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1. (WO2011134763) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF RALFINAMIDE METHANESULFONATE SALTS OR THEIR R-ENANTIOMERS
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.:    WO/2011/134763    International Application No.:    PCT/EP2011/055309
Publication Date: 03.11.2011 International Filing Date: 06.04.2011
IPC:
A61K 31/165 (2006.01), C07C 231/24 (2006.01), C07C 237/06 (2006.01), C07C 309/04 (2006.01)
Applicants: NEWRON PHARMACEUTICALS S.p.A. [IT/IT]; Via L. Ariosto, 21 I-20091 Bresso (MI) (IT) (For All Designated States Except US).
GIORDANO, Claudio [IT/IT]; (IT) (For US Only).
WALDVOGEL, Erwin [CH/CH]; (CH) (For US Only)
Inventors: GIORDANO, Claudio; (IT).
WALDVOGEL, Erwin; (CH)
Agent: SGARBI, Renato; Giambrocono & C. S.p.A. Via Rosolino Pilo, 19/B I-20129 Milano (IT)
Priority Data:
10161207.5 27.04.2010 EP
Title (EN) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF RALFINAMIDE METHANESULFONATE SALTS OR THEIR R-ENANTIOMERS
(FR) PROCÉDÉ POUR LA PRODUCTION DE SELS DE MÉTHANESULFONATE DE RALFINAMIDE OU DE LEURS ÉNANTIOMÈRES R
Abstract: front page image
(EN)The invention relates to a new process for the production and/or purification of the salt of the compound (S)-2-[4-(2-fluorobenzyloxy) benzylamino]propanamide, i.e. ralfinamide, or the respective R-enantiomer, with methanesulfonic acid in high yields and very high enantiomeric and chemical purity in the form of the crystalline anhydrous polymorph identified as form A, wherein said salt is substantially free from impurities having genotoxic effect, such as (C1-C5)alkanylmethanesulfonates, and residual solvents known as potential precursors thereof, such as (C1-C5)alkanols or esters thereof with lower alkanoic acids. The process foresees (i) production and/or crystallization of the salt, from water, acetone, an aliphatic ketone of 4-5 carbon atoms or mixtures thereof with water, or (ii) slurring the solid salt with (a) water, (b) a mixture of water with acetone or an aliphatic ketone of 4-5 carbon atoms, (c) acetone, an aliphatic ketone of 4-5 carbon atoms or a mixture thereof, or (iii) exposure of the solid salt to air stream having high degree of relative humidity, and, when the obtained product consists as a whole or in part of crystalline hemihydrate pseudopolymorph form H crystals, converting said product into anhydrous form A crystals by submitting it to water removal. The crystalline hemihydrate pseudopolymorph form H of ralfinamide methanesulfonate, or its R-enantiomer, is a useful intermediate for obtaining the crystalline anhydrous polymorph A free from the above impurities having genotoxic effect and/or residual solvents known as precursors thereof, and exhibits a physicochemical profile conferring significant advantages in the design and development of solid dosage forms, in particular, of modified release formulations.
(FR)L'invention porte sur un nouveau procédé pour la production et/ou la purification du sel du composé (S)-2-[4-(2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamide, c'est-à-dire du ralfinamide, ou de l'énantiomère R respectif, avec de l'acide méthanesulfonique avec des rendements de production élevés et une pureté énantiomérique et chimique très élevée sous la forme du polymorphe cristallin anhydre appelé forme A, ledit sel étant pratiquement exempt d'impuretés ayant un effet génotoxique, telles que des (alkyl en C1-C5)méthanesulfonates, et de solvants résiduels dont on sait qu'ils sont des précurseurs potentiels de celles-ci, tels que des alcanols en C1-C5 ou des esters de ceux-ci avec des acides alcanoïques inférieurs. Le procédé prévoit (i) la production et/ou la cristallisation du sel, dans de l'eau, de l'acétone, une cétone aliphatique de 4-5 atomes de carbone ou des mélanges de celle-ci avec de l'eau ou (ii) la mise en suspension épaisse du sel solide avec (a) de l'eau, (b) un mélange d'eau et d'acétone ou d'une cétone aliphatique de 4-5 atomes de carbone, (c) de l'acétone, une cétone aliphatique de 4-5 atomes de carbone ou un mélange de celles-ci ou (iii) l'exposition du sel solide à un courant d'air ayant un degré élevé d'humidité relative et, lorsque le produit obtenu est constitué en totalité ou en partie de cristaux de forme H pseudopolymorphe semi-hydratée cristalline, la conversion dudit produit en cristaux de forme A anhydre par le fait de soumettre celui-ci à une élimination d'eau. La forme H pseudopolymorphe semi-hydratée cristalline du méthanesulfonate de ralfinamide, ou son énantiomère R, est un intermédiaire utile pour l'obtention du polymorphe A anhydre cristallin exempt des impuretés ci-dessus ayant un effet génotoxique et/ou de solvants résiduels dont en sait qu'ils sont des précurseurs de celles-ci, et présente un profil physicochimique conférant des avantages importants pour la conception et le développement de formes pharmaceutiques solides, en particulier de formulations à libération modifiée.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PE, PG, PH, PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Eurasian Patent Organization (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM)
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African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)