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1. (WO2015120112) SITE-SPECIFIC DNA-DOXORUBICIN CONJUGATES DISPLAY ENHANCED CYTOTOXICITY TO BREAST CANCER CELLS
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.:    WO/2015/120112    International Application No.:    PCT/US2015/014549
Publication Date: 13.08.2015 International Filing Date: 05.02.2015
IPC:
A61K 48/00 (2006.01), A61K 38/00 (2006.01), A61P 35/00 (2006.01)
Applicants: WAKE FOREST UNIVERSITY [US/US]; 391 Technology Way, Suite 199 Winston-salem, NC 27101 (US)
Inventors: LIVELY, Mark, O.; (US).
GMEINER, William, H.; (US).
SALSBURY, Freddie, R.; (US).
STUART, Chris, H.; (US)
Agent: SCHROEDER, Benjamin, T.; Ben Schroeder Law, PLLC 301 N Main Street, Suite 2427 Winston-Salem, NC 27101-3836 (US)
Priority Data:
61/936,028 05.02.2014 US
Title (EN) SITE-SPECIFIC DNA-DOXORUBICIN CONJUGATES DISPLAY ENHANCED CYTOTOXICITY TO BREAST CANCER CELLS
(FR) CONJUGUÉS ADN-DOXORUBICINE SPÉCIFIQUES D'UN SITE MONTRANT UNE CYTOTOXICITÉ ACCRUE À L'ENCONTRE DES CELLULES DU CANCER DU SEIN
Abstract: front page image
(EN)Doxorubicin (Dox) is widely used for breast cancer treatment but causes serious side- effects including cardiotoxicity that may adversely impact patient lifespan even if treatment is successful. The present invention relates to selective conjugation of Dox to a single site in a DNA hairpin resulting in a highly stable complex that enables Dos to be used more effectively. Selective conjugation of Dox to G15 in the hairpin loop was verified using site-specific labeling with [2- 15N3-2'-deoxyguanosme in conjunction with [1 H-15NJ 2D NM R while 1:1 stoichiometry for the conjugate was validated by ESI-QTOF mass spectrometry and UV spectroscopy. Molecular modeling indicated covalently bound Dox also intercalated into the stem of the hairpin and stability studies demonstrated the resulting Dox-conjugated hairpin (DCH) complex had a half-life > 30 h, considerably longer than alternative covalent and non- covalent complexes. Secondary conjugation of DCH with folic acid (FA) resulted in increased internalization into breast cancer cells. The dual conjugate, DCH-FA, can be used tor safer and more effective chemotherapy with Dox and this conjugation strategy can be expanded to include additional anti-cancer drugs.
(FR)La doxorubicine (Dox) est largement utilisée pour le traitement du cancer du sein, mais provoque de graves effets secondaires, dont des risques de cardiotoxicité, qui peuvent avoir un impact négatif sur la durée de vie du patient même si le traitement réussit. La présente invention concerne la conjugaison sélective de la Dox à un seul site d'un ADN en épingle à cheveux donnant un complexe hautement stable permettant à la Dox d'être utilisée de façon plus efficace. La conjugaison sélective de la Dox à G15 dans la boucle en épingle à cheveux a été vérifiée à l'aide d'un étiquetage spécifique d'un site utilisant le [2-15N3-2'-désoxyguanosme conjointement avec la RMN 2D [1 H-15NJ, tandis que le rapport stœchiométrique 1/1 pour le conjugué a été validé par spectrométrie de masse ESI-QTOF et spectroscopie UV. Une modélisation moléculaire a indiqué que de la Dox liée de manière covalente s'était également intercalée dans la tige de l'épingle à cheveux et des études de stabilité ont démontré que le complexe Dox-épingle à cheveux conjuguée (DCH) présente une demi-vie > 30 h, qui est beaucoup plus longue que celle d'autres complexes covalents et non covalents. La conjugaison secondaire du DCH avec de l'acide folique (AF) a entraîné une augmentation de l'internalisation dans les cellules du cancer du sein. Le conjugué double, DCH-AF, peut être utilisé dans le cadre d'une chimiothérapie à base de Dox plus sûre et plus efficace et cette stratégie de conjugaison peut être élargie à d'autres médicaments anticancéreux.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
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African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)