Search International and National Patent Collections
Some content of this application is unavailable at the moment.
If this situation persists, please contact us atFeedback&Contact
1. (WO2015190507) N-SUBSTITUTED SULFONAMIDE COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING SAME
Document

明 細 書

発明の名称 N-置換スルホンアミド化合物およびその製造方法

技術分野

0001  

背景技術

0002   0003   0004   0005  

先行技術文献

特許文献

0006  

非特許文献

0007  

発明の概要

発明が解決しようとする課題

0008   0009   0010  

課題を解決するための手段

0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018  

発明の効果

0019  

発明を実施するための形態

0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100  

実施例

0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122  

産業上の利用可能性

0123  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24  

補正された請求の範囲(条約第19条)

1  *   2   3   4   5   6  *   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24  

明 細 書

発明の名称 : N-置換スルホンアミド化合物およびその製造方法

技術分野

[0001]
 本発明は、スルホンアミド化合物とハロゲン化有機化合物とを反応させて、高純度なN-置換スルホンアミド化合物を得る製造方法に関する。本発明のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法は、特定の塩基を用いることにより、従来よりも反応が早く、高収率で副生成物が少ない、工業的にも非常に有用な方法である。また本発明の製造方法によって得られるN-置換スルホンアミド化合物は、医薬中間体および原体として有用な化合物である。

背景技術

[0002]
 N-置換スルホンアミド化合物は、医農薬品および有機材料として、あるいはそれらの原料および中間体として、様々な分野で有用な化合物である。中でも近年、医薬品として有用であることが報告され、現在もなお、安全で簡便な製造方法が望まれている(例えば、特許文献1、2参照)。
[0003]
 これまでN-置換スルホンアミド化合物を製造する方法として、スルホンアミド化合物を水素化ナトリウム存在下、ハロゲン化有機化合物と反応させる製造方法が報告されている(例えば、特許文献1、2、および非特許文献1乃至5参照)。
[0004]
 また、N-置換スルホンアミド化合物を製造する方法として、スルホンアミド化合物に、炭酸カリウム存在下、ハロゲン化有機化合物と反応させることによる製造方法が報告されている(例えば、特許文献3、4、および非特許文献6参照)。
[0005]
 また、N-置換スルホンアミド化合物を製造する方法として、スルホンアミド化合物を、ナトリウムメトキシド存在下、ハロゲン化有機化合物と反応させることによる製造方法が報告されている(例えば、非特許文献7参照)。

先行技術文献

特許文献

[0006]
特許文献1 : WO2009/086123号公報
特許文献2 : WO2010/059627号公報
特許文献3 : WO2007/067817号公報
特許文献4 : 特開2011-057633号公報

非特許文献

[0007]
非特許文献1 : Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, Vol.11, 757-760
非特許文献2 : Tetrahedron Letters, 1986, Vol.27, No.50, 6083-6086
非特許文献3 : J. Med. Chem., 1997, Vol.40, 2525-2532
非特許文献4 : J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1985, 831-836
非特許文献5 : J. Org. Chem., 2002, Vol.67, 5250-5256
非特許文献6 : Arzneimittel Forschung (DrugResearch), 2008, Vol.58, No.11, 585-591
非特許文献7 : Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2009, Vol.45, No.4, 436-444

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0008]
 これまで同様の反応に用いられている水素化ナトリウムは、反応中爆発性の水素が発生し、激しい発泡・異常発熱を伴い、反応温度の制御が困難であり、非常に危険である。また、水素化ナトリウムは、その処理時においても発泡・発熱等、安全性に関し多くの課題がある。また、水素化ナトリウムは強塩基であり、医薬品等の複雑な骨格を有する化合物の場合、他の(反応性)官能基にも作用を及ぼし目的反応以外の反応を進行させ、好ましくない不純物を与える場合もある。更に水素化ナトリウムの市販品は60%のオイルディスパージョン(鉱油混合物)であり、オイルの除去等の前処理操作が煩雑となる。したがって、水素化ナトリウムを用いる製造方法は、工業的な製造方法として好ましくない。
 さらに、その他の方法も収率の点で満足できる方法ではなく、またエステル等の反応性官能基がある場合、使用する塩基との反応により副生成物が生成する可能性もあり、工業的に好ましい方法ではない。
[0009]
 一般に、医薬品は、微量不純物の混入により予期しない副作用が発生する可能性がある。よって医薬品合成の際には、高品質な生成物取得の為に、選択性が高く、未反応原料、副生成物等の無い効率的な製造方法が強く求められる。特に最終工程に近い製造工程における低選択性、低収率は、除去不可能な不純物を大量に生成させる可能性が高く、原薬純度に大きな影響を及ぼす。よって、安全で、選択性の良い、工業的にも好適な高純度N-置換スルホンアミドの製造方法が強く求められていた。
[0010]
 したがって、本発明の課題は、N-置換スルホンアミド化合物を収率良く、高純度で取得することができる、簡便かつ工業的にも好適な製造方法を提供することにある。また、そのような製造方法により、従来よりも高品質なN-置換スルホンアミド化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0011]
 本発明者らは、スルホンアミド化合物とハロゲン化有機化合物を反応させる際の塩基化合物について、詳細な検討を行った結果、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを用いることにより、短時間で選択性良く反応が進行し、副反応の少ない、安全で高収率・高純度なN-置換スルホンアミドを得る、工業的にも優れた高純度N-スルホンアミドを得る製造法を見出し、本発明に至った。
[0012]
 本発明は、
一般式(1):
[0013]
[化1]


[0014]
(式中、
およびR は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である)
で示されるスルホンアミド化合物と、一般式(2):
[0015]
[化2]


[0016]
(式中、
は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基であり、Xはハロゲン原子である)
で示されるハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下、有機溶媒中で反応させる工程を含む、一般式(3):
[0017]
[化3]


[0018]
(式中、R 、R およびR は、前記と同義である)
で示されるN-置換スルホンアミド化合物の製造方法である。

発明の効果

[0019]
 本発明により、一般式(1)で示されるスルホンアミド化合物と一般式(2)で示されるハロゲン化有機化合物から、穏和な条件下で、簡便かつ工業的に好適な方法により、高収率かつ選択的に、高純度な一般式(3)で示されるN-置換スルホンアミド化合物を製造することが出来る。

発明を実施するための形態

[0020]
 本発明の一般式(3)で示されるN-置換スルホンアミド化合物は、一般式(1)で示されるスルホンアミド化合物と一般式(2)で示される
ハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウム(Cs CO )または炭酸カリウム(K CO )の存在下、有機溶媒中で反応させることにより得ることが出来る(下記、〔反応式1〕参照;ただし、炭酸セシウムを使用した例のみ示す。)。
[0021]
[化4]


[0022]
(式中、R 、R 、R およびXは前記と同義である。)
[0023]
 また、本発明の一般式(6)で示されるN-置換スルホンアミド化合物は、一般式(4)で示されるスルホンアミド化合物と一般式(5)で示されるハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウム(Cs CO )または炭酸カリウム(K CO )の存在下、有機溶媒中で反応させることにより得ることが出来る(下記、〔反応式1’〕参照;ただし、炭酸セシウムを使用した例のみ示す。)。
[0024]
[化5]


[0025]
(式中、R 1aは、R と同義であり、R は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテルアリール基であり、R は、アルキル基であり、X は、Xと同義である。)
[0026]
 本発明において、以下の用語は、他に断りのない限り、単独でまたは他の用語との組み合わせにおいて、以下に記載の意味を有する。
[0027]
 「アルキル基」は、直鎖状または分岐状の飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数1~10のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基またはデシル基等(各種異性体を含む)が挙げられる。好ましくは、炭素数1~6のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはヘキシル基であり、より好ましくは、炭素数1~4のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはイソブチル基である。
[0028]
 「アルケニル基」は、直鎖状または分岐状の、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、不飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数2~10のアルケニル基、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基またはデセニル基等(各種異性体を含む)が挙げられる。好ましくは、炭素数2~6のアルケニル基、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基またはヘキセニル基であり、より好ましくは、炭素数2~4のアルケニル基、例えば、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基または2-ブテニル基である。
[0029]
 「アルキニル基」は、直鎖状または分岐状の、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、不飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数2~10のアルキニル基、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基またはデシニル基等(各種異性体を含む)が挙げられる。好ましくは、炭素数2~6のアルキニル基、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基またはヘキシニル基であり、より好ましくは、炭素数2~4のアルキニル基、例えば、エチニル基、2-プロピニル基、3-ブチニル基または2-ブチニル基である。
[0030]
 「シクロアルキル基」は、環状の飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数3~10のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基またはシクロデシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数3~8のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘブチル基またはシクロオクチル基であり、より好ましくは、炭素数3~6のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
[0031]
 「アリール基」は、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数6~14のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基またはアントリル基等が挙げられ、好ましくは、炭素数6~10のアリール基、例えば、フェニル基、1-ナフチル基または2-ナフチル基である。
[0032]
 「ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、単環式または縮合多環式芳香族複素環化合物の一価の基を意味する。典型的には、5~10員のヘテロアリール基、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基;チエニル基、ベンゾチエニル基;フリル基、ベンゾフラニル基;オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基等(各種異性体を含む)が挙げられる。好ましくは、5~6員のヘテロアリール基、例えば、2-ピロリル基、3-ピロリル基、1-ピラゾリル基、1,2,4-トリアゾール-1-イル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリダジニル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チアゾリル基または4-チアゾリル基である。
[0033]
 「アラルキル基」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。ここで「アリール基」および「アルキル基」は、前記と同義である。典型的には、炭素数7~14のアラルキル基、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基またはナフチルエチル基等(各種異性体を含む)が挙げられ、好ましくは、炭素数7~10のアラルキル基、例えば、ベンジル基、1-フェネチル基、2-フェネチル基、3-フェニルプロピル基または4-フェニルブチル基である。
[0034]
 「ヘテロアリールアルキル基」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。ここで「ヘテロアリール基」および「アルキル基」は、前記と同義である。典型的には、6~14員のヘテロアリールアルキル基、例えば、ピロリルメチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、ピラゾリルメチル基、ピラゾリルエチル基、トリアゾリルメチル基、トリアゾリルエチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリミジニルメチル基、ピリミジニルエチル基、ピリダジニルメチル基、ピリダジニルエチル基、インドリルメチル基、インドリルエチル基、キノリルメチル基、キノリルメチルエチル基;チエニルメチル基、チエニルエチル基、ベンゾチエニルメチル基、ベンゾチエニルエチル基;フリルメチル基、フリルエチル基、ベンゾフラニルメチル基、ベンゾフラニルエチル基;オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、イソチアゾリルメチル基、イソチアゾリルエチル基、オキサジアゾリルメチル基、オキサジアゾリルエチル基、チアジアゾリルメチル基、チアジアゾリルエチル基等(各種異性体を含む)が挙げられる。好ましくは、6~10員のヘテロアリールアルキル基、例えば、2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、2-ピリミジニルメチル基、5-ピリミジニルメチル基、2-インドリルメチル基、5-インドリルメチル基、2-ベンゾフラニルメチル基、5-インドリルメチル基、2-ベンゾチエニルメチル基または5-ベンゾチエニルメチル基である。
[0035]
 「ハロゲン原子」または「ハロ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、より好ましくは、塩素原子または臭素原子である。
[0036]
 一般式(1)および(3)の化合物において、R およびR は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である。
[0037]
 本発明において「置換基を有していてもよい」とは、他に断りのない限り、後に続く基が、少なくとも1つの置換基を有する場合と置換基を有していない場合(すなわち、非置換である場合)との双方を包含することを意味する。例えば、「置換基を有していてもよいアルキル基」は、「置換基を有するアルキル基」または「置換基を有していないアルキル基」を意味し、ここで「アルキル基」は、前記と同義である。置換基は、本発明の製造方法で不活性なものであって、化学的に矛盾のない構造をとり得るものであれば、特に限定はない。
[0038]
 R およびR における「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいアルキニル基」または「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;炭素数1~10のアルコキシ基;置換基を有していてもよいアミノ基;シアノ基;またはニトロ基等が挙げられる。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
[0039]
 R およびR における「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」または「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子;炭素数1~10のアルキル基;炭素数2~10のアルケニル基;炭素数2~10のアルキニル基;置換基を有していてもよいアリール基;置換基を有していてもよいヘテロアリール基;置換基を有していてもよいアラルキル基;置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基;炭素数1~10のアルコキシ基;炭素数2~20のアルコキシアルコキシ基;炭素数2~11のアシル基;炭素数2~11のアルコキシカルボニル基;炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルキル基;炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルコキシ基;炭素数6~14のアリールオキシ基;炭素数7~14のアラルキルオキシ基;炭素数1~4のハロアルキル基;置換基を有していてもよいアミノ基;シアノ基;またはニトロ基等が挙げられる。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された2つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。
[0040]
 前記置換基の例における「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」または「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子;炭素数1~10のアルキル基;炭素数2~10のアルケニル基;炭素数2~10のアルキニル基;炭素数1~10のアルコキシ基;炭素数1~4のハロアルキル基;シアノ基;またはニトロ基等が挙げられる。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
[0041]
 本発明において「炭素数1~10のアルコキシ基」は、基-OR(ここで、Rは、前記と同義の炭素数1~10のアルキル基である)を意味する。炭素数1~10のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基またはデシルオキシ基等(各種異性体を含む)が挙げられる。好ましくは、炭素数1~6のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基またはヘキシルオキシ基であり、より好ましくは、炭素数1~4のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基またはイソブチルオキシ基である。
[0042]
 同様に「炭素数2~20のアルコキシアルコキシ基」は、炭素数1~10のアルコキシ基で置換された炭素数1~10のアルコキシ基を意味する。ここで「炭素数1~10のアルコキシ基」は、前記と同義である。好ましくは、炭素数2~8のアルコキシアルコキシ基であり、より好ましくは、炭素数2~4のアルコキシアルコキシ基、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基またはエトキシエトキシ基である。
[0043]
 同様に「炭素数2~11のアシル基」は、基-C(=O)-R(ここで、Rは、前記と同義の炭素数1~10のアルキル基である)を意味する。炭素数2~11のアシル基の例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基またはデカノイル基等(各種異性体を含む)が挙げられる。好ましくは、炭素数2~7のアルコキシカルボニル基であり、より好ましくは、炭素数2~5のアルコキシカルボニル基、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基またはピバロイル基である。
[0044]
 同様に「炭素数2~11のアルコキシカルボニル基」は、基-C(=O)-OR(ここで、Rは、前記と同義の炭素数1~10のアルキル基である)を意味する。炭素数2~11のアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基またはデシルオキシカルボニル基等(各種異性体を含む)が挙げられる。好ましくは、炭素数2~7のアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基またはヘキシルオキシ基であり、より好ましくは、炭素数2~5のアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基またはt-ブトキシカルボニル基である。
[0045]
 同様に「炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルキル基」は、炭素数2~11のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数1~10のアルキル基を意味する。ここで「炭素数2~11のアルコキシカルボニル基」および「炭素数1~10のアルキル基」は、前記と同義である。好ましくは、炭素数3~11のアルコキシカルボニルアルキル基であり、より好ましくは、炭素数2~5のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数1~4のアルキル基(すなわち、炭素数3~9のアルコキシカルボニルアルキル基)、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、t-ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基、イソプロポキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルエチル基またはt-ブトキシカルボニルエチル基である。
[0046]
 同様に「炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルコキシ基」は、炭素数2~11のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数1~10のアルコキシ基を意味する。ここで「炭素数2~11のアルコキシカルボニル基」および「炭素数1~10のアルコキシ基」は、前記と同義である。好ましくは、炭素数3~11のアルコキシカルボニルアルコキシ基であり、より好ましくは、炭素数2~5のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数1~4のアルコキシ基(すなわち、炭素数3~9のアルコキシカルボニルアルコキシ基)、例えば、メトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、プロポキシカルボニルメトキシ基、イソプロポキシカルボニルメトキシ基、ブトキシカルボニルメトキシ基、t-ブトキシカルボニルメトキシ基、メトキシカルボニルエトキシ基、エトキシカルボニルエトキシ基、プロポキシカルボニルエトキシ基、イソプロポキシカルボニルエトキシ基、ブトキシカルボニルエトキシ基またはt-ブトキシカルボニルエトキシ基である。
[0047]
 同様に「炭素数6~14のアリールオキシ基」は、基-OR′(ここで、R′は、前記と同義の炭素数6~14のアリールである)を意味する。炭素数6~14のアリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基またはアントリルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数6~10のアリールオキシ基、例えば、フェノキシ基、1-ナフチルオキシ基または2-ナフチルオキシ基である。
[0048]
 同様に「炭素数7~14のアラルキルオキシ基」は、基-OR″(ここで、R″は、前記と同義のアラルキル基である)を意味する。典型的には、炭素数7~14のアラルキルオキシ基、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基またはナフチルエチルオキシ基等(各種異性体を含む)が挙げられる。好ましくは、炭素数7~10のアラルキルオキシ基、例えば、ベンジルオキシ基、1-フェネチルオキシ基、2-フェネチルオキシ基、3-フェニルプロピルオキシ基または3-フェニルブチルオキシ基である。
[0049]
 同様に「炭素数1~4のハロアルキル基」は、1つ以上のハロゲン原子で置換された炭素数1~4のアルキル基を意味する。ここで「ハロ」および「炭素数1~4のアルキル基」は、前記と同義である。炭素数1~4のハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル基またはペルフルオロブチル基が挙げられる。好ましくは、炭素数1~2のフルオロアルキル基、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基または1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル基である。
[0050]
 前記置換基の例における「置換基を有していてもよいアミノ基」は、アミノ基または1もしくは2の置換基を有するアミノ基を意味する。置換基の例としては、炭素数1~10のアルキル基;炭素数3~20のアルコキシカルボニルアルキル基;または炭素数2~10のアシル基等が挙げられる。2の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
[0051]
 本発明の好ましい実施態様では、一般式(1)および(3)のスルホンアミド化合物におけるR は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である。本発明の特に好ましい実施態様では、一般式(1)および(3)のスルホンアミド化合物におけるR は、置換基を有していてもよい、フェニル基またはピリジル基である。
[0052]
 R における「置換基を有していてもよいアリール基(特に、フェニル基)」としては、アリール基(特に、フェニル基);またはハロゲン原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数2~10のアルケニル基、炭素数2~10のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数2~20のアルコキシアルコキシ基、炭素数2~11のアシル基、炭素数2~11のアルコキシカルボニル基、炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルコキシ基、炭素数6~14のアリールオキシ基、炭素数7~14のアラルキルオキシ基、炭素数1~4のハロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されたアリール基(特に、フェニル基)が挙げられる。ここで、2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された2つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。
[0053]
 R における「置換基を有していてもよいアリール基(特には、フェニル基)」は、好ましくは、炭素数6~10のアリール基(特には、フェニル基);あるいはハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基およびニトロ基からなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換された炭素数6~10のアリール基(特には、フェニル基)である。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
[0054]
 R における置換基を有していてもよいアリール基は、より好ましくは、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-トリル基、3-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-メトキシフェニル基、3,4-ジメトキシフェニル基、3,4-メチレンジオキシフェニル基または4-ニトロフェニル基であり、更に好ましくは、フェニル基、3-フルオロフェニル基または4-フルオロフェニル基である。
[0055]
 R における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基(特には、ピリジル基)」としては、ヘテロアリール基(特には、ピリジル基);またはハロゲン原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数2~10のアルケニル基、炭素数2~10のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数2~20のアルコキシアルコキシ基、炭素数2~11のアシル基、炭素数2~11のアルコキシカルボニル基、炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルコキシ基、炭素数6~14のアリールオキシ基、炭素数7~14のアラルキルオキシ基、炭素数1~4のハロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されたヘテロアリール基(特には、ピリジル基)が挙げられる。ここで、2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された2つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。
[0056]
 R における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基(特には、ピリジル基)」は、好ましくは、5~10員のヘテロアリール基(特には、ピリジル基);あるいはハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換された5~10員のヘテロアリール基(特には、ピリジル基)である。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
[0057]
 R における置換基を有していてもよいヘテロアリール基は、より好ましくは、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-フリル基、2-(3-メチル)ピリジル基、2-(4-メチル)ピリジル基、3-(2-メチル)ピリジル基、2-(3-フルオロ)ピリジル基または2-(3-ニトロ)ピリジル基であり、更に好ましくは、2-ピリジル基または3-ピリジル基である。
[0058]
 本発明の好ましい実施態様では、一般式(1)および(3)のスルホンアミド化合物におけるR は、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である。本発明の特に好ましい実施態様では、一般式(1)および(3)のスルホンアミド化合物におけるR は、置換基を有していてもよい、ベンジル基またはベンゾフラニルメチル基である。
[0059]
 R における「置換基を有していてもよいアラルキル基(特に、ベンジル基)」としては、アラルキル基(特に、ベンジル基);またはハロゲン原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数2~10のアルケニル基、炭素数2~10のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数2~20のアルコキシアルコキシ基、炭素数6~14のアリールオキシ基、炭素数7~14のアラルキルオキシ基、炭素数1~4のハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されたアラルキル基(特に、ベンジル基)が挙げられる。ここで、2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された2つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。
[0060]
 R における「置換基を有していてもよいアラルキル基(特に、ベンジル基)」は、好ましくは、炭素数7~10のアラルキル基(特に、ベンジル基);あるいはハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数2~4のアルコキシアルコキシ基、炭素数6~10のアリールオキシ基、炭素数7~10のアラルキルオキシ基、炭素数1~4のハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換された炭素数7~10のアラルキル基(特に、ベンジル基)である。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
[0061]
 R における「置換基を有していてもよいアラルキル基(特に、ベンジル基)」は、より好ましくは、炭素数7~10のアラルキル基(特に、ベンジル基);あるいは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基で置換された炭素数7~10のアラルキル基(特に、ベンジル基)である。
[0062]
 R における置換基を有していてもよいアラルキル基は、更に好ましくは、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基または4-フェニルブチル基;ビフェニル-4-イルメチル基、2’-エトキシビフェニル-4-イルメチル基、3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル基、4’-エトキシビフェニル-4-イルメチル基、2’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル基、2’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル基、3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル基、4’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル基、2’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル基、3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル基または4’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル基;4-(チアゾール-2-イル)ベンジル基、3-(チアゾール-2-イル)ベンジル基、2-(チアゾール-2-イル)ベンジル基、4-(チアゾール-4-イル)ベンジル基、4-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンジル基、4-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンジル基、4-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)ベンジル基、4-(5-フルオロチアゾール-2-イル)ベンジル基、4-(5-クロロチアゾール-2-イル)ベンジル基、4-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)ベンジル基、4-(5-トリフルオロメチルメチルチアゾール-2-イル)ベンジル基、4-((1H)-ピラゾール-1-イル)ベンジル基、3-((1H)-ピラゾール-1-イル)ベンジル基、2-((1H)-ピラゾール-1-イル)ベンジル基、4-(3-メチル-(1H)-ピラゾール-1-イル)ベンジル基、4-(5-メチル-(1H)-ピラゾール-1-イル)ベンジル基、4-(オキサゾール-1-イル)ベンジル基、3-(オキサゾール-1-イル)ベンジル基、2-(オキサゾール-1-イル)ベンジル基、4-(5-メチルオキサゾール-1-イル)ベンジル基または4-(4-メチルオキサゾール-1-イル)ベンジル基である。
[0063]
 R における「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基(特に、ベンゾフラニルメチル基)」としては、ヘテロアリールアルキル基(特に、ベンゾフラニルメチル基);またはハロゲン原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数2~10のアルケニル基、炭素数2~10のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数2~20のアルコキシアルコキシ基、炭素数2~11のアシル基、炭素数2~11のアルコキシカルボニル基、炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルコキシ基、炭素数6~14のアリールオキシ基、炭素数7~14のアラルキルオキシ基、炭素数1~4のハロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されたヘテロアリールアルキル基(特に、ベンゾフラニル基)が挙げられる。ここで、2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された2つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。
[0064]
 R における「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基(特に、ベンゾフラニルメチル基)」は、好ましくは、6~10員のヘテロアリールアルキル基(特に、ベンゾフラニルメチル基);あるいはハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数2~4のアルコキシアルコキシ基、炭素数6~10のアリールオキシ基、炭素数7~10のアラルキルオキシ基、炭素数1~4のハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換された6~10員のヘテロアリールアルキル基(特に、ベンゾフラニルメチル基)である。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
[0065]
 R における置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基は、より好ましくは、2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、2-ピリミジニルメチル基、5-ピリミジニルメチル基、3-ピリダジニルメチル基、2-インドリルメチル基、5-インドリルメチル基、2-ベンゾフラニルメチル基、5-インドリルメチル基、2-ベンゾチエニルメチル基、5-ベンゾチエニルメチル基、6-フルオロ-2-ベンゾフラニルメチル基、6-クロロ-2-ベンゾフラニルメチル基、6-メトキシ-2-ベンゾフラニルメチル基、6-フルオロ-2-ベンゾチエニルメチル基、6-クロロ-2-ベンゾチエニルメチル基、6-メトキシ-2-ベンゾチエニルメチル基または6-フェニル-3-ピリダジニルメチル基である。
[0066]
 一般式(2)の化合物において、Xは、ハロゲン原子であり、好ましくは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、更に好ましくは、塩素原子である。
[0067]
 一般式(2)および(3)の化合物において、R は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である。
[0068]
 R における「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子;炭素数1~10のアルコキシ基;シアノ基;またはニトロ基等が挙げられる。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
[0069]
 本発明の好ましい実施態様では、一般式(2)および(3)の化合物におけるR は、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である。本発明の特に好ましい実施態様では、一般式(2)および(3)の化合物におけるR は、置換基を有していてもよい、ベンジル基またはピリジルメチル基である。
[0070]
 R における「置換基を有していてもよいアラルキル基(特に、ベンジル基)」または「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基(特に、ピリジルメチル基)」の置換基の例としては、ハロゲン原子;炭素数1~10のアルキル基;炭素数2~10のアルケニル基;炭素数2~10のアルキニル基;置換基を有していてもよいアリール基;置換基を有していてもよいヘテロアリール基;置換基を有していてもよいアラルキル基;置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基;炭素数1~10のアルコキシ基;炭素数2~20のアルコキシアルコキシ基;炭素数2~11のアシル基;炭素数2~11のアルコキシカルボニル基;炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルキル基;炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルコキシ基;炭素数6~14のアリールオキシ基;炭素数7~14のアラルキルオキシ基;炭素数1~4のハロアルキル基;置換基を有していてもよいアミノ基;シアノ基;またはニトロ基等が挙げられる。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された2つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。
[0071]
 R における「置換基を有していてもよいアラルキル基」は、好ましくは炭素数7~14のアラルキル基(特に、ベンジル基);あるいはハロゲン原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルコキシ基、炭素数1~4のハロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換された炭素数7~14のアラルキル基(特に、ベンジル基)である。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された2つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。
[0072]
 R における「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」は、好ましくは6~14員のヘテロアリールアルキル基(特に、ピリジルメチル基);あるいはハロゲン原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数3~21のアルコキシカルボニルアルコキシ基、炭素数1~4のハロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換された炭素数7~14のアラルキル基(特に、ベンジル基)である。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された2つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。
[0073]
 R における「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」としては、例えば、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(3-メチル)フリルメチル基、2-(4-メチル)フリルメチル基、2-(3-エチル)フリルメチル基、2-(4-エチル)フリルメチル基、2-(3-フルオロ)フリルメチル基、2-(3-クロロ)フリルメチル基、2-(3-メトキシ)フリルメチル基、2-(3-ニトロ)フリルメチル基、2-(3-シアノ)フリルメチル基、2-(3-メチル)ピリジルメチル基、2-(4-メチル)ピリジルメチル基、2-(3-エチル)ピリジルメチル基、2-(4-エチル)ピリジルメチル基、2-(3-フルオロ)ピリジルメチル基、2-(4-クロロ)ピリジルメチル基、2-(3-メトキシ)ピリジルメチル基、2-(3-ニトロ)ピリジルメチル基、2-(3-シアノ)ピリジルメチル基、2-(3,5-ジクロロ)ピリジルメチル基、3-(2-クロロ)ピリジルメチル基、2-(3-メチル)ピロリルメチル基、2-(3-メチル)チエニルメチル基、2-(6-メトキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-エトキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-プロポキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-イソプロポキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-t-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、または、2-(6-ヘキシルオキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基等が挙げられ、好ましくは、2-(3-メチル)フリルメチル基、2-(3-フルオロ)フリルメチル基、2-(3-メチル)ピリジルメチル基、2-(3-フルオロ)ピリジルメチル基、2-(3-ニトロ)ピリジル基、2-(3-シアノ)ピリジルメチル基、2-(3,5-ジクロロ)ピリジルメチル基、2-(6-メトキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-エトキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-プロポキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-イソプロポキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-t-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、または、2-(6-ヘキシルオキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基である。
[0074]
 R における置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基は、より好ましくは、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(6-メトキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-エトキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-プロポキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-イソプロポキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基、2-(6-t-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基または、2-(6-ヘキシルオキシカルボニルメチルアミノ)ピリジルメチル基である。
[0075]
 本発明の好ましい実施態様では、一般式(1)で示されるスルホンアミド化合物は、一般式(4):
[化6]



(式中、
1aは、R と同義であり、
は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である)で示されるスルホンアミド化合物である。
[0076]
 本発明の好ましい実施態様では、一般式(2)で示されるハロゲン化有機化合物は、一般式(5):
[化7]



(式中、R は、アルキル基であり、X は、Xと同義である)
で示されるハロゲン化有機化合物である。
[0077]
 本発明の好ましい実施態様では、一般式(3)で示されるN-置換スルホンアミド化合物は、一般式(6):
[化8]



(式中、R 1a、R およびR は前記と同義である)
で示されるN-置換スルホンアミド化合物である。
[0078]
 一般式(4)および(6)において、R 1aは、R と同義である。
[0079]
 一般式(4)および(6)において、R は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である。
[0080]
 R における「置換基を有していてもよいアリール基」または「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の置換基の例としては、ハロゲン原子;炭素数1~10のアルキル基;炭素数2~10のアルケニル基;炭素数2~10のアルキニル基;炭素数1~10のアルコキシ基;炭素数1~4のハロアルキル基;シアノ基;またはニトロ基等が挙げられる。2以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
[0081]
 R における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」は、例えば、チアゾール基、オキサゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾピリドキシンチアゾール基、ピリドキシンチアゾール基、ピリジン基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジン基、トリアジン基、キノリン基、ピリドベンゾチアゾール基またはピラゾール基等(各種異性体を含む)あるいは、2-(4-メチル)チアゾール基、2-(5-メチル)チアゾール基、2-(5-フルオロ)チアゾール基、(1H)-1-(3-メチル)ピラゾール基、1H-1-(5-メチル)ピラゾール基、2-(4-メチル)オキサゾール基または2-(5-メチル)オキサゾール基等が挙げられる。
 R における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」としては、好ましくは、2-チアゾール基、2-(4-メチル)チアゾール基、2-(5-フルオロ)チアゾール基、1H-1-ピラゾール基、1H-(3-メチル)ピラゾール基または2-メトキシチアゾールである。
[0082]
 一般式(5)および(6)において、R は、アルキル基、例えば、炭素数1~10のアルキル基であり、好ましくは、炭素数1~6のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、t-ブチル基またはn-ヘキシル基である。
[0083]
 一般式(5)において、X は、Xと同義である。
[0084]
 本発明の反応は、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下にて行われる。より好ましくは、炭酸セシウムである。
[0085]
 本発明で使用される炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの使用量は、一般式(1)または(4)で示されるスルホンアミド化合物1モルに対して、好ましくは0.5~10モルであり、より好ましくは、0.5~5モルであり、特に好ましくは、1~3モルである。
[0086]
 本発明で使用される炭酸セシウムまたは炭酸カリウムとしては、無水物および水和物が挙げられるが、好ましくは無水物である。
[0087]
 本発明で使用される炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの純度は特に限定されないが、好ましくは、95%以上であり、更に好ましくは、98%以上が望ましい。
[0088]
 本発明の反応は、有機溶媒の存在下にて行われる。本発明の反応において使用される有機溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されない。
[0089]
 本発明に使用される有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブチルアルコールまたはt-ブチルアルコールのようなアルコール系有機溶媒;アセトニトリルまたはベンゾニトリルのようなニトリル系有機溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピリドン、ジメチルイミダゾールまたは1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンのようなアミド系溶媒;塩化メチレン、クロロホルムまたは1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン系有機溶媒;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンのような脂肪族炭化水素系溶媒;ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサンのようなエーテル系溶媒等を挙げることができる。好ましくは、アルコール系有機溶媒、芳香族炭化水素系有機溶媒、ハロゲン系有機溶媒またはニトリル系有機溶媒であり、より好ましくは、ニトリル系有機溶媒である。なお、これらの有機溶媒を、単独または二種以上を混合して使用しても良い。
[0090]
 有機溶媒の使用量は、一般式(1)または(4)で示されるスルホンアミド化合物1gに対して、好ましくは、2~200mL、より好ましくは、5~50mL、特に好ましくは、5~20mLである。
[0091]
 本発明の反応は、例えば、一般式(1)または(4)で示されるスルホンアミド化合物、一般式(2)または(5)で示されるハロゲン化有機化合物、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム、および、有機溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。ここで、反応圧力は、特に制限されないが、常圧下で行なうことが好ましい。
[0092]
 本発明の反応における反応温度は、例えば、-20~130℃であり、好ましくは、0~90℃であり、より好ましくは、30~90℃であり、特に好ましくは、60~90℃である。
[0093]
 本発明の反応は、一般に固体-液体系の不均一系である。反応終了時にろ過により炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを取り除き、得られた濾液を濃縮、抽出または晶析操作を行うことにより生成物を簡単に高純度で取得することができる。
[0094]
 本発明の反応で使用する製造装置は、特に制限されないが、例えば、反応容器、加熱(冷却)装置、蒸留装置(例えば、ディーンスタークトラップ等)等、一般的な製造装置にて行なうことができる。
[0095]
 本発明の方法で得られた、一般式(3)または(6)で示されるN-置換スルホンアミド化合物は、蒸留、分液、抽出、晶析、再結晶およびカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって、更に精製することも出来る。
[0096]
 本発明の製造方法にて得られる一般式(3)または(6)で示されるN-置換スルホンアミド化合物は、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを用いて選択的に製造されているため、従来の製法で起こりうる副反応による除去困難な副成生物の混入が極めて少なく、医薬品としてより安全な製品である。
[0097]
 本発明の製造方法にて得られる一般式(3)または(6)で示されるN-置換スルホンアミド化合物は、好ましくは、そのHPLC純度が99.5%以上であり、かつ含有される全ての不純物の含量が各々0.10%未満であり、より好ましくは、そのHPLC純度が99.9%以上である。
[0098]
 したがって、本発明は、高純度の一般式(3)または(6)で示されるN-置換スルホンアミド化合物を提供することもできる。本発明の一般式(3)または(6)で示されるN-置換スルホンアミド化合物は、高純度、好ましくは、そのHPLC純度が99.5%以上であり、かつ含有される全ての不純物の含量が各々0.10%未満であり、より好ましくは、そのHPLC純度が99.9%以上である。
[0099]
なお、本発明は、一般式(5)で示されるハロゲン化有機化合物及びその原料であるヒドロキシメチル化合物を提供することもできる。それらの化合物は、一般式(9):
[0100]
[化9]



(式中、R は、アルキル基であり、X は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基である)
で示される。一般式(9)において、R は、アルキル基、例えば、炭素数1~10のアルキル基であり、好ましくは、炭素数1~6のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、t-ブチル基またはn-ヘキシル基であり、X は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子または臭素原子である。一般式(9)の化合物の具体的態様は、下記の実施例に開示されている。
実施例
[0101]
 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
[0102]
 得られた目的物は、IR、NMRスペクトル分析等で構造確認を行った。更に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、反応収率(内部標準化法)および化学純度の測定を行った。
[0103]
[実施例1]
[化10]



2-{[6-({N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの合成
[0104]
 攪拌装置、温度計および上部冷却装置を備えた内容積約50mlのガラス製容器に、N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド3.21g(10.2mmol)、実施例6で得られた2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル2.43g(10.0mmol)、炭酸セシウム6.65g(20.4mmol)およびアセトニトリル17.6gを加え、80℃にて加熱撹拌した。反応は、高速液体クロマトグラフィー分析において、原料の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの面積百分率が0.03%以下となるまで2時間行い、更に2時間行った。なお、加熱撹拌開始1時間および2時間後の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの反応転化率はそれぞれ99.88%および99.97%であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、セライト(商品名)を用いて濾過し、濾物をアセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、目的物が5.08g含まれていた(反応収率97.5%)。次に、反応液を液重量が7.85gとなるまで減圧濃縮し、トルエン42.8gを加えた後、水で3回洗浄した。得られた有機層に、1mol/L塩酸31.5ml(31.5mmol)を加えて、室温にて20分間攪拌後、分液した。なお、分液後の有機層には0.17g(収率3.2%相当)の目的物が含まれていた。得られた水層に、トルエン42.8gおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液34.6ml(34.6mmol)を加え、40℃まで加温し、20分間攪拌した。40℃にて熱時濾過した後、分液した。得られた有機層を水で2回洗浄した。有機層を液重量が8.97gとなるまで減圧濃縮し、2-プロパノール7.40gを加えた。60℃まで加温した後、徐冷し、33℃で30分間攪拌した後、5℃以下までゆっくりと冷却し、同温度で更に1時間攪拌した。析出した固体を濾過し、冷却した2-プロパノールで洗浄した後、50℃にて真空乾燥させて、2-{[6-({N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル3.90gを微褐色固体として得た(原料の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル基準の単離収率75.1%)。なお、HPLC高速クロマトグラフィー法による定量純度は99.5%であり、原料のN-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドが0.04%含まれていた。また、HPLC高速液体クロマトグラフィー法による測定(波長260nm)において、面積%が0.1%以上を示す不純物は無かった。
[0105]
 得られた2-{[6-({N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
EI-MS(m/z): 520 [M].
CI-MS(m/z): 521 [M+1].
H-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 1.24 (6H, d, J=6.3Hz), 3.82 (2H, d, J=5.5Hz), 4.31 (2H, s), 4.64 (2H,s), 4.94 (1H, t, J=5.5Hz), 5.07 (1H, sep, J=6.3Hz), 6.26 (1H, d, J=8.3Hz), 6.41 (1H, dd, J=7.2, 0.5Hz), 6.46 (1H, dd, J=2.5, 1.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.3, 7.2Hz), 7.32 (1H, ddd, J=8.0, 4.9, 0.8Hz), 7.37-7.42(2H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=1.8, 0.6Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.6, 0.6Hz), 7.94 (1H, ddd, J=8.0, 2.4, 1.7Hz), 8.69 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.98 (1H, dd, J=2.4, 0.8Hz).
13C-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 21.8, 43.7, 51.0, 51.1, 68.9, 107.4, 107.7, 112.6, 119.2, 123.3, 126.7, 129.9, 133.8, 134.6, 137.3, 137.6, 139.8, 141.1, 148.0, 152.6, 153.2, 157.3, 170.5.
IR(KBr cm -1): 764(C-H), 1161(S=O), 1525(C=N), 1737(C=O), (2981, 2933)(C-H), 3437(N-H).
元素分析;Calcd:C, 59.80%; H, 5.31%; N, 16.07%
     Found:C, 59.98%; H, 5.42%; N, 16.14%.
[0106]
[実施例2]
[化11]



2-({6-[(N-ベンジルピリジン-3-スルホンアミド)メチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸イソプロピルの合成
[0107]
 攪拌装置、温度計および上部冷却装置を備えた内容積約50mlのガラス製容器に、N-ベンジルピリジン-3-スルホンアミド0.253g(1.02mmol)、実施例6で得られた2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル0.243g(1.00mmol)、炭酸セシウム0.665g(2.04mmol)およびアセトニトリル1.76gを加え、80℃にて加熱撹拌した。反応は、高速液体クロマトグラフィー分析において、原料の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの面積百分率が0.03%以下となるまで2時間行い、更に2時間行った。なお、加熱撹拌開始1時間および2時間後の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの反応転化率はそれぞれ99.81%および99.99%以上であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、セライト(商品名)を用いて濾過し、濾物をアセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、目的物が0.430g含まれていた(反応収率94.5%)。次に、反応液を液重量が0.785gとなるまで減圧濃縮し、トルエン4.3gを加えた後、水で3回洗浄した。この時、目的物を含むエマルジョンが生成したが、水層とともに廃棄した。得られた有機層に、1mol/L塩酸3.15ml(3.15mmol)を加えて、室温にて20分間攪拌後分液した。得られた水層に、トルエン4.27gおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.46ml(3.46mmol)を加え、40℃まで加温し、20分間攪拌した。分液後、得られた有機層を水で2回洗浄した。有機層を液重量が0.239gとなるまで減圧濃縮し、2-({6-[(N-ベンジルピリジン-3-スルホンアミド)メチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸イソプロピルを淡褐色固体として得た(原料の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル基準の単離収率53.8%)。なお、HPLC高速液体クロマトグラフィー法による定量純度は98.0%であった。また、HPLC高速液体クロマトグラフィー法による測定(波長260nm)において、面積%が0.1%以上を示す不純物は無かった。
[0108]
 得られた2-({6-[(N-ベンジルピリジン-3-スルホンアミド)メチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
EI-MS(m/z): 454 [M].
CI-MS(m/z): 455 [M+1].
H-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 1.27 (6H, d, J=6.3Hz), 3.82 (2H, d, J=5.4Hz), 4.31 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.73 (1H, t, J=5.2Hz), 5.09 (1H, sep, J=6.3Hz), 6.26 (1H, d, J=8.1Hz), 6.43 (1H, d, J=6.9Hz), 7.26-7.33 (7H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.69 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.95 (1H, dd, J=2.3, 0.7Hz).
13C-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 21.8, 43.8, 51.1, 51.6, 69.0, 107.2, 112.6, 123.2, 127.9, 128.6, 128.8, 134.7, 135.6, 137.6, 137.7, 148.2, 152.5, 153.6, 157.3, 170.5.
IR(KBr cm -1): 1169(S=O), 1724(C=O), (2936, 2984)(C-H), 3428(N-H).
元素分析;Calcd: C, 60.77%; H, 5.77%; N, 12.33%
     Found: C, 61.03%; H, 5.85%;N, 12.15%.
[0109]
[実施例3]
[化12]



2-{[6-({N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの合成
[0110]
 攪拌装置、温度計および上部冷却装置を備えた内容積約30mlのガラス製容器に、N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド641mg(2.04mmol)、実施例6で得られた2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル485mg(2.00mmol)、炭酸セシウム1.33g(4.08mmol)およびアセトニトリル3.53gを加え、30℃にて撹拌した。反応は、高速液体クロマトグラフィー分析において、原料の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの面積百分率が0.3%以下となるまで26時間行い、更に2時間行った。反応終了後、反応液を濾過し、濾物をアセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、目的物が991mg含まれていた(反応収率95.2%)。
[0111]
[実施例4]
2-{[6-({N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの合成
[0112]
 攪拌装置、温度計および上部冷却装置を備えた内容積約50mlのガラス製容器に、N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド3.21g(10.2mmol)、実施例6で得られた2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル2.43g(10.0mmol)、炭酸カリウム2.82g(20.4mmol)およびアセトニトリル17.6gを加え、80℃にて加熱撹拌した。反応は、高速液体クロマトグラフィー分析において、原料の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸イソプロピルの面積百分率が0.03%以下となるまで10時間行った。なお、加熱撹拌開始1時間後の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの反応転化率は43.9%であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、セライト(商品名)を用いて濾過し、濾物をアセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、目的物が5.00g含まれていた(反応収率96.0%)。次に、反応液を液重量が7.85gとなるまで減圧濃縮し、トルエン42.77gを加えた後、水で3回洗浄した。得られた有機層に、1mol/L塩酸31.5ml(31.5mmol)を加えて、室温にて20分間攪拌後、分液した。なお、分液後の有機層には0.62g(収率11.8%相当)の目的物が含まれていた。得られた水層に、トルエン42.77gおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液34.6ml(34.6mmol)を加え、40℃まで加温し、20分間攪拌した。40℃にて熱時濾過した後、分液した。得られた有機層を水で2回洗浄した。有機層を液重量が8.97gとなるまで減圧濃縮し、2-プロパノール7.40gを加えた。60℃まで加温した後、徐冷し、結晶が析出し始めた温度で30分間攪拌させた後、5℃以下までゆっくりと冷却し、同温度で更に1時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、得られた濾物を冷却した2-プロパノールで洗浄した後、50℃にて真空乾燥させて、2-{[6-({N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル3.90gを微褐色固体として得た(原料の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル基準の単離収率74.9%)。なお、HPLC高速クロマトグラフィー法による定量純度は99.0%であり、原料のN-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドが0.11%含まれていた。
[0113]
 得られた2-{[6-({N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
EI-MS(m/z): 520 [M].
CI-MS(m/z): 521 [M+1].
H-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 1.24 (6H, d, J=6.3Hz), 3.82 (2H, d, J=5.5Hz), 4.31 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.94 (1H, t, J=5.5Hz), 5.07 (1H, sep, J=6.3Hz), 6.26 (1H, d, J=8.3Hz), 6.41 (1H, dd, J=7.2, 0.5Hz), 6.46 (1H, dd, J=2.5, 1.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.3, 7.2Hz), 7.32 (1H, ddd, J=8.0, 4.9, 0.8Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=1.8, 0.6Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.6, 0.6Hz), 7.94 (1H, ddd, J=8.0, 2.4, 1.7Hz), 8.69 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.98 (1H, dd, J=2.4, 0.8Hz).
13C-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 21.8, 43.7, 51.0, 51.1, 68.9, 107.4, 107.7, 112.6, 119.2, 123.3, 126.7, 129.9, 133.8, 134.6, 137.3, 137.6, 139.8, 141.1, 148.0, 152.6, 153.2, 157.3, 170.5.
IR(KBr cm -1): 764(C-H), 1161(S=O), 1525(C=N), 1737(C=O), (2981, 2933)(C-H), 3437(N-H).
元素分析;Calcd:C, 59.80%; H, 5.31%; N, 16.07%
     Found:C, 59.98%; H, 5.42%; N, 16.14%.
[0114]
[比較例1]
2-{[6-({N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの合成
[0115]
 攪拌装置、温度計および上部冷却装置を備えた内容積約50mlのガラス製容器に、N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド3.21g(10.2mmol)、実施例6で得られた2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル2.43g(10.0mmol)、炭酸ナトリウム2.16g(20.4mmol)およびアセトニトリル17.6gを加え、80℃にて加熱撹拌した。反応は、高速液体クロマトグラフィー分析において、原料の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの面積百分率が0.05%以下となるまで110時間行った。なお、加熱撹拌開始1時間後の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの反応転化率は0.92%であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、セライト(商品名)を用いて濾過し、濾物をアセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、目的物が0.72g含まれていた(反応収率13.8%)。次に、液重量が7.85gとなるまで減圧濃縮し、トルエン42.6gを加えた後、水で3回洗浄した。なお、水洗時にタール分が分離したため、水層とともに廃棄した。得られた有機層に、1mol/L塩酸31.5ml(31.5mmol)を加えて、室温にて20分間攪拌後、分液した。得られた水層に、トルエン42.6gおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液34.6ml(34.6mmol)を加え、40℃まで加温し20分間攪拌した。40℃にて熱時濾過した後、分液し、得られた有機層を水で2回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、2-{[6-({N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルを含む暗茶色粘稠液体0.764を得た。なお、HPLC高速クロマトグラフィー法による定量純度は60.2%であり、純分は0.460gであった(原料の2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル基準の単離収率8.8%)。
[0116]
 得られた2-{[6-({N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
EI-MS(m/z): 520 [M].
CI-MS(m/z): 521 [M+1].
H-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 1.24 (6H, d, J=6.3Hz), 3.82 (2H, d, J=5.5Hz), 4.31 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.94 (1H, t, J=5.5Hz), 5.07 (1H, sep, J=6.3Hz), 6.26 (1H, d, J=8.3Hz), 6.41 (1H, dd, J=7.2, 0.5Hz), 6.46 (1H, dd, J=2.5, 1.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.3, 7.2Hz), 7.32 (1H, ddd, J=8.0, 4.9, 0.8Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=1.8, 0.6Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.6, 0.6Hz), 7.94 (1H, ddd, J=8.0, 2.4, 1.7Hz), 8.69 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.98 (1H, dd, J=2.4, 0.8Hz).
13C-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 21.8, 43.7, 51.0, 51.1, 68.9, 107.4, 107.7, 112.6, 119.2, 123.3, 126.7, 129.9, 133.8, 134.6, 137.3, 137.6, 139.8, 141.1, 148.0, 152.6, 153.2, 157.3, 170.5.
IR(KBr cm -1): 764(C-H), 1161(S=O), 1525(C=N), 1737(C=O), (2981, 2933)(C-H), 3437(N-H).
[0117]
[実施例5]
2-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの合成
[0118]
 攪拌装置、温度計及び上部冷却装置を備えた内容積約2Lのガラス製容器に、2-プロパノール948gおよび濃硫酸76.7gを加え、75℃まで加温した。これに特開2011-57633号公報の参考例3-(b)記載の方法で合成した2-{[(t-ブトキシカルボニル)(6-ヒドロキシメチルピリジンー2-イル)]アミノ}酢酸t-ブチル135g、トルエン45gおよび2―プロパノール311gの混合溶液を40分間掛けて滴下した後、78℃で6時間加熱撹拌した。冷却後、内圧20hPa、外温40℃にて液量が309gとなるまで減圧濃縮し、トルエン677gおよび水406gを加えて室温にて撹拌後に分液した。得られた水層を、別に用意した炭酸水素ナトリウム129g、水812g、トルエン677gの混合溶液に、20分間掛けて滴下し、室温にて1時間撹拌した後、分液し、水層をトルエン338gで抽出した。得られた有機層を混合し、5重量%塩化ナトリウム水溶液426gで洗浄して、有機層1370gを得た。このうち1356gほど分取し、液量が113gとなるまで濃縮した後、液量が300gとなるまでトルエンを添加した。この溶液にn-ヘプタン190gを加え、45℃に加温して結晶を溶解させた後、35℃まで冷却した。同様な方法で別途合成した少量の種晶を添加し、35℃で1時間撹拌したところ、結晶が徐々に増加した。n-ヘプタン365gを30分間掛けて滴下し、内温が5℃となるまで40分間掛けて冷却した後、同温度にて30分間撹拌した。析出した結晶を濾別し、n-ヘプタンで洗浄した後、50℃にて減圧乾燥し、2-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル70.4gを白色粉末として得た。なお、HPLC高速クロマトグラフィー法による定量純度は94.3%であり、純分は66.4gであった(原料の2-{[(t-ブトキシカルボニル)(6-ヒドロキシメチルピリジンー2-イル)]アミノ}酢酸t-ブチル基準の単離収率74.7%)。
[0119]
 得られた2-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
EI-MS(m/z): 224 [M].
CI-MS(m/z): 225 [M+1].
H-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 1.27 (6H, d, J=6.3Hz), 3.76 (1H, s), 4.10 (2H, d, J=5.5Hz), 4.59 (2H, s), 5.00 (1H, s), 5.10 (1H, m), 6.36 (1H, dd, J=8.2, 0.6Hz), 6.51 (1H, dd, J=7.3, 0.7Hz), 7.41 (1H, ddd, J=5.74, 3.88Hz).
13C-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 21.8, 44.1, 63.5, 69.0, 106.6, 109.5, 138.0, 156.8, 156.9, 170.7.
IR(KBr cm -1):416, 469, 531, 559, 731, 785, 826, 862, 903, 916, 941, 980, 1014, 1052, 1082, 1106, 1131, 1147, 1182, 1217, 1256, 1276, 1347, 1378, 1402, 1471, 1526(C=N), 1582, 1607, 1687, 1724(C=O), 2878, 2935(C-H), 2983(C-H), 3381(N-H).
元素分析;Calcd:C, 58.91%; H, 7.19%; N, 12.49%
     Found:C, 58.99%; H, 7.17%; N, 12.48%.
[0120]
[実施例6]
2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの合成
[0121]
 実施例5で得られた2-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル35.7gを塩化メチレン396gに溶解させた溶液に、塩化チオニル19.6gを室温にて20分間掛けて滴下し、室温で1時間撹拌した。得られた反応液を、炭酸水素ナトリウム37.8gおよび水149gの混合液スラリーに滴下し、室温で20分間撹拌した。分液後、有機層に硫酸マグネシウム6.73gを加えて脱水し、濾液を50℃にて濃縮乾固し、2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピル37.8gを淡褐色固体として得た。
[0122]
 得られた2-{[6-(クロロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
EI-MS(m/z): 242 [M].
CI-MS(m/z): 243 [M+1].
H-NMR(CDCl 3, δ(ppm)): 1.24 (6H, m), 4.10 (2H, d, J=5.4Hz), 4.48 (2H, s), 5.03 (1H, s), 5.10 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=8.3Hz), 6.76 (1H, d, J=7.3Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz).
13C-NMR(CDCl 3, δ(ppm)):21.8, 44.0, 44.7, 68.9, 107.7, 112.2, 138.1, 154.6, 157.3, 170.7.
IR(KBr cm -1):415, 446, 530, 560, 627, 735, 804, 827, 874, 903, 939, 952, 982, 1042, 1088, 1108, 1128, 1144, 1167, 1180, 1219, 1269, 1281, 1350, 1378, 1400, 1420, 1434, 1470, 1525(C=N), 1580, 1613, 1690, 1728(C=O), 2878, 2934(C-H), 2981(C-H), 3379(N-H).
元素分析;Calcd:C, 54.44%; H, 6.23%; N, 11.54%
     Found:C, 54.46%; H, 6.23%; N, 11.56%.

産業上の利用可能性

[0123]
 本発明は、スルホンアミド化合物とハロゲン化有機化合物とを反応させて、高純度なN-置換スルホンアミド化合物を得る方法に関する。本発明のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法は、特定の塩基を用いることにより、従来よりも反応が早く高収率で副生成物が少ない工業的にも非常に有用な方法である。また本製造によって得られる高純度N-置換スルホンアミド化合物は、医薬中間体および原体として品質にも問題は無い。

請求の範囲

[請求項1]
 一般式(1):
[化1]



(式中、
およびR は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である)
で示されるスルホンアミド化合物と、一般式(2):
[化2]



(式中、
は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基であり、Xは、ハロゲン原子である)
で示されるハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下、有機溶媒中で反応させる工程を含む、一般式(3):
[化3]



(式中、R 、R およびR は前記と同義である)
で示されるN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項2]
 R が、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項3]
 R が、置換基を有していてもよい、フェニル基またはピリジル基である、請求項1または2に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項4]
 R が、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項5]
 R が、置換基を有していてもよい、ベンジル基またはベンゾフラニルメチル基である、請求項1または4に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項6]
 R が、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項7]
 R が、置換基を有していてもよい、ベンジル基またはピリジルメチル基である、請求項1または6に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項8]
 Xが、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項9]
 Xが、塩素原子または臭素原子である、請求項1または8に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項10]
 一般式(1)で示されるスルホンアミド化合物が、一般式(4):
[化4]



(式中、
1aは、R と同義であり、
は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である)
で示されるスルホンアミド化合物である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項11]
 一般式(2)で示されるハロゲン化有機化合物が、一般式(5):
[化5]



(式中、R は、アルキル基であり、X は、Xと同義である)
で示されるハロゲン化有機化合物である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項12]
 一般式(3)で示されるN-置換スルホンアミド化合物が、一般式(6):
[化6]



(式中、R 1a、R およびR は前記と同義である)
で示されるN-置換スルホンアミド化合物である、請求項1に記載のN置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項13]
 反応温度が、0~90℃である、請求項1乃至12のいずれかに記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項14]
 有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルよりなる群から選ばれる1種以上の有機溶媒である、請求項1乃至13のいずれかに記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項15]
 有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項1乃至14のいずれかに記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項16]
 一般式(1):
[化7]



(式中、R およびR は、前記と同義である)
で示されるスルホンアミド化合物と、一般式(2):
[化8]



(式中、R およびXは、前記と同義である)
で示されるハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウムの存在下、有機溶媒中で反応させる工程を含む、一般式(3):
[化9]



(式中、R 、R およびR は前記と同義である)
で示されるN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項17]
 反応温度が、30~90℃である、請求項16に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[請求項18]
 一般式(3):
[化10]



(式中、R 、R ,R は前記の通りである。)
で示される、高純度のN-置換スルホンアミド化合物。
[請求項19]
 N-置換スルホンアミド化合物のHPLC純度が99.5%以上であり、含有される全ての不純物の含量が各々0.10%未満である、請求項18に記載の高純度のN-置換スルホンアミド化合物。
[請求項20]
 請求項1乃至15のいずれかに記載の製造方法で得られる高純度N-置換スルホンアミド化合物。
[請求項21]
 N-置換スルホンアミド化合物のHPLC純度が99.9%以上である、請求項1乃至17のいずれかに記載の製造方法で得られる高純度N-置換スルホンアミド化合物。
[請求項22]
 N-置換スルホンアミド化合物のHPLC純度が99.5%以上であり、含有される全ての不純物の含量が各々0.10%未満である、請求項1乃至17のいずれかに記載の製造方法で得られる高純度N-置換スルホンアミド化合物。
[請求項23]
 N-置換スルホンアミド化合物が、一般式(6):
[化11]



(式中、R 1a、R およびR は、前記と同義である)
で示される、高純度N-置換スルホンアミド化合物。
[請求項24]
 一般式(9):
[化12]



(式中、R は、アルキル基であり、X は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基である)
で示される化合物。

補正された請求の範囲(条約第19条)
[ 2015年9月19日 ( 19.09.2015 )  国際事務局受理 ]

[1]
[補正後] 一般式(1):
[化1]



(式中、
およびR は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である)
で示されるスルホンアミド化合物と、一般式(2):
[化2]



(式中、
は、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基であり、Xは、ハロゲン原子である)
で示されるハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下、有機溶媒中で反応させる工程を含む、一般式(3):
[化3]



(式中、R 、R およびR は前記と同義である)
で示されるN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[2]
 R が、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[3]
 R が、置換基を有していてもよい、フェニル基またはピリジル基である、請求項1または2に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[4]
 R が、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[5]
 R が、置換基を有していてもよい、ベンジル基またはベンゾフラニルメチル基である、請求項1または4に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[6]
[削除]
[7]
 R が、置換基を有していてもよい、ベンジル基またはピリジルメチル基である、請求項1または6に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[8]
 Xが、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[9]
 Xが、塩素原子または臭素原子である、請求項1または8に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[10]
 一般式(1)で示されるスルホンアミド化合物が、一般式(4):
[化4]



(式中、
1aは、R と同義であり、
は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である)
で示されるスルホンアミド化合物である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[11]
 一般式(2)で示されるハロゲン化有機化合物が、一般式(5):
[化5]



(式中、R は、アルキル基であり、X は、Xと同義である)
で示されるハロゲン化有機化合物である、請求項1に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[12]
 一般式(3)で示されるN-置換スルホンアミド化合物が、一般式(6):
[化6]



(式中、R 1a、R およびR は前記と同義である)
で示されるN-置換スルホンアミド化合物である、請求項1に記載のN置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[13]
 反応温度が、0~90℃である、請求項1乃至12のいずれかに記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[14]
 有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルよりなる群から選ばれる1種以上の有機溶媒である、請求項1乃至13のいずれかに記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[15]
 有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項1乃至14のいずれかに記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[16]
 一般式(1):
[化7]



(式中、R およびR は、前記と同義である)
で示されるスルホンアミド化合物と、一般式(2):
[化8]



(式中、R およびXは、前記と同義である)
で示されるハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウムの存在下、有機溶媒中で反応させる工程を含む、一般式(3):
[化9]



(式中、R 、R およびR は前記と同義である)
で示されるN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[17]
 反応温度が、30~90℃である、請求項16に記載のN-置換スルホンアミド化合物の製造方法。
[18]
 一般式(3):
[化10]



(式中、R 、R ,R は前記の通りである。)
で示される、高純度のN-置換スルホンアミド化合物。
[19]
 N-置換スルホンアミド化合物のHPLC純度が99.5%以上であり、含有される全ての不純物の含量が各々0.10%未満である、請求項18に記載の高純度のN-置換スルホンアミド化合物。
[20]
 請求項1乃至15のいずれかに記載の製造方法で得られる高純度N-置換スルホンアミド化合物。
[21]
 N-置換スルホンアミド化合物のHPLC純度が99.9%以上である、請求項1乃至17のいずれかに記載の製造方法で得られる高純度N-置換スルホンアミド化合物。
[22]
 N-置換スルホンアミド化合物のHPLC純度が99.5%以上であり、含有される全ての不純物の含量が各々0.10%未満である、請求項1乃至17のいずれかに記載の製造方法で得られる高純度N-置換スルホンアミド化合物。
[23]
 N-置換スルホンアミド化合物が、一般式(6):
[化11]



(式中、R 1a、R およびR は、前記と同義である)
で示される、高純度N-置換スルホンアミド化合物。
[24]
 一般式(9):
[化12]



(式中、R は、アルキル基であり、X は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基である)
で示される化合物。