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1. (WO2014200682) BIDENTATE-BINDING MODULATORS OF LRRK2 AND JNK KINASES
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.:    WO/2014/200682    International Application No.:    PCT/US2014/039190
Publication Date: 18.12.2014 International Filing Date: 22.05.2014
IPC:
A61K 31/416 (2006.01), C07D 405/12 (2006.01), C07D 319/16 (2006.01)
Applicants: THE SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE [US/US]; 10550 North Torrey Pines Road La Jolla, California 92037 (US)
Inventors: FENG, Yangbo; (US).
LOGRASSO, Philip; (US)
Agent: PERDOK, Monique M.; (US)
Priority Data:
61/827,104 24.05.2013 US
Title (EN) BIDENTATE-BINDING MODULATORS OF LRRK2 AND JNK KINASES
(FR) MODULATEURS DES LIAISONS BIDENTÉES DES KINASES LRRK2 ET JNK
Abstract: front page image
(EN)Both JNK and LRRK2 are associated with Parkinson's disease (PD), myocardial infarction (Ml), and other medical disorders. Here we report a reasonably selective and potent kinase inhibitors (e.g., compounds 6 and 10) that bound to both JNK and LRRK2 (a dual inhibitor). A bidentate-binding strategy that simultaneously utilized the ATP hinge binding and a unique protein surface site outside of the ATP pocket was applied to the design and identification of this kind of inhibitor. Compound 6 was a potent JNK3 and modest LRRK2 dual inhibitor with an enzyme IC50 value of 12 nM and 99 nM (LRRK2-G2019S), respectively. 6 also exhibited good cell potency, inhibited LRRK2:G2019S induced mitochondrial dysfunction in SHSY5Y cells, and was demonstrated to be reasonably selective against a panel of 116 kinases from representative kinase families.
(FR)Les kinases JNK et LRRK2 sont toutes deux associées à la maladie de Parkinson (PD), à l'infarctus du myocarde (MI), et autres troubles médicaux. Nous décrivons aujourd'hui des inhibiteurs de kinases raisonnablement sélectifs et puissants (par ex., composés 6 et 10) qui se sont liés à la fois à JNK et LRRK2 (double inhibiteur). Une stratégie de liaison bidentée qui utilisait simultanément la liaison à la charnière ATP et un site de surface de protéine unique à l'extérieur de la poche ATP a été appliquée à la conception et à l'identification de ce type d'inhibiteur. Le composé 6 était un double inhibiteur puissant de JNK3 et modeste de LRRK2 ayant une valeur CI50 pour les enzymes de 12 nM et de 99 nM (LRRK2-G2019S), respectivement. Le composé 6 a également fait preuve d'une bonne puissance cellulaire, a inhibé la dysfonction mitochondriale induite par LRRK2:G2019S dans des cellules SHSY5Y, et s'est avéré raisonnablement sélectif vis-à-vis d'un panel de 116 kinases provenant de familles de kinases représentatives.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
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African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)