WIPO logo
Mobile | Deutsch | Español | Français | 日本語 | 한국어 | Português | Русский | 中文 | العربية |
PATENTSCOPE

Search International and National Patent Collections
World Intellectual Property Organization
Search
 
Browse
 
Translate
 
Options
 
News
 
Login
 
Help
 
Machine translation
1. (WO2014204872) COMPOSITION AND METHOD FOR INHIBITION OF PKNG FROM MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.: WO/2014/204872 International Application No.: PCT/US2014/042592
Publication Date: 24.12.2014 International Filing Date: 16.06.2014
IPC:
A61K 31/20 (2006.01) ,A61K 35/74 (2015.01) ,A61P 29/00 (2006.01) ,A61P 35/00 (2006.01)
Applicants: COMPLEXA, INC.[US/US]; 2425 Sidney Street Pittsburgh, PA 15203, US
Inventors: BATTHYANY DIGHIERO, Carlos, Ignacio; UY
DURAN, Rosario; UY
Agent: CHOI, Eric, J.; US
Priority Data:
61/835,41614.06.2013US
Title (EN) COMPOSITION AND METHOD FOR INHIBITION OF PKNG FROM MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
(FR) COMPOSITION ET PROCÉDÉ D'INHIBITION DE LA PKNG DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
Abstract: front page image
(EN) PknG from Mycobacterium tuberculosis is a Ser/Thr protein kinase that regulates key metabolic processes within the bacterial cell as well as signaling pathways from the infected host cell. This multi-domain protein has a conserved canonical kinase domain with N- and C-terminal flanking regions of unclear functional roles. The N-terminus harbors a rubredoxin-like domain (Rbx), a bacterial protein module characterized by an iron ion coordinated by four cysteine residues. Disruption of Rbx-metal binding site by simultaneous mutations of all the key cysteine residues significantly impairs PknG activity. This encouraged us to evaluate the effect of a nitro- fatty acid (9- and 10-nitro-octadeca-9-cis-enoic acid; OA-NO2) on PknG activity. Fatty acid nitroalkenes are electrophilic species produced during inflammation and metabolism that react with nucleophilic residues of target proteins (i.e. Cys and His), modulating protein functions and subcellular distribution in a reversible-manner. In accordance with the present invention, administration of OA-NO2 inhibits kinase activity by covalently adducting PknG outside its catalytic domain. Mass spectrometry-based analysis established that cysteines located at Rbx are the specific targets of the nitroalkene. Cys-nitroalkylation is a Michael addition reaction typically reverted by thiols. However, the reversible OA-NO2 mediated nitroalkylation of the kinase results in an irreversible inhibition of PknG. Cys adduction by OA-NO2 induced iron release from the Rbx domain, revealing a new strategy for the specific inhibition of PknG. Altogether our results highlight the relevance of Rbx domain as an interesting new target for PknG inhibition. In addition, the reactivity of electrophilic fatty acids towards Rbx-Cys points to its potential as modulators of critical cell signaling activities and as model molecules for specific PknG inhibitors development.
(FR) La PknG provenant de Mycobacterium tuberculosis est une protéine kinase à Ser/Thr qui régule des processus métaboliques clés au sein de la cellule bactérienne ainsi que des voies de signalisation provenant de la cellule hôte infectée. Cette protéine multidomaine a un domaine de kinase canonique conservé doté de régions flanquantes N-terminales et C-terminales ayant un rôle fonctionnel incertain. L'extrémité N abrite un domaine analogue à la rubrédoxine (Rbx), un module de protéine bactérienne caractérisé par un ion fer lié par une liaison de coordination à quatre résidus de cystéine. La perturbation du site de liaison Rbx-métal par des mutations simultanées de tous les résidus de cystéine clés altère considérablement l'activité de la PknG. Ceci a encouragé l'évaluation de l'effet d'un acide gras nitré (les acides 9- et 10-nitrooctadéca-9-cis-énoïques; OA-NO2) sur l'activité de la PknG. Les nitroalcènes acides gras sont des espèces électrophiles produites pendant une inflammation et le métabolisme qui réagissent avec des résidus nucléophiles de protéines cibles (c'est-à-dire Cys et His), modulant les fonctions protéiques et la distribution sous-cellulaire d'une manière réversible. Conformément à la présente invention, l'administration d'OA-NO2 inhibe l'activité de la kinase par formation de produits d'addition covalents de la PknG à l'extérieur de son domaine catalytique. Une analyse basée sur la spectrométrie de masse a démontré que les cystéines situées au niveau de Rbx sont les cibles particulières du nitroalcène. La nitroalkylation de Cys est une réaction d'addition de Michael habituellement inversée par des thiols. Cependant, la nitroalkylation réversible de la kinase à médiation par OA-NO2 aboutit à une inhibition irréversible de la PknG. La formation de produit d'addition de Cys avec OA-NO2 provoque la libération de fer du domaine de Rbx, ce qui révèle une nouvelle stratégie d'inhibition spécifique de la PknG. Somme toute les résultats soulignent l'intérêt du domaine Rbx en tant que nouvelle cible intéressante pour l'inhibition de la PknG. De plus, la réactivité d'acides gras électrophiles vis-à-vis de Rbx-Cys attire l'attention sur leur potentiel comme modulateurs d'activités de signalisation cellulaire critique et comme molécules modèles pour le développement d'inhibiteurs spécifiques de la PknG.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW
African Regional Intellectual Property Organization (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Eurasian Patent Office (AM, AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM)
European Patent Office (EPO) (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG)
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)