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Pub. No.:    WO/2012/103218    International Application No.:    PCT/US2012/022549
Publication Date: 02.08.2012 International Filing Date: 25.01.2012
A01K 67/027 (2006.01), G01N 33/15 (2006.01), G01N 33/68 (2006.01)
Applicants: UNIVERSITY OF SOUTH FLORIDA [US/US]; 3802 Spectrum Blvd. Ste. 100 Tampa, Florida 33612 (US) (For All Designated States Except US).
TAN, Jun [US/US]; (US) (For US Only).
OBREGON, Demian Forest [US/US]; (US) (For US Only).
HOU, Huayan [CN/US]; (US) (For US Only)
Inventors: TAN, Jun; (US).
OBREGON, Demian Forest; (US).
HOU, Huayan; (US)
Agent: VARKONYI, Robert; 180 Pine Avenue North Oldsmar, Florida 34677 (US)
Priority Data:
61/436,040 25.01.2011 US
Abstract: front page image
(EN)Evidence indicates dysregulation of the immunoregulatory molecule CD45 occurs in Alzheimer's disease (AD). Transgenic mice overproducing amyloid-β peptide (Αβ) and deficient in CD45 (PSAPP/CD45 I) recapitulate AD neuropathology. Increased cerebral intracellular and extracellular soluble oligomeric and insoluble Αβ, decreased plasma soluble Αβ, increased microglial neurotoxic cytokines TNF-α and IL-1 β, and neuronal loss were found in PSAPP/CD45 I mice compared with CD45-sufficient PSAPP littermates. After CD45 ablation, in vitro and in vivo studies demonstrate a microglial phenotype whereby microglia phagocytose less Αβ but display proinflammatory properties. This microglial activation occurs with elevated Αβ oligomers and neural injury and loss as determined by decreased ratio of anti-apoptotic Bcl-xL to proapoptotic Bax, increased activated caspase-3, mitochondrial dysfunction, and loss of cortical neurons in PSAPP/CD45 I mice. These data show that deficiency in CD45 activity leads to brain accumulation of neurotoxic Αβ oligomers and validate CD45-mediated microglial clearance of oligomeric Αβ as a novel AD therapeutic target.
(FR)Des preuves indiquent qu'une dysrégulation de la molécule immunorégulatrice CD45 se produit dans la maladie d'Alzheimer. Des souris transgéniques surproduisant le peptide amyloïde-β (Αβ) et déficientes en CD45 (PSAPP/CD45 T) récapitulent la neuropathologie de la maladie d'Alzheimer. Un Αβ cérébral intracellulaire et extracellulaire soluble oligomère et insoluble accru, un Αβ plasmatique soluble réduit, des cytokines neurotoxiques microgliales TNF-a et I L-1 β accrues, et une perte neuronale ont été découverts chez des souris PSAPP/CD45T comparé à des animaux PSAPP de la même portée présentant un niveau de CD45 suffisant. Après ablation de CD45, des études in vitro et in vivo démontrent un phénotype microglial, les microglies phagocytant moins d'Αβ mais présentant des propriétés pro-inflammatoires. Cette activation microgliale se produit avec des oligomères d'Αβ élevés et une lésion et une perte neurales comme déterminé par un rapport réduit de Bcl-xL anti-apoptotique à Bax pro-apoptotique, une caspase-3 activée accrue, un dysfonctionnement mitochondrial, et une perte de neurones corticaux chez des souris PSAPP/CD45 T. Ces données montrent qu'une déficience d'activité de CD45 conduit à une accumulation d'oligomères Αβ neurotoxiques dans le cerveau et valident une clairance microgliale médiée par CD45 de l'Αβ oligomère en tant que nouvelle cible thérapeutique de la maladie d'Alzheimer.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
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African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)