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1. (WO2013149250) METHODS OF TREATMENT, DIAGNOSIS AND MONITORING FOR METHAMPHETAMINE TOXICITY WHICH TARGET CERAMIDE METABOLIC PATHWAYS AND CELLULAR SENESCENCE
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.: WO/2013/149250 International Application No.: PCT/US2013/034834
Publication Date: 03.10.2013 International Filing Date: 01.04.2013
IPC:
A61K 31/138 (2006.01)
A HUMAN NECESSITIES
61
MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
K
PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
31
Medicinal preparations containing organic active ingredients
13
Amines, e.g. amantadine
135
having aromatic rings, e.g. methadone
138
Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
Applicants: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA[US/US]; 1111 Franklin Street 5th Floor Oakland, California 94607-5200, US
FONDAZIONE ISTITUTO ITALIANO DI TECNOLOGIA[IT/IT]; via Morego n.30 I-16163 Genova, IT
Inventors: PIOMELLI, Daniele; US
ASTARITA, Giuseppe; US
AVANESIAN, Agnesa; US
CAVALLI, Andrea; IT
Agent: MYCROFT, Frank, J.; Kilpatrick Townsend & Stockton LLP Eighth Floor, Two Embarcadero Center San Francisco, California 94111, US
Priority Data:
61/618,36130.03.2012US
61/806,33528.03.2013US
Title (EN) METHODS OF TREATMENT, DIAGNOSIS AND MONITORING FOR METHAMPHETAMINE TOXICITY WHICH TARGET CERAMIDE METABOLIC PATHWAYS AND CELLULAR SENESCENCE
(FR) PROCÉDÉS DE TRAITEMENT, DE DIAGNOSTIC ET DE SURVEILLANCE DE LA TOXICITÉ DE LA MÉTHAMPHÉTAMINE QUI CIBLENT DES VOIES MÉTABOLIQUES DES CÉRAMIDES ET LA SÉNESCENCE CELLULAIRE
Abstract:
(EN) Methamphetamine is a highly addictive psychostimulant that causes profound damage to the brain and other body organs. Post mortem studies of human tissues have linked the use of this drug to diseases associated with aging, such as coronary atherosclerosis, but the molecular mechanism underlying these findings remains unknown. We report now that methamphetamine accelerates cellular senescence in vitro and activates transcription of genes involved in cell-cycle control and inflammation in vivo by stimulating production of the sphingolipid messenger ceramide. This pathogenic cascade is triggered by reactive oxygen species, generated through methamphetamine metabolism via cytochrome Pas0-2D6, which recruit nuclear factor (NF)-KB to induce expression of enzymes in the de novo pathway of ceramide biosynthesis. Inhibitors of ceramide formation prevent methamphetamine-induced senescence and attenuate systemic inflammation and health deterioration in rats self- administering the drug. The results support therapeutic approaches to reduce the adverse consequences of methamphetamine abuse and improve effectiveness of treatments.
(FR) La méthamphétamine est un psychostimulant hautement addictif qui entraîne des lésions profondes du cerveau et d'autres organes corporels. Des études post-mortem de tissus humains ont relié l'utilisation de cette drogue à des maladies liées au vieillissement, telles que l'athérosclérose coronaire, mais le mécanisme moléculaire qui est à la base de ces résultats reste inconnu. Il est rapporté aujourd'hui que la méthamphétamine accélère la sénescence cellulaire in vitro et active la transcription de gènes impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire et l'inflammation in vivo par stimulation de la production du céramide messager sphingolipidique. Cette cascade pathogène est déclenchée par des espèces réactives de l'oxygène, générées par un métabolisme de méthamphétamine par l'intermédiaire du cytochrome P 450-2D6, qui recrutent le facteur nucléaire (NF)-KB pour induire une expression d'enzymes dans la voie de novo de biosynthèse de céramides. Des inhibiteurs de la formation de céramides empêchent la sénescence induite par la méthamphétamine et atténuent l'inflammation systémique et la détérioration de la santé chez des rats s'auto-administrant la drogue. Les résultats supportent des approches thérapeutiques pour réduire les conséquences néfastes d'abus de méthamphétamine et pour améliorer l'efficacité des traitements.
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Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)