブチル基、(テトラゾール-5-イル)メチル基である。
[0050]
 また、「置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基」は、前記複素環基及びアルキル基のいずれが置換されていてもよいことを示し、同複素環における置換基及びアルキル基における置換基は、それぞれ、「置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基」及び「置換されていてもよいC 1-6アルキル基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。
[0051]
 「置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基、若しくはアリールアルキルオキシ基で置換された、3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基であることが好ましい。
[0052]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 1-6アルキルオキシ基」とは、上記C 1-6アルキル基で置換された酸素原子からなる基を意味し、可能であればアルキル基のいずれの位置で酸素原子に結合していてもよい。C 1-6アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基などが挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基である。
[0053]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 1-6アルキルオキシアルキル基」とは、1つ以上の、上記C 1-6アルキルオキシ基で置換された上記C 1-6アルキル基からなる基を意味する。アルキルオキシアルキル基としては、例えば、2-メトキシエチル基、3-メトキシ-n-プロピル基、4-メトキシブチル基、5-メトキシペンチル基、2-エトキシエチル基、4-エトキシブチル基、2-(n-ブトキシ)エチル基が挙げられ、好ましくは2-メトキシエチル基、4-メトキシブチル基、5-メトキシペンチル基、2-エトキシエチル基、4-エトキシブチル基、2-(n-ブトキシ)エチル基である。
[0054]
 「置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基」は、末端アルキル基(C 1-6アルキルオキシ基のアルキル基)が、1つ以上の、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基(好ましくは炭素数1~6)、カルバモイル基、スルファモイルオキシ基、複素環基で置換されていてもよいことを示す。さらに、これらの末端アルキル基に置換しているカルバモイル基、アミノ基、複素環基は、アルキル基(好ましくは炭素数1~6)、アルキルスルホニル基(好ましくは炭素数1~6)、オキソ基で更に置換されていてもよい。
[0055]
 「置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基」としては、無置換、又はシアノ基、水酸基、アミノ基、1つ以上のアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基(好ましくは炭素数1~6)、カルバモイル基、1つ以上のアルキル基で置換されたカルバモイル基、1つ以上のアルキルスルホニル基で置換されたカルバモイル基、スルファモイルオキシ基、若しくは複素環基で置換された、C 1-6アルキルオキシアルキル基であることが好ましい。
[0056]
 一般式(I)で表される化合物において、「3~10員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基」とは、上記3~10員の単環若しくは二環式複素環基で置換された酸素原子からなる基、すなわち3~10員の単環若しくは二環式複素環オキシ基で置換された上記C 1-6アルキル基を意味する。これらの複素環オキシアルキル基としては、例えば、2-(アゼチジン-3-イルオキシ)エチル基、2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エチル基、2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エチル基、2-(イソオキサゾール-3-イルオキシ)エチル基などが挙げられ、好ましくは2-(イソオキサゾール-3-イルオキシ)エチル基である。
[0057]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 1-6アルキルチオアルキル基」とは、一つ以上の上記C 1-6アルキル基で置換された硫黄原子からなる基、すなわちC 1-6アルキルチオ基で置換された炭素数1~6のアルキル基からなる基を意味する。C 1-6アルキルチオアルキル基としては、例えば、2-メチルチオエチル基、3-メチルチオプロピル基、4-メチルチオブチル基、2-エチルチオエチル基、4-エチルチオブチル基、などが挙げられる。
[0058]
 また、「置換されていてもよいC 1-6アルキルチオアルキル基は、末端アルキル基(C 1-6アルキルチオ基のアルキル基)が、1つ以上の、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基(好ましくは炭素数1~6)、カルバモイル基、スルファモイルオキシ基、複素環基で置換されていてもよいことを示す。
[0059]
 「置換されていてもよいC 1-6アルキルチオアルキル基」としては、無置換又はカルボキシ基で置換されたC 1-6アルキルチオアルキル基であることが好ましい。
[0060]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 1-6アルキルスルホニルアルキル基」とは、一つ以上の上記C 1-6アルキル基で置換されたスルホニル基からなる基、すなわちC 1-6アルキルスルホニル基で置換された上記C 1-6アルキル基からなる基を意味する。C 1-6アルキルスルホニルアルキル基としては、例えば、2-メチルスルホニルエチル基、3-メチルスルホニルプロピル基、4-メチルスルホニルブチル基、2-エチルスルホニルエチル基、4-エチルスルホニルブチル基、などが挙げられる。
[0061]
 また、「置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニルアルキル基」は、末端アルキル基(C 1-6アルキルスルホニル基のアルキル基)が、1つ以上の、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基(好ましくは炭素数1~6)、カルバモイル基、スルファモイルオキシ基、複素環基で置換されていてもよいことを示す。
[0062]
 「置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニルアルキル基」としては、無置換又はカルボキシ基で置換されたC 1-6アルキルスルホニルアルキル基であることが好ましい。
[0063]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 3-10シクロアルキルスルホニル基」とは、上記C 3-10シクロアルキル基で置換されたスルホニル基を意味し、可能であればシクロアルキル基のいずれの位置でスルホニル基に結合していてもよい。C 3-10シクロアルキルスルホニル基としては、例えば、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが挙げられ、好ましくは、シクロヘキシルスルホニル基である。
[0064]
 「置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルスルホニル基」は、スルホニル基に結合したC 3-10シクロアルキル基が置換されていてもよいことを示し、同シクロアルキル基における置換基は、「置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルスルホニル基」としては、無置換又はハロゲン原子で置換されたC 3-10シクロアルキルスルホニル基であることが好ましい。
[0065]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基」とは、上記C 6-10単環若しくは多環式アリール基で置換されたスルホニル基からなる基を意味し、可能であればアリール基のいずれの位置でスルホニル基に結合していてもよい。これらのアリールスルホニル基としては、例えば、フェニルスルホニル基、1-ナフチルスルホニル基、2-ナフチルスルホニル基などが挙げられ、好ましくは、フェニルスルホニル基である。
[0066]
 「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基」は、スルホニル基に結合したアリール基が置換されていてもよいことを示し、同アリール基における置換基は、「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルオキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、若しくはアルキルオキシカルボニル基で置換された、C 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基であることが好ましい。
[0067]
 一般式(I)で表される化合物において、「3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基」とは、上記3~10員の単環若しくは二環式複素環基で置換されたスルホニル基からなる基を意味し、可能であれば複素環基のいずれの位置でスルホニル基に結合していてもよい。これらの複素環スルホニル基としては、例えば、ピリジン-2-イルスルホニル基、ピリジン-3-イルスルホニル基、チオフェン-2-イルスルホニル基、テトラヒドロフラン-4-イルスルホニル基、ピペリジン-4-イルスルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基、ピペラジン-1-イルスルホニル基などが挙げられ、好ましくは、ピリジン-2-イルスルホニル基、チオフェン-2-イルスルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基である。
[0068]
 「置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基」は、スルホニル基に結合した複素環基が置換されていてもよいことを示し、同複素環基における置換基は、「置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、シアノ基、若しくはアルキルオキシ基で置換された、3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基であることが好ましい。
[0069]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基」とは、上記C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基で置換されたスルホニル基からなる基を意味する。これらのアリールアルキルスルホニル基としては、例えば、ベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、3-フェニルプロピルスルホニル基、1-ナフチルメチルスルホニル基、2-ナフチルメチルスルホニル基などが挙げられ、好ましくは、ベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、3-フェニルプロピルスルホニル基である。
[0070]
 「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基」は、スルホニル基に結合したC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基が置換されていてもよいことを示し、同アリールアルキル基における置換基は、「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アルキルオキシ基、ハロゲン化アルキルオキシ基、若しくはシアノ基で置換された、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基であることが好ましい。
[0071]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基」とは、上記C 6-10単環若しくは多環式アリール基で置換された酸素原子からなる基、すなわちC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシ基で置換された炭素数1~6のアルキルスルホニル基を意味する。これらのアリールオキシアルキルスルホニル基としては、例えば、(2-フェニルオキシエチル)スルホニル基、(3-フェニルオキシプロピル)スルホニル基、(4-フェニルオキシブチル)スルホニル基、(5-フェニルオキシペンチル)スルホニル基、2-(ナフタレン-1-イルオキシ)エチルスルホニル基、2-(ナフタレン-2-イルオキシ)エチルスルホニル基が挙げられ、好ましくは、2-フェニルオキシエチルスルホニル基、(3-フェニルオキシプロピル)スルホニル基である。
[0072]
 「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基」は、アルキルスルホニル基のアルキル基及びC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシ基のアリール基が置換されていてもよいことを示し、同アルキル基及びアリール基における置換基は、それぞれ、「置換されていてもよいC 1-6アルキル基」及び「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アルキルオキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、若しくはシアノ基で置換された、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基であることが好ましい。
[0073]
 一般式(I)で表される化合物において、「C 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基」とは、上記C 6-10単環若しくは多環式アリール基で置換されたアミノカルボニル基からなる基を意味する。これらのアリールアミノカルボニル基としては、例えば、フェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基などが挙げられ、好ましくは、フェニルアミノカルボニル基である。
[0074]
 「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基」は、アミノカルボニル基に結合したC 6-10単環若しくは多環式アリール基が置換されていてもよいことを示し、同アリール基における置換基は、「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アルキルオキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、若しくはシアノ基で置換された、C 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基であることが好ましい。
[0075]
 一般式(I)中、A 及びA としては、A が、単結合、メチレン基、又はエチレン基を示すことが好ましく、A 及びA がいずれもメチレン基であることがより好ましい。また、一般式(I)中、nは0であることが好ましい。
[0076]
 また、A としては、-N(R )R 、-N(R )R 、及び-R からなる群から選択される置換基のうち、好ましくはいずれか1つで置換されてもよいピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基であることがより好ましく、いずれか1つで置換されてもよいピペラジニル基であることが更に好ましく、特に好ましくは1つの-R で置換されていてもよいピペラジニル基であることが更に好ましい。また、A が-N(R )R 又は-R で置換された基である場合、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基であるR においては、D がC 1-6アルキレン基であることが好ましく、また、R としては、次式:-D -D -D で表される基であることが好ましい。
[0077]
 或いは、A としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基の置換基が、-N(R )R 及び/又は-R であることが好ましい。
[0078]
 また、-A -A で示される基としては、A が-O-又は-N(R )-であり、かつ、A がベンゼン環、あるいは5~6員の単環式複素環を含む基であることが好ましく、このようなA としては、ベンゼン環、あるいはピリジン環、チオフェン環を含む基であることが特に好ましい。さらに、本発明の一般式(I)で表される化合物としては、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体に対してより優れた二重調節作用を奏する観点から、-A -A で示される基がかかる基であり、かつ、A が前記置換基で置換されたアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基であることが特に好ましい。
[0079]
 また、本発明において、一般式(I)で表される化合物のより好ましい態様としては、例えば、以下の態様が挙げられる。
〔1〕
 一般式(I)中、
 A が、-N(R )R 及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し(ただし、-N(R )R が-N(R )R となる場合を除く)、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
化合物。
〔2〕
 一般式(I)中、
 A 及びA がいずれもメチレン基を示し、
 A が、-N(R )R 及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し(ただし、-N(R )R が-N(R )R となる場合を除く)、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
化合物。
〔3〕
 一般式(I)中、
 A 及びA がいずれもメチレン基を示し、
 A が、少なくとも1つの-N(R )R で置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R 及びR は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC 1-6アルキル基を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
化合物。
〔4〕
 一般式(I)中、
 A 及びA がいずれもメチレン基を示し、
 A が、少なくとも1つの-R で置換されていてもよいピペラジニル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
化合物。
〔6〕
 一般式(I)中、
 A が、単結合、メチレン基、又はエチレン基をを示し、
 A が、-N(R )R 及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R 及びR は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC 1-6アルキル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基を示し、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合又は-O-を示し、
   D は、水素原子、置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基、3~10員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、又は置換されていてもよいC 1-6アルキルチオアルキル基を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
化合物。
[0080]
 本発明の一般式(I)で表される化合物は、その塩(好ましくは薬理学的に許容される塩)とすることができる。そのような塩としては、医学上許容される非毒性塩が挙げられ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩;フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、及びヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸塩;硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、過塩素酸、炭酸などの無機酸塩;酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、プロピオン酸、ギ酸、リンゴ酸などの有機カルボン酸塩;アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸塩;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸塩などが挙げられる。
[0081]
 一般式(I)で表される化合物において、立体、幾何又は互変異性体が存在する場合、前記化合物としては、それら異性体のうちの2種以上の混合物であっても、いずれか一種であってもよい。
[0082]
 また、本発明の一般式(I)で表される化合物は、置換基の種類に応じて、1又は2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、1又は2個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、ジアステレオ異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の一般式(I)で表される化合物の範囲に包含される。また、本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理的に許容される塩には、対応する水和物又は溶媒和物、及び結晶多形も含まれる。
[0083]
 さらに、本発明の一般式(I)で表される化合物及びその塩には、それらが放射性同位体や非放射性同位体でラベル化された化合物を含むと共に、それらとの水和物、溶媒和物及び結晶多形も含まれる。
[0084]
 本明細書中において、上記の異性体や同位体が存在する化合物であって、その名称において特に言及が無い場合、その化合物はこれらの異性体や同位体うちの1種であっても2種以上の混合物であってもよい。
[0085]
  一般式(I)で表される化合物及びその塩の製造
 本発明の一般式(I)で表される化合物(以下、場合により単に「式(I)の化合物」という)及びその塩は、下記に記載する製造方法により製造することができるが、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではなく、本発明の化合物の範囲も下記の製造方法により製造された化合物に限定されることはない。また、下記の実施例には本発明の化合物及びその塩の製造方法のより具体的な例が示されているため、当業者は下記の一般的な製造方法の説明、実施例及び参考例の具体的な説明、並びに、一般的に知られている文献、書籍等の公知の技術(例えば、有機人名反応 小倉克之著、実験化学講座 丸善出版等)を参照しつつ、原料、反応条件、試薬などを適宜選択し、必要に応じて適宜の修飾ないし改良を行うことにより、式(I)の化合物及びその塩に包含される化合物を製造することが可能である。なお、本発明の化合物の製造方法は、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを製造するすべての方法を包含する。
[0086]
 式(I)の化合物及びその塩は、基本骨格又は置換基の構造による特徴を活かし、公知の技術を適用して製造できる。その際、官能基の種類によっては、官能基を保護することで、原料から中間体へと導き、保護基を除去することで目的の中間体又は最終体を得ることができる。このような保護基としては、PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS(Greene Wuts著)等に記載の保護基を挙げることができ、用いる反応に応じて適宜選択できる。
[0087]
 製造にはマイクロウェーブ反応装置(Biotage社製等)、マイクロリアクター反応装置等を適宜用いてもよい。
[0088]
 本発明の化合物の製造方法によって得られる化合物は塩を形成している場合もあり、その塩は、上述した式(I)の化合物の塩として挙げたものと同様のものが挙げられる。
[0089]
 これより下記に示す構造式中の各記号は、特に断りのない限り、式(I)で定義したものと同意義を表す。また以下に示すR ~R 14、X 、X 、X は、それぞれ、式(I)の部分構造を意味するため、式(I)で定義した範囲を超えないものとする。また随時出てくる新たな文字は、化合物の特性、反応条件などにより、特に記載した方がよい場合には、その都度、意味を定義し、それ以降に出てきた場合は、上述の定義と同じ意味を表す。
[0090]
 R ~R 14及びそれらの置換基は、一般的に知られる文献(有機合成に関する)及び書籍(実験化学講座 丸善出版等)に記載の方法、当業者にとって自明である反応、又は、これらの改良及び修飾法を使用することにより、他の官能基へと変換も可能である。当業者が通常知り得る方法により採用し得る工程を適宜組み合わせることで他の官能基への変換も可能である(例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、スルホニル化、アルキル化等が挙げられる)。
[0091]
 下記反応式中に記載されるL、L 、L は脱離基を表し、脱離基としては、例えば、水酸基、アルキルオキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、tert-ブトキシ基等)、置換されていてもよいアリールオキシ基(例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基等)、置換されていてもよい複素環アリールオキシ基(例えば、ピリジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、N-メチルピリジニウムオキシ基等)、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲンで置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基等)、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基(例えば、トルエンスルホニルオキシ基、4-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ基、オルト-ニトロフェニルスルホニルオキシ基、パラ-ニトロフェニルスルホニルオキシ基等)、ハロゲンで置換されていてもよいC 1-6アルキルチオ基(例えば、メチルチオ基、エチルチオ基等)、置換されていてもよいベンゾチアゾール-2-イルチオ基等が挙げられる。
[0092]
 ここで記載する一般的な有機溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル系溶媒;ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン(THFと略す)、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒;ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒;塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド(DMFと略す)、ジメチルスルホキシド(DMSOと略す)、1-メチルピロリドン(NMPと略す)、アセトニトリル、ピリジン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の非プロトン性極性溶媒;メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、tert-ブタノール等のプロトン性極性溶媒等が挙げられる。
[0093]
 ここで記載する一般的に知られる無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム等の塩基性塩類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物;水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等の金属水素化物;ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
[0094]
 また、一般的に知られる有機塩基としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、2-(ジメチルアミノ)エタノール、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N,N,N’,N’-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン等の脂肪族アミン;ピリジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン(DMAPと略す)、2,6-ルチジン、2,4,6-コリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBNと略す)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBUと略す)、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ-[4.4.0]デカ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCOと略す)、N-メチルピぺリジン、N-メチルピロリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン等の複素環アミンなどが挙げられる。
[0095]
 さらに、一般的に知られるスルホニル化剤としては、ハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニルクロリド(例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ペンタフルオロエタンスルホニルクロリド等)、ハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホン酸無水物(例えば、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等)、置換されていてもよいアリールスルホニルクロリド(例えば、トルエンスルホニルクロリド、4-トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリド、オルト-ニトロフェニルスルホニルクロリド、パラ-ニトロフェニルスルホニルクロリド等)等が挙げられる。
[0096]
 以下に示す反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うことが有利であり、場合によっては無溶媒で反応を行うこともでき、反応の種類に応じて適宜変更することが望ましい。
[0097]
 第1に、式(I)で表される化合物群は、例えば下記の一般的方法に従ってスキーム1により製造することができる。式(1)の化合物は、市販品を容易に入手することができ、またそれ自体、公知の技術を使用し、又は、それに準じた方法を用いることにより製造することもできる。
スキーム1
[0098]
[化3]


[0099]
 図中、R は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル基、置換されていてもよいアリル基、又は置換されていてもよいフェニル基等を示す。
[0100]
 先ず、第1工程において、式(1)の化合物から式(2)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、THF溶媒中、塩基存在下、式(1)の化合物にC(O)(OR で表される試薬を反応させることにより式(2)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、THFの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはTHF、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、ピリジンである。更に好ましくはTHF、ジオキサンがよい。塩基は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属水素化物を1~10当量用いてもよく、好ましくは、水素化ナトリウムを用いるとよい。炭酸ジアルキルは、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等を1~20当量用いるのがよく、好ましくは1~10当量用いるのがよく、更に好ましくは1~5当量用いるのがよい。反応温度は-30~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
[0101]
 次に、第2工程において、式(2)の化合物から式(3)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、DMF溶媒中、塩基存在下、式(2)の化合物にグアニジン又はその塩を反応させることにより式(3)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMSO、ピリジン、NMPである。更に好ましくはDMF、DMSO、ピリジン、NMPがよい。塩基は一般的に知られる無機塩基又は有機塩基であり、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンであり、1~10当量用いるとよい。更に好ましくは、炭酸カリウムを1~5当量用いるのがよい。反応温度は0~200℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
[0102]
 次に、第3工程において、式(3)の化合物から式(4)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、下記の(i)又は(ii)のどちらかの方法を用いることにより製造できる。すなわち、
(i):トルエン溶媒中、オキシ塩化リン存在下、式(3)の化合物の水酸基をハロゲン原子で置換する反応を行うことにより式(4)の化合物を製造できる。当該反応における反応溶媒はトルエンの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、アセトニトリル、シクロプロピルメチルエーテル、ジエチルエーテルである。更に好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレンがよい。オキシ塩化リンの代わりに、オキシ臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル等を1~20当量用いてもよく、好ましくは、オキシ塩化リンを5~15当量用いるとよく、更に好ましくは、5~10当量用いるのがよい。反応温度は-78~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
(ii):反応に不活性な溶媒中、塩基とスルホニル化剤存在下、式(3)の化合物を反応させることにより式(4)の化合物を製造できる。当該反応における反応溶媒は、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、及びこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは四塩化炭素、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、塩化メチレン及びベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンである。更に好ましくは、クロロホルム、塩化メチレンがよい。塩基は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DBN、DBU、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ-[4.4.0]デカ-5-エン、DABCO等を1~10当量用いるのがよく、好ましくは、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンがよい。スルホニル化剤は、一般的に知られるスルホニル化剤であってもよく、好ましくは、塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を1~10当量用いるのがよく、更に好ましくは、塩化トルエンスルホニルがよい。反応温度は-50~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
[0103]
 次に、第4工程において、式(4)の化合物から式(I)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、DMF溶媒中、置換基A を導入するためのアミン試薬を、添加剤存在下、式(4)の化合物に反応させることにより式(I)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、DMFの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、THF、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、ピリジンである。更に好ましくは、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、NMPがよい。上記アミン試薬は、1~30当量用いるのがよく、添加剤と組み合わせても組み合わせなくてもよく、適宜選択すればよい。添加剤は、反応に不活性な一般的に知られる有機塩基又は無機塩基を1~30当量用いてもよく、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DBN、DBU、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ-[4.4.0]デカ-5-エン、DABCOを用いるのがよい。さらに、好ましくは、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンがよい。反応温度は0~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
スキーム2
[0104]
[化4]


[0105]
 第2に、式(1)中の-A -A に対応する基が-OHである化合物は、式(5)で表される。また、式(6)の化合物は、式(1)の化合物に包含される化合物であり、R はA と同義である。式(6)の化合物は、前記第1工程から第4工程の反応により式(I)の化合物へと誘導できる。第5工程において、式(5)の化合物から式(6)の化合物への変換は、例えば、以下の(i)、(ii)又は(iii)のいずれかの方法を用いることにより行うことができる。すなわち、
(i):アセトン溶媒中、塩基及びR Lで表される化合物存在下、式(5)の化合物を反応させることにより式(6)の化合物を製造できる。当該反応における反応溶媒はアセトンの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、THF、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、ピリジン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンである。更に好ましくは、THF、アセトンがよい。塩基は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の炭酸系無機塩基を1~10当量用いるのがよく、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウムを用いるのがよい。反応温度は0~160℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
(ii):DMF溶媒中、塩基及びR Lで表される化合物存在下、式(5)の化合物を反応させることにより式(6)の化合物を製造できる。当該反応における反応溶媒はDMFの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、THF、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン、DMF、NMPである。更に好ましくは、THF、ジオキサン、DMF、NMPがよい。塩基は、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、水素化リチウム等の金属水素化物を1~10当量用いるのがよく、好ましくは、水素化ナトリウムを用いるのがよい。反応温度は-10~160℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
(iii):THF溶媒中、トリフェニルホスフィン(ホスフィン試薬)、ジエチルアゾジカルボキシラート(アゾ化合物)存在下、R Lで表される化合物存在下、式(5)の化合物を反応させることにより式(6)の化合物を製造できる。当該反応における反応溶媒はTHFの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは、THF、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼンである。更に好ましくは、THF、ジオキサン、トルエンがよい。ホスフィン試薬はトリフェニルホスフィンの他に、光延反応に関する文献などで知られるホスフィン試薬であってもよく、好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ(オルト-トリル)ホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィンがよく、1~10当量用いるとよい。アゾ化合物はジエチルアゾジカルボキシラートの他に、光延反応に関する文献などで知られる一般的なアゾ化合物であってもよく、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシラート、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン、N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド、N,N,N’,N’-テトライソプロピルアゾジカルボキサミド、1,6-ジメチル-1,5,7-ヘキサヒドロ-1,4,6,7-テトラゾシン-2,5-ジオンがよく、1~10当量用いるとよい。反応温度は0~50℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。50℃以上の加熱が必要な場合は、ホスフィン試薬とアゾ化合物の組み合わせの代わりに(シアノメチレン)-トリ-n-ブチルホスホラン、(シアノメチレン)トリメチルホスホラン等を用いることが望ましい。
スキーム3
[0106]
[化5]


[0107]
 第3に、式(1)中の-A -A に対応する基が-NH である化合物は、式(7)で表される。また、式(8)の化合物、式(9)の化合物、及び式(10)の化合物は、式(1)の化合物に包含される化合物であり、R は、式(I)においてA が表す置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基の、それぞれ置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキル基を示す。また式(11)の化合物は式(2)の化合物に包含される化合物である。
[0108]
 先ず、第6工程において、式(7)の化合物からパラメトキシベンジル(PMBと略す)基を有する式(8)の化合物又は式(9)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、アセトニトリル溶媒中、無機塩基存在下、式(7)の化合物に1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼンを0.1~20当量反応させることにより式(8)の化合物又は式(9)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、アセトニトリルの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはアセトニトリル、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、THF、DMF、NMP、DMSOである。更に好ましくはアセトニトリル、THF、ジオキサン、DMFがよい。無機塩基は、一般的に知られる無機塩基であってもよく、好ましくは、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムを1~20当量用いてもよく、更に好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カリウムを用いるとよい。反応温度は-30~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~200時間である。
[0109]
 次に、第7工程において、式(7)の化合物から式(10)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、THF溶媒中、塩基存在下、式(7)の化合物に種々のスルホニル化剤を0.5~10当量反応させることにより式(10)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、THFの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、THFである。更に好ましくはTHFがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジン、DMAP、DBU、DBN、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを1~20当量用いてもよく、更に好ましくは、DMAPを用いるとよい。反応温度は-30~100℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
[0110]
 次に、第8工程において、式(10)の化合物から式(11)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、DMF溶媒中、塩基存在下、式(10)の化合物に炭酸ジアルキルを0.5~30当量反応させることにより式(11)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、DMFの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはDMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、THFである。更に好ましくはDMF、DMSO、ジオキサン、THFがよい。塩基は、一般的に知られる無機塩基であってもよく、好ましくは、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムを1~50当量用いてもよく、更に好ましくは、水素化ナトリウムを用いるとよい。炭酸ジアルキルは、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジイソプロピル、炭酸ジn-ブチル、炭酸ジtert-ブチル、炭酸ジsec-ブチル、炭酸ジフェニル、炭酸ジベンジルなどがよく、好ましくは、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピルがよく、更に好ましくは、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルがよい。反応温度は-10~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
スキーム4
[0111]
[化6]


[0112]
 第4に、式(I)中、A が酸素原子であり、A がE である場合において、E が置換されていてもよいベンジル基である化合物は、式(12)で表される。
[0113]
 先ず、第9工程において、式(12)の化合物から式(13)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、メタノール溶媒中、パラジウム-炭素触媒存在下、式(12)の化合物に水素を反応させることにより式(13)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、メタノールの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、tert-ブタノールである。更に好ましくはメタノール、エタノールがよい。また状況に応じて塩酸、酢酸、ギ酸、硫酸等の酸を適宜加えてもよく、それらを溶媒として用いてもよい。またパラジウム-炭素触媒の他に、白金-炭素触媒、ロジウム-炭素触媒等の金属-炭素触媒を用いてもよい。反応は適宜水素加圧下で行ってもよい。反応温度は-30~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
[0114]
 次に、第10工程において、式(13)の化合物から式(14)の化合物への変換は、例えば、第5工程に記載した方法に準じて行うことができる。
スキーム5
[0115]
[化7]


[0116]
 図中、R は、式(I)においてA が表す置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基の、それぞれ置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキル基を示し、R は、式(I)におけるR と同じ基を示し、R 10及びR 10’はNと一緒になって、式(I)においてA が表す置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基の、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基を示す。
[0117]
 第5に、式(I)において-A -A が-N(PMB) である化合物は、式(15)で表される。先ず、第11工程において、式(15)の化合物から式(16)の化合物への変換は、例えば、第9工程に記載した方法に準じて行うことができる。
[0118]
 次に、第12工程において、式(15)の化合物から式(17)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより製造できる。すなわち、エタノール溶媒中、ギ酸とパラジウム-炭素触媒存在下、式(15)の化合物に水素を反応させることにより式(17)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、エタノールの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、tert-ブタノールである。更に好ましくはメタノール、エタノールがよい。ギ酸は溶媒として用いてもよい。またパラジウム-炭素触媒の他に、白金-炭素触媒、ロジウム-炭素触媒等の金属-炭素触媒を用いてもよく、反応は適宜水素加圧下で行ってもよい反応温度は-30~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
[0119]
 次に、第13工程において、式(17)の化合物から式(16)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、エタノール溶媒中、式(17)の化合物に塩酸を反応させることにより式(16)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はエタノールの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、tert-ブタノールである。更に好ましくはメタノール、エタノールがよい。反応温度は0~100℃で行い、反応時間は0.5~48時間である。
[0120]
 次に、第14工程において、式(16)の化合物から式(18)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、クロロホルム溶媒中、塩基存在下、式(16)の化合物に種々のスルホニル化剤を0.5~10当量反応させることにより式(18)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、クロロホルムの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはクロロホルム、1,2-ジクロロエタン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、THFである。更に好ましくはクロロホルム、1,2-ジクロロエタン、ジオキサン、THFがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジン、DMAP、DBU、DBN、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを1~20当量用いてもよく、更に好ましくは、ピリジン、DMAPを用いるとよい。反応温度は-30~100℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。また状況に応じてテトラn-ブチルアンモニウムフルオリドを0.5~10当量加えることにより、過剰反応により生成したビススルホンアミド体をモノスルホンアミド体(式(18)の化合物)に変換できる。
[0121]
 次に、第15工程において、式(18)の化合物から式(19)の化合物への変換は、例えば、第5工程に記載した方法に準じて行うことができる。
[0122]
 次に、第16工程において、式(16)の化合物から式(20)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、クロロホルム溶媒中、塩基存在下、式(16)の化合物にR 10(R 10’)NS(O) Clで表されるスルホニル化剤を1~10当量反応させることにより式(20)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、クロロホルムの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはクロロホルム、1,2-ジクロロエタン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、THF、ピリジン、DMF、NMP、DMSO、アセトニトリルがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジン、DMAP、DBU、DBN、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを1~20当量用いてもよく、更に好ましくは、ピリジン、DMAPを用いるとよい。反応温度は-30~100℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
スキーム6
[0123]
[化8]


[0124]
 図中、R 11は、-N(R )R 、-N(R )R 及び-R のうちの少なくとも何れかを示し、rは0又は式(I)の置換基A の一部であるピペラジン又はホモピペラジンの環状アミン部分における炭素原子に結合可能な整数を示し、mは1又は2を示す。PはPROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS、Greene Wuts著者などで知られている窒素原子の保護基であり、例えばBoc、Cbzなどを示す。また、図中、-D -D で示される基は、-ON=D で示される基であってもよい。
[0125]
 第6に、式(I)においてA が式(26)の化合物から水素原子を除いた基である化合物は、下記のスキーム7に記載の式(27)で表される。これらの化合物は、製造上又は精製上等で効率的に製造し難い化合物(式(27)の化合物)も存在する。これらの化合物(式(27)の化合物)は、スキーム1の別法として、スキーム6、7に記載の方法を用いることにより、式(I)の化合物に包含される式(27)の化合物を製造することができる。また、式(21)の化合物、式(22)の化合物、及び式(30)の化合物は、購入又は文献、書籍などで知られる公知の技術を施して得られる化合物である。
[0126]
 先ず、第17工程において、式(21)の化合物から式(23)の化合物への変換は、例えば、以下に記載した方法に準じて行うことができる。すなわち、トルエン溶媒中、塩基存在下、式(21)の化合物に式(22)の化合物を0.5~50当量反応させることにより式(23)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、トルエンの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、THFがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジン、DMAP、DBU、DBN、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを1~50当量用いてもよく、更に好ましくは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いるとよい。反応温度は-30~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
[0127]
 次に、第18工程において、式(23)の化合物から式(25)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、DMF溶媒中、塩基存在下、式(23)の化合物に式(24)の化合物を0.5~50当量反応させることにより式(25)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、DMFの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはDMF、DMSO、NMP、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、THFである。更に好ましくはDMF,DMSO、NMPがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジン、DMAP、DBU、DBN、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを1~50当量用いてもよく、更に好ましくは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いるとよい。反応温度は-30~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
[0128]
 次に、第19工程において、式(25)の化合物から式(26)の化合物への変換は、例えば、公知の技術として、文献、書籍(実験化学講座、PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS)などで知られている窒素原子の保護基の除去方法を用いることにより行うことができる。一例として示すのであれば、PがBoc基である場合、塩化メチレン溶媒中、トリフルオロ酢酸存在下、式(25)中のBoc基を除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒は、塩化メチレンの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは塩化メチレン、DMSO、NMP、メタノール、エタノール、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、THF、1,2-ジクロロエタン、塩化メチレンがよい。酸は、トリフルオロ酢酸の他に、塩酸、硫酸等であってもよい。反応温度は-30~50℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
スキーム7
[0129]
[化9]


[0130]
 次に、第20工程において、式(4)の化合物から式(27)の化合物への変換は、例えば、第4工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第21工程において、式(4)の化合物から式(28)の化合物への変換は、例えば、第4工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第22工程において、式(28)の化合物から式(29)の化合物への変換は、例えば、第19工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、23工程において、式(29)の化合物から式(27)の化合物への変換は、例えば、第18工程に記載した方法に準じて行うことができる。
スキーム8
[0131]
[化10]


[0132]
 第7に、式(27)において、-D が-X -C(O)O-R 12で表される化合物は、スキーム8に記載の式(31)で表され、X は式(I)においてD が表す置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基、3~10員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルチオアルキル基、又は置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニルアルキル基のうち、-C(O)O-R 12で置換されている基を示し、R 12はカルボキシル基の保護基を示し、R 13及びR 14は同一又は異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、水酸基、アルキルスルホニル基などを示す。
[0133]
 先ず、第24工程において、式(31)の化合物から式(32)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、THF、メタノール、水の混合溶媒中、塩基存在下、式(31)の化合物を加水分解することにより式(32)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はTHF、メタノール、水の混合溶媒の他に、DMF、DMSO、NMP、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、tert-ブタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン、ジフェニルエーテル、シクロプロピルメチルメチルエーテル等の極性溶媒から1種又は2種を適宜選択し水と組み合わせた混合溶媒であってもよく、好ましくはTHF/メタノール/水、THF/水、メタノール/水、ジオキサン/メタノール/水、ジオキサン/水、エタノール/水、ジオキサン/エタノール/水がよい。更に好ましくは、THF/メタノール/水、THF/水、メタノール/水、ジオキサン/メタノール/水がよい。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等であってもよく、好ましくは水酸化ナトリム、水酸化リチウム、水酸化カリウムがよく1~20当量用いるとよい。反応温度は-30~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
[0134]
 次に、第25工程において式(32)の化合物から式(33)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。DMF溶媒中、縮合剤として1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、添加剤として1-ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、式(32)の化合物にHN(R 13)R 14で表されるアミンを1~20当量用い反応させることにより式(33)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はDMFの他に、一般的な溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはDMSO、NMP、DMF、THF、ジエチルエーテル、ジオキサンがよい。また縮合剤は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の他にN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド、N-シクロヘキシル-N’(-2-モルホリノエチル)カルボジイミド-p-トルエンスルホン酸塩、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド・n水和物、トリフルオロメタンスルホン酸(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-(2-オクチルオキシ-2-オキソエチル)ジメチルアンモニウム、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(N-スクシンイミジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、O-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩を1~10当量用いるのがよく、添加剤は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの他に3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール等を1~10当量用いるとよい。反応温度は0~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
[0135]
 次に、第26工程において、式(31)の化合物から式(33)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、メタノール溶媒中、式(31)の化合物にHN(R 13)R 14に相当するアミンを1~100当量用い反応させることにより式(33)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、メタノールの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはDMF、DMSO、NMP、メタノール、エタノール、プロパノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、THFである。更に好ましくはDMSO、NMP、メタノール、エタノール、プロパノールがよい。反応温度は-30~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
スキーム9
[0136]
[化11]


[0137]
 第8に、式(27)において、-D が保護基(P)を有するアゼチジン-3-イルメチル基で示される化合物は、スキーム9に記載の式(34)で表される。先ず、第27工程において、式(34)の化合物から式(35)の化合物への変換は、例えば、第19工程に記載した方法に準じて行うことができる。
[0138]
 次に、第28工程において、式(35)の化合物から式(36)の化合物への変換は、例えば以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、DMF溶媒中、式(35)の化合物に1,1’-カルボニルジイミダゾールを1~10当量反応させることにより式(36)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はDMFの他に、反応に不活性な一般的な極性溶媒であってもよく、好ましくはDMSO、NMP、DMF、THF、ジオキサン、ジエチルエーテルがよい。反応温度は0~100℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
[0139]
 次に、第29工程において、式(36)の化合物から式(37)の化合物への変換は、例えば以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、DMF溶媒中、アンモニア水存在下、式(36)の化合物を反応させることにより式(37)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はDMFの他に、反応に不活性な一般的な極性溶媒であってもよく、好ましくはDMSO、NMP、DMF、THF、ジオキサン、ジエチルエーテルがよい。反応温度は0~100℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
[0140]
 次に、第30工程において、式(35)の化合物から式(37)の化合物への変換は、例えば以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、塩化メチレン溶媒中、塩基存在下、式(35)の化合物にトリメチルシリルイソシアナートを1~10当量反応させることにより式(37)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はDMFの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくは1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DMSO、NMP、DMF、THF、ジオキサン、ジエチルエーテルがよい。塩基は、反応に不活性な一般的な有機塩基であってもよく、好ましくはDBU、DBN、トリエチルアミン、ジイイソプロピルエチルアミン、ピリジン、DMAPがよい。反応温度は0~100℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
[0141]
 次に、第31工程において、式(35)の化合物から式(38)の化合物への変換は、例えば以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、THF溶媒中、式(35)の化合物に3,4-エトキシ-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシドを1~10当量反応させることにより式(38)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はTHFの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またそれらの混合溶媒であってもよく、好ましくはTHF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンがよい。反応温度は0~100℃の範囲で行い、反応時間は0.5~24時間である。
[0142]
 次に、第32工程において、式(38)の化合物から式(39)の化合物への変換は、例えば以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、アセトニトリル、THF、水の混合溶媒中、式(38)の化合物を反応させることにより式(39)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はアセトニトリル、THF、水の混合溶媒の他に、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒、水の混合溶媒であってもよく、好ましくは、アセトニトリル/THF/水がよい。反応温度は0~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
スキーム10
[0143]
[化12]


[0144]
 第9に、式(27)において、-D が-X -O-CH -CNで示される化合物は、スキーム10に記載の式(40)で表され、X は式(I)においてD が表す置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基のC 1-6アルキル基又はC 1-6アルキルオキシアルキル基を示す。第33工程において、式(40)の化合物から式(41)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、DMF溶媒中、アンモニウム塩存在下、式(40)の化合物にアジ化ナトリウムを1~10当量反応させることにより式(40)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はDMFの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくはDMSO、NMP、DMFがよい。アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩酸塩、塩化アンモニウム等を1~10当量用いるのがよい、反応温度は0~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
スキーム11
[0145]
[化13]


[0146]
 第10に、式(27)において、-D が-X -フタルイミドで示される化合物は、スキーム11に記載の式(42)で表され、X は式(I)においてD が表す置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基の、C 1-6アルキル基又はC 1-6アルキルオキシアルキル基を示す。第34工程において、式(42)の化合物から式(43)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、エタノール溶媒中、ヒドラジン一水和物存在下、式(42)の化合物を反応させることにより式(43)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はエタノールの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールがよい。反応温度は0~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
スキーム12
[0147]
[化14]


[0148]
 図中、qは1又は2の整数を示し、qが1の時、sは1又は2の整数を表し、qが2の時、sは1の整数を示す。
スキーム13
[0149]
[化15]


[0150]
 第11に、式(50)の化合物は、製造上又は精製上等で効率的に製造し難い化合物(式(50)の化合物)も存在する。これらの化合物(式(50)の化合物)は、別法として、スキーム13~14に記載の方法を用いることにより、式(I)の化合物に包含される式(50)の化合物を製造することができる。式(44)の化合物は、購入により、又は文献、書籍などで知られる公知の技術を施して得られる化合物である。式(50)の化合物は、式(44)の化合物を原料として、式(46)の化合物又は式(48)の化合物を製造した後、スキーム7に記載の式(24)の化合物や式(26)の化合物の代わりにそれぞれ式(46)の化合物及び式(48)の化合物を用いて、スキーム7に記載した方法に準じて、式(49)の化合物を製造し、式(49)の化合物のノシル基(Ns基)を除去することにより製造できる。
[0151]
 先ず、第35工程において、式(44)の化合物から式(45)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、塩化メチレン溶媒中、塩基存在下、式(44)の化合物にo-ノシルクロリドを1~10当量反応させることにより式(45)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は塩化メチレンの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジオキサン、THF、DMSO、DMF、NMP、アセトニトリルがよい。反応温度は0~100℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
[0152]
 次に、第36工程において、式(45)の化合物から式(46)の化合物への変換は、例えば、第19工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第37工程において、式(45)の化合物から式(47)の化合物への変換は、例えば、第18工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第38工程において、式(47)の化合物から式(48)の化合物への変換は、例えば、第19工程に記載した方法に準じて行うことができる。
スキーム14
[0153]
[化16]


[0154]
 次に、第39工程において、式(49)の化合物から式(50)の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、アセトニトリル溶媒中、塩基存在下、式(49)の化合物に一般的に知られるチオール試薬を1~20当量反応させることにより式(50)の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はアセトニトリルの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくはアセトニトリル、DMSO、DMF、NMP、1,2-ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジオキサン、THFがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基又は無機塩基であってもよく、好ましくは、DBU、DBN、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムがよい。前記チオール試薬は、ノシル基の除去に使用される文献などで知られるものであればよく、好ましくは、2-メルカプト酢酸、アルキル-2-メルカプト酢酸エステル、置換されていてもよいベンゼンチオール、置換されていてもよいピリジルチオールを1~20当量用いるのがよい。反応温度は-50~150℃の範囲で行い、反応時間は0.5~48時間である。
スキーム15
[0155]
[化17]


[0156]
 第12に、式(50)において、-D が-X -C(O)O-R 12で表される化合物は、スキーム15に記載の式(51)で表される。スキーム15に記載した式(51)から式(56)の化合物は式(I)に包含される化合物である。
[0157]
 先ず、第40工程において、式(51)の化合物から式(52)の化合物への変換は、例えば、第24工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第41工程において、式(52)の化合物から式(53)の化合物への変換は、例えば、第25工程に記載した方法に準じて行うことができる。
[0158]
 次に、第42工程において、式(51)の化合物から式(54)の化合物への変換は、例えば、クロロホルム溶媒中、酸と還元剤存在下、対応するケトン又はアルデヒドを1~10当量用い式(51)の化合物に反応させることにより行うことができる。本反応における反応溶媒はクロロホルムの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールがよい。酸は酢酸、塩酸を用いるのが好ましい。還元剤は、一般的に知られる還元剤であってもよく、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムがよく1~10当量用いるとよい。反応温度は0~120℃の範囲で行い、反応時間は0.5~10時間である。
[0159]
 次に、第43工程において、式(54)の化合物から式(55)の化合物への変換は、例えば、第24工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第44工程において、式(55)の化合物から式(56)の化合物への変換は、例えば、第25工程に記載した方法に準じて行うことができる。
[0160]
 第13に、式(I)において、A がピペラジニル基、ピロリジニル基以外の環状アミンである化合物も上述の方法を用いることにより製造することができる。
[0161]
 上記製造法で合成される中間体及び式(I)の化合物は、反応溶液の状態、又は粗生成物として次工程に用いることができる場合もある。また通常の精製方法により単離することもできる。精製は、例えば、再結晶、再沈澱、溶媒抽出、蒸留、各種濾過(セライト、限外膜等)、各種カラムクロマトグラフィー(順相系、逆相系、親水性相互作用系(hydrophilic interaction chromatography:HILICと略す)及びキラルカラム等による各種シリカゲル、吸着性樹脂等)及び遠心分離などを適宜選択又は組み合わせることで容易に精製することができる。
[0162]
 本発明の一般式(I)で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩は、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体に対して優れた親和性を有しており、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体の活性をいずれも調節することが可能な二重調節機能を有する。そのため、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体を二重にモジュレートする(すなわち、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体のヒスタミンに対する作用を二重に調整する)ことができる、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体の二重モジュレーターとして機能することが可能である。なお、本発明において「モジュレーター」とは、受容体(本発明ではヒスタミンH1受容体、ヒスタミンH4受容体)に結合することにより、前記受容体を部分的又は完全に活性化することが可能な作動薬として機能し得る化合物、前記受容体の活性化状態を部分的又は完全に抑制することが可能な拮抗薬として機能し得る化合物、及び/又は、前記受容体の構成的活性を抑制することが可能な逆作動薬として機能し得る化合物を指す。
[0163]
 さらに、本発明の一般式(I)で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩は、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体に対して優れたアンタゴニストとして作用することができる。
[0164]
 そのため、本発明の一般式(I)で表される化合物及び薬理学的に許容される塩は、ヒスタミンH1及び/又はH4受容体が関与する各種アレルギー、炎症性疾患の治療及び/又は予防に有用である。ヒスタミンH1及び/又はH4受容体が関与する疾患としては、例えば、蕁麻疹、掻痒、虫刺され、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、尋常性乾癬などの皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、気管支喘息、肺線維症などの呼吸器系疾患、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎などの眼部疾患、めまい、前庭障害などの神経性疾患、関節炎、リウマチ、クローン病などの炎症性疾患などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
[0165]
 したがって、本発明は、一般式(I)で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種(以下、場合により単に「一般式(I)で表される化合物及び/又はその塩」という)を含有する医薬組成物、好ましくは、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体を二重にモジュレートするための医薬組成物、及び/又は、ヒスタミンH1受容体及び/又はヒスタミンH4受容体に起因する疾患の治療のための医薬組成物、並びに、これらを用いるモジュレート方法、治療方法を提供する。
[0166]
 本発明の医薬組成物は、一般式(I)で表される化合物及び/又はその塩を有効成分として含有し、経口又は非経口、例えば、吸入投与、点鼻、点眼、皮下投与、静注、筋注、直腸投与及び経皮投与などのいずれの投与経路によって投与することができ、ヒト又はヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型の製剤とすることができる。
[0167]
 前記剤型の例としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、トローチ錠、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などの経口剤;吸入剤、点鼻液、点眼液などの外用液剤;静注、筋注などの注射剤;直腸投与剤;坐剤;ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤のような塗布剤;及び貼付剤などの非経口剤が挙げられる。
[0168]
 これらの各種製剤は、薬学の分野において通常用いられている賦形剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤などの添加剤を用いて常法により製造することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、これらの添加剤を更に含有していてもよい。前記添加剤としては、無毒性であることが好ましく、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、オリーブ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
[0169]
 本発明の医薬組成物中において、一般式(I)で表される化合物及び/又はその塩(2種以上の混合である場合にはそれらの合計含有量)の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常、フリー体に換算した場合に医薬組成物の全質量を基準として0.01~70質量%、好ましくは0.05~50質量%である。投与量は、用法、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人1日当り0.1~2000mg、好ましくは1~1000mgであり、これを1日1回又は数回に分けて投与する。
実施例
[0170]
 以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、これらの例は単なる例示であって、本発明はこれら実施例に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及び修正が可能であることは言うまでもない。また、実施例で使用する原料化合物の製造法を参考例として説明する。
[0171]
 以下、実施例、参考例において用いている略語は、以下のような意味である。
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
ESI:電子スプレーイオン化法
MS:質量スペクトル
MW:マイクロウェーブ
H-NMR:核磁気共鳴スペクトル(内部基準物質:テトラメチルシラン(TMS)) また、以下の構造式中、単結合の端に基の記載がないもの及びMeはいずれもメチル基を示し、Etはエチル基を示し、Tsはトシル基を示し、Tfはトリフルオロメタンスルホニル基を示し、tBuはtert-ブチル基を示す。
[0172]
 (参考例1)
(a) 6-((4-クロロベンジル)オキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
[0173]
[化18]


[0174]
 6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(2.0g,12.3mmol)、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(3.0g,14.8mmol,1.2当量)をアセトン(25mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.4g,24.66mmol,2.0当量)を加え、4時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:ヘキサン)にて精製し、表題の化合物を3.50g得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d ) δ:2.06-2.15(2H,m),2.58-2.64(2H,m),2.92(2H,t,J=6.1Hz),5.08(2H,s),6.76(1H,d,J=2.6Hz),6.87(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.33-7.38(4H,m),8.01(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:287[M+H]
(b) 6-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチル
[0175]
[化19]


[0176]
 参考例1(a)で得られた化合物(3.45g,12.0mmol)をTHF(24mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散)(1.44g,36.1mmol,3.0当量)を加え室温にて1時間撹拌した。その後、炭酸ジメチル(2.53mL,30.1mmol,2.5当量)を加え、2時間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:ヘキサン)に付し、表題の化合物を3.89g得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.27-2.37(0.71H,m),2.42-2.59(1.29H,m),2.74-2.81(0.71H,m),2.85-3.07(1.29H,m),3.59
(0.36H,dd,J=4.9,10.1Hz),3.78(1.9H,s),3.81(1.1H,s),5.06(0.7H,s),5.09(1.3H,s),5.06(0.7H,s),5.09(1.3H,s),6.74-6.78(1H,m),6.83-6.92(1H,m),7.33-7.40(4H,m),7.74(0.36H,d,J=8.6Hz),8.03(6,4H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:359[M+H]
(c) 2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-オール
[0177]
[化20]


[0178]
 参考例1(b)で得られた化合物(3.0g,8.70mmol)をNMP(17.4mL)に溶解し、グアニジン塩酸塩(2.49g,26.1mmol,3.0当量)、炭酸カリウム(4.21g,30.5mmol,3.5当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.52mL,8.70mmol)を加え、165℃の油浴中にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、生じた不溶物をろ取し、ジエチルエーテル、水で洗浄し、減圧下乾燥し、表題の化合物を1.66g得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d ) δ:2.43-2.52(2H,m),2.71-2.80(2H,m),5.14(2H,s),6.36(2H,brs),6.88-6.96(2H,m),7.44-7.54(4H,m),7.91(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:354[M+H]
(d) 4-クロロ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0179]
[化21]


[0180]
 参考例1(c)で得られた化合物(7.48g,20.1mmol)をトルエン(150mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(19.7mL,211mmol,10.5当量)を加え90℃の油浴中にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物を濾過し取り除いた。ろ液の有機層を分取し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題の化合物を4.15g得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d ) δ:2.52-2.59(2H,m),2.73-2.80(2H,m),3.30(3H,s),5.16(2H,s),6.76(2H,brs),6.89-6.96(2H,m),7.44-7.54(4H,m),7.91(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:372[M+H]
(e) 4-メチルベンゼンスルホン酸 2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル
[0181]
[化22]


[0182]
 参考例1(c)で得られた化合物(500mg,1.41mmol)をクロロホルムに懸濁し、塩化パラトルエンスルホニル(323mg,1.70mmol,1.2当量)、トリエチルアミン(296mL,2.12mmol,1.5当量)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(17mg,0.141mmol,10mol%)を加え60℃の湯浴中にて6時間撹拌した。水を加え不溶物をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、表題の化合物を410mg得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d ) δ:2.52-2.59(2H,m),2.73-2.80(2H,m),3.30(3H,s),5.16(2H,s),6.76(2H,brs),6.94-7.01(2H,m),7.44-7.52(6H,m),7.99-8.04(3H,m).
MS(ESI)m/z:508[M+H]
[0183]
 (参考例2)
4-メチルベンゼンスルホン酸 2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル
[0184]
[化23]


[0185]
 参考例1(a)で1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼンの代わりに1-(ブロモメチル)ベンゼンを用いたこと以外は参考例1(a)、(b)、(c)、(e)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d ) δ:2.52-2.59(2H,m),2.74-2.81(2H,m),3.30(3H,s),5.16(2H,s),6.77(2H,brs),6.95-7.02(2H,m),7.32-7.52(7H,m)7.98-8.04(3H,m).
MS(ESI)m/z:474[M+H]
[0186]
 (参考例3)
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2,8-ジアミン
(a) 6-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
[0187]
[化24]


[0188]
 6-アミノ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(1.00g)をアセトニトリル(20mL)に溶解した。1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(4.18mL,4.6当量)及び炭酸セシウム(9.09g,4.5当量)を段階的に少しずつ加えながら、80℃の油浴中にて112時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過したのちに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:ヘキサン)にて精製し、表題の化合物を2.31g得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.00-2.10(2H,m),2.55(2H,t,J=6.5Hz),2.80(2H,t,J=6.1Hz),3.80(6H,s),4.61(4H,s),6.49(1H,d,J=2.6Hz),6.67(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),6.84-6.89(4H,m),7.08-7.15(4H,m),7.90(1H,d,J=8.9Hz).
MS(ESI)m/z:402[M+H]
(b) ,N -ビス(4-メトキシベンジル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2,8-ジアミン
[0189]
[化25]


[0190]
 参考例3(a)で得られた化合物を用い、参考例1(b)~(d)、続いて実施例1と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.30-2.36(3H,m),2.52(4H,t,J=4.3Hz),2.58-2.65(2H,m),2.65-2.72(2H,m),3.29(4H,t,J=4.3Hz),3.79(6H,s),4.58(4H,s),6.55(1H,d,J=2.6Hz),6.71(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.83-6.89(4H,m),7.14(4H,m),7.91(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z:551[M+H]
(c) 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2,8-ジアミン
[0191]
[化26]


[0192]
 参考例3(b)で得られた化合物(1.90g)をエタノール(19mL)及びギ酸(19mL)に溶解し、10%パラジウム-炭素触媒(1.90g)を加えた。アルゴン雰囲気下80℃の油浴にて11時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過したのちに溶媒を留去した。残渣をクロロホルム:2-プロパノール=4:1に溶解したのちに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:ヘキサン)にて精製した。得られた化合物をエタノール(27.4mL)に溶解した。5N塩酸(2.43mL)を段階的に加え、徐々に加熱して70℃の油浴にて30分加熱した。溶液を室温まで冷却し、クロロホルムに溶解したのちに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム:2-プロパノール=4:1で生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール)にて精製し、表題の化合物を573.3mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.34(3H,s),2.52(4H,t,J=4.7Hz),2.60-2.67(2H,m),2.68-2.76(2H,m),3.30(4H,t,J=4.7Hz),3.78-3.87(2H,brs),4.64-4.72(2H,brs),6.49(1H,d,J=2.3Hz),6.61(1H,dd,J=8.30,2.3Hz),7.91(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:311[M+H]
[0193]
 (参考例4)
シス-3-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸メチル
(a) シス-3-(2-クロロエトキシ)シクロブタンカルボン酸メチル
[0194]
[化27]


[0195]
 シス-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸メチル(1g,7.68mmol)をトルエン(10mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.67mL,15.36mmol,2当量)、トリフルオロメタンスルホン酸 2-クロロエチル(2.05mL,15.36mmol,2当量)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で6時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、表題の目的物を1.33g得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.19-2.33(2H,m),2.45-2.57(2H,m),2.58-2.71(1H,m),3.57-3.65(4H,m),3.69(3H,s),3.92-3.98(1H,m).
MS(ESI)m/z:193[M+H]
(b) シス-4-(2-(-3-(メトキシカルボニル)シクロブトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0196]
[化28]


[0197]
 参考例4(a)で得られた化合物(788mg,4.1mmol)をDMF(10mL)に溶解し、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(764mg,4.1mmol,1.0当量)、ヨウ化カリウム(681mg,4.1mmol,1.0当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.43mL,2当量)を加えMW照射下で120℃、4時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(80mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)、メタノール(5mL)を加えて抽出し、有機層をブラインで洗浄した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去することで粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:ヘキサン→メタノール:酢酸エチル)で精製し、表題の化合物(1.44g)を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:1.46(9H,s),2.17-2.25(2H,m),2.42-2.45(4H,m),2.46-2.53(2H,m),2.55-2.58(2H,t,J=5.9Hz),3.42-3.49(6H,m),3.68(3H,s),3.83-3.91(1H,m).
MS(ESI)m/z:343[M+H]
(c) シス-3-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸メチル
[0198]
[化29]


[0199]
 参考例4(b)で得られた化合物(1.44g,4.21mmol)をメタノール(14.4mL)に溶解し、4M塩酸/1,4-ジオキサン溶液(10.5mL,42mmol,10当量)を加え室温下終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後に残渣をクロロホルム(100mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え有機層を抽出した。水層に再度クロロホルム(50mL)と1M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え有機層を抽出、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで表題の化合物(845.0mg)を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.18-2.27(2H,m),2.46-2.67(9H,m),2.88-2.91(4H,m),3.48(2H,t,J=6.1Hz),3.68(3H,s),3.85-3.91(1H,m).
MS(ESI)m/z:243[M+H]
[0200]
 (参考例5)
2-(2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸メチル
(a) 4-(2-(2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0201]
[化30]


[0202]
 4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(274mg,1.0mmol)を塩化メチレン(3.3mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムクロリド(28mg,0.1mmol)を加え、氷冷下35%水酸化ナトリウム水溶液(3.3mL)を加えた。同温下、溶液に2-ブロモ酢酸tert-ブチル(220μL,1.5mmol,1.5当量)を加え、3時間激しく撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え中和し、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:メタノール)に付し、表題の化合物を284mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:1.47(9H,d,J=8.1Hz),2.43-2.48(4H,m),2.61(2H,t,J=5.8Hz),3.41-3.47(4H,m),3.61-3.73(6H,m),4.02(2H,s).
MS(ESI)m/z:389[M+H]
(b) 2-(2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸メチル
[0203]
[化31]


[0204]
 参考例5(a)で得られた化合物(284mg,0.839mmol)を2M塩酸/メタノール(1.68mL)に溶解し、室温下終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を207mg得た。
H-NMR(400MHz,CD OD) δ:3.51-3.61(6H,m),3.68-3.77(9H,m),3.92-4.05(4H,m),4.20(2H,s).
MS(ESI)m/z:247[M+H]
[0205]
 (実施例1)
8-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0206]
[化32]


[0207]
 参考例1(d)で得られた化合物(771mg,2.07mmol)を2-プロパノール(10mL)に溶解し、1-メチルピペラジン(892μL,8.23mmol,4.0当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.44mL,8.23mmol,4.0当量)を加えMW照射下で140℃、30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール)に付し、表題の化合物を724mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.34(3H,s),2.48-2.56(4H,m),2.63-2.68(2H,m),2.74-2.81(2H,m),3.28-3.36(4H,m),4.75(2H,brs),5.06(2H,s),6.79(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.33-7.40(4H,m),8.04(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:436[M+H]
[0208]
 (実施例2)
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0209]
[化33]


[0210]
 参考例2で得られた化合物から、実施例1と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.35(3H,s),2.50(4H,t,J=4.0Hz),2.62-2.67(2H,m),2.75-2.81(2H,m),3.35(4H,t,J=4.0Hz),4.70(2H,s),5.15(3H,s),6.85(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),7.30-7.46(5H,m),8.05(1H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)m/z:402 [M+H]
[0211]
 (実施例3)
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-8-(チオフェン-3-イルメトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
(a) 2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-オール
[0212]
[化34]


[0213]
 実施例2で得られた化合物(650mg,1.62mmol)をメタノールに溶解し、10%パラジウム-炭素触媒(約50%水湿潤品)を加え、水素気流下、室温で24時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧下濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール)に付し、表題の化合物を229mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.35(3H,s),2.51-2.63(6H,m),2.66-2.73(2H,m),3.29-3.36(4H,m),3.28-3.36(4H,m),4.94(2H,brs),6.60-6.68(2H,m),7.85(1H,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:312[M+H]
(b) 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-8-(チオフェン-3-イルメトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0214]
[化35]


[0215]
 実施例3(a)で得られた化合物(30mg,0.096mmol)をTHF(480μL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(50.5mg,0.193mmol,2.0当量)、チオフェン-3-イルメタノール(13.6μL,0.145mmol,1.5当量)を加え撹拌したのち、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液,2.2mol/L)(88μL,0.193mmol,2.0当量)を加え室温下1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール)に付し、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-8-(チオフェン-3-イルメトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミンを12.6mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.34(3H,s),2.48-2.56(4H,m),2.63-2.68(2H,m),2.75-2.82(2H,m),3.28-3.36(4H,m),4.78(2H,brs),5.11(2H,s),6.80(1H,d,J=2.7Hz),6.91(1H,dd,J=2.7,8.6Hz),7.16(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),7.32-7.37(2H,m),8.04(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:408[M+H]
[0216]
 (実施例4)
8-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
(a) 4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0217]
[化36]


[0218]
 参考例1(d)で得られた化合物から、でN-メチルピペラジンの代わりにピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いた以外は実施例1と同様の方法で表題の化合物を得た。
H-NMR(400Hz,CDCl ) δ:1.48(9H,s),2.62-2.69(2H,m),2.75-2.82(2H,m),3.20-3.27(4H,m),3.47-3.56(4H,m),4.87(2H,brs),5.07(2H,s),6.80(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.34-7.40(4H,m),8.02(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:522[M+H]
(b) 8-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0219]
[化37]


[0220]
 実施例4(a)で得られた化合物から、参考例4(c)と同様の方法で、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.63-2.69(2H,m),2.75-2.82(2H,m),2.96-3.01(4H,m),3.24-3.27(4H,m),4.74(2H,brs),5.07(2H,s),6.80(1H,d,J=2.7Hz),6.90(1H,dd,J=8.6Hz),7.34-7.39(4H,m),8.04(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:422[M+H]
[0221]
 (実施例5)
8-(ベンジルオキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0222]
[化38]


[0223]
 参考例1(a)で1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼンの代わりに1-(ブロモメチル)ベンゼンを用いた以外は実施例4と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400 MHz,CDCl ) δ:2.62-2.70(2H,m),2.76-2.83(2H,m),2.96-3.02(4H,m),3.21-3.27(4H,m),4.71(2H,brs),5.11(2H,s),6.82(1H,dd,J=2.6and8.7Hz),6.92(1H,d,J=2.44Hz),7.31-7.47(5H,m),8.04(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:388[M+H]
[0224]
 (実施例6)
4-(ピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0225]
[化39]


[0226]
 参考例1(a)で1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼンの代わりに1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いた以外は実施例5と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.63-2.70(2H,m),2.75-2.84(2H,m),2.95-3.03(4H,m),3.21-3.29(4H,m),4.63-4.75(1H,m),5.10(2H,s),6.81(1H,d,J=2.6Hz),6.90(1H,dd,J=2.6,8.6Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.42-7.50(2H,m),8.05(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:472[M+H]
[0227]
 (実施例7~10、101~117)
 参考例1(e)又は参考例2で得られた化合物から、実施例1と同様の方法で、N-メチルピペラジンの代わりに対応する環状アミンを用いて、下記の表1~3に記載の化合物を得た。表1~3に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル( H-NMR)及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル(ESI MS)の結果をそれぞれ示す。なお、下記の表中、構造異性体が存在する化合物の名称において、特に構造に関する記載がないものはそれらの混合物であることを示す(以下同じ)。
[0228]
[表1]


[0229]
[表2]


[0230]
[表3]


[0231]
 (実施例118)
4-(4-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0232]
[化40]


[0233]
 実施例112で得られた2-(2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(10mg,0.015mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(7.1μL,0.15mmol,10当量)を加え50℃下、3時間撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を濃縮し粗生成物を得た。これをHPLC(移動相、水:アセトニトリル)で精製し、表題の化合物を5.3mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.58-2.68(8H,m),2.74-2.80(2H,m),2.87(2H,t,J=5.2Hz),3.28-3.34(4H,m),3.52(2H,t,J=5.2Hz),3.62-3.69(6H,m),4.69(2H,brs),5.07(2H,s),6.79(1H,d,J=2.6Hz),6.89(1H,dd,J=2.6,8.6Hz),7.33-7.38(4H,m),8.03(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:553[M+H]
[0234]
 (実施例11)
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸
(a) 2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸メチル
[0235]
[化41]


[0236]
 実施例1(e)で得られた化合物から、実施例1と同様の方法でN-メチルピペラジンの代わりに参考例5(b)の化合物を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.59-2.68(8H,m),2.75-2.82(2H,m),3.29-3.35(4H,m),3.64-3.79(9H,m),4.18(2H,s),4.71(2H,brs),5.07(2H,s),6.79(1H,dd,J=2.6Hz),6.90(1H,dd,J=2.6,8.6Hz),7.33-7.40(4H,m),8.03(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:582[M+H]
(b) 2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸
[0237]
[化42]


[0238]
 実施例11(a)で得られた化合物(15mg,0.026mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え室温下30分撹拌した。反応液を5N塩酸を用いて中和し、オクタデシルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、水:アセトニトリル)に付し表題の化合物を14.3mg得た。
H-NMR(400MHz,D O) δ:2.33-2.61(4H,m),3.10-3.26(2H,m),3.33-3.46(4H,m),3.62-3.92(8H,m),4.18(2H,s),4.32-4.48(2H,m),4.75(2H,s),6.43(1H,brs),6.55(1H,d,J=7.6Hz),7.04(2H,d,J=7.8Hz),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=7.6Hz).
MS(ESI)m/z:568[M+H]
[0239]
 (実施例12~20、119~143)
 参考例1(e)で得られた化合物、又は実施例6と同じ原料を用いて参考例1(e)に準じて合成した4-メチルベンゼンスルホン酸 2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イルから、実施例11と同様の方法で、対応する環状アミンを用いて、下記の表4~9に記載の化合物を得た。表4~9に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル( H-NMR)及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル(ESI MS)の結果をそれぞれ示す。なお、下記の表中、実施例番号に記載の(a)、(b)は、それぞれ、実施例11の製造方法の(a)法、(b)法で得られたことを示す。
[0240]
[表4]


[0241]
[表5]


[0242]
[表6]


[0243]
[表7]


[0244]
[表8]


[0245]
[表9]


[0246]
 (実施例21)
4-(4-(2-(2-((テトラゾール-5-イル)メトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0247]
[化43]


[0248]
 実施例10で得られた化合物(15mg,0.027mmol)をDMF(0.3mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(5.3mg,0.082mmol,3.0当量)と塩化アンモニウム(4.4mg,0.082mmol,3.0当量)を加え100℃下2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをHPLC(移動相、水:アセトニトリル)で精製し表題の化合物を17.3mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.55-2.86(8H,m),3.32-3.37(2H,m),3.42-3.49(4H,m),3.57-3.68(6H,m),4.93(2H,s),5.03(2H,s),6.74-6.81(1H,m),6.86-6.94(1H,m),7.31-7.39(4H,m),8.06(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:592[M+H]
[0249]
 (実施例22)
4-(4-(2-((テトラゾール-5-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0250]
[化44]


[0251]
 実施例10と同様の方法で得られた2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトニトリルを原料に用いた以外は、実施例21と同様の方法で、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.60-2.68(2H,m),2.76-2.92(8H,m),3.58-3.64(4H,m),3.83-3.89(2H,m),4.99(2H,s),5.07(2H,s),6.79(1H,d,J=2.3Hz),6.92(1H,dd,J=2.3,8.6Hz),7.32-7.39(4H,m),8.09(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:548[M+H]
[0252]
 (実施例144~145)
 実施例21、22と同様の方法を用いて表10の化合物を得た。表10に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル( H-NMR)及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル(ESI MS)の結果をそれぞれ示す。
[0253]
[表10]


[0254]
 (実施例23)
シス-3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸
(a) シス-3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸メチル
[0255]
[化45]


[0256]
 実施例6で得られた化合物(1.98g,4.2mmol,1.0当量)、ヨウ化カリウム(1.39g,8.4mmol,2.0当量)を参考例4(a)で得られたシス-3-(2-クロロエトキシ)シクロブタンカルボン酸メチル(1.62g,8.4mmol,2.0当量)のDMF(4mL)溶液に懸濁した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.19mL,12.6mmol,3.0当量)を加えアルゴン雰囲気下70℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧留去することで得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、表題の化合物(2.01g)を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.17-2.30(2H,m),2.46-2.56(2H,m),2.59-2.71(8H,m),2.73-2.84(2H,m),3.25-3.37(4H,m),3.51(2H,t,J=5.9Hz),3.68(3H,s),3.83-3.98(1H,m),4.63-4.72(1H,m),5.10(2H,s),6.80(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:628[M+H]
(b) シス-3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸
 実施例23(a)で得られた化合物を用いて、実施例11(b)と同様の方法で表題の化合物を得た。下記の表11に、同化合物の構造式、核磁気共鳴スペクトル( H-NMR)及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル(ESI MS)の結果を示す。
[0257]
 (実施例24~32、35~37、146~186)
 実施例23と同様又はそれに準じた方法で、下記の表11~19に記載の化合物を得た。表11~19に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル( H-NMR)及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル(ESI MS)の結果をそれぞれ示す。なお、下記の表中、実施例番号に記載の(a)、(b)は、それぞれ、実施例23の製造方法の(a)法、(b)法で得られたことを示す。
[0258]
[表11]


[0259]
[表12]


[0260]
[表13]


[0261]
[表14]


[0262]
[表15]


[0263]
[表16]


[0264]
[表17]


[0265]
[表18]


[0266]
[表19]


[0267]
 (実施例187)
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド
[0268]
[化46]


[0269]
 実施例11で得られた2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸(20mg,0.031mol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール(15mg,0.094mmol,3.0当量)とトリエチルアミン(13μL,0.094mmol,3.0当量)を加え2時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水素化ナトリウム(油状、60%)(3.6mg,0.09mml,3.0当量)、メタンスルホンアミド(8.9mg,0.0.94mmol,3.0当量)を加え24時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをHPLC(移動相、水:アセトニトリル)で精製し表題の化合物を15.3mg得た。
H-NMR(400MHz,CD OD) δ:2.61-2,79(10H,m),3.00(3H,s),3.25-3.37(4H,m),3.61-3.71(6H,m),3.95(2H,s),5.11(2H,s),6.87(1H,d,J=2.6Hz),6.93(1H,dd,J=2.6,8.6Hz),7.35-7.46(4H,m),7.90(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:645[M+H]
[0270]
 (実施例33~34、188~189)
 実施例187と同様又はそれに準じた方法で、対応するカルボン酸或いはエステルと各種アミンを反応させることにより表20に記載の化合物を得た。表20に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル( H-NMR)及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル(ESI MS)の結果をそれぞれ示す。
[0271]
[表20]


[0272]
 (実施例38)
4-(4-(2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
(a) 3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0273]
[化47]


[0274]
 シス-3-(2-クロロエトキシ)シクロブタンカルボン酸メチルの代わりに3-((2-クロロエトキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いたこと以外は、実施例23(a)と同様の方法で表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:1.44(9H,s),2.57-2.70(8H,m),2.71-2.84(3H,m),3.27-3.38(4H,m),3.55-3.69(6H,m),3.99(2H,t,J=8.5Hz),4.63-4.74(2H,m),5.10(2H,s),6.80(1H,d,J=2.6 Hz),6.90(1H,dd,J=2.6 and 8.6Hz),7.24(2H,d,J=7.9 Hz),7.44-7.50(2H,m),8.04(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:685[M+H]
(b) 4-(4-(2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン
[0275]
[化48]


[0276]
 実施例38(a)で得られた化合物から、参考例4(c)と同様の方法で、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.56-2.70(8H,m),2.74-2.84(2H,m)2.88-3.04(1H,m),3.27-3.36(4H,m),3.42(2H,dd,J=6.1,8.0Hz),3.56-3.65(4H,m),3.71(2H,t,J=8.1Hz),4.64-4.75(2H,m),5.10(2H,s),6.80(1H,d,J=2.4Hz),6.90(1H,dd,J=2.6,8.6Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.47(2H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:585[M+H]
[0277]
 (実施例39)
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
[0278]
[化49]


[0279]
 実施例38で得られた4-(4-(2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン(117mg,0.2mmol,1.0当量)を塩化メチレンに溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL,0.4mmol,2.0当量)を加えた後、0℃で撹拌した。その後、イソシアン酸トリメチルシリル(40μL,0.3mmol,1.5当量)の塩化メチレン溶液(0.5mL)を加え室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去することで得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、メタノール:クロロホルム)で精製し、表題の化合物(115mg)を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.59-2.69(8H,m),2.75-2.81(2H,m),2.84(1H,t,J=6.7Hz),3.33(4H,brs),3.60(2H,d,J=6.6Hz),3.64(2H,t,J=5.7Hz),3.73(2H,dd,J=5.2,8.0Hz),4.04(2H,t,J=8.2Hz),4.20(2H,brs),4.71(1H,brs),5.10(2H,s),6.80(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,dd,J=2.5,8.6Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.47(2H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:628[M+H]
[0280]
 (実施例190)
3-(3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-4-ヒドロキシ-1,2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシド
(a) 3-(3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-4-エトキシ-1,2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシド
[0281]
[化50]


[0282]
 実施例38で得られた4-(4-(2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン(18.5mg,0.032mmol)をTHF(0.3mL)に溶解し、3,4-ジエトキシ-1,2,5-チアジアゾール1,1-ジオキシド(7.8mg,0.038mmol)のTHF(0.3mL)溶液に加え室温下で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール)に付し、表題の化合物(10mg)を得た。
(b) 3-(3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-4-ヒドロキシ-1,2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシド
[0283]
[化51]


[0284]
 実施例190(a)で得られた3-(3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-4-エトキシ-1,2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシドの組成生物(10mg)をアセトニトリル/THF/水(2.0mL,2/1/1,v/v/v)に溶解し室温で2.5時間撹拌し、さらに50度で20時間撹拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去して表題の化合物(5.7mg)を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d ) δ:2.63(2H,d,J=7.5Hz),2.71-2.80(2H,m),2.90-2.99(1H,m),3.00-3.18(5H,m),3.32(superimposed by H O,m),3.62(2H,d,J=6.1Hz),3.72(2H,brs),3.80(1H,dd,J=5.2,10.2Hz),4.10(1H,t,J=9.2Hz),4.21(1H,dd,J=5.4,10.4Hz),4.49(1H,t,J=9.2Hz),5.19(2H,s),6.21(2H,brs),6.90-7.02(2H,m),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.60(2H,d,J=8.6Hz),7.93(1H,d,J=9.2Hz),8.21(1H,brs).
MS(ESI)m/z:717[M+H]
[0285]
 (実施例40)
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-3-フェノキシプロパン-1-スルホンアミド
[0286]
[化52]


[0287]
 参考例3(c)で得られた化合物(77mg)をクロロホルム(1.3mL)に溶解し、ピリジン(31μl,1.5当量)と塩化 3-フェノキシプロパン-1-スルホニル(73mg,1.2当量)を加えた。室温で19時間撹拌したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:ヘキサン)にて精製し、表題の化合物を54mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl ) δ:2.24-2.33(2H,m),2.33-2.38(3H,m),2.53(4H,t,J=4.5Hz),2.59-2.69(2H,m),2.69-2.77(2H,m),3.27-3.40(6H,m),4.02(2H,t,J=5.8Hz),4.78(2H,brs),6.77-6.83(2H,m),6.90-6.96(1H,m),7.03-7.08(2H,m),7.15-7.29(2H,m),8.00-8.05(1H,m).
MS(ESI)m/z:509[M+H]
[0288]
 (実施例41~56、191~195)
 実施例190(b)と同様の方法で、表21~23に記載の化合物を得た。表21~23に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル( H-NMR)及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル(ESI MS)の結果をそれぞれ示す。
[0289]
[表21]


[0290]
[表22]


[0291]
[表23]


[0292]
 (実施例196~204)
 実施例2と同様又はそれに準じた方法で、6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンの代わりに対応する複素環誘導体を、及び/又は1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼンの代わりに対応するハロゲン化物用いて、表24に記載の化合物を得た。表24に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル( H-NMR)及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル(ESI MS)の結果をそれぞれ示す。
[0293]
[表24]


[0294]
 (実施例205~215)
 参考例1(a)で1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼンの代わりに対応するハロゲン化物を用いたこと以外は、実施例13、14と同様の方法を用いて表25~26の化合物を得た。表25~26に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル( H-NMR)及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル(ESI MS)の結果をそれぞれ示す。
[0295]
[表25]


[0296]
[表26]


[0297]
 (試験例1 ヒトH1受容体親和性評価)
 ヒトヒスタミンH1受容体遺伝子組み換えCHO-K1細胞膜標品(パーキンエルマー社)、放射標識リガンド1.2nM[ H]ピリラミン(パーキンエルマー社)、及びDMSOに溶解した被験化合物を、96ウェルプレート上において、50mMトリス-塩酸、pH7.4、5mM塩化マグネシウムを含む緩衝溶液中で、25℃にて3時間反応させた後、0.3%ポリエチレンイミンで前処理したGF/Bフィルター(パーキンエルマー社)で濾過した。50mM トリス-塩酸、pH7.4緩衝溶液で4回洗浄後、GF/Bフィルターにシンチレーションカクテル(MicroScint20:パーキンエルマー社)を添加し、96ウェル用液体シンチレーションカウンター(TopCount:パーキンエルマー社)で各ウェルの放射活性を測定した。非特異的結合は1.0μMピリラミン存在下で評価した。阻害定数K は、Cheng and Prusoffの式に従って、各試験から得られた50%阻害濃度(IC 50値)と本評価系固有のK 値(1.1nM)とより算出した。上記の方法により測定した被験化合物のヒスタミンH1受容体阻害定数K 値が、100nM未満(<100nM)であるものの評価をA、100~500nMであるものの評価をBとした。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いた評価結果を表27~33に示す。
[0298]
 (試験例2 ヒトH4受容体親和性評価)
 ヒトヒスタミンH4受容体遺伝子組み換えCHO-K1細胞膜標品(パーキンエルマー社)、放射標識リガンド8.2nM[ H]ヒスタミン(パーキンエルマー社)、及びDMSOに溶解した被験化合物を、96ウェルプレート上、50mM トリス-塩酸、pH7.4、1.25mM EDTAを含む緩衝溶液中で、25℃にて90分間反応させた後、0.3%ポリエチレンイミンで前処理したGF/Bフィルター(パーキンエルマー社)で濾過した。50mM トリス-塩酸、pH7.4緩衝溶液で4回洗浄後、GF/Bフィルターにシンチレーションカクテル(MicroScint20:パーキンエルマー社)を添加し、96ウェル用液体シンチレーションカウンター(TopCount:パーキンエルマー社)で各ウェルの放射活性を測定した。非特異的結合は1.0μMヒスタミン存在下で評価した。阻害定数K は、Cheng and Prusoffの式に従って、各試験から得られた50%阻害濃度(IC 50値)と本評価系固有のK 値(5.7nM)とより算出した。上記の方法により測定した被験化合物のヒスタミンH4受容体阻害定数K 値が、100nM未満(<100nM)であるものの評価をA、100~500nMであるものの評価をBとした。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いた評価結果を表27~33に示す。
[0299]
[表27]


[0300]
[表28]


[0301]
[表29]


[0302]
[表30]


[0303]
[表31]


[0304]
[表32]


[0305]
[表33]


[0306]
 (試験例3 ヒトH1受容体機能評価)
 以下に記載する方法によりアンタゴニスト作用を評価した。GeneBLAzer(R)H1-NFAT-blaHEK293T細胞(インビトロジェン社、ヒトヒスタミンH1受容体遺伝子組み換え細胞)を、高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(GlutaMAX、10%ウシ胎児血清、100μM非必須アミノ酸、25mM HEPES、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンを含む)中で、DMSOに溶解した被験化合物存在下、37℃で30分間培養後、ヒスタミンを最終濃度が30nMとなるよう添加してさらに4.5時間培養し、LiveBLAzerTM-FRET B/GLoadingKit(インビトロジェン社)とSolutionD(インビトロジェン社)との混合物を添加して、室温、遮光条件下で2時間静置した。その後、マルチラベルカウンター(EnVision:パーキンエルマー社)を用いて蛍光強度を400nm/460nm、400nm/535nmの2条件(励起光/蛍光)で測定した。各検体の(400nm/460nmにおける測定値-ブランク測定値)/(400nm/535nmにおける測定値-ブランク測定値)より、50%阻害濃度(IC 50値)を算出した。さらに、アゴニスト作用の有無を確認するため、ヒスタミン非添加で上記と同様の操作を行った。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いて上記の方法により測定した結果、下記の表34に示す化合物はいずれもアゴニスト作用を示さなかった。また、各被験化合物の50%阻害濃度(IC 50値)について、200nM未満(<200nM)であるものの評価をA、200~2000nMであるものの評価をBとした。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いた評価結果を結果を表34に示す。
[0307]
 (試験例4 H4受容体機能評価)
 以下に記載する方法によりアンタゴニスト作用)を評価した。ヒトヒスタミンH4受容体遺伝子組み換えCHO-K1細胞膜標品(パーキンエルマー社)、10μM GDP、及び0.1μMヒスタミン及びDMSOに溶解した被験化合物を、アッセイプレート上、20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl 、1mM DTT、1mM EDTAを含む緩衝溶液中で30℃にて20分間反応させた後、SPAビーズ(アマシャム社)を添加して60分間、さらに0.3nM[ 35S]GTPγS(パーキンエルマー)を添加後30分間インキュベーションし、シンチレーションカウンター(Microbeta1450:パーキンエルマー社)で各ウェルの放射活性を測定した。ヒスタミン添加による[ 35S]GTPγS結合活性の50%阻害濃度(IC 50値)を検体毎に算出した。また、アゴニスト作用の有無を確認するため、ヒスタミン非添加で上記と同様の操作を行った。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いて上記の方法により測定した結果、下記の表34に示す被験化合物はいずれもアゴニスト作用を示さなかった。また、各被験化合物の50%阻害濃度(IC 50値)について、200nM未満(<200nM)であるものの評価をA、200~2000nMであるものの評価をBとした。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いた評価結果を結果を表34に示す。
[0308]
[表34]


産業上の利用可能性

[0309]
 以上説明したように、本発明によれば、ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体に対して優れた二重調節機能を有し、例えばヒスタミンH1及び/又はH4受容体が関与する各種アレルギーや炎症性疾患の治療及び/又は予防に有用な、化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物を提供することが可能となる。

請求の範囲

[請求項1]
 下記一般式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[化1]


[式(I)中、
 A は、単結合、メチレン基、エチレン基、又は硫黄原子を示し、
 A は、メチレン基又は酸素原子を示し、
 A は、-N(R )R 、-N(R )R 、及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R 及びR は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、C 1-6アルキル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し(ただし、-N(R )R が-N(R )R となる場合を除く)、
   D は、置換されていてもよいC 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
   D は、水素原子、置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基、3~10員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルチオアルキル基、又は置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニルアルキル基を示し、
   D は、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキレン基又は置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式の二価の複素環基を示し、
 A は、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) -、又は-N(R )-を示し、
 A は、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、
 R は、ハロゲン原子、水酸基、C 1-6アルキルオキシ基、又はシアノ基を示し、かつ、
 nは、0又は1の整数を示し、
ただし、
 A がメチレン基、エチレン基、又は硫黄原子であり、
 A がメチレン基又は酸素原子であり、
 A が-N(R )R 、-N(R )R 、及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換された、アゼチジニル基、ピロリジニル基、若しくはピペリジニル基、環上の1つの炭素原子がヒドロキシアルキル基若しくはC 1-6アルキルオキシアルキル基で置換されたピペラジニル基、又は環上の窒素原子がC 1-6アルキル基、ヒドロキシアルキル基、C 1-6アルキルオキシアルキル基、若しくはC 3-10シクロアルキルオキシアルキル基で置換されていてもよいホモピペラジニル基であり、
 A が-N(R )-であり、かつ、
 A がC 3-10シクロアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、又は3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基である、
場合を除く。]
[請求項2]
 前記式(I)中、
 A が、-N(R )R 及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し(ただし、-N(R )R が-N(R )R となる場合を除く)、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[請求項3]
 前記式(I)中、
 A 及びA がいずれもメチレン基を示し、
 A が、-N(R )R 及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し(ただし、-N(R )R が-N(R )R となる場合を除く)、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[請求項4]
 前記式(I)中、
 A 及びA がいずれもメチレン基を示し、
 A が、少なくとも1つの-N(R )R で置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
  R 及びR は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC 1-6アルキル基を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[請求項5]
 前記式(I)中、
 A 及びA がいずれもメチレン基を示し、
 A が、少なくとも1つの-R で置換されていてもよいピペラジニル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基又は次式:-D -ON=D で表される基を示し、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合、-O-、-OC(O)-、-S(O) -、-N(R )S(O) -、-C(O)-、又は-C(O)N(R )-を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[請求項6]
 前記式(I)中、
 A が、単結合、メチレン基、又はエチレン基を示し、
 A が、-N(R )R 及び-R からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基をを示し、
  R 及びR は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC 1-6アルキル基を示し、
  R は、次式:-D -D -D で表される基を示し、
   D は、C 1-6アルキレン基を示し、
   D は、単結合又は-O-を示し、
   D は、水素原子、置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいC 1-6アルキルオキシアルキル基、3~10員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、又は置換されていてもよいC 1-6アルキルチオアルキル基を示し、
 A が、-O-又は-N(R )-を示し、
 A が、置換されていてもよいC 3-10シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、C 3-10シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい3~10員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、C 6-10単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいC 6-10単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
 nが0を示す、
請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[請求項7]
 前記式(I)で表される化合物が、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド、
9-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6H-イソチオクロメノ[4,3-d]ピリミジン-2-アミン、
2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール、
3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボン酸 2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル、
アゼチジン-1,3-ジカルボン酸 3-メチル 1-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)、
1-(4-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノイル)アゼチジン-3-カルボン酸メチル、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-シアノベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-2-フェノキシエタン-1-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-1-フェニルメタンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-6-クロロピリジン-3-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-3-フェノキシプロパン-1-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-2-フェニルエタン-1-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-3-フェニルプロパン-1-スルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-メトキシベンセンスルホンアミド、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4-(N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)スルファモイル)安息香酸メチル、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)シクロヘキサンスルホンアミド、
1-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド、
-(4-クロロベンジル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2,8-ジアミン、
4-(((2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
2-(4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸、
3-(3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)オキセタン-3-イル)プロパン酸、
3-((2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)メチル)オキセタン-3-カルボン酸、
3-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)オキセタン-3-カルボン酸、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-カルボン酸、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブチル)酢酸、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブチル)-2-メチルプロパン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブチル)-2-メチルプロパン酸、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブチル)酢酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)テトラヒドロフラン-2-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)オキセタン-2-カルボン酸、
N-(2-アミノ-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン8-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)チアゾール-4-カルボン酸エチル、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-3-フルオロ安息香酸メチル、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-3-フルオロベンゼンカルボン酸、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)チアゾール-4-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)ペンタシクロ[4.2.0.0 2,5.0 3,8.0 4,7]オクタン-1-カルボン酸、
6-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロオロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸、
4-(4-(2-((2-(テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イミノ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-N-シアノアゼチジン-1-カルボキシミドアミド、
4-(4-(2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(ピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-(3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-4-ヒドロキシ-1,2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシド、
8-(ベンジルオキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-8-(チオフェン-3-イルメトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
N-(4-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)エタンスルホンアミド、
(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メタノール、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-(3-(エチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-((5-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)酢酸、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)プロパン酸、
N-(2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)メタンスルホンアミド、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-クロメノ[4,3-d]ピリミジン-2-アミン、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-2-メチルプロパン酸、
2-(4-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)プロパン酸、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)ブタン酸、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)ブタン酸、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-N-メチルアセトアミド、
N-(2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)メタンスルホンアミド、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸メチル、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール、
スルファミン酸2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド、
2-(2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン、
8-((4-ブロモベンジル)オキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(4-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸メチル、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸メチル、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)フラン-2-カルボン酸メチル、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)フラン-2-カルボン酸、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)フラン-2-カルボン酸メチル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)フラン-2-カルボン酸、
2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸メチル、
8-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-(4-(3-(エチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸メチル、
6-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)ピコリン酸メチル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)安息香酸、
6-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)ピコリン酸、
N-(2-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトニトリル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-4-フルオロ安息香酸メチル、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-2-フルオロ安息香酸メチル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-4-フルオロ安息香酸、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
4-(4-(2-((テトラゾール-5-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(4-(2-(2-((テトラゾール-5-イル)メトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)安息香酸メチル、
3-(3-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)安息香酸メチル、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)酢酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)安息香酸、3-(3-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)安息香酸、
1-(4-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、
1-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、
4-(4-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)安息香酸、
4-(4-(3-((テトラゾール-5-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(4-(4-((テトラゾール-5-イル)メトキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
4-(4-(2-(2-((テトラゾール-5-イル)オキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)チアゾール-4-カルボン酸、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)酢酸、
2-(4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)酢酸、
1-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
2-(3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェノキシ)酢酸、
2-(4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェノキシ)酢酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フェニルブチル)-2,4,5,3-(4-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-スルホンアミド、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)アミノ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-(ベンジルアミノ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-シアノベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-シクロプロピルベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸、
N-(2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-8-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-スルホンアミド、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロブタン-1-カルボン酸エチル、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロブタン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-シアノシクロヘキサン-1-カルボン酸エチル、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-シアノシクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸エチル、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸エチル、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチルシクロブタン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロブタン-1-カルボキサミド、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-シアノシクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-シアノシクロヘキサン-1-カルボキサミド、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロペンタン-1-カルボン酸、
2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロペンタン-1-カルボン酸、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロペンタン-1-カルボン酸メチル、
3-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロペンタン-1-カルボン酸、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)シクロペンタン-1-カルボン酸エチル、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル、
2-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸、
4-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸、
4-(4-(2-((3-(ベンジルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-N-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキサミド、
6-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5H-インデノ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
7-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-インデノ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
7-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5H-インデノ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-インデノ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5H-インデノ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
8-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5,6 ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
9-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
9-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
10-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
10-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-アミン、
10-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
10-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
10-(ベンジルオキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
9-(ベンジルオキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
9-(ベンジルオキシ)-4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
9-(ベンジルオキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ [2,3]オキセピノ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン、
2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-クロロベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタン-1-オール、
2-(2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-((2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)チオ)酢酸、
5-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸、
3-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-6-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸、
2-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸、
5-((2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)チオフェン-2-カルボン酸、又は
4-(2-(4-(2-アミノ-8-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
である、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[請求項8]
 請求項1~7のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種を含有する医薬組成物。
[請求項9]
 ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体を二重にモジュレートするための、請求項8に記載の医薬組成物。
[請求項10]
 ヒスタミンH1受容体及び/又はヒスタミンH4受容体に起因する疾患の治療のための、請求項8に記載の医薬組成物。
[請求項11]
 請求項1~7のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種でヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体を二重にモジュレートする方法。
[請求項12]
 請求項1~7のうちのいずれか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、及び請求項8~10のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物からなる群から選択される少なくとも1種を患者に投与する、ヒスタミンH1受容体及び/又はヒスタミンH4受容体に起因する疾患の治療方法。
[請求項13]
 ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体を二重にモジュレートするための、請求項1~7のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[請求項14]
 ヒスタミンH1受容体及び/又はヒスタミンH4受容体に起因する疾患の治療のための、請求項1~7のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[請求項15]
 ヒスタミンH1受容体及びヒスタミンH4受容体の二重モジュレーター剤の製造のための、請求項1~7のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[請求項16]
 ヒスタミンH1受容体及び/又はヒスタミンH4受容体に起因する疾患の治療剤の製造のための、請求項1~7のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。