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1. (WO2015185649) AMINOESTER DERIVATIVES
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.: WO/2015/185649 International Application No.: PCT/EP2015/062417
Publication Date: 10.12.2015 International Filing Date: 03.06.2015
IPC:
C07D 409/14 (2006.01) ,C07D 453/02 (2006.01) ,A61K 31/439 (2006.01) ,A61P 11/00 (2006.01)
C CHEMISTRY; METALLURGY
07
ORGANIC CHEMISTRY
D
HETEROCYCLIC COMPOUNDS
409
Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
14
containing three or more hetero rings
C CHEMISTRY; METALLURGY
07
ORGANIC CHEMISTRY
D
HETEROCYCLIC COMPOUNDS
453
Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
02
containing not further condensed quinuclidine ring systems
A HUMAN NECESSITIES
61
MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
K
PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
31
Medicinal preparations containing organic active ingredients
33
Heterocyclic compounds
395
having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
435
having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
439
the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
A HUMAN NECESSITIES
61
MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
P
SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
11
Drugs for disorders of the respiratory system
Applicants:
CHIESI FARMACEUTICI S.P.A. [IT/IT]; Via Palermo, 26/A I-43100 Parma, IT
Inventors:
ARMANI, Elisabetta; IT
AMARI, Gabriele; IT
CAPALDI, Carmelida; IT
BLACKABY, Wesley; IT
LINNEY, Ian; IT
VAN DE PÖEL, Hervé; IT
BAKER-GLENN, Charles; IT
TRIVEDI, Naimisha; IT
Agent:
MINOJA, Fabrizio; IT
Priority Data:
14171266.105.06.2014EP
Title (EN) AMINOESTER DERIVATIVES
(FR) DÉRIVÉS AMINOESTERS
Abstract:
(EN) The invention relates to novel compounds which are both phosphodiesterase 4 (PDE4) enzyme inhibitors and muscarinic M3 receptor antagonists, methods of preparing such compounds, compositions containing them and therapeutic use thereof. M3 Binging assay: CHO-KI clone cells expressing the human M3- receptor (Swissprot P20309) were harvested in Ca++/Mg++free phosphate-buffered saline and collected by centrifugation at 1500 rpm for 3 min. The pellets were resuspended in ice cold buffer A (15 mM Tris-HCI pH 7.4, 2 mM MgCI2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA) and homogenized by a PBI politron (setting 5 for 15 s). The crude membrane fraction was collected by two consecutive centrifugation steps at 40000 g for 20 min at 4°C, separated by a washing step in buffer A. The pellets obtained were finally resuspended in buffer B (75 mM Tris HCI pH 7.4, 12.5mM MgCI2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM sucrose), and aliquots were stored at - 80°C. The day of experiment, frozen membranes were resuspended in buffer C (50 mM Tris-HCI pH 7.4, 2.5 mM MgCb, 1 mM EDTA). The non selective muscarinic radio ligand [3H]-N-methyl scopolamine(Mol.Pharmacol.45:899-907) was used to label the M3 binding sites. Binding experiments were performed in duplicate (ten point concentrations curves) in 96 well plates at radioligand concentration of 0.1-0.3 nM. The non specific binding was determined in the presence of cold N-methyl scopolamine 10 uM. Samples (final volume 0.75 mL) were incubated at room temperature for 90 min. The reaction was terminated by rapid filtration through GF/B Unifilter plates and two washes (0.75 mL) with cold buffer C using a Packard Filtermate Harvester. Radioactivity on the filters was measured by a microplate scintillation counter TriCarb 2500 (PerkinElmer). Representative compounds of the invention, when tested in one of the above reported protocols, displayed an IC50 lower than 100 nM. Representative compounds of the invention displayed an IC50 lower than 100 nM in both PDE4 cell free and M3 binding assays.
(FR) L'invention concerne de nouveaux composés qui sont à la fois des inhibiteurs de l'enzyme phosphodiestérase 4 (PDE4) et des antagonistes des récepteurs muscariniques M3; des procédés de préparation de tels composés, des compositions les contenant et leur utilisation thérapeutique. Selon l'invention, pour le dosage de liaison à M3 : des cellules clones de CHO-KI exprimant le récepteur M3 humain (Swissprot P20309) ont été récoltées dans une solution saline tamponnée au phosphate sans Ca++/Mg++ et recueillies par centrifugation à 1 500 tr/min pendant 3 min. Les culots ont été remis en suspension dans du tampon A glacé (15 mM de Tris-HCl pH 7,4, 2 mM de MgCl2, 0,3 mM d'EDTA, 1 mM d'EGTA) et homogénéisés à l'aide d'un politron PBI (réglé à 5 pendant 15 s). La fraction membranaire brute a été recueillie par deux étapes de centrifugation consécutives à 40 000 g pendant 20 min à 4 °C, séparées par une étape de lavage dans du tampon A. Les culots obtenus ont finalement été remis en suspension dans du tampon B (75 mM de Tris HCl pH 7,4, 12,5 mM de MgCl2, 0,3 mM d'EDTA, 1 mM d'EGTA, 250 mM de saccharose), et des aliquotes ont été stockées à -80 °C. Le jour de l'expérience, les membranes congelées ont été remises en suspension dans du tampon C (50 mM de Tris-HCl pH 7,4, 2,5 mM de MgCb, 1 mM d'EDTA). Le radioligand muscarinique non sélectif [3H]-N-méthyl-scopolamine(Mol. Pharmacol.45:899-907) a été utilisé pour marquer les sites de liaison de M3. Les expériences de liaison ont été effectuées en double (courbes de concentrations à dix points) dans des plaques de 96 puits à une concentration en radioligand de 0,1 à 0,3 nM. La liaison non spécifique a été déterminée en présence de 10 µM de N-méthyl-scopolamine froide. Les échantillons (volume final de 0,75 ml) ont été incubés à température ambiante pendant 90 minutes. La réaction a été achevée par une filtration rapide à travers des plaques Unifilter GF/B et deux lavages (0,75 ml) avec du tampon C froid à l'aide d'un collecteur Packard Filtermate. La radioactivité sur les filtres a été mesurée par un compteur à scintillation de microplaques TriCarb 2500 (PerkinElmer). Des composés représentatifs de l'invention, lorsqu'ils ont été testés selon l'un des protocoles indiqués ci-dessus, présentaient une CI50 inférieure à 100 nM. Des composés représentatifs de l'invention présentaient une CI50 inférieure à 100 nM à la fois dans le dosage acellulaire de PDE4 et le dosage de liaison à M3.
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Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)