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1. (WO2013159227) BITTER TASTE RECEPTOR CONSTITUTIVELY ACTIVE MUTANTS
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.: WO/2013/159227 International Application No.: PCT/CA2013/050313
Publication Date: 31.10.2013 International Filing Date: 23.04.2013
IPC:
C07K 14/705 (2006.01) ,C12N 15/00 (2006.01) ,C12N 15/12 (2006.01) ,C12N 5/10 (2006.01) ,C12Q 1/00 (2006.01) ,G01N 33/567 (2006.01)
Applicants: UNIVERSITY OF MANITOBA[CA/CA]; 631 Drake Centre Winnipeg, Manitoba R3T 5V4, CA
Inventors: CHELIKANI, Prashen; CA
PYDI, Sai; CA
BHULLAR, Rajinder P:.; CA
Agent: ADE & COMPANY INC.; 2157 Henderson Highway Winnipeg, Manitoba R2G 1P9, CA
Priority Data:
61/638,18925.04.2012US
Title (EN) BITTER TASTE RECEPTOR CONSTITUTIVELY ACTIVE MUTANTS
(FR) MUTANTS CONSTITUTIVEMENT ACTIFS DES RÉCEPTEURS DU GOÛT AMER
Abstract: front page image
(EN) The human bitter taste receptors (T2Rs) belong to the G-protein coupled receptor (GPCR) superfamily. T2Rs share little homology with the large subfamily of Class A GPCRs, and their mechanisms of activation are pooriy understood. Guided by biochemical and molecular approaches, we identified two conserved amino acids Gly281.46 and Ser2857.47 present on transmembrane (TM) helices, TM1 and TM7, which might play important roles in T2R activation. We mutated Gly281.46 and Ser285747 in T2R4 to G28A, G28L, S285A, S285T and S285P, and carried out pharmacological characterization of the mutants. S285A mutant displayed agonist- independent activity (~ 3 fold over basal wild type T2R4 or S285T or S285P). Ser2857.47 stabilizes the inactive state of T2R4 by a network of hydrogen-bonds connecting important residues on TM1-TM2-TM7. Thus far, S285A is the first constitutively active T2R mutant reported, and gives novel insights into T2R activation.
(FR) Les récepteurs humains du goût amer (T2R) appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Les T2R partagent peu d'homologie avec la grande sous-famille de GPCR de Classe A, et leurs mécanismes d'activation ne sont guère compris. Guidés par des approches biochimiques et moléculaires, nous avons identifié deux acides aminés conservés Gly281.46 et Ser2857.47 présents sur les hélices transmembranaires (TM), TM1 et TM7, qui pourraient jouer des rôles importants dans l'activation des T2R. Nous avons muté Gly281.46 et Ser2857.47 dans T2R4 en G28A, G28L, S285A, S285T et S285P, et effectué une caractérisation pharmacologique des mutants. Le mutant S285A a présenté une activité agoniste-indépendante (~ 3 fois plus élevée que T2R4 de type sauvage basal ou S285T ou S285P). Ser2857.47 stabilise l'état inactif de T2R4 par un réseau de liaisons hydrogène reliant des restes importants sur TM1-TM2-TM7. A ce jour, S285A est le premier mutant de T2R constitutivement actif rapporté, et donne de nouvelles compréhensions dans l'activation de T2R.
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Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)