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1. WO2017015793 - METHOD FOR SEPARATING DIASTEREOISOMER A OF BEDAQUILINE

Publication Number WO/2017/015793
Publication Date 02.02.2017
International Application No. PCT/CN2015/085075
International Filing Date 24.07.2015
IPC
C07D 215/227 2006.1
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
215Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
02having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
16with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
20Oxygen atoms
22attached in position 2 or 4
227only one oxygen atom which is attached in position 2
C07F 1/02 2006.1
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
FACYCLIC, CARBOCYCLIC, OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
1Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
02Lithium compounds
CPC
C07D 215/227
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
215Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
02having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
16with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
20Oxygen atoms
22attached in position 2 or 4
227only one oxygen atom which is attached in position 2
C07F 1/02
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
1Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
02Lithium compounds
Applicants
  • 浙江海正药业股份有限公司 ZHEJIANG HISUN PHARMACEUTICAL CO., LTD. [CN]/[CN]
  • 上海医药工业研究院 SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY [CN]/[CN]
Inventors
  • 张福利 ZHANG, Fuli
  • 潘林玉 PAN, Linyu
  • 朱津津 ZHU, Jinjin
  • 王新增 WANG, Xinzeng
  • 赵立 ZHAO, Li
  • 任重 REN, Zhong
  • 宋颖 SONG, Ying
Agents
  • 北京邦信阳专利商标代理有限公司 BOSS & YOUNG PATENT AND TRADEMARK LAW OFFICE
Priority Data
Publication Language Chinese (zh)
Filing Language Chinese (ZH)
Designated States
Title
(EN) METHOD FOR SEPARATING DIASTEREOISOMER A OF BEDAQUILINE
(FR) PROCÉDÉ POUR SÉPARER UN DIASTÉRÉO-ISOMÈRE A DE BÉDAQUILINE
(ZH) 一种分离贝达喹啉非对映异构体A的方法
Abstract
(EN) Disclosed is a method for separating a diastereoisomer A of Bedaquiline. The method comprises the following steps: (1) adding a reversed-phase solvent into a Bedaquiline reaction liquid comprising diastereoisomers A and B, so as to precipitate out the diastereoisomer B; and (2) removing the diastereoisomer B precipitated out in step (1), so as to obtain the diastereoisomer A. The separation method of the present invention is easy to operate and is stable, and has higher industrialization value compared with separation and purification in a conventional column chromatography method, and can resolve the problems of difficulty in purifying and separating Bedaquiline due to the small amount of a product caused by an excessively low conversion rate because preparation condition of Bedaquiline is harsh and the conversion rate is difficult to ensure; raw material residuals can be easily removed, the yield is high, and the purity of the diastereoisomer A is high, which facilitates the split; split can be further carried out to obtain a qualified Bedaquiline product with a purity greater than or equal to 99.0%, wherein the impurities of the diastereoisomers are lower than or equal to 0.1%.
(FR) L'invention concerne un procédé pour séparer un diastéréo-isomère A de bédaquiline. Le procédé comprend les étapes suivantes, consistant à : (1) ajouter un solvant à phase inversée dans un liquide de réaction de bédaquiline, comprenant les diastéréo-isomères A et B, de manière à séparer par précipitation le diastéréo-isomère B ; et (2) éliminer le diastéréo-isomère B séparé par précipitation dans l'étape (1), de manière à obtenir le diastéréo-isomère A. Le procédé de séparation de la présente invention est facile à exploiter, stable et présente une valeur d'industrialisation plus élevée par rapport à une séparation et une purification dans un procédé de chromatographie sur colonne classique et permet de résoudre les problèmes de la difficulté de purification et de séparation de la bédaquiline en raison de la petite quantité d'un produit provoquée par un taux de conversion excessivement faible, étant donné que les conditions de préparation de la bédaquiline sont dures et que le taux de conversion est difficile à assurer ; les résidus de matières premières peuvent être facilement éliminés, le rendement est élevé et la pureté du diastéréo-isomère A est élevée, ce qui facilite la séparation ; la séparation peut en outre être mise en oeuvre pour obtenir un produit de bédaquiline certifié, présentant une pureté supérieure ou égale à 99,0 %, les impuretés des diastéréo-isomères étant inférieures ou égales à 0,1 %.
(ZH) 本发明公开了一种分离贝达喹啉非对映异构体A的方法,包括如下步骤:(1)向含有非对映异构体A和B的贝达喹啉反应液中,加入反相溶剂,析出非对映异构体B;(2)除去步骤(1)析出的非对映异构体B,得到非对映异构体A。本发明的分离方法,操作简便、方法稳定;比传统的柱层析法分离纯化更有工业化价值;可克服由于贝达喹啉的制备反应条件苛刻,转化率难以保证,进而导致转化率低时产物量少而难以对其进行纯化分离的技术问题;可轻易地去除原料残留,收率高、非对映异构体A的纯度也高,有利于拆分,经进一步拆分可制备得到合格的贝达喹啉终产物,纯度≥99.0%,其中非对映异构体杂质≤0.1%。
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