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1. (WO2016016287) METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1-6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOX-AMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT
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Verfahren zur Herstellung von (4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid und dessen Aufreinigung für die Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (I)


sowie die Herstellung und Verwendung der kristallinen Modifikation I von (4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (I).

Die Verbindung der Formel (I) wirkt als nicht steroidaler Antagonist des Mineralcorticoid Rezeptors und kann als Mittel zur Prophylaxe und /oder Behandlung von kardiovasculären und renalen Erkrankungen wie beispielsweise Herzinsuffizienzen und diabetische Nephropathie eingesetzt werden.

Die Verbindung der Formel (I) und deren Herstellungsprozess sind in der WO 2008/104306 und ChemMedChem 2012, 7, 1385 beschrieben, wobei in beiden Publikationen eine ausführliche Diskussion der Forschungs-Synthese offenbart ist. Nachteilig an der dort beschriebenen Synthese ist die Tatsache, dass sich diese Synthese nicht für ein weiteres großtechnisches Verfahren eignet, da viele Schritte in sehr hoher Verdünnung, mit sehr hohen Reagenz-Überschüssen und damit zu einer relativ geringen Gesamtausbeute verlaufen. Des Weiteren sind viele chromatographische Zwischenreinigungen notwendig, die in der Regel technisch sehr aufwendig sind und einen hohen Verbrauch an Lösungsmitteln erfordern, kostenintensiv sind und damit nach Möglichkeit vermieden werden sollten. Einige Stufen lassen sich aufgrund von sicherheits- und verfahrenstechnischen Schwierigkeiten nicht realisieren.

Es bestand daher der Bedarf nach einer großtechnisch praktikablen Synthese, die die Verbindung der Formel (I) reproduzierbar in hoher Gesamtausbeute, niedrigen Gestehungskosten und hoher Reinheit liefert und allen regulatorischen Anforderungen entspricht, um die klinischen Prüfungen mit Wirkstoff zu beliefern und für eine spätere behördliche Einreichung verwendet zu werden.

Mit der vorliegenden Erfindung wurde eine sehr effiziente Synthese gefunden, die es erlaubt die oben genannten Anforderungen zu erfüllen.

In der Publikation ChemMedChem 2012, 7, 1385 in der die Forschungs-Synthese der Verbindung der Formel (I) offenbart ist, wird ausgehend von Vanillin die Verbindung der Formel (I) in 10 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 3,76 % der Theorie hergestellt. Die Verbindung der Formel (I) wurde durch Eindampfen von Chromatographie-Fraktionen als amorpher Feststoff erhalten, ein definiertes Kristalhsations- Verfahren der Endstufe zur Polymorphie-Einstellung ist bisher nicht beschrieben.

Das nachfolgende Schema 1 zeigt das bekannte Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).

Es werden 3 chromatographische Aufreinigungen benutzt, sowie eine chirale Chromatographie- Stufe zur Auftrennung der Enantiomere des Racemates der Formel (XIII). Die Stufen laufen teilweise in sehr starker Verdünnung und unter Einsatz sehr großer Reagenz-Mengen.

So ist insbesondere die Sequenz der Herstellung der Nitril-Aldehyd Zwischenstufe (VI), die eine zentrale Rolle in dieser Synthese einnimmt aus atomökonomischer Sicht nicht akzeptabel.

Des Weiteren ist dieses Verfahren nicht in den technischen Maßstab zu übertragen, da zum einen sehr teure Reagenzien, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid [(III) => (IV)] und Überschüsse an Acrylsäure-tert.butylester verwendet werden. Beim Upscaling der Heck-Reaktion (IV) => (V) bildet sich im Kessel ein Plastik ähnlicher Rückstand, der aus der Polymerisation des im Überschuss eingesetzten Acrylsäure-tert.butylester herrührt. Dieses ist in der technischen Durchführung nicht akzeptabel, da die Gefahr besteht, dass es zu einem Rührerbruch kommen kann und es zu stark zu entfernenden Rückständen in den Rührwerken führen würde.

Auch die anschließende Spaltung der Doppelbindung mit Natriumperiodat und dem hochgiftigen Osmiumtetroxid ist zu vermeiden, da es unter den beschriebenen Versuchsbedingungen zu einer Verzögerung der Reaktion und dadurch bedingt zu einer starken Exothermie und damit verbunden einem Runaway kommt.

Schema 2 veranschaulicht das neue erfindungsgemäße Verfahren, welches die Verbindung der Formel (I) in 9 Stufen in 27,7 % d. Th. Gesamtausbeute ohne eine chromatographische

Aufreinigung von Zwischenstufen liefert.

Der Methylester (XV) sowie der Aldehyd (XVI) werden nicht isoliert, sondern direkt in Lösung weiter umgesetzt, wobei dadurch nur 7 zu isolierende Stufen resultieren. Zur Enantiomeren- Trennung wird eine präparative chirale HPLC-Methode (z.B. SMB-Technologie, Varicol) benutzt.

Der Aldehyd (VI) ist literaturbekannt (J. Med. Chem. 2007, 50, 2468-2485) und stellt eine wichtige Zwischenstufe dieser Synthese dar. Es gibt mittlerweile auch die Möglichkeit die Verbindung käuflich zu erwerben.

Ausgehend vom 4-Cyano-2-methoxytoluol (Via) wird mit NBS ein Dibromid (Vlb) hergestellt, welches in Ethanol mit 2,46 eq. Silbernitrat (in Wasser) zum Zielaldehyd (VI) umgesetzt wird. Diese in der Literatur beschriebene Synthese sowie das in der Forschungs-Synthese beschriebene Verfahren sind für ein up-scaling in den Multi-Tonnen-Maßstab völlig ungeeignet, sodass ein hoher Bedarf nach einer neuen effizienteren und ökonomisch günstigeren Synthese bestand.

Die Halogenbenzoesäuren (XIV) und (XIVa)


sind in größeren Mengen kommerziell erhältlich. Es wurde ein sehr effizienter und preiswerter Prozess entwickelt, bei dem die Zwischenstufen (XV) und (XVI)


nicht isoliert, sondern in Lösung gelöst, weiter umgesetzt werden. Dieses ist nur dadurch möglich, weil die Ausbeute und Reinheit der jeweiligen Umsetzung sehr hoch ist (> 95%.Th.). Der Methylether-Ester (XV) ist literaturbekannt (Journal of Medicinal Chemistry, 1992 , vol. 35, p. 734 - 740) und wird durch Umsetzung mit dem sehr leichtflüchtigem, gesundheitsschädlichen und teuren Methyljodid durchgeführt.

Mit dem neuen, erfindungsgemäßen Verfahren konnte gezeigt werden, dass das schwerflüchtige, preiswertere Dimethylsulfat analog verwendet werden kann. Ausgehend von der Säure (XIV) wird in einem Lösungsmittel wie Aceton, 2-Butanon, THF, 2-Methyl-THF, DMF, DMA oder NMP mit Dimethylsulfat unter Zuhilfenahme einer Hilfsbase wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Lithiumcarbonat, N-Methylimidazol, Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin bei Temperaturen von 50-100°C zum Methylether-Ester (XV) umgesetzt. Hierbei handelt es sich um eine dem Fachmann bekannte Methode der Veresterung von Säuren und Veretherung von Phenolen (Tetrahedron, 2013 , vol. 69, p. 2807 - 2815, Journal of the American Chemical Society, 2013 , vol. 135, p. 5656 - 5668). Als besonders bevorzugt hat sich die Umsetzung in Aceton unter Rückfluss (56°C) unter Verwendung von Dimethylsulfat und Kaliumcarbonat herausgestellt. Hierzu wird Dimethylsulfat innerhalb von 4 Stunden zur siedenden Reaktionsmischung zu dosiert. Das Aceton wird abdestilliert und durch Toluol ersetzt (Umdestillation). Zur Aufarbeitung wird Wasser zugesetzt (Zerstörung des überschüssigen Dimethylsulfates), die Toluolphase abgetrennt und mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und die Toluol-Lösung anschließend bis auf ein bestimmtes Volumen abdestilliert (dient zur azeotropen Trocknung, d.h. Entfernung von Wasser für die Folgestufe). Eine Gehaltsbestimmung der Lösung zeigt einen nahezu vollständigen Umsatz (> 96 % d. Th.) an. Anstelle der Bromverbindung kann analog die Chlorverbindung eingesetzt werden, die erzielten Umsätze sind identisch mit der Brom Verbindung.

Die Herstellung vom Aldehyd (XVI) ist in der Literatur beschrieben, beispielhaft genannt seien: Glaxo Group Limited US2008/312209 AI, 2008, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986 , vol. 21, p. 397 - 402, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734 - 740, Journal of Materials Chemistry, 2011, vol. 21, p. 9523 - 9531. Jedoch sind die in den Umsetzungen eingesetzten Ausgangsstoffe sehr teuer und nicht in großen Mengen erhältlich, daher wurde ausgehend vom Methylether-Ester (XV) ein neues Verfahren entwickelt. Die Umsetzung von (XV) zum Aldehyd (XVI) gelingt mit REDAL (Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydrid) in Toluol unter Zusatz von N-Methylpiperazin. Diese Methode ist in der Literatur beschrieben (Synthesis 2003, No. 6, 823-828 und Tetrahedron 57 (2001) 2701-2710). Führt man die Reaktion analog der in der Literatur angegebenen Stöchiometrie durch, so wird neben dem Aldehyd noch eine weitere Verbindung im Ansatz gefunden. Es zeigte sich, dass es sich um den korrespondierenden Benzylalkohol handelt, der durch Überreduktion bis zu 10 % entsteht. Es zeigte sich, dass es wichtig ist die Stöchiometrie des REDAL und N-Methylpiperazin exakt einzustellen, 1,21 eq. REDAL + 1,28 eq. N-Methylpiperazin, dann gelingt es, dieses Nebenprodukt, welches in der Folgestufe die Kristallisation stört, bis auf < 1% zu reduzieren. Hierzu wird eine 65%ige REDAL-Lösung in Toluol bei 0-5°C vorgelegt (bevorzugt 1,21 eq.) und 1,28 eq. N-Methylpiperazin zudosiert. Die so erhaltene Lösung von REDAL mit N-Methylpiperazin wird innerhalb ca. 30 Minuten zur vorgelegten Brommethylester-Lösung (XIV) in Toluol zudosiert und anschließend eine Stunde bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Wasser/Säure, bevorzugt aqu. Schwefelsäure gequenscht und die Toluol-Phase abgetrennt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Toluol wird abdestilliert und auf DMF (Lösungsmittel der Folgestufe) umdestilliert. Die Ausbeute der Umsetzung beträgt in der Regel > 94% d. Theorie. Die entsprechende Umsetzung mit der Chlorverbindung läuft analog, die Ausbeuten sind entsprechend. Die DMF-Lösung wird direkt in die Folgereaktion eingesetzt.

Im weiteren Verlauf der Synthese wird der Bromaldehyd (XVI) in an sich bekannter Weise nach dem Fachmann geläufigen Methoden (Synth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003,

1700-1703, Tetrahedron Lett. 2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett. 2004, 1441-1444, JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), 4576-4583) in das Nitril überführt, hierbei erhält man den Nitrilaldehyd (VI). Im Falle der Bromverbindung hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, eine Palladium katalysierte Umsetzung mit Kaliumhexacyanoferrat * 3 H2O als Cyanid-Quelle durchzuführen (Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090). Hierzu wird der Bromaldehyd (XVI) in DMF (8- 10 fach) vorgelegt, 0,22 eq. Kaliumhexacyanoferrat * 3 H2O und 1 eq. Natriumcarbonat vorgelegt und anschließend 0,005 eq. Palladiumacetat zugesetzt. Man erwärmt 3 Stunden auf 120°C. Die Lösung wird auf 20°C abgekühlt, anschließend Wasser und Essigester zugesetzt. Die Essigester Phase wird abgetrennt, die Wasser Phase erneut mit Essigester nachgewaschen und anschließend die vereinigten Essigester-Phasen auf Isopropanol umdestilliert. Man fällt das Produkt durch Wasser Fällung in der Siedehitze aus. Nach Isolierung wird im Vakuum getrocknet. In manchen Fällen wurde das Produkt direkt durch Zugabe von Wasser aus dem DMF ausgefällt und nach Isolierung und Trocknung direkt in die Folgestufe eingesetzt. Die Ausbeuten dieser Umsetzung sind in der Regel > 85 % d.Th. Für die Umsetzung der Chlorverbindung reicht Palladiumacetat nicht aus, hier hat es sich als vorteilhaft erwiesen die dem Fachmann geläufigen Palladium-Katalysatoren, wie in Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090 beschrieben, einzusetzen, die Ausbeuten sind etwas niedriger als bei der Bromverbindung, in der Regel 80-85 % d.Th.

Den Zimtester (VIII a,b) erhält man ausgehend vom Aldehyd der Formel (VI) in einer Knoevenagel-Reaktion mit dem Cyanoester (VIII) als E/Z-Gemisch :


In der Forschungsvorschrift wurde in 16,6 fach Dichlormethan und 0,2 eq. Piperidin/0,2 eq. Eisessig 20 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach wässriger Aufarbeitung wird nach Eindampfen des Lösungsmittels aus Methanol kristallisiert, man erhält die Zielverbindung in 52% d. Theorie.

Die Reaktion läuft bevorzugt in siedendem Dichlormethan (10-fach) unter Zusatz von 5-20 mol% Piperidin, bevorzugt 10 mol% und 5-20 mol% Eisessig, bevorzugt 5 - 10 mol% am Wasserabscheider ab. Die Reaktionszeit beträgt 4-12 h, bevorzugt aber 5-6 h, besonders bevorzugt 6 h. Der Cyanoester (VII) wird in 1,0-1,5 eq, bevorzugt aber 1,1 bis 1,35 eq. oder 1,25 eq bis 1,35 eq zugesetzt. Besonders bevorzugt 1,1 eq. . Die Herstellung des Cyanoesters (VII) ist in Pharmazie, 2000, vol. 55, p. 747 - 750 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006) beschrieben. Nach beendeter Reaktion wird auf 20 °C abgekühlt und die organische Phase 2mal mit Wasser gewaschen. Die organische Wasche wird auf 2-Butanol umdestilliert und das E/Z- Zimtestergemisch (VIII a+b) ohne Zwischenisolierung direkt die Folgereaktion mit dem Heterocyclus (IX) zum Dihydropydidin (X) eingesetzt:

In der Forschungs-Synthese wurde für die weitere Umsetzung mit dem Heterocyclus (IX) in Isopropanol 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Es wurde gefunden, dass die Reaktion bevorzugt in einen sekundären Alkohol, wie Isopropanol, Isobutanol, 2-Amylalkohol, Cyclohexanol bei Temperaturen von 80-160°C, unter Normaldruck, sowie im Autoklaven (2-10 bar), Reaktionszeiten 8-40 h, bevorzugt aber wird 20-25 h in siedendem 2-Butanol unter Normaldruck oder aber in Isopropanol im Autoklaven (100°C, 2-10 bar, bevorzugt 3-5 bar, 8-24 h) durchgeführt werden kann. Zur Aufarbeitung wird auf 0°C bis 20°C abgekühlt, die Kristalle abfiltriert und mit Isopropanol nachgewaschen, anschließend getrocknet (im Vakuum, 60 °C).

Wenn auf die Verwendung von Dichlormethan aus umweltökonomischen Gründen verzichtet werden soll, hat sich als vorteilhaft erwiesen den Zimtester (VIII a,b) in Isopropanol herzustellen, hierzu wird der Aldehyd (VI) in Isopropanol (3-9 fach, bevorzugt 5-7 fach) vorgelegt und 5-20 mol% Piperidin, bevorzugt 5 - 10 mol%, 10 mol% und 5-20 mol% Eisessig, bevorzugt 5 - 10 mol% oder 10 mol% zugegeben. Bei 30°C wird 1,0-1,5 eq, bevorzugt 1,1 - 1,35 eq. oder 1,35 eq., besonders bevorzugt 1,1 eq. Cyanoester (VII), gegebenenfalls in wenig Isopropanol gelöst, über 3 Stunden zudosiert und 1 Stunde bei 30°C nachgerührt. Der Zimtester (VIIIa,b) kristallisiert während der Reaktion aus. Anschließend wird das Produkt, gegebenenfalls nach Abkühlen, bevorzugt bei 0°C abfiltriert, mit wenig Isopropanol (auf 0°C gekühlt) gewaschen und feucht in die Folgereaktion wie oben beschrieben eingesetzt. Die Ausbeute beträgt > 96 % der Theorie. Bevorzugt wird in der Folgeumsetzung in 10- 15 fach (bzg. auf Aldehyd (VI)), bevorzugt 11-12 fach Isopropanol 20-24 Stunden bei 100°C unter Druck gearbeitet. Das Produkt wird nach

beendeter Reaktion und Abkühlen durch Filtration oder Zentrifugation isoliert. Anschließend wird bei 40 - 90°C im Vakuum getrocknet. Da der Umsatz zum Zimtester nahezu quantitativ verläuft, kann man den Prozess für die Folgestufe leicht standardisieren, ohne jeweils die Menge an Heterocylus (IX) anpassen zu müssen, daher kann das Produkt Isopropanol feucht eingesetzt werden. Die Ausbeuten liegen bei > 87% d. Theorie. Der Heterocyclus (IX) kann nach literaturbekannten Methoden, wie z.B. in Synthesis 1984, 765-766 beschrieben, hergestellt werden.

Ausgehend vom Dihydropyridin (X) wird der Ethylether (XI) durch Umsetzung unter saurerer Katalyse mit einem Orthoester erhalten, wobei R für -H und -Methyl steht:


In der Forschungs-Synthese wurde hierzu in 25 fach DMF mit 20,2 equ. Triethylorthoformiat, katalytischer Menge konz. Schwefelsäure bei 135°C umgesetzt. Es wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, Ausbeute 86% d. Theorie. Dieses Verfahren ist aufgrund der starken Verdünnung und der Verwendung des bei niedriger Temperatur leicht entflammbaren Triethylorthoformiats, dass in sehr großem Überschuss eingesetzt wird und der anschließenden Chromatographie für eine technische Durchführung ungeeignet.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Reaktion viel konzentrierter (bis zu 1,5 g Lösungsmittel auf 1 g Edukt) in Lösungsmitteln wie Dimethylacetamid, NMP (1-Methyl-2-pyrrolidon), DMF (Dimethylformamid) unter Zusatz von 4-10 gew. % konz. Schwefelsäure, bevorzugt 6-8 gew. % durchgeführt werden kann. Die Reaktion läuft dann überraschenderweise bereits mit 2,5 - 5 equ. oder 5 equ. Orthoester. Es wurde gefunden, dass es viel günstiger ist, den entsprechenden Triethylorthoessigester in die Reaktion einzusetzen, da er zum einen viel sauberer reagiert und viel schwerer entflammbar ist, was ihn für die technische Durchführung besonders prädestiniert. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in DMA (Dimethylacetamid) und/oder NMP (1-Methyl-2-pyrrolidon), bei Temperaturen von 100-120°C, bevorzugt 115 °C. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, vor Start der eigentlichen Reaktion einen Teil des Lösungsmittels (DMA und/oder NMP) bei erhöhter Temperatur (100 -120°C unter Vakuum) abzudestillieren, um gegebenenfalls vorhandene Reste an Isopropanol aus der Vorstufe zu entfernen, da ansonsten

unerwünschte Nebenprodukte auftreten. Umsetzung: Man rührt 1,5 - 3 Stunden, bevorzugt 2 Stunden. Zur Aufarbeitung wird Wasser direkt in den Ansatz gegeben, wobei das Produkt auskristallisiert. Um ein besonders stabiles und reproduzierbares Verfahren in der Hand zu haben, wir erst eine Teilmenge Wasser (z.B. 1/3 ) zudosiert, dann angeimpft und die Restmenge Wasser zugegeben. Dieses Vorgehen garantiert, dass man immer die gleiche Kristallmodifikation erhält, die das beste Isolierverhalten zeigt. Das Produkt wird mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Die Ausbeuten liegen > 92 % d. Theorie.

Ausgehend vom Ethy lether (XI) wird die Säure (XII) durch alkalische Verseifung und anschließender saurer Aufarbeitung erhalten:


In der Forschungs-Synthese wurde die Verseifung unter starker Verdünnung (33,9 fach) in einem Gemisch aus DME/Wasser 3: 1 durchgeführt. Hier galt es in erster Linie den Durchsatz zu erhöhen und das verwendete DME (Dimethoxyethan), welches einen sehr niedrigen Flammpunkt besitzt und damit für die großtechnische Verwendung als besonders kritisch zu bewerten ist, zu ersetzen. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man die Reaktion auch sehr leicht in Gemischen aus THF/Wasser viel konzentrierter fahren kann. Hierzu wird bevorzugt in einem Gemisch aus THF/Wasser 2: 1 (9-fach) gearbeitet, die Natronlauge wird bei 0-5 °C zu dosiert, anschließend 1-2 Stunden bei 0-5 °C gerührt. Es kann auch Kalilauge verwendet werden, bevorzugt wird aber NaOH verwendet. Zur Aufarbeitung wird mit MTBE (Methyl-tert-butylether) und Essigester extrahiert und zur Isolierung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bevorzugt aber Salzsäure, auf pH 6,5 - 7,0 oder pH 7 gestellt. Anschließend wird mit gesättigter Ammoniumsalz- Lösung der entsprechenden Säure, bevorzugt aber Ammoniumchlorid- Lösung, versetzt, wobei das Produkt quantitativ auskristallisiert. Nach Isolierung wird mit Wasser und mit Essigester oder Acetonitril oder Aceton, bevorzugt aber Acetonitril nachgewaschen und im Vakuum bei 40-50 °C getrocknet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ (99%). Alternative bevorzugte Aufarbeitung: Alternativ wird zur Aufarbeitung mit Toluol versetzt, Natriumacetat zugegeben und bei 20°C gerührt, anschließend die Phasen getrennt und die wässrige Phase bei 0°C mit 10%iger aqu. Salzsäure auf pH 6,5 - 7,0 gestellt (bei pH 9,5 - 10 kann gegebenenfalls angeimpft werden). Man lässt kurz nachrühren und filtriert das Produkt ab, wäscht mit wenig

Wasser und Toluol nach und trocknet bei 40-50°C im Vakuum. Auch in diesem Fall sind die erzielten Ausbeuten quantitativ.

Die Folge-Umsetzung von der Säure zum Amid (XIII) wurde in der Forschung wie folgt durchgeführt: Die Säure (XII) wurde in ca. 10 fach DMF gelöst, 1,25 eq. 1, 1'-Carbodiimidazol und 0,1 eq. DMAP (4-(Dimethylamino)-pyridin) zugegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 20 eq. Ammoniak in Form einer wässrigen 25%igen aqu. Lösung zugesetzt und diese Mischung in ein auf 110°C vortemperiertes Ölbad übertragen. Bei dieser Prozedur entstehen augenblicklich größerer Mengen an Ammoniak-Gas, die dem System entweichen und zusätzlich für einen starken Druckanstieg sorgen. Es wurde auf ca. 90 fach Wasser gegeben und durch Zugabe von Natriumacetat auf pH 7 gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet (Ausbeute: 59 % d. Theorie). Aus der Mutterlauge wurde durch aufwendige Extraktion (ca. 100 fach Essigester) eine weitere Teilmenge isoliert, die aus hochentzündlichem Diethy lether ausgerührt wurde und ca. 14% DMF enthielt. Es liegt auf der Hand, dass ein solches Verfahren in keiner Weise im betrieblichen Rahmen realisiert werden kann und somit ein hoher Bedarf nach einer alternativen Verfahrensweise bestand. Der Aufwand zur Isolierung dieser Teilmenge steht in keinem Verhältnis zur dabei isolierten Menge.


Es wurde überraschenderweise gefunden, dass bei einer Umsetzung der Säure (XII) in THF das Amid (XIII) direkt aus der Lösung auskristallisiert und in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden kann. Hierzu wird die Carbonsäure (XII) mit 1,1 bis 1,6 eq. , bevorzugt 1,3 - 1,4 eq. 1,1 '-Carbodiimidazol unter DMAP-Katalyse (5 - 15 mol %, bevorzugt 10 mol %) in THF zum Imidazolid umgesetzt, dieses erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 - 50 °C, als bevorzugtes Vorgehen hat sich erwiesen, zuerst bei 20 °C zu starten, anschließend 1 bis 2 Stunden bei dieser Temperatur zu rühren und dann 2 bis 3 Stunden bei 50 °C nachzurühren. Nach beendeter Aktivierung setzt man 3 - 8 eq, bevorzugt 4,5 eq. Hexamethyldisilazan zu und kocht 16-24 Stunden, bevorzugt jedoch 16 Stunden unter Rückfluss. Die hierbei entstehende Disilylamid-Verbindung kann gegebenenfalls isoliert werden, es hat sich aber als vorteilhafter erwiesen in einer Eintopf-Reaktion weiterfort zu fahren. Nach beendeter Reaktion wird daher auf 0 - 3 °C abgekühlt und eine Mischung aus Wasser/oder im Gemisch mit THF zudosiert, als vorteilhaft hat sich erwiesen eine Wassermenge von 0,5 bis 0,7 fach (bzg. auf Edukt). zu benutzen, besonders vorteilhaft ist eine Menge von 0,52 fach Wasser. Das Wasser kann direkt, oder im Gemisch mit ca. der einfach bis doppelten Volumenmenge THF zudosiert werden. Nach beendeter Quentschung wird, insgesamt 1-3 Stunden, bevorzugt 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf 0°C ab und rührt 1-5 Stunden, bevorzugt 3 Stunden bei dieser Temperatur nach, anschließend wird das Produkt durch Filtration oder Zentrifugieren isoliert. Man wäscht mit THF und Wasser nach und trocknet im Vakuum bei erhöhter Temperatur (30 bis 100°C, bevorzugt bei 60°C bis 90°C oder bei 40°C bis 70°C). Die Ausbeuten sind sehr hoch und betragen in der Regel > 93% d. Theorie. Die Reinheit ist in der Regel > 99% (HPLC, 100%-Methode). Die Verbindung (XIII) kann auch direkt durch Umsetzung mit Ammoniakgas im Autoklaven (ca. 25 bis 30 bar) erhalten werden. Dazu führt man die oben beschriebene Voraktivierung durch und erhitzt anschließend unter Ammoniak-Gas unter Druck. Nach beendeter Reaktion wird abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Die so erzielten Ausbeuten und Reinheiten sind vergleichbar.

Um an die Verbindung der Formel (I) zu gelangen, muss das racemische Gemisch der Amide (XIII) in die Antipoden getrennt werden. In der publizierten Forschungs-Synthese wurde hierzu eine speziell synthetisierte chirale Phase verwendet (Eigenherstellung), die als chiralen Selektor N-(dicyclopropylmethyl)-N2-methacryloyl-D-leucinamid enthielt. Dieser Selektor wurde in einer Mehrstufen-Stufe hergestellt und dann auf spezielles Kieselgel aufpolymerisiert. Als Laufmittel diente Methanol/Essigester. Ein großer Nachteil dieser Methode war die sehr geringe Beladung, 30 mg pro Trennung auf einer 500*63 mm Chromatographie-Säule, sodass ein hoher Bedarf bestand eine möglichst effektive Trennmethode zu finden, die es erlaubt eine Antipoden-Trennung im multi Tonnen-Bereich vorzunehmen. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man die Trennung auch auf einer kommerziell leicht zugänglichen Phase vornehmen kann. Hierbei handelt es sich um die Phase Chiralpak AS-V, 20 μm. Als Laufmittel wurde eine Mischung aus Methanol/ Acetonitril 60:40 verwendet. Diese Mischung hat den großen Vorteil, dass es nach destillativer Aufarbeitung als Laufmittel wieder zurückgewonnen werden kann, mit der identischen Zusammensetzung (60:40 entspricht dem Azeotrope. Auf diese Weise erreicht man einen sehr effizienten Prozess, bei der die Ausbeute der Trennung > 47 % d. Theorie beträgt (50% sind theoretisch möglich). Die optische Reinheit beträgt hier > 93 % e.e. bevorzugt aber > 98,5 % e.e. Hierbei kann die Chromatographie an einer handelsüblichen Chromatographie-Säule durchgeführt werden, bevorzugt werden aber mit dem Fachmann bekannten Techniken wie SMB oder Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901) eingesetzt. So wurde beispielsweise mit einer SMB Anlage ca. 500 kg des racemischen Amids (XIII) getrennt, wobei eine Ausbeute von 48% erzielt wurde. Das Produkt bringt man als 3 - 8 %ige, bevorzugt 5 -7 %ige Lösung in einem Gemisch aus Methanol/ Acetonitril 60:40 aus und kann es direkt ins„Final Processing" einsetzen. Auch andere Lösungsmittelgemisch- Verhältnisse zwischen Acetonitril und Methanol sind denkbar (90:10 bis 10:90). Es können aber alternativ auch andere Lösungsmittel-Gemische, wie Acetonitril/Ethanol in Gemisch- Verhältnissen von 10:90 bis 90: 10 zur SMB Trennung verwendet werden. Das jeweilige Verhältnis der Lösungsmittel hängt teilweise von den technischen Eigenschaften der SMB-Anlage ab und muss gegebenenfalls angepasst werden (z.B. verschiedene Flussrate, Recycling der Lösungsmittel am Dünnschicht- Verdampf er).


Da die Verbindung der Formel (I) in Form einer Tablette entwickelt wird, besteht ein hoher Bedarf dafür, dass man die isolierte Verbindung der Formel (I) reproduzierbar in einer definierten kristallinen Form isoliert, sodass man eine reproduzierbare Bioverfügbarkeit gewährleisten kann. Es wurde überaschenderweise gefunden, dass man die Verbindung der Formel (I) aus Methanol, Ethanol, THF, Acetonitril, sowie deren Mischungen mit Wasser kristallisieren kann, wobei reproduzierbar nur ein Polymorph I entsteht, das einen definierten Schmelzpunkt von 252 °C besitzt. Vorteilhafter Weise wird Ethanol, bzw. vergälltes Ethanol verwendet.

Finales Kristallisations- Verfahren: Hierzu wird aus GMP-technischen Gründen die aus der Chromatographie kommende ca.5-7% ige Produkt-Lösung in Methanol/Acetonitril 60:40 (oder, falls in Ethanol/ Acetonitril gearbeitet wurde, eine ca. 3-4 % ige Lösung aus Ethanol/Acetonitril 50:50) zuerst einer Partikelfiltration unterzogen und anschließend ein Lösungsmittel-Tausch auf Ethanol vorgenommen, bevorzugt wird mit Toluol vergälltes Ethanol eingesetzt. Hierzu wird mehrmals umdestilliert, eingeengt und jeweils frisches Ethanol zugesetzt. Nach Austausch wird so viel Ethanol zugegeben bis in der Siedehitze eine Lösungsphase durchlaufen wird und dann unter Normaldruck, bzw. unter leicht reduziertem Druck auf ca. 3 bis 4fach Volumen eingeengt, dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird auf 0°C abgekühlt und anschließend die Kristalle isoliert und im Vakuum bei 40 - 50 °C getrocknet. Die Ausbeuten sind in der Regel > 90% d. Theorie. Die erzielte chemische, Reinheit ist > 99,8 % und der Gehalt ~ 100 % entsprechen den Kriterien für Handelsprodukte nach ICH-Guideline. Restlösungsmittel, in dem Fall Ethanol, ist < 0,02 %. Die optische Reinheit beträgt >> 99 % e.e.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I


dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendiffraktogramm der Verbindung Peakmaxima des 2 Theta Winkels bei 8.5, 14.1, 17.2, 19.0, 20.5, 25.6, 26.5 zeigt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I


dadurch gekennzeichnet, dass das IR-Spektrum (IR-ATR) der Verbindung Bandenmaxima bei 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136 und 1031 cm-1 zeigt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I


dadurch gekennzeichnet, dass das Raman-Spektrum der Verbindung Bandenmaxima bei 3074, 2920, 2231, 1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827 und 155 cm-1 zeigt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) vorliegend in einer oder mehreren Modifikationen oder als Solvat in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20°C - 120°C gerührt und die Verbindung der Formel (I) in der kristallinen Modifikation I isoliert wird.

Bevorzugte Lösungsmittel für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I sind Methanol, Ethanol, THF, Acetonitril, sowie deren Mischungen. Besonders bevorzugt ist Ethanol oder vergälltes Ethanol.

Ein bevorzugter Temperaturbereich für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I ist von 20°C bis 90°C.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation (I) wie oben beschrieben zur Behandlung von Krankheiten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation (I) wie oben beschrieben und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I) in kristallinen Form der Modifikation (I) wie oben beschrieben. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation (I) wie oben beschrieben in mehr als 90 Gewichtsprozente bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation (I) wie oben beschrieben.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation (I) wie oben beschrieben. Zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Methode zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation (I) wie oben beschrieben.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XIV) oder der Formel (XlVa)


unter Zugabe von Dimethylsulfat zu der Verbindung der Formel (XV) oder (XVa)


umgesetzt werden, und die nicht isolierten Methylester der Formel (XV) oder (XVa) mit 1.21 eq REDAL (Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydrid und 1.28 eq N-Methylpiperazin zum Aldehyd der Formel (XVI) oder (XVIa)

reduziert werden, und der Aldehyd (XVI) oder (XVIa) ohne Isolierung weiter zum Nitril der Formel (VI)


umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VI)


in Isopropanol (3-7-fach), 5- 10 mol% Piperidin und 5 - 10 mol% Eisessig gelöst bei 30 °C mit der Verbindung der Formel (VII)


zu den Verbindungen (VIIIa+b)

umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (X)


unter Rühren mit 2,5 - 5 eq Triethylorthoessigester in Dimethylacetamid bei 100 bis 120°C für 1.5 bis 3 Stunden zu der Verbindung der Formel (XI)


umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XI)

in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1, 9-fach) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (XII)


verseift wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XII)


in einer Eintopf-Reaktion in THF zuerst mit Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)-pyridin umsetzt, in einem zweiten Schritt zusammen mit Hexamethyldisilazan für 16 bis 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und in einem dritten Schritt bei mit THF und/oder Wasser zu der Verbindung der Formel (XIII)

hydrolysiert wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XIV) oder der Formel (XlVa)


unter Zugabe von Dimethylsulfat zu der Verbindung der Formel (XV) oder (XVa)


umgesetzt werden, und die nicht isolierten Methylester der Formel (XV) oder (XVa) mit 1.21 eq REDAL (Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydrid und 1.28 eq N-Methylpiperazin zum Aldehyd der Formel (XVI) oder (XVIa)

reduziert werden, und der Aldehyd (XVI) oder (XVIa) ohne Isolierung weiter zum Nitril der Formel (VI)


umgesetzt wird, und die Verbindung der Formel (VI)


in Isopropanol (3-7-fach), 5-10 mol% Piperidin und 5-10 mol% Eisessig gelöst bei 30 °C mit der Verbindung der Formel (VII)


zu den Verbindungen (VIIIa+b)

umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VI)


in Isopropanol (3-7-fach), 5-10 mol% Piperidin und 5-10 mol% Eisessig gelöst bei 30 °C mit der Verbindung der Formel (VII)


zu den Verbindungen (VIIIa+b)


umgesetzt wird, und dass die Verbindung der Formel (X)

unter Rühren mit 2,5 - 5 eq Triethylorthoessigester in Dimethylacetamid bei 100 bis 120°C für 1.5 bis 3 Stunden zu der Verbindung der Formel (XI)


umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (X)


unter Rühren mit 2,5 - 5 eq Triethylorthoessigester in Dimethylacetamid bei 100 bis 120°C für 1.5 bis 3 Stunden zu der Verbindung der Formel (XI)

umgesetzt wird, und dass die Verbindung der Formel (XI)


in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1, 9-fach) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (XII)


verseift wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XI)

in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1, 9-fach) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (XII)


verseift wird, und dass die Verbindung der Formel (XII)


in einer Eintopf-Reaktion in THF zuerst mit Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)-pyridin umgesetzt wird, in einem zweiten Schritt zusammen mit Hexamethyldisilazan für 16 bis 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und in einem dritten Schritt bei mit THF und/oder Wasser zu der Verbindung der Formel (XIII)

hydrolysiert wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XIV) oder der Formel (XIVa)


unter Zugabe von Dimethylsulfat zu der Verbindung der Formel (XV) oder (XVa)


umgesetzt werden, und die nicht isolierten Methylester der Formel (XV) oder (XVa) mit 1.21 eq REDAL (Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydrid und 1.28 eq N-Methylpiperazin zum Aldehyd der Formel (XVI) oder (XVIa)

reduziert werden, und der Aldehyd (XVI) oder (XVIa) ohne Isolierung weiter zum Nitril der Formel (VI)


umgesetzt wird, und die Verbindung der Formel (VI)


in Isopropanol (3-7-fach), 5-10 mol% Piperidin und 5- 10 mol% Eisessig gelöst bei 30 °C mit der Verbindung der Formel (VII)


zu den Verbindungen (VIIIa+b)

umgesetzt wird, und dass die Verbindung der Formel (X)


unter Rühren mit 2,5 - 5 eq Triethylorthoessigester in Dimethylacetamid bei 100 bis 120°C für 1.5 bis 3 Stunden zu der Verbindung der Formel (XI)


umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VI)

in Isopropanol (3-7-fach), 5-10 mol% Piperidin und 5-10 mol% Eisessig gelöst bei 30 °C mit der Verbindung der Formel (VII)


zu den Verbindungen (VIIIa+b)


umgesetzt wird, und dass die Verbindung der Formel (X)


unter Rühren mit 2,5 - 5 eq Triethylorthoessigester in Dimethylacetamid bei 100 bis 120°C für 1.5 bis 3 Stunden zu der Verbindung der Formel (XI)

umgesetzt wird und, dass die Verbindung der Formel (XI)


in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1, 9-fach) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (XII)


verseift wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (X)

unter Rühren mit 2,5 - 5 eq Triethylorthoessigester in Dimethylacetamid bei 100 bis 120°C für 1.5 bis 3 Stunden zu der Verbindung der Formel (XI)

umgesetzt wird, und dass die Verbindung der Formel (XI)

in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1, 9-fach) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (XII)

verseift wird und, dass die Verbindung der Formel (XII)


in einer Eintopf-Reaktion in THF zuerst mit Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)-pyridin umgesetzt wird, in einem zweiten Schritt zusammen mit Hexamethyldisilazan für 16 bis 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und in einem dritten Schritt bei mit THF und/oder Wasser zu der Verbindung der Formel (XIII)


hydrolysiert wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XIV) oder der Formel (XIVa)


unter Zugabe von Dimethylsulfat zu der Verbindung der Formel (XV) oder (XVa)


umgesetzt werden, und die nicht isolierten Methylester der Formel (XV) oder (XVa) mit 1.21 eq REDAL (Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydrid und 1.28 eq N-Methylpiperazin zum Aldehyd der Formel (XVI) oder (XVIa)


reduziert werden, und der Aldehyd (XVI) oder (XVIa) ohne Isolierung weiter zum Nitril der Formel (VI)

umgesetzt wird, und die Verbindung der Formel (VI)


in Isopropanol (3-7-fach), 5-10 mol% Piperidin und 5-10 mol% Eisessig gelöst bei 30 °C mit der Verbindung der Formel (VII)


zu den Verbindungen (VIIIa+b)


umgesetzt wird, und dass die Verbindung der Formel (X)

unter Rühren mit 2,5 - 5 eq Triethylorthoessigester in Dimethylacetamid bei 100 bis 120°C für 1.5 bis 3 Stunden zu der Verbindung der Formel (XI)

umgesetzt wird und, dass die Verbindung der Formel (XI)

in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1, 9-fach) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (XII)

verseift wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VI)


in Isopropanol (3-7-fach), 5-10 mol% Piperidin und 5-10 mol% Eisessig gelöst bei 30 °C mit der Verbindung der Formel (VII)


zu den Verbindungen (VIIIa+b)


umgesetzt wird, und dass die Verbindung der Formel (X)

unter Rühren mit 2,5 - 5 eq Triethylorthoessigester in Dimethylacetamid bei 100 bis 120°C für 1.5 bis 3 Stunden zu der Verbindung der Formel (XI)

umgesetzt wird und, dass die Verbindung der Formel (XI)

in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1, 9-fach) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (XII)

verseift wird und, dass die Verbindung der Formel (XII)

in einer Eintopf-Reaktion in THF zuerst mit Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)-pyridin umgesetzt wird, in einem zweiten Schritt zusammen mit Hexamethyldisilazan für 16 bis 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und in einem dritten Schritt bei mit THF und/oder Wasser zu der Verbindung der Formel (XIII)


hydrolysiert wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XIV) oder der Formel (XIVa)


unter Zugabe von Dimethylsulfat zu der Verbindung der Formel (XV) oder (XVa)

umgesetzt werden, und die nicht isolierten Methylester der Formel (XV) oder (XVa) mit 1.21 eq REDAL (Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydrid und 1.28 eq N-Methylpiperazin zum Aldehyd der Formel (XVI) oder (XVIa)


reduziert werden, und der Aldehyd (XVI) oder (XVIa) ohne Isolierung weiter zum Nitril der Formel (VI)


umgesetzt wird, und die Verbindung der Formel (VI)

in Isopropanol (3-7-fach), 5-10 mol% Piperidin und 5-10 mol% Eisessig gelöst bei 30 °C mit der Verbindung der Formel (VII)


zu den Verbindungen (VIIIa+b)


umgesetzt wird, und dass die Verbindung der Formel (X)


unter Rühren mit 2,5 - 5 eq Triethylorthoessigester in Dimethylacetamid bei 100 bis 120°C für 1.5 bis 3 Stunden zu der Verbindung der Formel (XI)

umgesetzt wird und, dass die Verbindung der Formel (XI)

in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1, 9-fach) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (XII)

verseift wird und, dass die Verbindung der Formel (XII)

in einer Eintopf-Reaktion in THF zuerst mit Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)-pyridin umgesetzt wird, in einem zweiten Schritt zusammen mit Hexamethyldisilazan für 16 bis 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und in einem dritten Schritt bei mit THF und/oder Wasser zu der Verbindung der Formel (XIII)


hydrolysiert wird.

Das Kristallisations- Verfahren ist sehr robust und liefert in reproduzierbarer Weise die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I (m.p. 252°C). Es ist überaschenderweise auch möglich Material mit kleineren optischen Reinheiten in die Kristallisation einzusetzen, es konnte gezeigt werden, dass selbst ein Material von 93% e.e. nach Kristallisation noch > 99 % e.e. ergibt.

Die Verbindung der Formel (I) wird in der Regel mikronisiert und in der Pharmazie zu formuliert. Es zeigt sich, daß die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I sehr gute Stabilitäts-Eigenschaften (auch bei hoher Luftfeuchtigkeit) besitzt und über > 2 Jahre hinweg problemlos gelagert werden kann.

Mit der neuen erfinderischen Synthese ist es gelungen in sehr effizienter Weise die Verbindung der Formel (I) herzustellen. Das Verfahren bietet gegenüber dem Stand der Technik erhebliche Vorteile, was die Skalierbarkeit und technische Durchführung betrifft. Die Gesamtausbeute ist verglichen mit publizierten Daten signifikant höher, außerdem werden exzellente Reinheiten beim Wirkstoff erzielt. Das neue Verfahren ermöglicht die reproduzierbare, ökonomische Herstellung der definierten Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I, dessen Existenz im Stand der Technik noch nirgendwo beschrieben wurde.

Mit dem hier vorgestellten erfinderischen Verfahren wurden bereits erfolgreich 200 kg Material für klinische Prüfungen hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Verbindung der Formel (I) und die dessen Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I wirken als Antagonisten des Mineralokorticoid-Rezeptors und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von Erkrankungen, die entweder durch eine Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma oder durch eine Veränderung der Aldosteron-Plasmakonzentration relativ zur Renin- Plasmakonzentration gekennzeichnet sind oder mit diesen Veränderungen einhergehen. Beispielsweise seien genannt: idiopathischer primärer Hyperaldosteronismus, Hyperaldosteronismus bei Nebennierenhyperplasie, Nebennierenadenomen und/oder Nebennierencarzinomen, Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose, Hyperaldosteronismus bei Herzinsuffizienz sowie (relativer) Hyperaldosteronismus bei essentieller Hypertonie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihres Wirkmechanismus ferner geeignet für die Prophylaxe des plötzlichen Herztodes bei Patienten, die unter einem erhöhten Risiko stehen, an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Dies sind insbesondere Patienten, die z.B. an einer der folgenden Erkrankungen leiden: primäre und sekundäre Hypertonie, hypertensive Herzkrankheit mit oder ohne kongestive Herzinsuffizienz, therapieresistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyopathien, angeborene primäre Kardiomyopathien wie z.B. Brugada-Syndrom, durch die Chagas-Erkrankung hervorgerufene Kardiomyopathien, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle Verschlusskrankheiten wie Claudicatio intermittens, asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion, Myokarditis, hypertrophe Veränderungen des Herzens, pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen sowie Vaskulitis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Ödembildung, wie zum Beispiel pulmonales Ödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, und von Restenosen, wie nach Thrombolysetherapien, percutantransluminalen Angioplastien (PTA) und Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen sowie Bypass-Operationen.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als kaliumsparendes Diuretikum und bei Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie, Hypernatriämie oder Hypokaliämie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ebenso zur Behandlung von Nierenerkrankungen, wie akutem und chronischem Nierenversagen, hypertensiver Nierenkrankheit, arteriosklerotischer Nephritis (chronisch und interstitiell), Nephrosklerose, chronischer Niereninsuffizienz und zystischen Nierenerkrankungen, zur Verhinderung von Nierenschäden, die zum Beispiel durch Immunsuppressiva wie Cyclosporin A bei Organtransplantationen hervorgerufen werden können, sowie bei Nierenkrebs.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Neuropathie und Nephropathie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Mikroalbuminurie, zum Beispiel bedingt durch Diabetes mellitus oder Bluthochdruck, sowie der Proteinurie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die entweder mit einer Erhöhung der Glukokortikoid-Konzentration im Plasma oder mit einer lokalen Konzentrationserhöhung von Glukokortikoiden im Gewebe (z.B. des Herzens) einhergehen. Beispielsweise seien genannt: Funktionsstörungen der Nebenniere, die zur Überproduktion von Glukokortikoiden führen (Cushing-Syndrom), Nebennierenrindentumore mit resultierender Überproduktion von Glukokortikoiden sowie Hypophysentumore, die autonom ACTH (adrenokortikotropes Hormon) produzieren und dadurch zu Nebennierenhyperplasien mit resultierendem Morbus Cushing führen.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Obesitas, des metabolischen Syndroms und der obstruktiven Schlaf-Apnoe eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, die z.B. durch Viren, Spirochäten, Pilze, Bakterien oder Mykobakterien hervorgerufen werden, sowie von entzündlichen Erkrankungen unbekannter Ätiologie, wie der Polyarthritis, dem Lupus erythematodes, der Peri- oder Polyarteriitis, der Dermatomyositis, der Sklerodermie und der Sarkoidose.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Behandlung von zentralnervösen Erkrankungen wie Depressionen, Angstzuständen und chronischen Schmerzen,

insbesondere Migräne, sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer'schen Krankheit und dem Parkinson-Syndrom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von vaskulären Schäden, z.B. nach Interventionen wie percutan-transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA), Implantationen von Stents, koronarer Angioskopie, Reokklusion oder Restenose nach Bypass-Operationen, sowie bei endothelialer Dysfunktion, bei Morbus Raynaud, bei der Thrombangiitis obliterans (Buerger-Syndrom) und beim Tinnitus-Syndrom.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker und Rho-Kinase-Inhibitoren;

• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;

• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-

Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten;

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;

• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), betaadrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der

Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;

• natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;

• Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;

• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;

• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;

• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX- 890 (Reltran);

• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder

• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindüngen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid,

Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindüngen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindüngen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 oder SPP-1148, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.

Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln (Antithrombotika) werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindüngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPiib/iiIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions-

hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindüngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindüngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindüngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

Experimentller Teil

Abkürzungen und Akronyme:

MS : Masse aus Massenspektrometrie

HPLC : Hochleistungsflüssigkeitschromatographie

DMF : Dimethylformamid

Red-Al Lösung in Toluol : Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydrid in Toluol THF : Tetrahydrofuran

Aqu. HCl: wässrige Salzsäure

DMAP: 4-(Dimethylamino)-pyridin

Beispiele

Beispiel 1

Methyl-4-brom-2-methoxybenzoat ( XV)

3,06 kg (22,12 mol) Kaliumcarbonat werden in 3,6 1 Aceton vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Zu dieser Suspension dosiert man 1,2 kg 4-Brom-2-hydroxybenzoesäure (5,53 mol), suspendiert in 7,8 1 Aceton zu und spült mit 0,6 1 Aceton nach. Man erhitzt eine Stunde unter Rückfluss (starke Gasentwicklung!). Anschließend wird unter Sieden 2,65 kg (21,01 mol) Dimethylsufat über 4 Stunden zudosiert. Anschließend wird 2,5 Stunden unter Rückfluss nachgerührt. Man destilliert das Lösungsmittel weitgehend ab (bis zur Rührbarkeit) und gibt 12 1 Toluol zu, anschließend wird bei 110°C das restliche Aceton abdestilliert. Es werden ca. 3 1 Destillat abdestilliert, diese werden durch Zugabe von weiteren 3 1 Toluol zum Ansatz ergänzt. Man lässt auf 20°C abkühlen und gibt 10,8 1 Wasser dazu und rührt kräftig durch. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase nochmals mit 6,1 1 Toluol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3 1 gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die Toluolphase bis auf ca. 4 l eingeengt. Eine Gehaltsbestimmung durch Eindampfen einer Teilmenge ergibt umgerechnet eine Ausbeute 1,306 kg (96,4 % der Theorie). Die Lösung wird direkt in die Folgestufe eingesetzt.

HPLC-Methode A: RT ca. 11,9 min.

MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]+

H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.62 (d, 1H).

Beispiel 2

4-Brom-2-methoxybenzaldehyd (XVI)

Man legt 1,936 kg (6,22 mol) 65%ige Red- AI Lösung in Toluol mit 1,25 1 Toluol bei -5 °C vor. Zu dieser Lösung dosiert man 0,66 kg (6,59 mol) 1-Methylpiperazin zu und spült mit 150 ml Toluol nach, die Temperatur hält man dabei zwischen -7 bis -5°C. Man lässt 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Diese Lösung dosiert man anschließend zu einer Lösung von 1,261 kg (5,147 mol) Methyl-4-brom-2-methoxybenzoat ( XV), gelöst in 4 l Toluol zu, die Temperatur hält man bei - 8 bis 0°C. Man spült zweimal mit 0,7 1 Toluol nach und rührt 1,5 Stunden bei 0°C nach. Zur Aufarbeitung dosiert man auf eine 0°C kalte wässrige Schwefelsäure (12,5 l Wasser + 1,4 kg konz. Schwefelsäure). Die Temperatur sollte maximal auf 10°C steigen (langsame Dosierung). Der pH-Wert wird ggf. durch Zugabe von weiterer Schwefelsäure auf pH 1 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 7,6 l Toluol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5,1 l Wasser gewaschen und anschließend weitgehend eingeengt und der Rückstand mit 10 l DMF aufgenommen. Man engt erneut auf ca. 5 l Volumen ein. Eine Gehaltsbestimmung durch Eindampfen einer Teilmenge ergibt umgerechnet eine Ausbeute 1,041 kg (94,1 % der Theorie). Die Lösung wird direkt in die Folgestufe eingesetzt.

HPLC-Methode A: RT ca. 12,1 min.

MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+

1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 3.93 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.68 (1H, d), 10.40 (1H, s)

Beispiel 3

4-Formyl-3-methoxybenzonitril (VI)

719 g (3,34 mol) 4-Brom-2-methoxybenzaldehyd (XVI) als Lösung in 4,5 l DMF werden mit 313 g (0,74 mol) Kaliumhexacyanoferrat (K4[Fe(CN)6]) und 354 g (3,34 mol) Natriumcarbonat und weiteren 1,2 l DMF vorgelegt und 3,8 g (0,017 mol) Palladiumacetat zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei 120°C. Man lässt auf 20°C abkühlen und gibt 5,7 l Wasser zum Ansatz. Man extrahiert mit 17 l Essigester und wäscht die wässrige Phase nochmals mit 17 l Essigester nach. Die organischen Phasen werden vereinigt und weitgehend eingeengt mit 5 I Isopropanol aufgenommen und auf ca. 2 l eingeengt. Man erwärmt zum Sieden und tropft 2 l Wasser dazu. Man lässt auf 50 °C abkühlen und gibt erneut 2 l Wasser hinzu. Man kühlt auf 3°C ab und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser (2 mal 1,2 l) nachgewaschen. Man trocknet bei 40°C im Vakuum.

Ausbeute: 469 g (87 % d. Theorie) eines beigefarbenen Feststoffes.

HPLC-Methode A: RT ca. 8,3 min.

MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).

Beispiel 4

2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2,8-dimethyl-5-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat (X)

Variante A

1,035 kg (6,422 mol) 4-Formyl-3-methoxybenzonitril (VI) , 1,246 kg (8,028 mol) 2-Cyanefhyl-3-oxobutanoat, 54,6 g (0,642 mol) Piperidin und 38,5 g (0,642 mol) Eisessig werden in 10 1 Dichlormethan 6,5 Stunden unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und wäscht die organische Phase 2 mal mit je 5 l Wasser. Anschließend wird das Dichlormethanphase unter Normaldruck eingeengt und der noch rührbare Rückstand mit 15,47 kg 2-Butanol aufgenommen und 0,717 kg (5,78 mol) 4-Amino-5-methylpyridon zugesetzt. Das restliche Dichlormethan wird abdestilliert, bis eine Innentemperatur von 98°C erreicht wird. Anschließend wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf 0°C ab, lässt 4 Stunden bei dieser Temperatur nachrühren und filtriert das Produkt ab. Es wird bei 40°C im Vakuum unter Schleppgas getrocknet.

Ausbeute: 2,049 kg (87,6 % der Theorie bezogen auf 4-Amino-5-methylpyridon, da diese Komponente im Unterschuss eingesetzt wird) eines leicht gelbfarbigen Feststoffes.

HPLC-Methode A: RT ca. 9,7 min.

MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).

Variante B

1,344 kg (8,34 mol) 4-Formyl-3-methoxybenzonitril (VI), 71 g (0,834 mol) Piperidin und 50,1 g (0,834 mol) Eisessig werden in 6 l Isopropanol vorgelegt und bei 30°C innerhalb von 3 Stunden eine Lösung aus 1,747 kg (11,26 mol) 2-Cyanethyl-3-oxobutanoat in 670 ml Isopropanol zudosiert. Man rührt eine Stunde bei 30°C nach. Es wird auf 0-3°C abgekühlt und rührt 0,5 Stunden nach. Man filtriert das Produkt ab und wäscht 2 mal mit je 450 ml kaltem Isopropanol nach. Zur Ausbeute-Bestimmung wird im Vakuum bei 50°C getrocknet (2,413 kg, 97% d. Th.); es wird aber in der Regel, aufgrund der hohen Ausbeute direkt mit dem Isopropanol-feuchtem Produkt weitergearbeitet. Dazu wird das Produkt mit 29 l Isopropanol aufgenommen und 1,277 kg (7,92

mol) 4-Amino-5-methylpyridon zugegeben und anschließend 24 h bei 100°C Innentemperatur unter ca. 1,4 Bar Überdruck im geschlossenen Kessel erhitzt. Man kühlt über eine Rampe innerhalb von 5 h auf 0°C ab rührt 3 Stunden bei 0°C nach. Man filtriert ab und wäscht mit 2,1 l kaltem Isopropanol nach. Man trocknet im Vakuum bei 60°C.

Ausbeute: 2,819 kg (88 % der Theorie bezogen auf 4-Amino-5-methylpyridon, da diese Komponente im Unterschuss eingesetzt wird) eines leicht gelbfarbigen Feststoffes.

HPLC-Methode A: RT ca. 9,7 min.

MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).

Beispiel 5

2- Cyanoethyl-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin- 3- carboxylat (XI)

2,142 kg (5,3 mol) 2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2,8-dimefhyl-5-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat (X) und 4,70 kg (29 mol) Orthoessigsäuretriethylester werden in 12,15 l Dimethylacetamid gelöst und 157,5 g konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Man erwärmt 1,5 Stunden bei 115°C und kühlt anschließend auf 50°C ab. Bei 50°C werden über 30 Minuten 12,15 l Wasser zu getropft. Nach beendeter Zugabe wird mit 10 g der Titelbelbindung (XI) angeimpft und weitere 12,15 l Wasser über 30 Minuten bei 50°C zu getropft. Man kühlt auf 0°C (Rampe, 2 Stunden) ab und rührt 2 Stunden bei 0°C nach. Das Produkt wird abfiltriert, 2mal mit je 7,7 l Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet.

Ausbeute: 2114,2 g (92,2 % der Theorie) eines leicht gelbfarbigen Feststoffes.

HPLC-Methode B: RT ca. 10,2 min.

MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+

1H-NMR (300 MHzz DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).

Alternativ kann die Reaktion in NMP (1-Methyl-2-pyrrolidon) durchgeführt werden

2- Cyanoethyl-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin- 3- carboxylat (XI)

2,142 kg (5,3 mol) 2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2,8-dimethyl-5-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat (X) und 2,35 kg (14,5 mol) Orthoessigsäuretriethylester werden in 3,21 kg NMP (1-Methyl-2-pyrrolidon) gelöst und 157,5 g konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Man erwärmt 1,5 Stunden bei 115°C und kühlt anschließend auf 50°C ab. Bei 50°C werden über 30 Minuten 2,2 l Wasser zu getropft. Nach beendeter Zugabe wird mit 10 g der Titelbelbindung (XI) angeimpft und weitere 4,4 l Wasser über 30 Minuten bei 50°C zu getropft. Man kühlt auf 0°C (Rampe, 2 Stunden) ab und rührt 2 Stunden bei 0°C nach. Das Produkt wird abfiltiert, 2mal mit je 4 l Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet.

Ausbeute: 2180,7 g (95,1 % der Theorie) eines leicht gelbfarbigen Feststoffes.

HPLC-Methode B: RT ca. 10,2 min.

Beispiel 6

4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3-carbonsäure

(XII)

2,00 kg (4,624 mol) 2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat (XI) werden in einer Mischung aus 12 l THF und 6 l Wasser gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 15 Minuten bei 0°C eine Natronlauge-Lösung (hergestellt aus 0,82 kg 45%iger aqu. NaOH (9,248 mol) und 4,23 l Wasser und rührt 1,5 Stunden bei 0°C nach. Man extrahiert 2mal mit je 4,8 1 Methyl-tert.butylether und einmal mit 4,8 l Essigester . Die wässrige Lösung wird bei 0°C mit verdünnter Salzsäure (hergestellt aus 0,371 kg 37%ig HCl und 1,51 l Wasser) auf pH 7 eingestellt. Man lässt auf 20°C erwärmen und gibt eine wässrige Lösung aus 2,05 kg Ammoniumchlorid in 5,54 l Wasser zu. Es wird 1 Stunde bei 20°C nachgerührt, das Produkt filtriert und je 2 mal mit je 1,5 l Wasser und einmal mit 4 l Acetonitril gewaschen. Man trocknet bei 40°C im Vakuum unter Schleppgas.

Ausbeute: 1736,9 g (99 % d. Th.) eines fast farblosen Pulvers (ganz leichter Gelbstich).

HPLC-Methode C: RT: ca. 6,8 min.

MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.43 (br. s, 1H).

Alternative Aufarbeitung mit Toluol zur Extraktion:

4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbon säure (XII)

2,00 kg (4,624 mol) 2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat (XI) werden in einer Mischung aus 12 l THF und 6 l Wasser gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 15 Minuten bei 0°C eine Natronlauge-Lösung (hergestellt aus 0,82 kg 45%iger aqu. NaOH (9,248 mol) und 4,23 l Wasser und rührt 1,5 Stunden bei 0°C nach. Man gibt 5 L Toluol und 381,3 g Natiumacetat zu und rührt kräftig durch. Man lässt die Phasen absetzen und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 6,9 gestellt (bei ca. pH 9,5 impft man mit 10 g der Titelverbindung an). Nach beendeter Ausfällung des Produktes wird eine Stunde bei 0°C nachgerührt und anschließend wird abfiltriert und zwei Mal mit je 4 l Wasser und zwei Mal mit je 153 ml Toluol gewaschen. Man trocknet bei 40°C im Vakuum unter Schleppgas (Stickstoff, 200 mbar . Ausbeute: 1719,5 g (98 % d. Th.) eines fast farblosen Pulvers (ganz leichter Gelbstich).

HPLC-Methode C: RT: ca. 6,8 min.)

Beispiel 7

4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3-carboxamid

(XIII)

1,60 kg (4,22 mol) 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbon säure (XII) und 958 g (5,91 mol) 1,1-Carbodiimidazol werden in 8 l THF vorgelegt und bei 20°C 51 g (0,417 mol) DMAP zugegeben. Man rührt eine Stunde bei 20°C (Gasentwicklung !) und erwärmt anschließend 2,5 Stunden auf 50°C. Zu dieser Lösung gibt man 2,973 kg (18,42 mol) Hexamethyldisilazan und kocht 22 Stunden unter Rückfluss. Man gibt weitere 1,8 l THF zu und kühlt auf 5°C ab. Es wird eine Mischung aus 1,17 l THF und 835 g Wasser über 3 Stunden zudosiert, sodaß die Temperatur zwischen 5 und 20°C bleibt. Anschließend kocht man eine Stunde unter Rückfluss, kühlt dann über eine Rampe (3 Stunden) auf 0°C ab und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur nach. Das Produkt wird abfiltriert und 2 mal mit je 2,4 l THF und zweimal mit je 3,2 l Wasser nachgewaschen. Man trocknet im Vakuum bei 70°C unter Schleppgas.

Ausbeute: 1,501 kg (94 % d. Theorie) eines fast farblosen Pulvers (ganz leichter Gelbstich).

HPLC-Methode B: RT ca. 6,7 min.

MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

Beispiel 8

(4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid (I) als Lösung in Acetonitril/Methariol 40:60

Enantiomeren-Trennung auf einer SMB-Anlage

Als Feed-Lösung dient eine Lösung entsprechend einer Konzentration bestehend aus 50 g Racemat 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid (XIII), gelöst in 1 Liter einer Mischung aus Methanol/ Acetonitril 60:40.

Es wird über eine SMB-Anlage an einer stationären Phase: Chiralpak AS-V, 20 μm chromatographiert. Der Druck beträgt 30 bar, als Eluent wird eine Mischung aus Methanol/ Acetonitril 60:40 verwendet.

9,00 kg 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid (XII) werden in 180 1 einer Mischung bestehend aus Methanol/ Acetonitril 60:40 gelöst und mittels SMB chromatographiert. Nach aufkonzentrieren der produkthaltigen Fraktionen erhält man 69,68 liter einer 6,2 %igen Lösung (entspricht 4,32 kg (4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3-carbox-amid (I) als Lösung in Acetonitril/Methanol 40:60).

Ausbeute: 4,32 kg (48 % d. Theorie), gelöst in 69,68 liter Acetonitril/Methanol 40:60 als farblose Fraktion.

Enantiomerenreinheit: > 98,5% e.e. (HPLC, Methode D)

Eine Probe wird im Vakuum eingeengt und ergibt: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

Beispiel 9

(4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid (I)

Kristallisation und Polymorphie-Einstellung

64,52 liter einer 6,2 %igen Lösung aus Beispiel 8 in einer Mischung Acetonitiril/Methanol 40:60 (entspricht 4,00 kg Verbindung 1) wurden über eine Filterkerze (1,2 um) filtriert und anschließend bei 250 mbar soweit eingeengt, sodaß die Lösung noch rührbar ist. Man fügte 48 1 Ethanol, vergällt mit Toluol zu und destillierte erneut bei 250 mbar bis zur Rührbarkeitsgrenze ab (Umdestillation auf Ethanol). Man gab weitere 48 l Ethanol, vergällt mit Toluol zu und destillierte anschließend bei Normaldruck bis auf ein Gesamtvolumen von ca. 14 1 ab (Manteltemperatur 98°C). Man kühlte über eine Rampe (4 Stunden) auf 0°C ab, rührte 2 Stunden bei 0°C nach und filtrierte das Produkt ab. Es wurde zweimal mit je 4 1 kaltem Ethanol nachgewaschen und anschließend im Vakuum bei 50°C getrocknet.

Ausbeute: 3,64 kg (91 % d. Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers

Enantiomerenreinheit: >> 99 % e.e. (HPLC-Methode D); Retentionszeiten/RRT: (4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid (1) ca. 11 min. RRT: 1,00 ; (4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid (I) ca. 9 min. RRT: 0,82

Reinheit: > 99,8% (HPLC-Methode B), RT: ca. 6,7 min.

Gehalt: 99,9 % (gegen externen Standard)

spezifischer Drehwert (Chloroform, 589 nm, 19.7°C, c = 0.38600 g / 100 ml): - 148.8°.

MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

Schmelzpunkt: 252 °C (Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I)

Physikochemische Charakterisierung von Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I

Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I schmilzt bei 252°C, ΔΗ = 95 -113 Jg -1 (Heizrate 20 Kmin -1, Abbildung 1).

Eine Depression des Schmelzpunktes wurde in Abhängigkeit der Heizrate beobachtet.

Der Schmelzpunkt sinkt bei einer geringeren Heizrate (z.B. 2 Kmin-1 ) weil Zersetzung eintritt. Es wurden keine weiteren Phasenübergänge beobachtet. Ein Massen verlust von ca. 0,1 % wurde bis zu einer Temperatur von 175°C beobachtet.

Stabilität und Feuchtigkeits-Einlagerung

Proben von Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I wurden bei 85 % and 97 % rel. Luftfeuchtigkeit (25°C) eingelagert. Die Proben wurden nach 12 Monaten mittels DSC, TGA und XRPD ausgewertet. Nach 12 Monaten wird in beiden Fällen eine Massenänderung von < 0,1 % festgestellt. D.h. Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I zeigt keine signifikante Wasserabsorption unter diesen Lagerbedingungen. Laut DSC, TGA und XRPD besteht kein Unterschied zu Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I.

Pharmazeutische Formulierung von (4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyriclin-3-carbox-amicl der Formel (I)

Es wurde eine Granulatlösung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I in mikronisierter Form, Hypromellose 5 cP, Natriumlaurilsufat in gereinigtem Wasser hergestellt. Cellulose microcrystalline, lactose monohydrate and croscarmellose sodium wurden in einem Behälter oder einem fluidized bed granulator gemischt (premix).

Der premix und die Granulatlösung wurden in dem fluid-bed granulator granuliert.

Das Lubricant Magnesium Stearat wurde hinzugegeben, nachdem das Granulat getrocknet und gesiebt wurde. Damit wurde eine pressfertige Mischung hergestellt.

Unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse wurde die pressfertige Mischung zu Tabletten gepresst.

Eine homogene coating Suspension wurde aus hypromellose, talc, titanium dioxid, Eisenoxid gelb, Eisenoxid rot und gereinigten Wasser hergestellt. In einer geeigneten coating Vorrichtung wurde die coating Suspension auf die Tabletten gesprüht.

HPLC-Bedingungen/Methoden

Methode A

YMC Hydrosphere C18

150*4,6 mm, 3,0 μm

25°C, 1 ml/min , 270 nm, 4 nm 0' : 70% TFA 0,1%*; 30% Acetonitril 17': 20% TFA 0,1% ; 80% Acetonitril 18': 70% TFA 0,1 %; 30% Acetonitril *: TFA in Wasser

Methode B

YMC Hydrosphere C18

150*4,6 mm, 3,0 μm

25°C, 1 ml/min , 255 nm, 6 nm

0' : 90% TFA 0,1%; 10% Acetonitril

20': 10% TFA 0,1% ; 90% Acetonitril

18': 10% TFA 0,1 %; 90% Acetonitril

Methode C

Nucleodur Gravity C18

150*2 mm, 3,0 μm

35°C, 0,22 ml/min. , 255 nm, 6 nm

Lösung A: 0,58 g Ammoniumhydrogenphosphat und 0,66 g Ammoniumdihydrogenphosphat in 1 L

Wasser (Ammoniumphosphat-Puffer pH 7,2)

Lösung B: Acetonitril

0' : 30% B ; 70% A

15' : 80% B ; 20% A

25' : 80% B ; 20% A

Methode D

Säulen-Länge: 25 cm

Innendurchmesser: 4,6 mm

Füllung: Chiralpak IA, 5 μm

Reagenzien: 1. Acetonitril, für die HPLC

2. Methyl-tert-butyl-ether (MTBE), p.a.

Prüflösung Die Probe wird in einer Konzentration von 1,0 mg/mL

in Acetonitril gelöst.

(z. B. ca. 25 mg Probe, genau gewogen, in Acetonitril

zu 25,0 mL lösen.)

Elutionsmittel A. Acetonitril

B. Methyl-tert-butyl-ether (MTBE), p.a.

Durchflussrate 0,8 mL/min

Temperatur des Säulenofens 25 °C

Detektion Messwellenlänge: 255 nm

Bandbreite: 6 nm

Injektionsvolumen 5 μL

Zusammensetzung des Eluenten A und B im Volumenverhältnis 90: 10 mischen.

Laufzeit des Chromatogramms 30 min

Retentionszeiten/RRT:

(4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid (1) ca. 11 min. RRT: 1,00

(4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid (1) ca. 9 min. RRT: 0,82

Lattice constants der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I

Mod. I

Crystal System orthorhombic

Space group P2(l)2(l)2(l)

Molecules per unit

cell 4

Length of axis a [Å] 7.8610(3)

Length of axis b [Å] 11.7797(6)

Length of axis c [Å] 20.1792(8)

α [°] 90

β [°] 90

γ [°] 90

Calculated density at

100 K [g cm-3] 1.345

Messparamater der Röntgendiffraktometrie für die Messung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I:

Datensatz Name 2429-08a r2

Scan-Achse 2Theta-Omega

Startposition [°2Th.] 2,0000

Endposition [°2Th.] 37,9900

Art der Divergenzblende Fest

Größe der Divergenzblende [°] 1,0000

Temperatur der Messung [°C] 25

Anodenmaterial Cu

K- Alpha1 [Å] 1,54060

Generatoreinstellung 35 mA, 45 kV

Diffraktometer Typ Transmission diffractometer

Goniometer Radius [mm] 240,00

Abstand Focus-Div .blende [mm] 91,00

Primärstrahl-Monochromator Ja

Probendrehung Ja

Messbedingungen für die IR- und Ramanspektroskopie für die Messung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I:

IR:

Gerät Perkin Elmer Spectrum One

Anzahl Scans 32

Auflösung 4 cm-1

Technik Diamant ATR-Einheit

Raman:

Gerät Bruker Raman RFS 100/S

Anzahl Scans 64

Auflösung 2 - 4 cm-1

Laser Power 350 mW

Laser Wellenlänge 1064 nm

Beschreibung der Abbildungen:

Abbildung 1: DSC (20Kmin-1 ) und TGA von Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I

Abbildung 2: X-RAY eines Einkristalls von Modifikation 1 (4S)- 4-(4-Cyano-2-mefhoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3-carbox-amid (1)

Abbildung 3: Röntg endiffraktrogramm der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I

Abbildung 4: Raman Spektrum von Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der

Modifikation I

Abbildung 5: FT-Infrarot (IR) Spektrum (KBr) von Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I

Abbildung 6: FT-Infrarot (IR) Spektrum (ATR) von Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I

Abbildung 7: FT-Near-Infrarot (NIR) Spektrum von Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I

Abbildung 8: FT-Far-Infrarot (FIR) Spektrum von Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I

Abbildung 9: Festkörper 13C-NMR spectrum von Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I

Abbildung 10: Stabilität von Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I unter Luftfeuchte (x-Achse % relative Feuchtigkeit/y- Achse Gewichtsänderung in %