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Pub. No.:    WO/2016/097989    International Application No.:    PCT/IB2015/059620
Publication Date: 23.06.2016 International Filing Date: 15.12.2015
C07D 407/04 (2006.01)
Applicants: KARIMIAN, Khashayar [IR/IR]; (IR)
Inventors: KARIMIAN, Khashayar; (IR).
YARI, Ahmad; (IR)
Priority Data:
139350140003010250 16.12.2014 IR
Abstract: front page image
(EN)The present invention relates to an improved as well as an industrially viable process for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine and its pharmaceutical acceptable acid salts thereof in high purity and acceptable yield by using a simple and inexpensive process. The process involves reacting an alpha anomer enriched 2'-deoxy-2',2'-difluorocarbohydrate with silylated nucleobase derivatives via the SN2 displacement of an anomeric sulfonyloxy group in an inert solvent to produce 2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine-3',5'-dibenzoate in about a 5:1 β/α anomeric ratio, and a process for selectively isolating β-2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine-3',5'- dibenzoate from the 5:1 β/α anomeric mixture. The pure β-2',2'-difluoro-2'- deoxycytidine-3',5'-dibenzoate is then converted to the corresponding nucleoside utilizing ammonium hydroxide in a polar and preferably protic solvent to obtain β- 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine, which is thereafter converted to gemcitabine hydrochloride that is effective against non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, bladder cancer and breast cancer. The present invention relates to an improved and convenient method for preparing antineoplastic nucleosides, more particularly, a process for preparing gemcitabine hydrochloride, represented by the formula I below, which exhibits good antitumor activity. (I)
(FR)La présente invention concerne un procédé amélioré ainsi qu’industriellement viable, pour la préparation de 2'-désoxy-2',2'-difluorocytidine et ses sels d'acide pharmaceutiquement acceptables de celle-ci à une pureté élevée et un rendement acceptable en utilisant un procédé simple et économique. Le procédé met en œuvre la réaction d’un 2'-désoxy-2',2'-difluoroglucide enrichi en anomère alpha avec des dérivés de nucléobase silylés par l'intermédiaire du déplacement SN2 d'un groupe sulfonyloxy anomère dans un solvant inerte pour produire le 2',2'-difluoro -2'-désoxycytidine-3',5'-dibenzoate dans un rapport d’anomère β/α d’environ 5:1, et un procédé d’isolement sélectif de β-2',2'-difluoro-2'-désoxycytidine-3',5'-dibenzoate à partir du mélange d’anomères β/α 5:1. Le β-2',2'-difluoro-2'-désoxycytidine-3',5'-dibenzoate pur est ensuite converti en nucléoside correspondant au moyen d’hydroxyde d’ammonium dans un solvant polaire et, de préférence, protique pour obtenir la β-2'-désoxy-2',2'-difluorocytidine, qui est ensuite convertie en chlorhydrate de gemcitabine qui est efficace contre le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer pancréatique, le cancer de la vessie et le cancer du sein. La présente invention concerne un procédé amélioré et commode pour préparer des nucléosides antinéoplasiques, plus particulièrement, un procédé de préparation de chlorhydrate de gemcitabine, représenté par la formule I ci-dessous, qui présente une bonne activité antitumorale. (I)
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Eurasian Patent Organization (AM, AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM)
European Patent Office (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)