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1. WO2016173551 - IPRAGLIFLOZIN PREPARATION METHOD

Publication Number WO/2016/173551
Publication Date 03.11.2016
International Application No. PCT/CN2016/080709
International Filing Date 29.04.2016
IPC
C07D 409/10 2006.1
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
409Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
02containing two hetero rings
10linked by a carbon chain containing aromatic rings
CPC
C07D 409/10
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
409Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
02containing two hetero rings
10linked by a carbon chain containing aromatic rings
Y02P 20/55
YSECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
20Technologies relating to chemical industry
50Improvements relating to the production of bulk chemicals
55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Applicants
  • 中国医药工业研究总院 CHINA STATE INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY [CN]/[CN]
  • 上海医药工业研究院 SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY [CN]/[CN]
Inventors
  • 马帅 MA, Shuai
  • 周伟澄 ZHOU, Weicheng
Agents
  • 上海衡方知识产权代理有限公司 HFG INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY CO., LTD.
Priority Data
201510218725.230.04.2015CN
Publication Language Chinese (zh)
Filing Language Chinese (ZH)
Designated States
Title
(EN) IPRAGLIFLOZIN PREPARATION METHOD
(FR) PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'IPRAGLIFLOZINE
(ZH) 伊格列净的制备方法
Abstract
(EN) Provided in the present invention is an ipragliflozin synthesis method. The method comprises: (1) 4-fluoro-3-(2-benzothiophene)methylphenyl halide 5 is used as raw material, and 5 is reacted with alkyl lithium in a proper solvent, and then reacted with zinc salt to prepare an organic zinc reagent di[4-fluoro-3-(2-benzothiophene)methylphenyl]zinc, then is subjected to a nucleophilic substitution reaction with 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl-α-D-glucopyranose bromide 4 to prepare an ipragliflozin intermediate 3; (2) a pivaloyl protecting group of the compound 3 is removed by an organic base to prepare the ipragliflozin 2; wherein, X in the structure of 4-fluoro-3-(2-benzothiophene)methylphenyl halide 5 is selected from bromine or iodine; synthetic route (I) is used. The method in the present invention avoids the steps of methylation of hydroxyl groups on an anomeric carbon of a sugar ring, acetylation of hydroxyl groups on the sugar ring, reduction of methoxyl groups on the anomeric carbon and the ultra-low reaction temperature, and thus the synthesis process is greatly simplified, the synthesis cost is significantly reduced, the product yield and the purity of the compound are improved and the present invention is suitable for industrial production.
(FR) La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ipragliflozine. Le procédé comprend : (1) 4-fluoro-3-(2-benzothiophène)méthylphényle halogénure 5 qui est utilisé comme matériau brut, et 5 est mis à réagir avec du lithium d'alkyle dans un solvant approprié, puis est mis à réagir avec un sel de zinc pour préparer un réactif de zinc organique di[4-fluoro-3-(2-benzothiophène)méthylphényl] zinc, et est ensuite soumis à une réaction de substitution nucléophile avec 2,3,4,6-tétra-O-pivaloyl-alpha-D-glucopyranose bromure 4 pour préparer un intermédiaire d'ipragliflozine 3; (2) un groupe protecteur pivaloyle du composé 3 est éliminé par une base organique pour préparer l'ipragliflozine 2; X dans la structure de 4-fluoro-3-(2-benzothiophène) méthylphényl halogénure 5 est choisi parmi le brome ou l'iode; une voie de synthèse (I) est utilisée. Le procédé de la présente invention permet d'éviter les étapes de méthylation de groupes hydroxyle sur un carbone anomère d'un cycle de sucre, l'acétylation de groupes hydroxyle sur le cycle de sucre, la réduction de groupes méthoxyle sur le carbone anomère et la température de réaction ultra-faible et, de ce fait, le processus de synthèse est considérablement simplifié, le coût de synthèse est réduit de manière significative, le rendement du produit et la pureté du composé sont améliorés et la présente invention est appropriée à une production industrielle.
(ZH) 本发明提供了一种伊格列净的合成方法,包括:(1)、以4-氟-3-(2-苯并噻吩)甲基苯基卤代物5为原料,5在适当的溶剂中与烷基锂反应,随后与锌盐反应制成有机锌试剂-二[4-氟-3-(2-苯并噻吩)甲基苯基]锌,再与2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖4发生亲核取代反应制得伊格列净中间体3;(2)、化合物3经有机碱脱去特戊酰基保护基制得伊格列净2;其中,所述以4-氟-3-(2-苯并噻吩)甲基苯基卤代物5结构中的X选自溴或者碘;合成路线为(I)。本发明方法避免了糖环端基碳上羟基甲基化、糖环上羟基乙酰化、端基碳上甲氧基还原步骤,以及超低温反应温度,合成过程得到很大简化,合成成本大幅降低,产物收率和化合物纯度均较高,适合于工业化生产。
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