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1. (WO2015035146) DDX43 AS A BIOMARKER OF RESISTANCE TO MEK1/2 INHIBITORS
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.:    WO/2015/035146    International Application No.:    PCT/US2014/054263
Publication Date: 12.03.2015 International Filing Date: 05.09.2014
IPC:
C12Q 1/68 (2006.01), G01N 33/53 (2006.01)
Applicants: MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER [US/US]; 1275 York Avenue New York, NY 10065 (US)
Inventors: AMBROSINI, Grazia; (US).
KHANIN, Raya; (US).
CARVAJAL, Richard; (US).
SCHWARTAZ, Gary, K.; (US)
Agent: KOLE, Lisa B.; (US)
Priority Data:
61/874,218 05.09.2013 US
Title (EN) DDX43 AS A BIOMARKER OF RESISTANCE TO MEK1/2 INHIBITORS
(FR) DDX43 UTILISABLE EN TANT QUE BIOMARQUEUR DE LA RÉSISTANCE AUX INHIBITEURS DE MEK1/2
Abstract: front page image
(EN)The present invention relates to methods and compositions for determining the likelihood that a subject suffering from a cancer will benefit from treatment with a MEK inhibitor. It also relates to methods of treatment based on such determination. The invention is based, at least in part, on the discoveries that DDX43 mRNA and protein are expressed at high levels in biopsies from "non-responder" UM patients and that selumetinib-resistant cell lines showed high DDX43 expression which correlated with increased expression and activity of RAS. It was found that KRAS and HRAS but not NRAS, mediated expression of pERK and pAKT, bypassing oncogenic GNAQ. The invention is further based on the discovery that selumetinib-resistant cells became sensitive to AKT inhibition, suggesting alternative strategies for the treatment of cancer patients with acquired resistance to MEK inhibitors.
(FR)La présente invention concerne des procédés et des compositions permettant de déterminer la probabilité qu'un sujet souffrant d'un cancer tire profit d'un traitement par un inhibiteur de MEK. Elle concerne également des méthodes de traitement fondées sur ladite détermination. L'invention est fondée, au moins pour partie, sur les découvertes selon lesquelles l'ARNm et la protéine DDX43 s'expriment à des niveaux élevés dans des biopsies de patients souffrant d'un mélanome uvéal et «non répondeurs» et que les lignées cellulaires résistantes au sélumétinib montrent un niveau élevé d'expression de DDX43, qui est en corrélation avec une expression et une activité accrues des gènes RAS. On s'est aperçu que les gènes KRAS et HRAS, mais pas NRAS, interviennent dans l'expression de pERT et pAKT, en contournant l'oncogène GNAQ. L'invention est encore fondée sur la découverte que les cellules résistantes au sélumétinib sont devenues sensibles à l'inhibition d'AKT, ce qui suggère d'autres stratégies pour le traitement de patients cancéreux ayant développé une résistance contre les inhibiteurs de MEK.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Eurasian Patent Organization (AM, AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM)
European Patent Office (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)