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1. (WO2015110078) BENZOATE OF 3-(3-AMINO PIPERIDINE-1-YL)-5-OXO-1,2,4-TRIAZINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD FOR THE BENZOATE, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF

说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7  

附图

0001   0002  

说明书

发明名称 : 3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐、其制备方法及其药物组合物

技术领域

[0001]
本发明属于医药发明领域,具体涉及一种能抑制二肽基肽酶-IV活性的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐、其制备方法及其药物组合物。

背景技术

[0002]
糖尿病影响全世界数百万人,被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。随着时间推移,不被控制的糖尿病能损坏身体系统,包括心脏、血管、眼、肾和神经。在全世界范围,糖尿病的社会经济负担很沉重。
[0003]
有两种主要类型的糖尿病,命名为I型和II型,其中II型糖尿病占全世界所有糖尿病的超过90%。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏,主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起,II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒,患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素,他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。
[0004]
二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV)是丝氨酸蛋白酶,能特异性水解多肽或蛋白质N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽。DPP-IV是非典型丝氨酸蛋白酶,其C末端区域的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同,为逆序排列。DPP-IV为II型膜整合蛋白,广泛分布于哺乳动物各组织。DPP-IV在分化上皮细胞表面表达,如肠、肝脏、肾近端小管、前列腺、黄体和白细胞亚型如淋巴细胞和巨噬细胞。血清中存在DPP-IV的可溶性蛋白形式,其结构和功能与膜结合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜结构域。
[0005]
DPP-IV有多种生理学相关底物,如炎症趋化因子类、正常T细胞表达和分泌因子(regulated on activation normal T-cell expressed and secreted, RANTES)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨噬细胞衍生趋化因子、神经肽类如神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)和P5物质、血管活性肽、肠降血糖素如胰高糖素样肽(glucagon-like peptide-l,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)。
[0006]
抑制体内DPP-IV可使内源性GLP-1(7-36)水平上升,减少其拮抗物GLP-1(9-36)的生成。因此,DPP-IV抑制剂可能对与DPP-IV活性相关的疾病有效,例如2型糖尿病,糖尿病血脂异常,糖耐量降低(impaired glucose tolerance,IGT),空腹血糖受损(impaired fasting plasma glucose,IFG),代谢性酸中毒,酮病,食欲调节和肥胖。
[0007]
因此,抑制DPP-IV被认为是新的治疗II型糖尿病的治疗途径。
[0008]
PCT/CN2010/080370描述了一系列3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物,这类化合物在动物体内表现出对DPP-IV具有良好的抑制活性。与其他DPP-IV抑制剂相比,该3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物具有有效性更高、选择性更高的优点。其公开了化合物(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(以下简称化合物A),结构式如下式I所示:
[0009]


[0010]
然而,在对化合物A的研究过程中,发现其不稳定,并且容易氧化。因此,迫切需要开发化合物A的新形式,以解决其稳定性差的问题,制备得到更为理想的治疗II型糖尿病药物。
[0011]
发明内容
[0012]
本发明的目的在于提供一种抑制二肽基肽酶IV活性的3-(3-氨基哌啶 -1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物化合物A的新形式---化合物A苯甲酸盐,该化合物A的新形式具有良好的稳定性,并且不易氧化,有效地保证了产品的质量,从而对用药安全性和有效性具有重要意义。
[0013]
本发明的目的通过以下技术方案实现:
[0014]
一种如下式II所述的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐,
[0015]


[0016]
式II所述的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐的化学名称为:(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐(化合物A苯甲酸盐),分子式为:C17H19FN6O·C7H6O2,分子量为:464.49。
[0017]
所述的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐的熔点为:95℃-115℃。
[0018]
本发明的另一目的在于提供化合物A苯甲酸盐的制备方法。
[0019]
一种制备上述3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐方法,其特征在于,该制备方法包含如下步骤:
[0020]
将3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物进行精制,以有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶液作为溶剂,分别溶解苯甲酸和和精制后的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物,内温保持在10℃-35℃下向3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物溶液中滴加等摩尔的苯甲酸溶液,所得反应液洗涤过滤,浓缩干燥,即得3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐。
[0021]
所述的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃或其两种任意比例的混合物。
[0022]
所述的内温优选15℃-25℃。
[0023]
其中,化合物A可根据PCT/CN2010/080370公开的方法制备,具体合成路线及主要的反应条件如下:
[0024]


[0025]
主要包含以下三个步骤:
[0026]
(1)以1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(1)为起始原料,异硫氰酸根取代以及与水合肼反应得到硫脲,硫脲与丙酮酸甲酯发生缩合反应,在碱性条件下环合后得硫代三嗪酮(5);
[0027]
(2)硫代三嗪酮(5)经硫甲基化、(R)-3-Boc-氨基哌啶取代反应以及钯催化氰基化后得关键中间体(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9);
[0028]
(3)中间体(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9)在酸性环境中脱Boc后得到3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的游离碱(10),即化合物A。
[0029]
本发明的又一目的在于提供一种含有化合物A苯甲酸盐的药物组合物。
[0030]
一种药物组合物,包含本发明的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物苯甲酸盐和一种以上可药用辅料。
[0031]
所述的可药用辅料包含粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、防腐剂、矫味剂、增溶剂、着色剂、分散剂、释放速度调节剂等中的一种或两种以上上述物质的混合物。
[0032]
所述的药物组合物可以制备成适合口服给药的剂型,如片剂(包括普通片剂、包衣片剂),口含片,润喉剂,水性或油性混悬剂,分散粉剂或颗粒剂,乳剂,硬胶囊或软胶囊,糖浆剂、丸剂、冻干粉或酊剂。也可以制备成注射剂及适合局部给药的乳膏剂,凝胶剂,软膏剂,乳剂,溶液剂,洗剂,悬液,酊剂,糊剂,泡沫剂,气雾剂,灌肠剂,喷雾剂,栓剂等。
[0033]
本发明所述的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐,相对于现有技术具有如下的优点及有益效果:
[0034]
(1)本发明的化合物A苯甲酸盐相对于化合物A、化合物A的盐酸盐、硫酸盐及甲磺酸盐均具有更好的稳定性,更适用于制剂使用。
[0035]
(2)本发明的化合物A苯甲酸盐在动物体内证明具有良好的生物利用度。
[0036]
因此,本发明化合物更适合开发成为一种优良的治疗II型糖尿病药物,从而应用于临床,有效地保证了产品的质量,对用药安全性和有效性提供了良好的保障。

附图说明

[0037]
图1为(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐的高效液相色谱图。
[0038]
图2为(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐的红外光谱图

具体实施方式

[0039]
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述,但发明的实施 方式不限于此。
[0040]
实施例1 1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(2)的制备
[0041]
向1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(1,5.36g,20.0mmol)的DMF溶液(20ml)中,加入碘化钠(1.20g,8.00mmol)和硫氰酸钾(3.88g,40.0mmol)。该混合物在氮气氛围下加热到80℃反应12h后,冷却到室温,向其中加入100ml水,并用乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤浓缩得粗品,残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:石油醚)得1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(2)。
[0042]
实施例2N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3)的制备
[0043]
将水合肼(80%,2.22g,35.5mmol)的1,4-二氧六环溶液(20ml)冷却到0℃,向其中加入1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(2,3.16g,12.8mmol)的1,4-二氧六环溶液(5ml)。该混合物在室温搅拌2h,向其中加入100ml冰水,有固体析出,抽滤、水洗,五氧化二磷干燥过夜,得N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3)。
[0044]
MS:m/z,278(100%,M+1),280(100%),300(10%,M+23),302(10%)。
[0045]
实施例3 甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4)的制备
[0046]
向丙酮酸(352mg,4.00mmol)的甲醇溶液(15mL)中先后加入N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3,1.112g,4.00mmol),以及浓硫酸5滴,将该混合物加热到回流7h,蒸除大部分溶剂,残余物用乙酸乙酯萃取(150ml),有机层先后分别用水,饱和碳酸氢钠溶液,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤浓缩,得甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4)。
[0047]
MS:m/z,362(100%,M+1),364(100%),384(60%,M+23),386(60%)。
[0048]
实施例4 4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5)的制备
[0049]
将由钠(273mg,11.88mmol)和干燥甲醇(30ml)新鲜制备的甲醇钠(0.4M)溶于甲醇30ml,向其中加入甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4,1.434g,3.96mmol),将该混合物加热回流22h,蒸除大部分溶剂,残余物用水100ml稀释,用2N浓盐酸调节pH=1-2,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并萃取层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤浓缩得粗品,经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=20%-30%),得4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5)。
[0050]
MS:m/z,330(65%,M+1),332(60%,M+23)。
[0051]
实施例5 4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(6)的制备
[0052]
将4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5,914mg,2.77mmol)悬浮于乙醇15ml中,先后加入氢氧化钠(111mg,2.77mmol)和碘甲烷(787mg,5.54mmol)。将该混合物于室温搅拌10分钟得澄清黄色溶液,反应用水100ml稀释,乙酸乙酯萃取(30mL×2),合并萃取层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤浓缩,残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=20-25%),得4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(6)。
[0053]
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.73(m,1H),7.16(br,1H),7.05(d,1H),5.09(s,2H),2.56(s,3H),2.32(s,3H)。
[0054]
MS:m/z,344(100%,M+1),346(100%)。
[0055]
实施例6(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(8)的制备
[0056]
将4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(6,180mg,0.523mmol)与(R)-叔丁基哌啶-3-氨基甲酸酯(7,208mg,1.04mmol)研磨5分钟,在氮气氛围下加热到135℃反应13h,反应混合物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=10-50%),得(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(8)。
[0057]
MS:m/z,496(100%,M+1),498(100%)。
[0058]
实施例7 (R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9)的制备
[0059]
向碳酸钠(53mg,0.50mmol)、醋酸钯(3mg,0.013mmol)和N-甲基吡咯烷酮0.5ml的混合物中加入异丙醇3滴和水2滴,将该混合物在室温下搅拌5分钟,向其中加入(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(8,246mg,0.496mmol)的NMP溶液(1.0mL),并加热到140℃,再加入K4[Fe(CN)6]·3H2O(209mg,0.496mmol),在140℃加热12h,冷却到室温,加入水10ml,乙酸乙酯萃取(20mL×2),合并有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤浓缩得粗品,经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=20-35%),得(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9)。
[0060]
MS:m/z,418(20%),443(100%,M+1),465(95%,M+23)。
[0061]
实施例8 化合物A(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(10)的制备
[0062]
向(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9,37mg)的二氯甲烷溶液1ml中加入三氟醋酸0.5ml,室温搅拌1h,用饱和碳酸氢钠溶液中和,二氯甲烷萃取(10ml×3),合并有机层用无水硫酸钠干燥,抽滤浓缩得粗品,经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇/氨水=92:6:2),得(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(10),即化合物A。
[0063]
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.96(m,1H),7.36(br,1H),7.29(d,1H),5.23(s,2H),3.15(m,3H),2.72(m,2H),2.23(s,3H),1.78(d,1H),1.64(d,1H),1.47(m,1H),1.12(m,1H)。
[0064]
MS:m/z,343(100%,M+1)。
[0065]
实施例9 (R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐(化合物A苯甲酸盐)的制备
[0066]
配置95%乙醇溶液:500mL烧杯中加入228mL乙醇,加入12mL水,搅拌均匀,备用。
[0067]
取2.14g苯甲酸,室温下加入10mL 95%乙醇搅拌溶解,备用;向500mL反应瓶中加入化合物A精制品60g、95%乙醇120mL,搅拌,溶清,过滤,用95%乙醇18ml洗涤;使内温保持在15℃下滴加苯甲酸的乙醇溶液。滴加完毕,95%乙醇洗涤,减压干燥至恒重,得42.4g(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐(本品)。
[0068]
熔点测定:测定仪器:天津大学精密仪器厂YRT-3熔点仪。
[0069]
检测方法:取本品适量,研细,60℃减压干燥2小时,按照中国药典2010年版二部附录ⅥC测定本品熔点为95℃-115℃。
[0070]
苯甲酸鉴别:取(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐0.1g,照中国药典2010年版二部附录Ⅲ“一般鉴别试验”下“苯甲酸盐”试验方法进行试验,置10ml量瓶中,加水溶剂并稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml至10ml烧杯中,调节溶液对酚酞呈中性,滴加三氯化铁溶液,观察均有赭色沉淀产生。同时做空白对照试验,结果:多批样品的苯甲酸鉴别检测结果均呈阳性反应,试剂空白不干扰测定,专属性强。
[0071]
高效液相色谱法鉴别:色谱条件为采用Agilent Eclipse Plus C18色谱柱(5μm,4.6х250mm),检测波长为229nm,流动相为乙腈:0.1%磷酸=7:3,流速为1.0ml/min,进样量为20μl。
[0072]
取实施例8的化合物A7.5mg于50mL容量瓶中,用体积比70%的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,作为化合物A对照品溶液;以及12.5mg苯甲酸于25mL容量瓶中,用体积比70%的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度,取1mL于25mL容量瓶中,用体积比70%的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,作为苯甲酸对照品溶液;取本品10mg于50mL容量瓶中,用体积比70%的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,作为本品化合物A苯甲酸盐的供试品溶液。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl,按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D),按上述色谱条件进样,色谱图如图1所示,按外标法计算。
[0073]
结果显示,主峰保留时间和对照品保留时间一致,并通过峰面积计算化合物A和苯甲酸的含量,本品中化合物A和苯甲酸的摩尔比为1:1。
[0074]
红外吸收光谱鉴别:采用美国NICOLET AVATAR 330FT-IR红外光谱仪,按照中国药典2010年版二部附录ⅣC校正,取本品适量,用KBr压片法进行测定,本品的红外衍射图(如图2所示)中以波数cm-1表示,在3419.75cm-1、2936.46cm-1、2230.38cm-1、1683.28cm-1、1609.47cm-1、1511.65cm-1、1419.44cm-1、829.18cm-1、722.67cm-1有特征吸收峰,误差为±0.2cm-1
[0075]
实施例10 稳定性考察
[0076]
(一)高温实验
[0077]
依据《中国药典》2010版第二部附录XIXC《原料药于药物制剂的稳定性试验指导原则》,精密称取化合物A的苯甲酸盐25mg,裸露放入培养皿中,置于40℃的高温试验箱中,放置0天、5天、10天取样测定,结果见表1。
[0078]
表1 高温实验结果(40±2℃)
[0079]
[表0001]
检测指标0天5天10天
化合物A的苯甲酸盐含量(%)99.8599.7399.49

[0080]
通过上述结果可以看出:化合物A的苯甲酸盐在高温条件下比较稳定。
[0081]
同等条件下进行对比高温试验,结果发现,化合物A的苯甲酸盐相对于化合物A、化合物A的盐酸盐、硫酸盐及甲磺酸盐均具有更好的稳定性。
[0082]
(二)加速实验
[0083]
依据《中国药典》2010版第二部附录XIXC《原料药于药物制剂的稳定性试验指导原则》,精密称取化合物A的苯甲酸盐20mg,装入双层药用聚乙烯塑料袋中,热封,外加铝塑复合膜包装,热封。置加速试验箱中,于40℃,RH75±5%条件下放置0、1、2、3、6月后取样测定,结果见表2。
[0084]
表2 加速实验结果(40℃,RH75±5%)
[0085]
[表0002]
检测指标0月1月2月3月6月
化合物A的苯甲酸盐含量(%)100.05100.5099.7299.9199.39

[0086]
通过上述结果可以看出:化合物A的苯甲酸盐在40℃,RH75±5%条件下加速试验6个月,其指标与0月基本一致,说明本品在加速40℃下比较稳定。
[0087]
同等条件下进行对比加速试验,结果发现,化合物A的苯甲酸盐相对于化合物A、化合物A的盐酸盐、硫酸盐及甲磺酸盐均具有更好的稳定性。
[0088]
实施例11 生物利用度研究
[0089]
选取健康Beagle犬6只,雌雄各半,体重9.5-11kg,禁食12h后将称量好的(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐按5mg/kg犬体重,并用50mL水灌服,给药前空白血,于给药后0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12及24h经小隐静脉取血0.5ml,置加有肝素的试管中,将血样以4000r/min离心5min,分取血浆,-75±10℃保存供测试。将血药浓度-时间数据以3P87程序经计算机拟合,AUC值为梯形面积法计算所得。
[0090]
结果显示,Beagle犬口服给予(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐后吸收迅速,达峰时间Tmax在1-1.5h,平均口服生物利用度在80%以上。
[0091]
相同剂量和实验方法下,化合物A的苯甲酸盐以化合物A计的生物暴露量为阿格列汀的1.5-2倍,表明化合物A的苯甲酸盐有更高的体内贮留的量。
[0092]
实施例12 药物组合物的制备
[0093]
化合物A苯甲酸盐 6.78g
[0094]
糊精 84.00g
[0095]
按常规方法,将上述物质混合均匀后,分1000等份分别装入普通明胶 胶囊,得到1000颗胶囊。
[0096]
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。

权利要求书

[权利要求 1]
3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐,其结构式如下式II所示:

[权利要求 2]
权利要求1的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐,其特征在于,其熔点为95℃-115℃。
[权利要求 3]
一种制备权利要求1-2中任一项的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐的方法,其特征在于,该制备方法包含以下步骤:将3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物进行精制,以有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶液作为溶剂,分别溶解苯甲酸和和精制后的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物,内温保持在10℃-35℃下向3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物溶液中滴加等摩尔的苯甲酸溶液,将所得反应液洗涤过滤,浓缩干燥,即得3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐。
[权利要求 4]
权利要求3的制备方法,其特征在于,其中所述的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃或其两种任意比例的混合物。
[权利要求 5]
权利要求3的制备方法,其特征在于,其中所述的内温为15℃-25℃。
[权利要求 6]
权利要求4的制备方法,其特征在于,其中所述的内温为15℃-25℃。
[权利要求 7]
一种药物组合物,包含权利要求1-2中任一项的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物苯甲酸盐和一种以上可药用辅料。

附图

[ 图 0001]  

[ 图 0002]