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1. (WO2010095663) FUSED HETEROCYCLIC RING COMPOUND
Document

明 細 書

発明の名称 縮合複素環化合物

技術分野

0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029  

先行技術文献

特許文献

0030  

非特許文献

0031  

発明の概要

発明が解決しようとする課題

0032  

課題を解決するための手段

0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040  

発明の効果

0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261   0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289   0290   0291   0292   0293   0294   0295   0296   0297   0298   0299   0300   0301   0302   0303   0304   0305   0306   0307   0308   0309   0310   0311   0312   0313   0314   0315   0316   0317   0318   0319   0320   0321   0322   0323   0324   0325   0326   0327   0328   0329   0330   0331   0332   0333   0334   0335   0336   0337   0338   0339   0340   0341   0342   0343   0344   0345   0346   0347   0348  

実施例

0349   0350   0351   0352   0353   0354   0355   0356   0357   0358   0359   0360   0361   0362   0363   0364   0365   0366   0367   0368   0369   0370   0371   0372   0373   0374   0375   0376   0377   0378   0379   0380   0381   0382   0383   0384   0385   0386   0387   0388   0389   0390   0391   0392   0393   0394   0395   0396   0397   0398   0399   0400   0401   0402   0403   0404   0405   0406   0407   0408   0409   0410   0411   0412   0413   0414   0415   0416   0417   0418   0419   0420   0421   0422   0423   0424   0425   0426   0427   0428   0429   0430   0431   0432   0433   0434   0435   0436   0437   0438   0439   0440   0441   0442   0443   0444   0445   0446   0447   0448   0449   0450   0451   0452   0453   0454   0455   0456   0457   0458   0459   0460   0461   0462   0463   0464   0465   0466   0467   0468   0469   0470   0471   0472   0473   0474   0475   0476   0477   0478   0479   0480   0481   0482   0483   0484   0485   0486   0487   0488   0489   0490   0491   0492   0493   0494   0495   0496   0497   0498   0499   0500   0501   0502   0503   0504   0505   0506   0507   0508   0509   0510   0511   0512   0513   0514   0515   0516   0517   0518   0519   0520   0521   0522   0523   0524   0525   0526   0527   0528   0529   0530   0531   0532   0533   0534   0535   0536   0537   0538   0539   0540   0541   0542   0543   0544   0545   0546   0547   0548   0549   0550   0551   0552   0553   0554   0555   0556   0557   0558   0559   0560   0561   0562   0563   0564   0565   0566   0567   0568   0569   0570   0571   0572   0573   0574   0575   0576   0577   0578   0579   0580   0581   0582   0583   0584   0585   0586   0587   0588   0589   0590   0591   0592   0593   0594   0595   0596   0597   0598   0599   0600   0601   0602   0603   0604   0605   0606   0607   0608   0609   0610   0611   0612   0613   0614   0615   0616   0617   0618   0619   0620   0621   0622  

産業上の利用可能性

0623   0624  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24   25  

明 細 書

発明の名称 : 縮合複素環化合物

技術分野

[0001]
 本発明は、GPR119アゴニスト作用を有し、糖尿病、肥満症等の予防・治療に有用な縮合複素環化合物に関する。
[0002]
[発明の背景]
 糖尿病は糖代謝異常の結果生じる血糖高値を特徴とする代謝性疾患の一つである。この疾患は、インスリン依存性糖尿病もしくはIDDMとも呼ばれる1型糖尿病と、インスリン非依存性糖尿病またはNIDDMとも呼ばれる2型糖尿病とに大きく分類される。糖尿病は微小血管性の合併症(例:糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症)の原因となるばかりでなく、大血管障害(例:動脈硬化症、心血管疾患、心筋梗塞)のリスク要因でもある。
[0003]
 GPR119は、膵臓β細胞に強く発現するG蛋白質共役型受容体であり、近年、血中の糖濃度に依存してインスリン分泌を促す血糖センサーとして機能していることが報告された(非特許文献1参照)。そのため、GPR119は新たな糖尿病治療の標的分子として注目されている。
[0004]
 また、GPR119はヒトおよびマウスの腸管にも発現しており、GPR119作動薬がマウスにおいてGLP-1及びGIP分泌を促進すること、(非特許文献2参照)、GPR119作動薬がマウスにおいてPYYやグルカゴン分泌を促進することも報告されている(非特許文献3参照)。
[0005]
 従って、GPR119アゴニスト作用を有する化合物は、糖尿病、肥満症等の予防および治療に有用である。
[0006]
 一方、以下の化合物が報告されている。
[0007]
(1)式:
[0008]
[化1]


[0009]
[式中、A、BおよびDはそれぞれ独立してCR 4bまたはN(A、BおよびDの少なくとも一つがN)を、EはCR 、CR 、O、NまたはNHを、GはCHまたはNを、JはCR 、CR 、CO、CSまたはNを、YはNR 、OまたはSを、n およびn はそれぞれ独立して0-2の整数を、n は0-3の整数を、R は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを、R は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-COR 、-COOR 等を、R は水素原子、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル等を示す。]
で表される化合物(特許文献1参照)。
[0010]
(2)式:
[0011]
[化2]


[0012]
[式中、環Aはアリールまたはヘテロアリールを、mは1-3の整数を、R はアシル、アシルスルホンアミド、C 1-6アルキルスルホニル等を、LおよびJはそれぞれ独立してCHまたはNを、nは0-4の整数を、R はC 1-6アルキルを、qは0-2の整数を、R はC 1-6アルキル、アミノ等を、pは0-2の整数を、R はC 1-6アルキル、C 1-6アルコキシ等を、XはNR 、O、S、S(O)またはS(O) を、R は水素原子またはC 1-6アルキルを、R は-Y -R を、YはC(O)、C(O)O、C(S)、C(S)S、C(S)OまたはC(O)Sを、tは0-1の整数を、R は水素原子、置換されていてもよいアシルアルキレン、C 1-6アルキル等を示す。]
で表される化合物(特許文献2参照)。
[0013]
(3)式:
[0014]
[化3]


[0015]
[式中、AおよびBはそれぞれ独立して置換されていてもよいC 1-3アルキレンを、DはO、S、S(O)、S(O) 、CR またはNR を、EはN、CまたはCR を、V は結合手、置換されていてもよいC 1-3アルキレン等を、V は結合手、置換されていてもよいC 3-6シクロアルキレンまたは置換されていてもよいC 1-3アルキレンを、WはNR 、O、S、S(O)またはS(O) 、あるいは存在せず、QはNR 、O、S、S(O)またはS(O) を、XはNまたはCR を、YはNまたはCR を、Ar は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを、R はアリール、ヘテロアリール、カルボキシ、-G-R 22(Gは-C(O)-、-COO-等を示す)等を示す。]
で表される化合物(特許文献3参照)。
[0016]
(4)式:
[0017]
[化4]


[0018]
[式中、X はNまたはCR を、X およびX はそれぞれ独立してNまたはCR を、X およびX はそれぞれ独立してNまたはCR を、
[0019]
[化5]


[0020]
は置換されていてもよい5ないし7員環を、R は置換されていてもよいC 1-6アルキル、置換されていてもよい5ないし7員単環または置換されていてもよい6ないし11員二環を、R 、R およびR はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C 1-4ハロアルキル等を、R は水素原子、C 1-6アルキル、C 1-4ハロアルキル等を示す]
で表される化合物(特許文献4参照)。
[0021]
(5)式:
[0022]
[化6]


[0023]
[式中、環Aはピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾールを、環Bはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを、環Mはアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを、Eは結合手または置換されていてもよいC 1-4アルキレンを、Zは水素原子、-COR 、-CO 、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール等を、R およびR はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C 1-6アルキル等を、R は水素原子、C 1-6アルキル等を、R は水素原子、C 1-6アルコキシ、オキソ等を、R は水素原子、置換されていてもよいC 1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール等を示す]
で表される化合物(特許文献5参照)。
[0024]
(6)式:
[0025]
[化7]


[0026]
[式中、R は-OR 、-NHR またはSO CH でモノ置換されたインドリン-1-イルを、R はハロゲン、低級アルキル、アルコキシ等で置換されていてもよいアリール、ハロゲン、SO CH 、低級アルキル等で置換されていてもよい単環のヘテロアリール等を、R は低級アルキルで置換されたオキサジアゾールで置換されたシクロヘキサンまたは窒素がR で置換されたピペリジンを、R はシアノ、アルコキシ等で置換されていてもよいベンジル、-C(O)-O-低級アルキル等を、R は水素、NH 、アルコキシ、ハロゲンまたは低級アルキルを、R は水素または低級アルキルを示す]
で表される化合物(特許文献6参照)。
[0027]
(7)式:
[0028]
[化8]


[式中、
 pは、1または2であり、
 R は、置換基群αより選択される置換基を1~3個有していてもよいC1~C6アルキル基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいC3~C7シクロアルキル基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいC2~C6アルキニル基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいC2~C6アルケニル基、アミノ基またはモノもしくはジ(C1~C6アルキル) アミノ基であり、
 置換基群αは、ハロゲン原子、ヒロドキシル基、C1~C6アルコキシ基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいC3~C7シクロアルキル基、アミノ基、モノもしくはジ(C1~C6アルキル) アミノ基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいアリール基および置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいヘテロアリール基からなる群であり、
 置換基群βは、ハロゲン原子、ヒロドキシル基、C1~C6アルキル基およびC1~C6アルコキシ基からなる群であり、
 mは、0ないし3の整数であり、
 R は、同一または異なって、ハロゲン原子、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基またはC1~C6アルコキシ1~C6アルキル基であり、
 nは、0ないし4の整数であり、
 R は、同一または異なって、ハロゲン原子、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基またはC1~C6アルコキシ1~C6アルキル基であり、
 R およびR は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基またはC1~C6アルコキシ1~C6アルキル基であり、
 R は、-C(O)OR 6a、-C(O)-R 6bまたは-S(O) -R 6cであり、
 R 6aは、置換基群αより選択される置換基を1~3個有していてもよいC1~C6アルキル基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいC3~C7シクロアルキル基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいC2~C6アルキニル基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいC2~C6アルケニル基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいアリール基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいヘテロアリール基であり、
 R 6bは、置換基群αより選択される置換基を1~3個有していてもよいC1~C6アルキル基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいC3~C7シクロアルキル基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいC2~C6アルキニル基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいC2~C6アルケニル基、アミノ基、モノもしくはジ(C1~C6アルキル) アミノ基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいアリール基、置換基群βより選択される置換基を1~3個有していてもよいヘテロアリール基であり、
 R 6cは、C1~C6アルキル基であり、
 R は、水素原子、ハロゲン原子またはC1~C6アルキル基である]
で表される化合物(特許文献7参照)。
[0029]
 しかしながら、いずれの文献においても、本発明の縮合複素環化合物についての報告はない。

先行技術文献

特許文献

[0030]
特許文献1 : WO2008/137436号
特許文献2 : WO2008/008895号
特許文献3 : WO2005/007647号
特許文献4 : WO2006/069258号
特許文献5 : WO2006/038001号
特許文献6 : WO2009/141238号
特許文献7 : WO2009/051119号

非特許文献

[0031]
非特許文献1 : Endocrinology,148(6),2601-2609,2007
非特許文献2 : Endocrinology,149(5),2038-47,2008
非特許文献3 : Keystone Symposium 2008,Islet and Beta Cell Biology,Poster Abstract,102,P.58

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0032]
 GPR119アゴニスト作用を有し、糖尿病、肥満症等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。

課題を解決するための手段

[0033]
 本発明者らは、式:
[0034]
[化9]


[0035]
[式中、
環Pは、さらに置換された6員芳香環を;
環Qは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を;
は、CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す)、NR 4c(R 4cは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、O、S、SO、またはSO を;
は、置換されていてもよいC 1-5アルキレン基を;
は、結合手、または置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を;
およびL は、独立して、置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を;
は、
(1)水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとは隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員環を形成してもよく、または、
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとは隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員の含窒素複素環を形成してもよく;
は、水素原子、シアノ基、または置換されていてもよい炭化水素基を;
は、アシル基、または置換されていてもよい5または6員芳香環基を示す。]
で表される化合物(但し、4-[4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを除く)もしくはその塩[以下、化合物(I)と称する場合がある]またはそのプロドラッグが、優れたGPR119アゴニスト作用を有し、糖尿病、肥満症等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
[0036]
 即ち、本発明は、
[1]式:
[0037]
[化10]


[0038]
[式中、
環Pは、さらに置換された6員芳香環を;
環Qは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を;
は、CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す)、NR 4c(R 4cは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、O、S、SO、またはSO を;
は、置換されていてもよいC 1-5アルキレン基を;
は、結合手、または置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を;
およびL は、独立して、置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を;
は、
(1)水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとは隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員環を形成してもよく、または、
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとは隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員の含窒素複素環を形成してもよく;
は、水素原子、シアノ基、または置換されていてもよい炭化水素基を;および
3aは、式:-CO-SR A1(式中、R A1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す)で表される基または置換されていてもよい5または6員芳香環基を示す。]
で表される化合物またはその塩;
[2]R 3aが、置換されていてもよい5または6員芳香環基である、上記[1]記載の化合物;
[3]環Pが、
(1)ハロゲン原子、
(2)C 1-6アルキルスルホニル基、
(3)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(4)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基、および
(6)5または6員非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたベンゼン環である、上記[1]または[2]記載の化合物;
[4]環Qが、ピリミジン環である、上記[1]ないし[3]いずれかに記載の化合物;
[5]A が、NR 4c(R 4cが、水素原子、または1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基を示す)またはOである、上記[1]ないし[4]いずれかに記載の化合物;
[6]L が、エチレン基である、上記[1]ないし[5]いずれかに記載の化合物;
[7]L およびL が、独立して、エチレン基である、上記[1]ないし[6]いずれかに記載の化合物;
[8]R 3aが、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基、または
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)C 1-6アルキル基、
(iii)C 1-6アルコキシ基、および
(iv)C 3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環基である、上記[1]ないし[7]いずれかに記載の化合物;
[9]環Pが、
(1)ハロゲン原子、
(2)C 1-6アルキルスルホニル基、
(3)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(4)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基、および
(6)5または6員非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたベンゼン環であり;
環Qが、ピリミジン環であり;
が、NR 4c(R 4cが、水素原子、または1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基を示す)またはOであり;
が、エチレン基であり;
が、結合手であり;
およびL が、独立して、エチレン基であり;
が、水素原子であり;
が、水素原子であり;および
3aが、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基、または
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)C 1-6アルキル基、
(iii)C 1-6アルコキシ基、および
(iv)C 3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環基である、上記[1]ないし[8]いずれかに記載の化合物;
[10]1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールまたはその塩;
[11]S-(1-メチルエチル) 4-[(6-{5-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボチオアートまたはその塩;
[12]1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールまたはその塩;
[13]化合物(I)またはそのプロドラッグを含有してなる、GPR119作動薬;
[13A]化合物(I)またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるGPR119の活性化方法;
[13B]GPR119作動薬を製造するための、化合物(I)またはそのプロドラッグの使用;
[14]R が、式:-CO-SR A1(式中、R A1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す)で表される基または置換されていてもよい5または6員芳香環基である、上記[13]記載のGPR119作動薬;
[15]R が、置換されていてもよい5または6員芳香環基である、上記[13]記載のGPR119作動薬;
[16]上記[1]記載の化合物のプロドラッグ;
[17]上記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを含む、医薬;
[18]インスリン分泌促進剤である、上記[17]記載の医薬;
[19]グルカゴン様ペプチド-1分泌促進剤である、上記[17]記載の医薬;
[20]糖尿病の予防または治療剤である、上記[17]記載の医薬;
[21]肥満症の予防または治療剤である、上記[17]記載の医薬;
[22]上記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法;
[23]上記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法;
[24]糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用;
[25]肥満症の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用;
[26]式:
[0039]
[化11]


[0040]
[式中、
環P は、さらに置換されていてもよい6員芳香環を;
環Qは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を;
は、CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す)、NR 4c(R 4cは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、O、S、SO、またはSO を;
は、置換されていてもよいC 1-5アルキレン基を;
は、結合手、または置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を;
およびL は、独立して、置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を;
は、
(1)水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとは隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員環を形成してもよく、または、
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとは隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員の含窒素複素環を形成してもよく;
は、水素原子、シアノ基、または置換されていてもよい炭化水素基を;
は、アシル基、または置換されていてもよい5または6員芳香環基を;
は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を;および
は、水素原子、またはC 1-6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩;
等に関する。

発明の効果

[0041]
 化合物(I)は、GPR119アゴニスト作用を有し、糖尿病、肥満症等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
[0042]
[発明の詳細な説明]
 以下、式(I)、式(Ia)および式(Ib)中の各記号の定義について詳述する。
 本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
 本明細書中の「C 1-6アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等を意味する。
[0043]
 本明細書中の「C 1-6アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等を意味する。
 本明細書中の「C 1-6アルコキシ-カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等を意味する。
 本明細書中の「C 1-6アルキル-カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
[0044]
 環Pは、さらに置換された6員芳香環を示す。
[0045]
 環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」としては、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等であり、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン等であり、特に好ましくは、ベンゼンである。
[0046]
 環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」は、L およびNに加えて、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有する。
[0047]
 このような置換基としては、例えば、
(1)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(7)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、
   (d)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルキル基およびC 1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   (f)複素環基(例、テトラヒドロフリル)、および
   (g)C 3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 2-6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C 7-13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C 6-14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C 1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
   (b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(21)メルカプト基;
(22)(a)ハロゲン原子、および
   (b)C 1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C 7-13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)C 6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)シアノ基;
(26)ニトロ基;
(27)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(28)C 1-3アルキレンジオキシ基;
(29)C 1-3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);
(30)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(31)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (b)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);
(32)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
(33)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 2-6アルケニル基(例、エテニル、1-プロペニル);
(34)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 7-13アラルキル基(例、ベンジル);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0048]
 環Pは、好ましくは、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(7)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)カルボキシ基;
(9)ヒドロキシ基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(11)メルカプト基;
(12)シアノ基;
(13)ニトロ基;
(14)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(15)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (b)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);
(16)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
等から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環等である。
[0049]
 環Pは、より好ましくは、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(4)(a) ハロゲン原子、
   (b) C 1-6アルコキシ基、
   (c) C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d) 複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(5)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(6)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(7)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(8)カルボキシ基;
(9)シアノ基;
(10)ニトロ基;
(11)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
等から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環等である。
[0050]
 環Pは、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子、
(2)C 1-6アルキルスルホニル基、
(3)(i)ヒドロキシ基、および
  (ii)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(4)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基、
(6)5または6員非芳香族複素環カルボニル基
等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたベンゼン環である。
[0051]
 環P は、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示す。
[0052]
 環P で示される「置換されていてもよい6員芳香環」における「6員芳香環」としては、環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」と同様のものが挙げられる。好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等であり、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン等であり、特に好ましくは、ベンゼンである。
[0053]
 環P で示される「置換されていてもよい6員芳香環」における「6員芳香環」は、L 、Nおよび-N(R )-CO-R に加えて、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0054]
 環P は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
等から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環等(好ましくは、ベンゼン環)である。
[0055]
 環P は、より好ましくは、L 、Nおよび-N(R )-CO-R に加えて、さらなる置換基を有していないベンゼン環である。
[0056]
 環Qは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示す。
[0057]
 環Qで示される「置換されていてもよい6員芳香環」における「6員芳香環」としては、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン等であり、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン等であり、特に好ましくは、ピリミジンである。
[0058]
 環Qで示される「置換されていてもよい6員芳香環」における「6員芳香環」は、R 、A およびNに加えて、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0059]
 環Qは、好ましくは、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(7)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)カルボキシ基;
(9)ヒドロキシ基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(11)メルカプト基;
(12)シアノ基;
(13)ニトロ基;
(14)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(15)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (b)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);
(16)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
等から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環等である。
[0060]
 環Qは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
等から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環等である。
[0061]
 環Qは、さらに好ましくは、R 、A およびNに加えて、さらなる置換基を有していないピリミジン環である。
[0062]
 A は、CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す)、NR 4c(R 4cは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、O、S、SO、またはSO を示す。
[0063]
 R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、C 1-10アルキル基、C 2-10アルケニル基、C 2-10アルキニル基、C 3-10シクロアルキル基、C 3-10シクロアルケニル基、C 4-10シクロアルカジエニル基、C 6-14アリール基、C 7-13アラルキル基、C 8-13アリールアルケニル基等が挙げられる。
[0064]
 ここで、C 1-10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
[0065]
 C 2-10アルケニル基としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル等が挙げられる。
[0066]
 C 2-10アルキニル基としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニル等が挙げられる。
[0067]
 C 3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシル、アダマンチル等が挙げられる。
[0068]
 C 3-10シクロアルケニル基としては、例えば、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル等が挙げられる。
[0069]
 C 4-10シクロアルカジエニル基としては、例えば、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘキサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イル等が挙げられる。
[0070]
 上記のC 3-10シクロアルキル基、C 3-10シクロアルケニル基およびC 4-10シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
[0071]
 C 6-14アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
[0072]
 C 7-13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
 C 8-13アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
[0073]
 R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した、C 1-10アルキル基、C 2-10アルケニル基およびC 2-10アルキニル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
[0074]
 このような置換基としては、例えば、
(1)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(7)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、
   (d)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルキル基およびC 1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   (f)複素環基(例、テトラヒドロフリル)、および
   (g)C 3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 2-6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C 7-13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C 6-14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C 1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
   (b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(21)メルカプト基;
(22)(a)ハロゲン原子、および
   (b)C 1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C 7-13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)C 6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)シアノ基;
(26)ニトロ基;
(27)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子);
(28)C 1-3アルキレンジオキシ基;
(29)C 1-3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);
(30)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(31)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (b)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0075]
 また、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した、C 3-10シクロアルキル基、C 3-10シクロアルケニル基、C 4-10シクロアルカジエニル基、C 6-14アリール基、C 7-13アラルキル基およびC 8-13アリールアルケニル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0076]
 R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは、
(1)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)C 6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
(4)C 7-13アラルキル基(例、ベンジル);
等である。
[0077]
 R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
[0078]
 ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
[0079]
 芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル(例、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例、2-ピラジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、チアゾリル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4-チアジアゾール-2-イル)、トリアゾリル(例、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル)、トリアジニル(例、1,2,4-トリアジン-1-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、6-キノリル)、イソキノリル(例、3-イソキノリル)、キナゾリル(例、2-キナゾリル、4-キナゾリル)、キノキサリル(例、2-キノキサリル、6-キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2-ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7-ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2-ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール-1-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-5-イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)、インドリル(例、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル)、インダゾリル(例、1H-インダゾール-3-イル)、ピロロピラジニル(例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)、イミダゾピリジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)、チエノピリジニル(例、チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)、イミダゾピラジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)、ピラゾロチエニル(例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン-2-イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-3-イル)、ピリドピリジニル(例、ピリド[2,3-b]ピリジン-3-イル)、チエノピリジル(例、チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
[0080]
 非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
[0081]
 非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン-1-イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン-2-イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン-2-イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-3-イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン-2-イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン-2-イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-3-イル)、ジオキソリル(例、1,3-ジオキソール-4-イル)、ジオキソラニル(例、1,3-ジオキソラン-4-イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)、ピラニル(例、4-ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4-チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2-テトラヒドロチオピラニル、3-テトラヒドロチオピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン-1-イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン-1-イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)、クロメニル(例、4H-クロメン-2-イル、2H-クロメン-3-イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4-ジヒドロフタラジン-4-イル)等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
[0082]
 R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0083]
 R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
等である。
[0084]
 R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、C 1-10アルキル基、C 2-10アルケニル基、C 2-10アルキニル基、C 3-10シクロアルキル基、C 3-10シクロアルケニル基、C 6-14アリール基、C 7-13アラルキル基、C 8-13アリールアルケニル基、C 1-6アルキル-カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
 前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示した、C 1-10アルキル基、C 2-10アルケニル基、C 2-10アルキニル基、C 3-10シクロアルキル基、C 3-10シクロアルケニル基、C 6-14アリール基、C 7-13アラルキル基およびC 8-13アリールアルケニル基としては、それぞれR 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
 また、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示した複素環基としては、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。
 前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示した、C 1-10アルキル基、C 2-10アルケニル基、C 2-10アルキニル基およびC 1-6アルキル-カルボニル基は、それぞれ置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC 1-10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
 また、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示した、C 3-10シクロアルキル基、C 3-10シクロアルケニル基、C 6-14アリール基、C 7-13アラルキル基、C 8-13アリールアルケニル基および複素環基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0085]
 R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」は、好ましくは、
(1)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)C 6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)C 1-6アルキル基;および
(4)C 7-13アラルキル基(例、ベンジル);
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基等である。
[0086]
 R 4aおよびR 4bは、好ましくは、独立して、
(1)水素原子;
(2)C 1-6アルキル基;
(3)ヒドロキシ基;
(4)C 1-6アルコキシ基;
等である。
[0087]
 R 4aおよびR 4bは、より好ましくは、独立して、
(1)水素原子;
(2)C 1-6アルキル基;
等である。
[0088]
 R 4aおよびR 4bは、特に好ましくは、独立して、水素原子である。
[0089]
 R 4cは、好ましくは、
(1)水素原子;
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
(3)C 3-10シクロアルキル基;
等である。
[0090]
 R 4cは、より好ましくは、
(1)水素原子;
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
等である。
[0091]
 A は、好ましくは、
(1)CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、C 1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C 1-6アルコキシ基等を示す);
(2)NR 4c(R 4cは、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、C 3-10シクロアルキル基等を示す);
(3)O;
(4)S;
等である。
[0092]
 A は、より好ましくは、
(1)CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、C 1-6アルキル基等を示す);
(2)NR 4c(R 4cは、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基等を示す);
(3)O;
等である。
[0093]
 A は、さらに好ましくは、
(1)NR 4c(R 4cは、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基等を示す);
(2)O;
等である。
[0094]
 L は、置換されていてもよいC 1-5アルキレン基を示す。
 L で示される「置換されていてもよいC 1-5アルキレン基」における「C 1-5アルキレン基」としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等が挙げられる。好ましくは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等であり、より好ましくは、エチレン、トリメチレン等であり、特に好ましくは、エチレンである。
[0095]
 L で示される「置換されていてもよいC 1-5アルキレン基」における「C 1-5アルキレン基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0096]
 L は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)C 1-6アルコキシ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(7)シアノ基;
(8)ニトロ基;
等から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等である。
[0097]
 L は、より好ましくは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等である。
[0098]
 L は、さらに好ましくは、エチレン、トリメチレン等であり、特に好ましくは、エチレンである。
[0099]
 L は、結合手、または置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を示す。
 L で示される「置換されていてもよいC 1-3アルキレン基」における「C 1-3アルキレン基」としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。好ましくは、メチレン、エチレン等である。
[0100]
 L で示される「置換されていてもよいC 1-3アルキレン基」における「C 1-3アルキレン基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0101]
 L は、好ましくは、
(1)結合手;
(2)(a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基
等から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレン、エチレン;
等である。
[0102]
 L は、より好ましくは、結合手、メチレン、エチレン等であり、特に好ましくは、結合手である。
[0103]
 L およびL は、独立して、置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を示す。
 L またはL で示される「置換されていてもよいC 1-3アルキレン基」における「C 1-3アルキレン基」としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。
[0104]
 L またはL で示される「置換されていてもよいC 1-3アルキレン基」における「C 1-3アルキレン基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0105]
 L およびL は、好ましくは、独立して、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)C 1-6アルコキシ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基;
等から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレン、エチレン、トリメチレン等である。
[0106]
 L およびL は、より好ましくは、独立して、メチレン、エチレン、トリメチレン等であり、特に好ましくは、独立して、エチレンである。
[0107]
 R は、
(1)水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとは隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員環を形成してもよく、または、
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとは隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員の含窒素複素環を形成してもよい。
[0108]
 R で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
[0109]
 R で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0110]
 R で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
(4)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 2-6アルケニル基(例、エテニル、1-プロペニル);
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 7-13アラルキル基(例、ベンジル);
等である。
[0111]
 R で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。
[0112]
 R で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0113]
 R で示される「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
等である。
[0114]
 R で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」と同様のものが挙げられる。
[0115]
 R で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」は、好ましくは、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
(4)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 2-6アルケニル基(例、エテニル、1-プロペニル);および
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 7-13アラルキル基(例、ベンジル);
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基等である。
[0116]
 A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとが隣接する炭素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい4ないし8員環」における「4ないし8員環」としては、「4ないし8員の炭化水素環」および「4ないし8員の複素環」が挙げられる。
[0117]
 該「4ないし8員の炭化水素環」としては、例えば、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC 3-10シクロアルケニル基、C 4-10シクロアルカジエニル基およびC 6-14アリール基に対応する環のうち4ないし8員のものが挙げられる。具体的には、ベンゼン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン等が挙げられる。好ましくは、5または6員の炭化水素環であり、より好ましくは、シクロペンタジエン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン等である。
[0118]
 該「4ないし8員の複素環」としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した単環式芳香族複素環基およびその部分飽和した基に対応する環のうち4ないし8員環のものが挙げられる。具体的には、ジヒドロアゼト、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラヒドロアゼピン、ヘキサヒドロアゾシン、ジヒドロピロール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン等が挙げられる。好ましくは、5または6員の複素環(好ましくは、5または6員の芳香族複素環)であり、より好ましくは、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン等である。
[0119]
 A がCR 4a4bであって、R とR 4aおよび/またはR 4bとが隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員環を形成する場合、環Qと該「4ないし8員環」がそれぞれの環の辺を互いに1つ共有して(すなわち、縮合して)、二環式環を形成する。ここで、該二環式環の形成に関与する環Qの辺と該「4ないし8員環」の辺は、同じ多重度の結合とする。
 例えば、該二環式環が、(A)
[0120]
[化12]


[0121]
で表される環である場合は、環Qはピリミジン、該「4ないし8員環」はシクロペンタジエンであり、また、(B)
[0122]
[化13]


[0123]
で表される環である場合は、環Qはピリミジン、該「4ないし8員環」はシクロペンテンである。
[0124]
 該「4ないし8員環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0125]
 R とR 4aおよび/またはR 4bとが隣接する炭素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい4ないし8員環」は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)C 1-6アルコキシ基;
(4)C 1-6アルキル基;
等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員環(例、シクロペンタジエン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン)等である。
[0126]
 A がNR 4cである場合、R とR 4cとが隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい4ないし8員の含窒素複素環」における「4ないし8員の含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含んでいてもよい4ないし8員の含窒素複素環が挙げられる。具体的には、ジヒドロアゼト、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラヒドロアゼピン、ヘキサヒドロアゾシン、ジヒドロピロール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン等が挙げられる。好ましくは、5または6員含窒素複素環であり、より好ましくは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ジヒドロピロール等である。
[0127]
 A がNR 4cであって、R とR 4cとが隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員の含窒素複素環を形成する場合、環Qと該「含窒素複素環」がそれぞれの環の辺を互いに1つ共有して(すなわち、縮合して)、二環式環を形成する。ここで、該二環式環の形成に関与する環Qの辺と該「含窒素複素環」の辺は、同じ多重度の結合とする。
 例えば、該二環式環が、(A)
[0128]
[化14]


[0129]
で表される環である場合は、環Qはピリミジン、該「含窒素複素環」はピロールであり、また、(B)
[0130]
[化15]


[0131]
で表される環である場合は、環Qはピリミジン、該「含窒素複素環」はジヒドロピロールである。
[0132]
 該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0133]
 R とR 4cとが隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい4ないし8員の含窒素複素環」は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)C 1-6アルコキシ基;
(4)C 1-6アルキル基;
等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(例、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン)等である。
[0134]
 R は、好ましくは、
(1)(a)水素原子、
   (b)ハロゲン原子、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ基、
   (e)C 1-6アルキル基
等であるか;あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとが隣接する炭素原子と一緒になって、
   (a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、
   (d)C 1-6アルキル基
等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員環(例、シクロペンタジエン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン)等を形成するか;または
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとが隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、
   (a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、
   (d)C 1-6アルキル基
等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(例、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン)等を形成する。
[0135]
 R は、より好ましくは、水素原子である。
[0136]
 R は、水素原子、シアノ基、または置換されていてもよい炭化水素基を示す。
[0137]
 R で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
[0138]
 R で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0139]
 R は、好ましくは、
(1)水素原子;
(2)シアノ基;
(3)C 1-6アルキル基
等である。
[0140]
 R は、より好ましくは、水素原子である。
[0141]
 R は、アシル基、または置換されていてもよい5または6員芳香環基を示す。
[0142]
 R で示される「アシル基」は、例えば、式:-COR A1、-CO-OR A1、-CO-SR A1、-CS-OR A1、-CS-SR A1、-SO A1、-SO A1、-SOR A1、-CO-NR A2B2、-CS-NR A2B2、-SO NR A2B2[式中、R A1は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。R A2およびR B2は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはR A2およびR B2は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する]で表される基等が挙げられる。
[0143]
 R A1、R A2またはR B2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
[0144]
 R A1、R A2またはR B2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0145]
 R A1、R A2またはR B2で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。
[0146]
 R A1、R A2またはR B2で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0147]
 R A2およびR B2が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含んでいてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の具体例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
[0148]
 該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0149]
 R で示される「アシル基」は、好ましくは、
(1)ホルミル基;
(2)(i)ハロゲン原子、
 (ii)アミノ基、
  (iii)カルボキシル基、
  (iv)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (v)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (vi)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(3)(i)ハロゲン原子、
 (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
 (iii)C 1-6アルコキシ基、および
 (iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基;
(4)C 3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(5)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル);
(6)(i)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
   (d)C 1-6アルコキシ基、および
   (e)芳香族複素環基(例、フリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
 (ii)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
 (iii)(a)ハロゲン原子、
    (b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
    (c)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14アリール基(例、フェニル)、
 (iv)C 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
 (v)1ないし3個のC 1-6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(7)(i)ハロゲン原子、および
  (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(8)(i)ハロゲン原子、および
  (ii)C 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(9)C 3-10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル);
(10)(i)(a)ハロゲン原子、および
    (b)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル);
(14)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 6-14アリール基、
  (iii)C 1-6アルコキシ基、および
  (iv)複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキルチオ-カルボニル基;
等が挙げられる。
[0150]
 R で示される「置換されていてもよい5または6員芳香環基」における「5または6員芳香環基」としては、例えば、フェニル;ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル)、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
[0151]
 R で示される「置換されていてもよい5または6員芳香環基」における「5または6員芳香環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Pで示される「置換された6員芳香環」における「6員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0152]
 R で示される「置換されていてもよい5または6員芳香環基」における「5または6員芳香環基」は、好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル等であり、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル等である。
[0153]
 R で示される「置換されていてもよい5または6員芳香環基」は、好ましくは、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(2)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、および
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基;
(3)(a) ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b) 非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(4)カルボキシ基;
(5)ヒドロキシ基;
(6)ハロゲン原子;
(7)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
   (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
(8)C 1-6アルコキシ基;
(9)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(10)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル);
等から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル等(好ましくは、オキサジアゾリル、ピリミジニル)である。
[0154]
 R は、好ましくは、
(1)(i)アミノ基、
  (ii)カルボキシル基、
 (iii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
 (iv)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
 (v)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソアミル);
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルコキシ基、
  (iii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル);
(3)C 3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル);
(4)C 6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル);
(5)(i)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
  (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
 (iii)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
 (iv)C 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
 (v)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(6)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);
(7)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC 6-14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(8)C 3-10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(10)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロピラニルカルボニル);
(11)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 6-14アリール基、
  (iii)C 1-6アルコキシ基、および
  (iv)複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキルチオ-カルボニル基;
(12)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)(a)ハロゲン原子、
    (b)C 1-6アルコキシ基、および
    (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (iii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
     (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基
でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
  (iv)カルボキシ基、
  (v)ヒドロキシ基、
  (vi)ハロゲン原子、
  (vii)(a)ハロゲン原子、
     (b)カルボキシ基、
     (c)ヒドロキシ基、
     (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
     (e)C 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
  (viii)C 1-6アルコキシ基、
  (ix)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
  (x)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル);
等である。
[0155]
 R は、より好ましくは、
(1)(i)アミノ基、
  (ii)カルボキシル基、
  (iii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
  (iv)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (v)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソアミル);
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルコキシ基、
  (iii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル);
(3)(i)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
  (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
 (iii)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
  (iv)C 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
 (v)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(4)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);
(5)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基;
(6)(i)C 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
 (iii)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
 (iv)カルボキシ基、
 (v)ヒドロキシ基、
  (vi)ハロゲン原子、
 (vii)(a)ハロゲン原子、
    (b)カルボキシ基、
    (c)ヒドロキシ基、
    (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
    (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
 (viii)C 1-6アルコキシ基、
 (ix)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
 (x)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル);
等である。
[0156]
 R は、さらに好ましくは、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基;
(2)(i)C 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (iii)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
 (iv)カルボキシ基、
 (v)ヒドロキシ基、
  (vi)ハロゲン原子、
  (vii)(a)ハロゲン原子、
    (b)カルボキシ基、
    (c)ヒドロキシ基、
    (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
    (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
 (viii)C 1-6アルコキシ基、
 (ix)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
 (x)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル);
等である。
[0157]
 R は、特に好ましくは、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基;
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルキル基
  (iii)C 1-6アルコキシ基、および
  (iv)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル);
等である。
[0158]
 R 3aは、式:-CO-SR A1[式中、R A1は、前記と同意義を示す]で表される基または置換されていてもよい5または6員芳香環基を示す。
[0159]
 R 3aは、R における別の好ましい態様である。
[0160]
 R 3aで示される「置換されていてもよい5または6員芳香環基」としては、例えば、R で示される「置換されていてもよい5または6員芳香環基」と同様のものが挙げられる。
[0161]
 R 3aは、好ましくは、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基;
(2)(i)C 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (iii)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
  (iv)カルボキシ基、
  (v)ヒドロキシ基、
  (vi)ハロゲン原子、
 (vii)(a)ハロゲン原子、
    (b)カルボキシ基、
    (c)ヒドロキシ基、
    (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
    (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
 (viii)C 1-6アルコキシ基、
 (ix)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
 (x)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル);
等である。
[0162]
 R 3aは、より好ましくは、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基;
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルキル基
  (iii)C 1-6アルコキシ基、および
  (iv)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル);
等である。
[0163]
 R は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
[0164]
 R で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
[0165]
 R で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4a、R 4bまたはR 4cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0166]
 R で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。
[0167]
 R で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R 4aまたはR 4bで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0168]
 R は、好ましくは、
(1)水素原子;
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(4)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 2-6アルケニル基(例、エテニル、1-プロペニル);
(6)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 7-13アラルキル基(例、ベンジル);
(7)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(8)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
等である。
[0169]
 R は、より好ましくは、
(1)水素原子;
(2)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
等である。
[0170]
 R は、さらに好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、および
   (c)C 1-6アルコキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
等である。
[0171]
 R は、水素原子、またはC 1-6アルキル基を示す。好ましくは、水素原子、またはメチル基等である。
[0172]
 式(Ia)で表される化合物またはその塩は、化合物(I)の好ましい実施態様である。また、式(Ib)で表される化合物またはその塩は、化合物(I)の別の好ましい実施態様である。
[0173]
 化合物(I)の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物A-1]
 環Pが、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、
(7)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(8)カルボキシ基、
(9)ヒドロキシ基、
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)、
(11)メルカプト基、
(12)シアノ基、
(13)ニトロ基、
(14)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(15)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (b)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ)、および
(16)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環であり;
 環Qが、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、
(7)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(8)カルボキシ基、
(9)ヒドロキシ基、
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)、
(11)メルカプト基、
(12)シアノ基、
(13)ニトロ基、
(14)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(15)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (b)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ)、および
(16)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環またはピリミジン環であり;
 A が、
(1)CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、C 1-6アルキル基、ヒドロキシ基またはC 1-6アルコキシ基を示す)、
(2)NR 4c(R 4cは、水素原子、C 1-6アルキル基またはC 3-10シクロアルキル基を示す)、
(3)O、または
(4)S
であり;
 L が、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)C 1-6アルコキシ基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、
(7)シアノ基、および
(8)ニトロ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり;
 L が、
(1)結合手、または
(2)(a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、および
   (c)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレンまたはエチレン
であり;
 L およびL が、独立して、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)C 1-6アルコキシ基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、および
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり;
 R が、
(1)(a)水素原子、
   (b)ハロゲン原子、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ基、または
   (e)C 1-6アルキル基
であるか、あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとが隣接する炭素原子と一緒になって、
   (a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)C 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員環(例、シクロペンタジエン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン)を形成するか、または
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとが隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、
   (a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)C 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(例、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン)を形成し;
 R が、
(1)水素原子、
(2)シアノ基、または
(3)C 1-6アルキル基
であり;かつ
 R が、
(1)(i)アミノ基、
  (ii)カルボキシル基、
 (iii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
 (iv)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
 (v)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソアミル)、
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルコキシ基、
 (iii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
 (iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル)、
(3)C 3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル)、
(4)C 6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(5)(i)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
  (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
  (iii)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
  (iv)C 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
  (v)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(6)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(7)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC 6-14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル)、
(8)C 3-10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(9)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル)、
(10)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロピラニルカルボニル)、または
(11)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)(a)ハロゲン原子、
    (b)C 1-6アルコキシ基、および
    (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
  (iv)カルボキシ基、
  (v)ヒドロキシ基、
  (vi)ハロゲン原子、および
  (vii)(a)ハロゲン原子、
     (b)カルボキシ基、
     (c)ヒドロキシ基、
     (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
     (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(例、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル)
である;
化合物(I)。
[0174]
[化合物B-1]
 環Pが、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(5)カルボキシ基;
(6)シアノ基;
(7)ニトロ基;および
(8)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
 環Qが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);および
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
 A が、
(1)CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子またはC 1-6アルキル基を示す);
(2)NR 4c(R 4cは、水素原子またはC 1-6アルキル基を示す);または
(3)O;
であり;
 L が、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり;
 L が、結合手、メチレンまたはエチレンであり;
 L およびL が、独立して、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり;
 R が、
(1)(a)水素原子、
   (b)ハロゲン原子、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ基、または
   (e)C 1-6アルキル基
であるか;あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとが隣接する炭素原子と一緒になって、
   (a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)C 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員環(例、シクロペンタジエン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン)を形成するか;または
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとが隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、
   (a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)C 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(例、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン)を形成し;
 R が、水素原子であり;かつ
 R が、
(1)(i)アミノ基、
  (ii)カルボキシル基、
  (iii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
  (iv)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (v)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソアミル);
(2)(i)ハロゲン原子、
 (ii)C 1-6アルコキシ基、
 (iii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
 (iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル);
(3)(i)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
 (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
  (iii)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
  (iv)C 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
 (v)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(4)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);または
(5)(i)C 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (iii)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
  (iv)カルボキシ基、
  (v)ヒドロキシ基、
  (vi)ハロゲン原子、および
  (vii)(a)ハロゲン原子、
    (b)カルボキシ基、
    (c)ヒドロキシ基、
    (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
    (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(例、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル)
である;
化合物(I)。
[0175]
[化合物A-2]
式:
[0176]
[化16]


[0177]
[式中、
 環Pが、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(7)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)カルボキシ基;
(9)ヒドロキシ基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(11)メルカプト基;
(12)シアノ基;
(13)ニトロ基;
(14)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(15)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (b)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);および
(16)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環であり;
 環Qが、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(7)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)カルボキシ基;
(9)ヒドロキシ基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(11)メルカプト基;
(12)シアノ基;
(13)ニトロ基;
(14)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(15)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (b)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);および
(16)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環またはピリミジン環であり;
 A が、
(1)CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、C 1-6アルキル基、ヒドロキシ基またはC 1-6アルコキシ基を示す);
(2)NR 4c(R 4cは、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基またはC 3-10シクロアルキル基を示す);
(3)O;または
(4)S;
であり;
 L が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)C 1-6アルコキシ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(7)シアノ基;および
(8)ニトロ基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり;
 L が、
(1)結合手;または
(2)(a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、および
   (c)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレンまたはエチレン;
であり;
 L およびL が、独立して、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)C 1-6アルコキシ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;および
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり;
 R が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)ヒドロキシ基、
(4)C 1-6アルコキシ基、または
(5)C 1-6アルキル基
であり;
 R が、
(1)水素原子;
(2)シアノ基;または
(3)C 1-6アルキル基
であり;かつ
 R が、
(1)(i)アミノ基、
 (ii)カルボキシル基、
  (iii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
 (iv)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
 (v)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソアミル);
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルコキシ基、
  (iii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル);
(3)C 3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル);
(4)C 6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル);
(5)(i)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
  (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
  (iii)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
 (iv)C 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
 (v)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(6)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);
(7)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC 6-14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(8)C 3-10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(10)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロピラニルカルボニル);
(11)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 6-14アリール基、
  (iii)C 1-6アルコキシ基、および
  (iv)複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキルチオ-カルボニル基;または
(12)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)(a)ハロゲン原子、
    (b)C 1-6アルコキシ基、および
    (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (iii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
     (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基
でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
  (iv)カルボキシ基、
  (v)ヒドロキシ基、
  (vi)ハロゲン原子、
  (vii)(a)ハロゲン原子、
     (b)カルボキシ基、
     (c)ヒドロキシ基、
     (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
     (e)C 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
  (viii)C 1-6アルコキシ基、
  (ix)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
  (x)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル);
である。]
で表される化合物またはその塩。
[0178]
[化合物B-2]
式:
[0179]
[化17]


[0180]
[式中、
 環Pが、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(4)(a) ハロゲン原子、
   (b) C 1-6アルコキシ基、
   (c) C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d) 複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(5)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(6)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(7)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(8)カルボキシ基;
(9)シアノ基;
(10)ニトロ基;および
(11)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
 環Qが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);および
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
 A が、
(1)CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子またはC 1-6アルキル基を示す);
(2)NR 4c(R 4cは、水素原子、または1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基を示す);または
(3)O;
であり;
 L が、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり;
 L が、結合手、メチレンまたはエチレンであり;
 L およびL が、独立して、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり;
 R が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)ヒドロキシ基、
(4)C 1-6アルコキシ基、または
(5)C 1-6アルキル基
であり;
 R が、水素原子であり;かつ
 R が、
(1)(i)アミノ基、
  (ii)カルボキシル基、
  (iii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
  (iv)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (v)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソアミル);
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルコキシ基、
  (iii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル);
(3)(i)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
 (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
 (iii)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
 (iv)C 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
 (v)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(4)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);
(5)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基;または
(6)(i)C 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (iii)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
  (iv)カルボキシ基、
 (v)ヒドロキシ基、
 (vi)ハロゲン原子、
 (vii)(a)ハロゲン原子、
    (b)カルボキシ基、
    (c)ヒドロキシ基、
    (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
    (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
  (viii)C 1-6アルコキシ基、
 (ix)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
 (x)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル)
である。]
で表される化合物またはその塩。
[0181]
[化合物C-1]
 式:
[0182]
[化18]


[0183]
[式中、
 環Pが、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)、
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
(4)(a) ハロゲン原子、
   (b) C 1-6アルコキシ基、
   (c) C 6-14アリール基(好ましくは、フェニル)、および
   (d) 複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル)、
(5)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、
(6)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)、
(8)カルボキシ基、
(9)シアノ基、
(10)ニトロ基、および
(11)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環であり;
 環Qが、
(1)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、および
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
 A が、
(1)CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、C 1-6アルキル基、ヒドロキシ基またはC 1-6アルコキシ基を示す)、
(2)NR 4c(R 4cは、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基またはC 3-10シクロアルキル基を示す)、
(3)O、または
(4)S
であり;
 L が、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり;
 L が、結合手、メチレンまたはエチレンであり;
 L およびL が、独立して、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり;
 R が、
(1)(a)水素原子、
   (b)ハロゲン原子、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ基、または
   (e)C 1-6アルキル基
であるか;あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとが隣接する炭素原子と一緒になって、
   (a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)C 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員環(好ましくは、シクロペンタジエン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン)を形成するか;または
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとが隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、
   (a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)C 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(好ましくは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン)を形成し;
 R が、
(1)水素原子、
(2)シアノ基、または
(3)C 1-6アルキル基
であり;かつ
 R 3aが、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基、または
(2)(i)C 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
 (iii)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
 (iv)カルボキシ基、
  (v)ヒドロキシ基、
 (vi)ハロゲン原子、
 (vii)(a)ハロゲン原子、
    (b)カルボキシ基、
    (c)ヒドロキシ基、
    (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
    (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
  (viii)C 1-6アルコキシ基、
  (ix)C 3-10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、および
  (x)非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル)である。]
で表される化合物またはその塩。
[0184]
[化合物C-2]
 式:
[0185]
[化19]


[0186]
[式中、
 環Pが、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)、
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
(4)(a) ハロゲン原子、
   (b) C 1-6アルコキシ基、
   (c) C 6-14アリール基(好ましくは、フェニル)、および
   (d) 複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル)、
(5)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、
(6)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)、
(8)カルボキシ基、
(9)シアノ基、
(10)ニトロ基、および
(11)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環であり;
 環Qが、さらなる置換基を有していないピリミジン環であり;
 A が、
(1)NR 4c(R 4cは、水素原子、または1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基を示す);または
(2)O;
であり;
 L が、エチレンであり;
 L が、結合手であり;
 L およびL が、独立して、エチレンであり;
 R が、水素原子であり;
 R が、水素原子であり;かつ
 R 3aが、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基、または
(2)(i)C 1-6アルキル-カルボニル基、
 (ii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
 (iii)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
 (iv)カルボキシ基、
 (v)ヒドロキシ基、
 (vi)ハロゲン原子、
 (vii)(a)ハロゲン原子、
    (b)カルボキシ基、
    (c)ヒドロキシ基、
    (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
    (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
 (viii)C 1-6アルコキシ基、
 (ix)C 3-10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、および
 (x)非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル)である。]
で表される化合物またはその塩。
[0187]
[化合物C-3]
 式:
[0188]
[化20]


[0189]
[式中、
 環Pが、
(1)ハロゲン原子、
(2)C 1-6アルキルスルホニル基、
(3)(i)ヒドロキシ基、および
 (ii)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(4)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基、または
(6)5または6員非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたベンゼン環であり;
 環Qが、さらなる置換基を有していないピリミジン環であり;
 A が、
(1)NR 4c(R 4cは、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基等を示す);または
(2)O;
であり;
 L が、エチレンであり;
 L が、結合手であり;
 L およびL が、独立して、エチレンであり;
 R が、水素原子であり;
 R が、水素原子であり;かつ
 R 3aが、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基;または
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルキル基
  (iii)C 1-6アルコキシ基、および
  (iv)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル)である。]
で表される化合物またはその塩。
[0190]
[化合物D-1]
式:
[0191]
[化21]


[0192]
[式中、
 環P が、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);および
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
 環Qが、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
   (e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、および
   (g)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(7)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
   (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)カルボキシ基;
(9)ヒドロキシ基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(11)メルカプト基;
(12)シアノ基;
(13)ニトロ基;
(14)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(15)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (b)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);および
(16)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環またはピリミジン環であり;
 A が、
(1)CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、C 1-6アルキル基、ヒドロキシ基またはC 1-6アルコキシ基を示す);
(2)NR 4c(R 4cは、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基またはC 3-10シクロアルキル基を示す);
(3)O;または
(4)S;
であり;
 L が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)C 1-6アルコキシ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(7)シアノ基;および
(8)ニトロ基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり;
 L が、
(1)結合手;または
(2)(a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、および
   (c)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレンまたはエチレン;
であり;
 L およびL が、独立して、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)C 1-6アルコキシ基;
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基;および
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)C 1-6アルコキシ基、
   (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
   (d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり;
 R が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)ヒドロキシ基、
(4)C 1-6アルコキシ基、または
(5)C 1-6アルキル基
であり;
 R が、
(1)水素原子;
(2)シアノ基;または
(3)C 1-6アルキル基
であり;
 R が、
(1)(i)アミノ基、
  (ii)カルボキシル基、
 (iii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
 (iv)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (v)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソアミル);
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルコキシ基、
  (iii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル);
(3)C 3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル);
(4)C 6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル);
(5)(i)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
  (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
 (iii)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
 (iv)C 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
 (v)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(6)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);
(7)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC 6-14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(8)C 3-10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(10)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロピラニルカルボニル);
(11)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 6-14アリール基、
  (iii)C 1-6アルコキシ基、および
  (iv)複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキルチオ-カルボニル基;または
(12)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)(a)ハロゲン原子、
    (b)C 1-6アルコキシ基、および
    (c)C 6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (iii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、および
     (b)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる置換基
でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
  (iv)カルボキシ基、
  (v)ヒドロキシ基、
  (vi)ハロゲン原子、
  (vii)(a)ハロゲン原子、
     (b)カルボキシ基、
     (c)ヒドロキシ基、
     (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
     (e)C 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
  (viii)C 1-6アルコキシ基、
  (ix)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
  (x)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル)であり;
 R が、
(1)水素原子、
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(4)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
(5)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 2-6アルケニル基(例、エテニル、1-プロペニル)、
(6)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 7-13アラルキル基(例、ベンジル)、
(7)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(8)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)であり;かつ
 R が、水素原子、またはC 1-6アルキル基である。]
で表される化合物またはその塩。
[0193]
[化合物D-2]
式:
[0194]
[化22]


[0195]
[式中、
 環P が、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);および
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり;
 環Qが、
(1)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、および
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
 A が、
(1)CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、C 1-6アルキル基、ヒドロキシ基またはC 1-6アルコキシ基を示す)、
(2)NR 4c(R 4cは、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基またはC 3-10シクロアルキル基を示す)、
(3)O、または
(4)S
であり;
 L が、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり;
 L が、結合手、メチレンまたはエチレンであり;
 L およびL が、独立して、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり;
 R が、
(1)(a)水素原子、
   (b)ハロゲン原子、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ基、または
   (e)C 1-6アルキル基
であるか;あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとが隣接する炭素原子と一緒になって、
   (a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)C 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員環(好ましくは、シクロペンタジエン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン)を形成するか;または
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとが隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、
   (a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、および
   (d)C 1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(好ましくは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン)を形成し;
 R が、
(1)水素原子、
(2)シアノ基、または
(3)C 1-6アルキル基
であり;
 R が、
(1)(i)アミノ基、
  (ii)カルボキシル基、
  (iii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
  (iv)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (v)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソアミル);
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルコキシ基、
  (iii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル);
(3)(i)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
  (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
  (iii)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
 (iv)C 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
 (v)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(4)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);
(5)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基;または
(6)(i)C 1-6アルキル-カルボニル基、
  (ii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (iii)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
  (iv)カルボキシ基、
 (v)ヒドロキシ基、
 (vi)ハロゲン原子、
 (vii)(a)ハロゲン原子、
    (b)カルボキシ基、
    (c)ヒドロキシ基、
    (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
    (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
  (viii)C 1-6アルコキシ基、
  (ix)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
 (x)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル)であり;
 R が、
(1)水素原子、
(2)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
   (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、または
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)であり;かつ
 R が、水素原子、またはC 1-6アルキル基である。]
で表される化合物またはその塩。
[0196]
[化合物D-3]
式:
[0197]
[化23]


[0198]
[式中、
 環P が、さらなる置換基を有していないベンゼン環であり;
 環Qが、さらなる置換基を有していないピリミジン環であり;
 A が、
(1)NR 4c(R 4cは、水素原子、または1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基を示す);または
(2)O;
であり;
 L が、エチレンであり;
 L が、結合手であり;
 L およびL が、独立してエチレンであり;
 R が、水素原子であり;
 R が、水素原子であり;かつ
 R が、
(1)(i)アミノ基、
  (ii)カルボキシル基、
  (iii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
  (iv)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (v)C 1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソアミル);
(2)(i)ハロゲン原子、
  (ii)C 1-6アルコキシ基、
  (iii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、および
  (iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル);
(3)(i)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
 (ii)C 6-14アリール基(例、フェニル)、
  (iii)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
 (iv)C 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
 (v)1ないし3個のC 1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(4)1ないし3個のC 6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);
(5)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基;または
(6)(i)C 1-6アルキル-カルボニル基、
 (ii)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (iii)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
  (iv)カルボキシ基、
 (v)ヒドロキシ基、
  (vi)ハロゲン原子、
  (vii)(a)ハロゲン原子、
    (b)カルボキシ基、
    (c)ヒドロキシ基、
    (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、および
    (e)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
  (viii)C 1-6アルコキシ基、
  (ix)C 3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
 (x)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香環基(好ましくは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、ピリミジニル)
であり;
 R が、
(1)(a)ハロゲン原子、
   (b)ヒドロキシ基、および
   (c)C 1-6アルコキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、または
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)であり;かつ
 R が、水素原子、またはC 1-6アルキル基である。]
で表される化合物またはその塩。
[0199]
[化合物E-1]
 1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールまたはその塩;
 S-(1-メチルエチル) 4-[(6-{5-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボチオアートまたはその塩;
 1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールまたはその塩。
[0200]
 式(I)、式(Ia)または式(Ib)で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
[0201]
 無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
[0202]
 有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert-ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
[0203]
 無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
[0204]
 有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
[0205]
 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
[0206]
 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
[0207]
 化合物(I)は、同位元素(例、 3H、 14C、 35S、 125I)等で標識されていてもよい。
 また、化合物(I)は、無溶媒和物(例えば、無水物)であっても、溶媒和物(例えば、水和物)であってもよい。
 さらに、 Hを H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
[0208]
 化合物(I)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
[0209]
 化合物(I)のプロドラッグとしては、
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert-ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(I)のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
[0210]
 また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
[0211]
 以下、化合物(I)の製造法について説明する。
 化合物(I)は、自体公知の方法、例えば、以下に示すA法~E法、G法~J法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、前記化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
[0212]
 化合物(I)において、A がNR 4cである化合物(I-2)およびA がNR 4cでありかつL がCH CH である化合物(I-3)は、例えば、以下のA法によって製造することができる。
[A法]
[0213]
[化24]


[0214]
[式中、Uaはハロゲン原子を、Ubは脱離基あるいはヒドロキシ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
 Uaで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および、ヨウ素原子が挙げられる。
 Ubで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
[0215]
[工程1]
 本法では、化合物(II)および化合物(III)より、化合物(IV)を製造することができる。
 Ubが脱離基である場合、本反応は自体公知の方法、例えば、塩基の存在下で実施する方法等を用いて行われる。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属C 1-6アルコキシド等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 化合物(III)の使用量は、化合物(II)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0216]
 Ubがヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis)1頁(1981年)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
 親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’-アゾジカルボニルジピペリジン等が挙げられる。
 有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ、化合物(II)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 化合物(III)の使用量は、化合物(II)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記と同様のものが挙げられる。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0217]
[工程2]
 本法では、化合物(IV)および化合物(V)より、化合物(I-2)を製造することができる。
 本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属C 1-6アルコキシド等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(IV)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 化合物(V)の使用量は、化合物(IV)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0218]
 また、本反応は、不活性ガス雰囲気において遷移金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行ってもよい。さらに、本反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
 不活性ガスとしては、例えば、アルゴン、窒素等が挙げられる。
 遷移金属触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)に2モル当量の2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニルを混合したもの、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O) に3モル当量の(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)を混合したもの、酢酸パラジウム(II)に1モル当量の2,8,9-トリス(2-メチルプロピル)-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカンを混合したもの等が挙げられる。
 遷移金属触媒の使用量は、化合物(IV)1モルに対して、通常0.001~2モル、好ましくは0.01~0.1モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類;水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属C 1-6アルコキシド等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(IV)1モルに対して、好ましくは約0~約10モルである。
 化合物(V)の使用量は、化合物(IV)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約20時間である。
[0219]
[工程3]
 本法では、化合物(IV)および化合物(VI)より、化合物(VII)を製造することができる。
 本反応は、前記A法の工程2に準じて行われる。
[0220]
[工程4]
 本法では、化合物(VII)を還元することにより、化合物(I-3)を製造することができる。
 本反応は、常法に従い、金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 金属触媒としては、例えば、パラジウム-炭素、パラジウム-炭素エチレンジアミン錯体、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金-パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。
 金属触媒の使用量は、化合物(VII)1モルに対して、通常0.001~1000モル、好ましくは0.01~100モルである。
 水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-100~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約20時間である。
[0221]
 上記A法で原料化合物として用いられる化合物(II)、化合物(III)、化合物(V)、および化合物(VI)は、自体公知の方法、例えば、後述のF法もしくはこれに準ずる方法で製造することができる。
[0222]
 化合物(I)は、例えば、以下のB法によって製造することもできる。
[B法]
[0223]
[化25]


[0224]
[式中、UcおよびUdは、独立してハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
 UcまたはUdで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
[0225]
[工程1]
 本法では、化合物(VIII)および化合物(IX)より、化合物(X)を製造することができる。
 本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行ってもよい。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属C 1-6アルコキシド等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(VIII)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 化合物(IX)の使用量は、化合物(VIII)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0226]
 また、本反応は、不活性ガス雰囲気において遷移金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行ってもよい。さらに、本反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
 不活性ガスとしては、例えば、アルゴン、窒素等が挙げられる。
 遷移金属触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)に2モル当量の2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニルを混合したもの、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O) に3モル当量の(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)を混合したもの、酢酸パラジウム(II)に1モル当量の2,8,9-トリス(2-メチルプロピル)-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカンを混合したもの等が挙げられる。
 遷移金属触媒の使用量は、化合物(VIII)1モルに対して、通常0.001~2モル、好ましくは0.01~0.1モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類;水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属C 1-6アルコキシド等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(VIII)1モルに対して、好ましくは0~約10モルである。
 化合物(IX)の使用量は、化合物(VIII)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約20時間である。
[0227]
[工程2]
 本法では、化合物(X)と化合物(V)との反応により、化合物(I)を製造することができる。
 本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行ってもよい。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属C 1-6アルコキシド等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(X)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 化合物(V)の使用量は、化合物(X)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0228]
 また、本反応は、不活性ガス雰囲気において遷移金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行ってもよい。さらに、本反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
 不活性ガスとしては、例えば、アルゴン、窒素等が挙げられる。
 遷移金属触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)に2モル当量の2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニルを混合したもの、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O) に3モル当量の(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)を混合したもの、酢酸パラジウム(II)に1モル当量の2,8,9-トリス(2-メチルプロピル)-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカンを混合したもの等が挙げられる。
 遷移金属触媒の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常0.001~2モル、好ましくは0.01~0.1モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類;水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属C 1-6アルコキシド等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(X)1モルに対して、好ましくは0~約10モルである。
 化合物(V)の使用量は、化合物(X)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約20時間である。
[0229]
[工程3]
 本法では、化合物(VIII)および化合物(V)より、化合物(XI)を製造することができる。
 本反応は、前記B法の工程2に準じて行われる。
[0230]
[工程4]
 本法では、化合物(XI)および化合物(IX)より、化合物(I)を製造することができる。
 本反応は、前記B法の工程1に準じて行われる。
[0231]
 上記B法で原料化合物として用いられる化合物(VIII)、および化合物(IX)は、自体公知の方法で製造することができる。
[0232]
 化合物(I)において、R がtert-ブトキシカルボニル基である化合物(I-5)は、例えば、以下のC法によって製造することができる。
[C法]
[0233]
[化26]


[0234]
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
[0235]
 本法では、化合物(I-4)より、化合物(I-5)を製造することができる。
 本反応は二炭酸ジ-tert-ブチル、金属触媒、および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 二炭酸ジ-tert-ブチルの使用量は、化合物(I-4)1モルに対して、好ましくは約1~約10モルである。
 金属触媒としては、例えば、パラジウム-炭素、パラジウム-炭素エチレンジアミン錯体、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金-パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。
 金属触媒の使用量は、化合物(I-4)1モルに対して、通常0.001~1000モル、好ましくは0.01~100モルである。
 水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-100~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約20時間である。
[0236]
 なお、上記C法で原料化合物として用いられる化合物(I-4)は、例えば、前述のA法、B法、後述のD法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
[0237]
 化合物(I)において、環P上に置換基NR を有する化合物(I-7)は、例えば、以下のD法によって製造することができる。
[D法]
[0238]
[化27]


[0239]
[式中、Ueはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を、
およびR は、独立して、
(1)(i)水素原子、
  (ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
  (iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニル基、
  (iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
  (v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
  (vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
  (vii)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
を示すか、あるいは;
(2)R とR は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく、
その他の記号は前記と同意義を示す。]
 Ueで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
 R とR が互いに結合して形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、例えば、
(1)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
 (b)ヒドロキシ基、
 (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、および
 (d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環;
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
 (b)ヒドロキシ基、
 (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
 (d)ハロゲン原子、および
 (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環;
等が挙げられる。
 R およびR は、好ましくは、独立してそれぞれ、水素原子、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2-メトキシエチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ等であるか、あるいは、R とR が隣接する窒素原子と一緒になってピロリジン、ピぺリジン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン等を形成する。
[0240]
 本法では、化合物(I-6)と化合物(XII)より、化合物(I-7)を製造することができる。
 本反応は、不活性ガス雰囲気において遷移金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行う。さらに、本反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
 不活性ガスとしては、例えば、アルゴン、窒素等が挙げられる。
 遷移金属触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)に2モル当量の2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニルを混合したもの、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O) に3モル当量の(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)を混合したもの、酢酸パラジウム(II)に1モル当量の2,8,9-トリス(2-メチルプロピル)-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカンを混合したもの等が挙げられる。
 遷移金属触媒の使用量は、化合物(I-6)1モルに対して、通常0.001~2モル、好ましくは0.01~0.1モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類;水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属C 1-6アルコキシド等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(I-6)1モルに対して、好ましくは0~約10モルである。
 化合物(XII)の使用量は、化合物(I-6)1モルに対して、好ましくは約1~約5モルである。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0241]
 なお、上記D法で原料化合物として用いられる化合物(I-6)は、例えば、前述のA法、B法、C法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
[0242]
 化合物(I)において、A がOであり、かつ環P上にCONR を有する化合物(I-9)は、例えば、以下のE法によって製造することができる。
[E法]
[0243]
[化28]


[0244]
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
[0245]
[工程1]
 本法では、化合物(I-8)より、化合物(XIII)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。これらの塩基は、適宜の濃度の水溶液として用いてもよい。
 塩基の使用量は、化合物(I-8)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;エタノール、メタノール等のアルコール類;水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0246]
[工程2]
 本法では、化合物(XIII)および化合物(XII)より、化合物(I-9)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 化合物(XII)の使用量は、化合物(XIII)1モルに対して、好ましくは約1~約10モルである。
 縮合剤としては、例えば、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物等が挙げられる。
 縮合剤の使用量は、化合物(XIII)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類;アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0247]
 上記E法で原料化合物として用いられる化合物(I-8)は、例えば、前述のB法、C法またはこれらに準ずる方法に従ってすることができる。
 化合物(V-2)は、例えば、以下のF法によって製造することができる。
[F法]
[0248]
[化29]


[0249]
[工程1]
 本法では、化合物(VI-2)より、化合物(XIV)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 還元剤の使用量は、化合物(VI-2)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、酢酸等;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約80℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0250]
[工程2]
 本法では、化合物(XIV)より、化合物(XV)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、チオシアン酸カリウム、ピリジン、臭素、水酸化カリウムおよびヨードメタンを用いて反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 チオシアン酸カリウムの使用量は、化合物(XIV)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 ピリジンの使用量は、化合物(XIV)1モルに対して、好ましくは約0.01~約20モルである。
 臭素の使用量は、化合物(XIV)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 水酸化カリウムの使用量は、化合物(XIV)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 ヨードメタンの使用量は、化合物(XIV)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、水;エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-20~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0251]
[工程3]
 本法では、化合物(XV)より、化合物(XVI)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、トリエチルアミン等の塩基の存在下、二炭酸ジ-tert-ブチルを用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 二炭酸ジ-tert-ブチルの使用量は、化合物(XV)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 塩基の使用量は、化合物(XV)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-20~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0252]
[工程4]
 本法では、化合物(XVI)より、化合物(XVII)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、m-クロロ過安息香酸等の酸化剤を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 酸化剤の使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、好ましくは約2~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、酢酸エチル;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-20~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0253]
[工程5]
 本法では、化合物(XVII)より、化合物(V-2)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、トリフルオロ酢酸、4規定塩酸-酢酸エチル溶液等の酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 酸の使用量は、化合物(XVII)1モルに対して、好ましくは約1~約50モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、酢酸エチル;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられる。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約80℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0254]
 化合物(I)において、A がNR 4cであり、かつR 4cがトリフルオロメチル基である化合物(I-12)は、例えば、以下のG法によって製造することができる。
[G法]
[0255]
[化30]


[0256]
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
[0257]
[工程1]
 本法では、化合物(I-10)より、化合物(I-11)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、塩基存在下、二硫化炭素およびヨウ化メチルを用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(I-10)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 二硫化炭素の使用量は、化合物(I-10)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 ヨウ化メチルの使用量は、化合物(I-10)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類;ヘキサン等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-20~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0258]
[工程2]
 本法では、化合物(I-11)より、化合物(I-12)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、テトラブチルアンモニウム三フッ化二水素およびN-ブロモこはく酸イミドを用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 テトラブチルアンモニウム三フッ化二水素の使用量は、化合物(I-11)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 N-ブロモこはく酸イミドの使用量は、化合物(I-11)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-80~約50℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0259]
 上記G法で原料化合物として用いられる化合物(I-10)は、例えば、前述のA~D法またはこれらに準ずる方法に従ってすることができる。
[0260]
 化合物(I)において、A がOである化合物(I-14)、(I-15)、(I-16)、(I-17)、(I-18)および(I-19)は、例えば、以下のH法によって製造することができる。
[H法]
[0261]
[化31]


[0262]
[式中、XはOまたはSを、YはClまたはOH示す。R は、(1)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC 1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または(4)非芳香族複素環基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。]
[0263]
[工程1]
 本法では、化合物(I-13)より、化合物(I-14)を製造することができる。
 本反応は、常法に従い、金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 金属触媒としては、例えば、パラジウム-炭素等が挙げられる。
 金属触媒の使用量は、化合物(I-13)1モルに対して、通常0.001~1000モル、好ましくは0.01~100モルである。
 水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸アミン塩、ヒドラジン等が挙げられる。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-100~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約20時間である。
[0264]
[工程2]
 本法では、化合物(I-14)と化合物(XVIII)より、化合物(I-15)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、化合物(XVIII)が酸クロリド(Y=Cl)の場合、トリエチルアミン等の塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 化合物(XVIII)としては、例えば、アセトキシアセチルクロリド、メトキシアセチルクロリド等が挙げられる。
 化合物(XVIII)の使用量は、化合物(I-14)1モルに対して、好ましくは約1~約10モルである。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(I-14)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-100~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約20時間である。
 また、本反応は自体公知の方法、例えば、化合物(XVIII)がカルボン酸(Y=OH)の場合、縮合剤を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 化合物(XVIII)としては、例えば、(R)-(+)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸、(S)-(-)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸等が挙げられる。
 化合物(XVIII)の使用量は、化合物(I-14)1モルに対して、好ましくは約1~約10モルである。
 縮合剤としては、例えば、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物等が挙げられる。
 縮合剤の使用量は、化合物(I-14)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類;アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
 原料化合物として用いられる化合物(XVIII)は、自体公知の方法で製造することができる。
[0265]
[工程3]
 本法では、化合物(I-14)より、化合物(I-16)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、4-クロロブチリルクロリドおよびトリエチルアミン等の塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 4-クロロブチリルクロリドの使用量は、化合物(I-14)1モルに対して、好ましくは約1~約10モルである。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(I-14)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-100~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約20時間である。
[0266]
[工程4]
 本法では、化合物(I-16)より、化合物(I-17)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、tert-ブトキシナトリウム等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(I-16)1モルに対して、好ましくは約1~約10モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約80℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0267]
[工程5]
 本法では、化合物(I-14)より、化合物(XIX)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、トリフルオロ酢酸、4規定塩酸-酢酸エチル溶液等の酸存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 酸の使用量は、化合物(I-14)1モルに対して、好ましくは約1~約50モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、酢酸エチル;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられる。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約80℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0268]
[工程6]
 本法では、化合物(XIX)より、化合物(I-18)を製造することができる。
 本反応はR A1に対応するクロロ炭酸チオエステルまたはクロロ炭酸エステル、およびトリエチルアミン等の塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 R A1に対応するクロロ炭酸チオエステルまたはクロロ炭酸エステルとしては、S-イソプロピルクロロチオホルマート、クロロ炭酸イソプロピルなどが挙げられる。
 R A1に対応するクロロ炭酸チオエステルまたはクロロ炭酸エステルの使用量は、化合物(XIX)1モルに対して、好ましくは約1~約10モルである。
 塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(XIX)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-100~約150℃、好ましくは約-10~約100℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約20時間である。
[0269]
[工程7]
 本法では、化合物(I-18)と化合物(XVIII)より、化合物(I-19)を製造することができる。
 本反応は前記工程2に準じて行われる。
[0270]
 上記H法で原料化合物として用いられる化合物(I-13)は、例えば、前述のB法~D法またはこれらに準ずる方法に従ってすることができる。
[0271]
 化合物(I)において、A がOであり、かつ環P上にヒドロキシアセチルアミノ基を有する化合物(I-21)は、例えば、以下のI法によって製造することができる。
[I法]
[0272]
[化32]


[0273]
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
[0274]
 本法では、化合物(I-20)より、化合物(I-21)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。これらの塩基は、適宜の濃度の水溶液として用いてもよい。
 塩基の使用量は、化合物(I-20)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;エタノール、メタノール等のアルコール類;水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
 上記I法で原料化合物として用いられる化合物(I-20)は、例えば、前述のB法、H法またはこれらに準ずる方法に従ってすることができる。
[0275]
 化合物(I-23)、(I-24)および(I-25)は、例えば、以下のJ法によって製造することができる。
[J法]
[0276]
[化33]


[0277]
[式中、XはOまたはSを、R は置換されていてもよい5または6員芳香環基を、R は、
(1)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)ヒドロキシ基、
   (d)C 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルコキシ基、および
   (f)C 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基;
(2)C 3-10シクロアルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
   (b)カルボキシ基、
   (c)C 1-6アルコキシ基、
   (d)1ないし3個のC 6-14アリール基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ-カルボニル基、
   (e)C 1-6アルキル基およびC 1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   (f)複素環基、および
   (g)C 3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基;または
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、
   (b)ヒドロキシ基、
   (c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、
   (d)ハロゲン原子、および
   (e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;
を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。]
[0278]
[工程1]
 本法では、化合物(I-5)より、化合物(XX)を製造することができる。
 本反応は、前記H法の工程5に準じて行われる。
[0279]
[工程2]
 本法では、化合物(XX)より、化合物(I-22)を製造することができる。
 本反応はR A1に対応するクロロ炭酸チオエステルまたはクロロ炭酸エステル、およびトリエチルアミン等の塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 本反応は、前記H法の工程6に準じて行われる。
[0280]
[工程3]
 本法では、化合物(XX)より、化合物(I-23)を製造することができる。
 本反応は下記自体公知の方法を用いても製造することができる。例えば、R に対応するハロゲン化物および炭酸セシウム等の塩基の存在下で実施する方法等を用いて行われる。
 R に対応するハロゲン化物としては、例えば、2-クロロ-5-プロピルピリミジン、2-クロロ-5-エチルピリミジン、2-クロロ-5-メチルピリミジン、2-クロロ-5-メトキシピリミジン等が挙げられる。
 R に対応するハロゲン化物の使用量は、化合物(XX)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 塩基の使用量は、化合物(XX)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類等が挙げられる。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約150℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約90時間である。
[0281]
[工程4]
 本法では、化合物(XX)より、化合物(XXI)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、臭化シアンおよび炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 臭化シアンの使用量は、化合物(XX)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
 塩基の使用量は、化合物(XX)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、水;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約-20~約120℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0282]
[工程5]
 本法では、化合物(XXI)より、化合物(I-24)を製造することができる。
 本反応は自体公知の方法、例えば、R に対応する置換イミドアミドおよび1.0Mの塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われた後、濃塩酸存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施する方法等を用いて行われる。
 R に対応する置換イミドアミドとしては、例えば、N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、(2R)-N'-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-カルボキシミドアミド、(1Z)-N'-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンイミドアミド、N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド、(1Z)-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド、(1Z)-N'-ヒドロキシ-2-メトキシエタンイミドアミド、(1Z)-N'-ヒドロキシエタンイミドアミド等が挙げられる。
 R に対応する置換イミドアミドの使用量は、化合物(XXI)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 1.0Mの塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液の使用量は、化合物(XXI)1モルに対して、好ましくは約1~約20モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、水;酢酸エチル;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール類;1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;エタノール、メタノール等のアルコール類;水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約0~約150℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
 濃塩酸の使用量は、化合物(XXI)1モルに対して、好ましくは約10~約1000モルである。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、水;エタノール等のアルコール類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、通常、約-80~約150℃、好ましくは約30~約150℃である。
 反応時間は、通常、約0.5~約40時間である。
[0283]
 前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
[0284]
 アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C 1-6アルキル-カルボニル基、C 1-6アルコキシ-カルボニル基、ベンゾイル基、C 7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C 7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N-ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C 2-6アルケニル基(例、1-アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C 1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
[0285]
 カルボキシル基の保護基としては、例えば、C 1-6アルキル基、C 7-11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C 2-6アルケニル基(例、1-アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C 1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
[0286]
 ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C 1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C 7-10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C 1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C 7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2-テトラヒドロピラニル基、2-テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C 2-6アルケニル基(例、1-アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
[0287]
 カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3-ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ-C 1-6アルキルアセタール)等が挙げられる。
[0288]
 メルカプト基の保護基としては、例えば、C 1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C 7-10アラルキル基(例、ベンジル)、C 1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C 7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C 1-6アルコキシ-カルボニル基、C 6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、C 7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル)、2-テトラヒドロピラニル基、C 1-6アルキルアミノ-カルボニル基(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
[0289]
 上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
[0290]
 上記の各製造法により得られる化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
[0291]
 化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
[0292]
 化合物(I)は、結晶であってもよい。
 化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
 本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP-500D型またはBuchi、B-545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
 一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
 本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
[0293]
 化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
[0294]
 化合物(I)またはそのプロドラッグ(以下、単に本発明化合物と略記することがある)は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル)に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
[0295]
 ここで、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
[0296]
 賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D-マンニトール、D-ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
[0297]
 滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
[0298]
 結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
[0299]
 崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
[0300]
 溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
[0301]
 溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
[0302]
 懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
[0303]
 等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール、D-ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
[0304]
 緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
 無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
[0305]
 防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
 抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
[0306]
 着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β-カロチン、クロロフィル、ベンガラ)が挙げられる。
[0307]
 甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
[0308]
 本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与)に安全に投与することができる。
[0309]
 医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
[0310]
 なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1~100重量%である。
[0311]
 経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
[0312]
 コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
[0313]
 糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
[0314]
 水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
[0315]
 腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL-30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子;セラック等の天然物が挙げられる。
[0316]
 徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
[0317]
 上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
[0318]
 本発明化合物は、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性)が低く、副作用も少なく、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット)に対し、後述する各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
[0319]
 本発明化合物は、優れたGPR119アゴニスト作用を有する。
 GPR119アゴニストは、膵臓β細胞に発現したGPR119を活性化してインスリン分泌を促進させ、また、腸管に発現したGPR119を活性化してグルカゴン様ペプチド-1(glucagon-like peptide-1; GLP-1)分泌を促進させることにより、本発明化合物は、血糖低下作用、インスリン分泌促進作用、GLP-1分泌促進作用および膵臓β細胞の保護作用を有する。さらに、本発明化合物は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GIP)分泌促進作用およびペプチドYY(PYY)分泌促進作用、摂食抑制作用、グルカゴン分泌抑制作用を有しうる。
[0320]
 本発明化合物は、GPR119作動薬として用いることができる。
 本発明化合物は、GPR119が関与する病態または疾患の予防または治療剤として用いることができる。
[0321]
 本発明化合物は、例えば、糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病)の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、GLP-1分泌促進剤、膵臓β細胞保護剤、GIP分泌促進剤、PYY分泌促進剤、耐糖能不全[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]の予防・治療剤、および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
[0322]
 本発明化合物は、肥満症、高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、食後高脂血症)、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害]、メタボリックシンドローム(2005年に日本肥満学会等で報告された日本人における診断基準によると、メタボリックシンドロームとは、腹囲が男性85cm、女性90cm以上を有し、かつ、収縮期血圧130以上または拡張期血圧85mmHg以上、中性トリグリセリド150mg/dl以上またはHDLc40mg/dl未満、および、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上、の3項目のうち2項目以上を有する場合を呼ぶ。)等の予防・治療剤として用いることができる。
[0323]
 糖尿病の判定基準については、1999年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
[0324]
 この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
[0325]
 また、糖尿病の判定基準については、1997年にADA(米国糖尿病学会)から、1998年にWHOから、判定基準が報告されている。
[0326]
 ADAの報告によれば、糖尿病とは、糖尿病様症状(多尿、多飲、過食、過労、体重減少、霧視、成長障害)を呈し、かつ、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。WHOの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、または、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
[0327]
 また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl未満であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOの報告によれば、該IFG(Impaired Fasting Glucose)のうち、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満である状態をIFG(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
[0328]
 本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
[0329]
 本発明化合物は、例えば、認知障害、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、動脈硬化症(例、アテローム性動脈硬化症)、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD))、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても用いることができる。
[0330]
 また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも用いることができる。
[0331]
 本発明化合物は、膵β細胞保護作用を有することから、膵島移植時の予後改善に用いることができる。
[0332]
 本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化LDL産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。
[0333]
 本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞等の心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。
[0334]
 本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.01~100mg/kg体重、好ましくは0.05~30mg/kg体重、さらに好ましくは0.1~10mg/kg体重、特に好ましくは0.3~5mg/kg体重であり、この量を1日1回~3回投与するのが望ましい。
[0335]
 本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。
 本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
 投与形態としては、特に限定されず、本発明化合物と併用薬剤が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
(1)本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)
等が挙げられる。
[0336]
 併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01~100重量部用いればよい。
[0337]
 糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは、塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくは、マレイン酸塩)、メタグリダセン(Metaglidasen)、AMG-131、バラグリタゾン(Balaglitazone)、MBX-2044、リボグリタゾン(Rivoglitazone)、アレグリタザール(Aleglitazar)、チグリタザール(Chiglitazar)、ロベグリタゾン(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤(例、スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)またはその塩(好ましくは、安息香酸塩)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩)、β3アゴニスト(例、N-5984)、GPR40アゴニスト(例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物)、GLP-1受容体アゴニスト(例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド(Liraglutide)、エキセナチド(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH 2、CJC-1131、Albiglutide)、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬)、SGLT2(sodium-glucose cotransporter 2)阻害剤(例、Dapagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941)、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498、INCB-13739)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)、GPR119アゴニスト(例、PSN821、MBX-2982、APD597)、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
[0338]
 糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット(AS-3201)、リドレスタット)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール)、WO2004/039365記載の化合物)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン、プレギャバリン)、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬(例、デュロキセチン)、ナトリウムチャンネル阻害薬(例、ラコサミド)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1(ASK-1)阻害薬等が挙げられる。
[0339]
 高脂血症治療剤としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)、ナイアスパン(niaspan))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol))、コレステロール吸収阻害剤 (例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ(dalcetrapib)、アナセトラピブ(anacetrapib))、ω-3脂肪酸製剤(例、ω-3-acid ethyl esters 90)等が挙げられる。
[0340]
 降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピンなど)、βブロッカー(例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど)、クロニジン等が挙げられる。
[0341]
 抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬(例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン)、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬(例、トピラメイト)、ニューロペプチドY拮抗薬(例、ベルネペリット)、カンナビノイド受容体拮抗薬(例、リモナバン、タラナバン)、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬(例、GSK-1521498)、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、AZD-4017)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat))、β3アゴニスト(例、N-5984)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬(例、R-256918)、Na-グルコース共輸送担体阻害薬(例、JNJ-28431754、レモグリフロジン)、NFκ阻害(例、HE-3286)、PPARアゴニスト(例、GFT-505、DRF-11605)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン(Trodusquemin))、GPR119作動薬(例、PSN-821、MBX-2982、APD597)、グルコキナーゼ活性化薬(例、AZD-1656)、レプチン、レプチン誘導体(例、メトレレプチン)、CNTF(毛様体神経栄養因子)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤;GLP-1のフラグメントまたは誘導体(例、エクセナチド、リラグルチド))、アミリン製剤(例、プラムリンタイド、AC-2307)、ニューロペプチドYアゴニスト(例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335)、オキシントモジュリン製剤:FGF21製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤;FGF21のフラグメントまたは誘導体))、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
[0342]
 利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ5チアジド、メチクロチアジドなど)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミドなど)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
[0343]
 化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5-フルオロウラシルおよびその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも5-フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
 免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等が挙げられ、なかでもIL-1、IL-2、IL-12等のインターロイキンが好ましい。
[0344]
 抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium))、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran))、FXa阻害薬(例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride))等が挙げられる。
 骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)等が挙げられる。
 抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。
 勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)等が挙げられる。
 尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
 排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)等が挙げられる。
[0345]
 また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、IGF-1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF-α、LIF、IL-6、オンコスタチンMに対する抗体等も挙げられる。
[0346]
 さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬(例、Y-128、VX-853、prosaptide)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、ABT-627)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン)、α2受容体作動薬(例、クロニジン)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン)、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。
[0347]
 併用薬剤は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤(好ましくは、スルホニルウレア剤)、GLP-1受容体アゴニスト等である。
 上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
[0348]
 本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤インスリン分泌促進剤およびGLP-1受容体アゴニストは、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。

実施例

[0349]
 本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
[0350]
 以下の参考例および実施例において、「%」は、特記しない限り、収率はmol/mol%を、その他は重量%を示す。「室温」は、特記しない限り、1~30℃の温度を示す。
 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
 本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s  : シングレット(singlet)
d  : ダブレット(doublet)
t  : トリプレット(triplet)
q  : クァルテット(quartet)
dd : ダブルダブレット(double doublet)
dt : ダブルトリプレット(double triplet)
m  : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J  : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl : 重クロロホルム
DMA  : ジメチルアセトアミド
THF  : テトラヒドロフラン
NMP  : 1-メチル-2-ピロリドン
DMF  : N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO : ジメチルスルホキシド
  1H-NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
 MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H 2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
[0351]
参考例1
4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
 氷浴で0℃に冷却した4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(6.40 g, 41.7 mmol)、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25.2 g, 125 mmol)、トリフェニルホスフィン(21.9 g, 83.5 mmol)、およびテトラヒドロフラン(500 mL)からなる混合物にアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液, 36.3 g, 83.4 mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で10時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル91:9~67:33、v/v)に付し、ヘキサン-ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物(11.5 g、収率82%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.50 (s, 9 H), 1.84 - 2.11 (m, 4 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 4.26 - 4.41 (m, 2 H), 4.81 - 4.94 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
[0352]
参考例2
4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル
 氷浴で0℃に冷却した4-ヒドロキシピペリジン(19.0 g, 188 mmol)、トリエチルアミン(25.4 g, 251 mmol)、および酢酸エチル(250 mL)からなる混合物にクロロ炭酸イソプロピル(27.6 g, 225 mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応液を2規定塩酸、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮させることにより、表題化合物(30.3 g、収率86%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.40 - 1.55 (m, 2 H), 1.78 - 1.94 (m, 2 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 3.77 - 3.97 (m, 3 H), 4.83 - 4.99 (m, 1 H)。
[0353]
参考例3
4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
 4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンと参考例2で得られた4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.85 - 2.12 (m, 4 H), 2.99 (t, J = 12.6 Hz, 2 H), 4.31 - 4.47 (m, 2 H), 4.82 - 5.03 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
[0354]
参考例4
4-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
 4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンと4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.50 (s, 9 H), 1.80 - 2.11 (m, 4 H), 2.87 - 3.05 (m, 2 H), 4.18 - 4.46 (m, 2 H), 4.87 - 5.00 (m, 1 H), 6.59 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1 H)。
[0355]
参考例5
4-(4-クロロ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
 4-クロロ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンと4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.67 - 2.93 (m, 4 H), 4.32 - 4.55 (m, 3 H), 4.90 - 5.04 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。
[0356]
参考例6
4-{4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
 4-ブロモ-1H-インダゾールと4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.49 (s, 9 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.14 - 2.32 (m, 2 H), 2.89 - 3.05 (m, 2 H), 4.24 - 4.39 (m, 2 H), 4.46 - 4.59 (m, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H)。
[0357]
参考例7
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボニトリル
 氷浴で0℃に冷却した1H-インドール-5-カルボニトリル(640 mg, 4.50 mmol)の酢酸溶液(5 mL)にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(848 mg, 13.5 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応液を水で希釈し、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性溶液とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸で抽出し、水層を8規定水酸化ナトリウム水溶液により再度塩基性溶液とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を淡黄色結晶として得た(213 mg, 収率33%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:3.06 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.83 (br s, 1 H), 6.45 - 6.59 (m, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H)。
[0358]
参考例8
1-(7-{1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
 1H-インドール-5-カルボン酸メチル(1.26 g, 7.20 mmol)、参考例3で得られた4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル(1.60 g, 5.00 mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)からなる混合物に、水素化ナトリウム(60%, 油性, 332 mg, 8.30 mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル100:0~40:60、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(1.59 g、収率49%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.18 - 1.38 (m, 6 H), 1.85 - 2.24 (m, 4 H), 3.03 (t, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.34 - 4.51 (m, 2 H), 4.85 - 5.14 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.83 - 8.16 (m, 2 H), 8.34 - 8.63 (m, 2 H), 8.84 (s, 1 H)。
[0359]
参考例9
(3S)-3-[(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
 4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンと (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.45 (s, 9 H), 1.51 - 1.82 (m, 1 H), 1.79 - 2.02 (m, 1 H), 2.50 - 2.95 (m, 1 H), 2.95 - 3.24 (m, 1 H), 3.23 - 3.76 (m, 3 H), 4.18 - 4.56 (m, 2 H), 6.63 (br s, 1 H), 7.23 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
[0360]
参考例10
(3R)-3-[(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
 4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンと (3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.45 (s, 9 H), 1.60 - 1.82 (m, 1 H), 1.94 (td, J = 12.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.49 - 2.97 (m, 1 H), 3.00 - 3.23 (m, 1 H), 3.22 - 3.38 (m, 1 H), 3.37 - 3.73 (m, 2 H), 4.18 - 4.54 (m, 2 H), 6.63 (br s, 1 H), 7.22 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
[0361]
参考例11
3-[(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル]アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
 4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンと3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.43 (s, 9 H), 2.87 - 3.25 (m, 1 H), 3.75 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 2 H), 3.87 - 4.11 (m, 2 H), 4.49 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.63 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。
[0362]
参考例12
4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼパン-1-カルボン酸ベンジル
 4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンと4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボン酸ベンジルから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.77 - 2.34 (m, 6 H), 3.05 - 3.50 (m, 1 H), 3.51 - 3.79 (m, 2 H), 3.80 - 4.05 (m, 1 H), 4.62 - 5.01 (m, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 6.43 - 6.79 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.60 (m, 5 H), 8.61 (s, 1 H)。
[0363]
参考例13
3-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
 4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.01 g, 6.58 mmol)と3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.70 g, 7.91 mmol)および炭酸カリウム(3.64 g, 26.34 mmmol)のジメチルスルホキシド(15 mL)混合液を、80℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、生じた固体をろ過操作で除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル95:5~60:40、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(953 mg、収率45%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.49 (br s, 9 H), 2.08 - 2.38 (m, 1 H), 2.37 - 2.62 (m, 1 H), 3.15 - 3.87 (m, 3 H), 3.83 - 4.09 (m, 1 H), 5.25 - 5.69 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。
[0364]
参考例14
4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸1-メチルエチル
 4,6-ジクロロピリミジン(1.58 g, 10.7 mmol)および参考例2で得られた4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(2.01 g, 10.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)混合液に、氷冷下水素化ナトリウム(60%, 油性, 450 mg, 11.3 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル95:5~60:40、v/v)に付し、表題化合物(2.15 g、収率67%)を白色固体として得た。ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.63 - 1.87 (m, 2 H), 1.86 - 2.22 (m, 2 H), 3.12 - 3.44 (m, 2 H), 3.67 - 4.02 (m, 2 H), 4.70 - 5.11 (m, 1 H), 5.33 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。
[0365]
参考例15
1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
 2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(5.19 g)、4,6-ジクロロピリミジン(4.37 g)、およびエタノール(50 mL)の混合物を加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え30分間かき混ぜた後、不溶物をろ過により集め、標記目的化合物(5.87 g, 69%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:3.32 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.08 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。
[0366]
参考例16
1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
 水素化ナトリウム(油性、60%、2.51 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)懸濁液に4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12.6 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を0℃で加えた後、1時間かき混ぜた。その混合物をキャニュラーを用いて0℃に冷却した参考例15で合成した1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(9.08 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)懸濁液に移した後、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン(200 mL)、およびエタノール(200 mL)の混合物に4規定水酸化リチウム水溶液(20 mL)を加え、加熱還流下で3時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水(200 mL)に懸濁させ、0℃で1規定塩酸(80 mL)を加えた後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体(9.71 g)を得た。得られた固体(8.12 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液にヨウ化メチル(2.63 mL)および炭酸カリウム(5.83 g)を加えた後、50℃で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して淡黄色固体(7.69 g)を得た。得られた固体(6.19 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に4規定塩酸-酢酸エチル溶液(20 mL)を加えて1時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に10%塩酸-メタノール溶液(50 mL)を加えた後、室温で1時間かき混ぜた。不溶物をろ過により集め、標記目的化合物の塩酸塩(4.29 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.84 - 2.03 (m, 2 H), 2.09 - 2.25 (m, 2 H), 3.00 - 3.20 (m, 2 H), 3.20 - 3.35 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.06 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 5.23 - 5.39 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.02 - 9.34 (m, 2 H)。
[0367]
参考例17
1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
 4,6-ジクロロピリミジン(4.1 g, 27.5 mmol)、5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(5.0 g, 25.0 mmol)、およびエタノール(160 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。反応液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた固体を水で洗浄後、減圧下乾燥させることにより、表題化合物(5.5 g、収率71%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:3.17 (s, 3 H), 3.24 - 3.37 (m, 2 H), 4.16 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.73 - 7.85 (m, 2 H), 8.57 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H)。
[0368]
参考例18
5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20.8 g, 103 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%, 油性, 4.12 g, 103 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。参考例17で得られた1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(8.0 g, 25.8 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル80:20~50:50、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、無色固体(6.17 g)を得た。得られた無色固体(6.17 g)、4規定塩酸-酢酸エチル溶液(15 mL, 60 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびメタノール(100 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(4.56 g, 収率47%)。
MS (ESI+): 375。
[0369]
参考例19
(1Z)-(2R)-N'-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-カルボキシミドアミド
 (R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニトリル(5.0 g, 636 mmol)、50%ヒドロキシルアミン溶液(14 mL, 206 mmol)、およびエタノール(30 mL)からなる混合物を1日加熱還流した。反応液を濃縮後、トルエンを加えて、減圧下、残留している水を共沸させて取り除いた。残留物に酢酸エチルを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(6.5 g, 収率97%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.78 - 2.23 (m, 4 H), 3.71 - 4.09 (m, 2 H), 4.24 - 4.52 (m, 1 H), 4.86 (br. s., 2 H), 7.92 (br. s., 1 H)。
[0370]
参考例20
(1Z)-N'-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンイミドアミド
 トリメチルアセトニトリル(41.9 g, 504 mmol)、50%ヒドロキシルアミン溶液(100 mL, 1512 mmol)、およびエタノール(200 mL)からなる混合物を16時間加熱還流した。反応液を濃縮後、トルエンを加えて、減圧下、残留している水を共沸させて取り除いた。残留物に酢酸エチルを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(58.5 g, 収率quant.)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.19 (s, 9 H), 4.60 (br. s., 2 H), 8.22 (br. s., 1 H)。
[0371]
参考例21
(1Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド
 シクロプロパンカルボニトリル(42.7 g, 636 mmol)、50%ヒドロキシルアミン溶液(100 mL, 1512 mmol)、およびエタノール(200 mL)からなる混合物を16時間加熱還流した。反応液を濃縮後、トルエンを加えて、減圧下、残留している水を共沸させて取り除いた。残留物に酢酸エチルを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル50:50~0:100、v/v)に付し、溶媒を濃縮することにより、表題化合物(45 g、収率71%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:0.56 - 0.89 (m, 4 H), 1.46 (tt, J=8.1, 5.5 Hz, 1 H), 4.57 (br. s., 2 H), 8.72 (br. s., 1 H)。
[0372]
参考例22
(1Z)-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド
 プロパンニトリル(20.0 g, 363 mmol)、50%ヒドロキシルアミン溶液(100 mL, 1512 mmol)、およびエタノール(200 mL)からなる混合物を16時間加熱還流した。反応液を濃縮後、トルエンを加えて、減圧下、残留している水を共沸させて取り除いた。残留物に酢酸エチルを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(29.0 g, 収率91%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.14 (t, 3 H), 2.18 (q, J=7.8 Hz, 2 H), 4.65 (br. s., 2 H), 9.06 (br. s., 1 H)。
[0373]
参考例23
(1Z)-N'-ヒドロキシ-2-メトキシエタンイミドアミド
 メトキシアセトニトリル(23 g, 324 mmol)、50%ヒドロキシルアミン溶液(100 mL, 1512 mmol)、およびエタノール(200 mL)からなる混合物を16時間加熱還流した。反応液を濃縮後、トルエンを加えて、減圧下、残留している水を共沸させて取り除いた。残留物に酢酸エチルを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(32 g, 収率95%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:3.35 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.93 (br. s., 2 H), 8.56 (br. s., 1 H)。
[0374]
参考例24
1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
 4,6-ジクロロピリミジン(25 g, 168 mmol)、5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(25.0 g, 152 mmol)、およびエタノール(500 mL)からなる混合物を16時間加熱還流した。反応液を濃縮後、1規定水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥させることにより、表題化合物(35 g、収率83%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:3.33 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.96 - 4.34 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 8.09 - 8.28 (m, 2 H), 8.56 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H)。
[0375]
参考例25
1-{1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-2-オン
 実施例44で得られた4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(823 mg, 2.0 mmol)、4‐クロロブチリルクロリド(310 mg, 2.2 mmol)、トリエチルアミン(418 μL, 3.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(50 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、無色固体を得た。得られた無色固体をN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶かし、水素化ナトリウム(60%, 油性, 120 mg, 3.0 mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、固体を得た。得られた固体(863 mg)、4規定塩酸-酢酸エチル溶液(10 mL, 40 mmol)、酢酸エチル(50 mL)、およびメタノール(50 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(620 mg, 収率74%)。
MS (ESI+): 380。
[0376]
参考例26
(2R)-N-{1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド 塩酸塩
 実施例49で得られた4-{[6-(5-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1 g, 2.16 mmol)、4規定塩酸-酢酸エチル溶液(5 mL, 20 mmol)、および酢酸エチル(50 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(950 mg, 収率99%)。
MS (ESI+): 410。
[0377]
参考例27
(2S)-N-{1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド塩酸塩
 実施例50で得られた4-{[6-(5-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600 mg, 1.18 mmol)、4規定塩酸-酢酸エチル溶液(5 mL, 20 mmol)、および酢酸エチル(25 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(521 mg, 収率99%)。
MS (ESI+): 410。
[0378]
参考例28
2-オキソ-2-({1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}アミノ)エチル アセタート塩酸塩
 実施例44で得られた4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0 g, 7.29 mmol)、塩化アセトキシアセチル(1.3 g, 9.5 mmol)、トリエチルアミン(1.39 mL, 10.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(200 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、油状物を得た。得られた油状物、4規定塩酸-酢酸エチル溶液(10 mL, 40 mmol)、および酢酸エチル(200 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(3.17 g, 収率97%)。
MS (ESI+): 412。
[0379]
参考例29
1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-アミン
 実施例44で得られた4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0 g, 7.29 mmol)、4規定塩酸-酢酸エチル溶液(10 mL, 40 mmol)、酢酸エチル(150 mL)、およびメタノール(100 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(2.2 g, 収率97%)。
MS (ESI+): 312。
[0380]
参考例30
7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール塩酸塩
(A) 7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
 7-フルオロインドール(20.0 g, 148 mmol)の酢酸(60 mL)溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(18.7 g, 298 mmol)を少量ずつ加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を2 M水酸化ナトリウム水溶液(1500 mL)に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=40:60~100:0)で精製して、表題化合物(20.0 g, 収率99%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ: 3.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62-6.66 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 7.6, 0.4 Hz, 1H) 。
(B) 7-フルオロ-5-(メチルスルファニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
 チオシアン酸カリウム(14 g, 144 mmol)のメタノール(150 mL)溶液に、ピリジン(0.243 mL, 3.0 mmol)のジエチルエーテル(15 mL)溶液を窒素雰囲気下で氷冷し、臭素(3.8 mL, 74.2 mmol)を滴下後、15時間かき混ぜた。反応液に7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(9.0 g, 65.6 mmol)のメタノール(100 mL)溶液を加えて、室温で3時間かき混ぜた。反応液に水酸化カリウム(18.4 g, 328 mmol)の水(120 mL)溶液を43℃以下でゆっくりと滴下し、30分間かき混ぜた。反応液を10℃に冷却し、ヨードメタン(4.1 mL, 65.8 mmol)を加えて室温で30分間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:ジクロロメタン=2:1~1:1)で精製して、表題化合物(2.8 g, 収率23%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ: 2.42 (s, 3H), 3.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H)。
(C) 7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
 7-フルオロ-5-(メチルスルファニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(4.4 g, 24.0 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(6.6 g, 30 mmol)およびトリエチルアミン(4.3 mL, 30.9 mmol)を加え、室温で48時間かき混ぜた。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、1 M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(60 mL)に溶解させ、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(65%、8.8 g, 33.1 mmol)を加えて1時間かき混ぜた。反応液に10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を順次、炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10~40:60)で精製して、表題化合物(4.1 g, 収率54%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ: 1.53 (s, 9H), 3.04 (s, 3H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)。
(D) 7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール塩酸塩
 7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(4.1 g, 13.0 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液に、5 M塩化水素/酢酸エチル(40 mL)溶液を加え、室温で3時間かき混ぜた。析出した固体をろ取し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物(3.1 g, 収率95%)を白色粉末として得た。
MS (ESI+): 216。
[0381]
参考例31
1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
 参考例30で得た7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール塩酸塩(18 g, 71.5 mmol)に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(14.4 g, 67.0 mmol)を得た。得られた7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(14.4 g, 67.0 mmol)、4,6-ジクロロピリミジン(25.0 g, 168 mmol)、およびエタノール(300 mL)からなる混合物を16時間加熱還流した。反応液を濃縮後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル80:20~40:60、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(16 g、収率73%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:2.98 - 3.15 (m, 3 H), 3.29 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 4.35 - 4.50 (m, 2 H), 6.04 - 6.87 (m, 1 H), 7.51 - 7.71 (m, 2 H), 8.45 - 8.71 (m, 1 H)。
[0382]
参考例32
7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(24.0 g, 120 mmol)のテトラヒドロフラン(500 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%, 油性, 4.8 g, 120 mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。参考例31で得られた1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(10.0 g, 30.5 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル80:20~50:50~25:75、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、無色固体(12.0 g)を得た。得られた固体(12.0 g)、4規定塩酸-酢酸エチル溶液(30 mL, 120 mmol)、および酢酸エチル(500 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(9.1 g, 収率76%)。
MS (ESI+): 393。
[0383]
参考例33
(1Z)-(2R)-N'-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-カルボキシミドアミド
 (2R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニトリル(5.0 g, 51.5 mmol)、50%ヒドロキシルアミン溶液(14 mL, 206 mmol)、およびエタノール(30 mL)からなる混合物を1日加熱還流した。反応液を濃縮後、トルエンを加えて、減圧下、残留している水を共沸させて取り除いた。残留物に酢酸エチルを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(6.5 g, 収率97%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.78 - 2.23 (m, 4 H), 3.71 - 4.09 (m, 2 H), 4.24 - 4.52 (m, 1 H), 4.86 (br. s., 2 H), 7.92 (br. s., 1 H)。
[0384]
参考例34
6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(ピペリジン-4-イル)-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
 後述の参考例35で得られる4-([(メチルスルファニル)カルボノチオイル]{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(15.8 g, 10.5 mmol)とテトラブチルアンモニウム三フッ化二水素(5.91 g, 52.4 mmol)をジクロロメタン(30 mL)中で混合し、室温でN-ブロモこはく酸イミド(7.46 g, 41.9 mmol)を加え、同温で5時間攪拌した。酢酸エチルと水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=6:4(容積比)→ヘキサン:酢酸エチル=1:9(容積比)]により精製した。得られた固体を酢酸エチル(20 mL)-メタノール(20 mL)混合溶媒に溶解させ、塩化水素-酢酸エチル溶液(4.0 M, 10 mL)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を水に溶解させた後、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒;酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=17:3(容積比)]により精製した。得られた固体をHPLC[CHIRALPAK AD LF001,展開溶媒;エタノール:DEA=1000:1(容積比)]により精製し、白色固体として表題化合物(507 mg, 収率11%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ:1.26 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 1.94 (dd, J=11.7, 2.3 Hz, 2 H), 2.17 (qd, J=12.3, 4.3 Hz, 2 H), 2.77 (td, J=12.4, 2.1 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.20 - 3.39 (m, 4 H), 4.12 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.61 (tt, J=11.9, 3.4 Hz, 1 H), 6.27 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.1 Hz, 1 H)。
[0385]
参考例35
4-([(メチルスルファニル)カルボノチオイル]{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
 後述の実施例19で得られるtert-ブチル 4-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(8.32 g, 17.6 mmol)をTHF(500 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃でn-BuLiのヘキサン溶液(1.6 M, 13.2 mL, 21.1 mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。0℃で二硫化炭素(1.59 mL, 26.4 mmol)を加え、0℃から室温で7時間攪拌した。ヨウ化メチル(3.28 mL, 52.7 mmol)を加え0℃から室温で63時間攪拌した後、反応溶液に水を加えた。水層を酢酸エチルで分液抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=6:4(容積比)→ヘキサン:酢酸エチル=1:9(容積比)]により精製し、黄色無定形固体として表題化合物(5.91 g, 収率60%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ:1.41 (s, 9 H), 1.49 (dd, J=12.5, 4.5 Hz, 2 H), 2.10 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.82 (t, J=13.0 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.38 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 4.07 - 4.29 (m, 4 H), 5.54 (tt, J=11.9, 3.6 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=1.1 Hz, 1 H)。
[0386]
参考例36
4-({6-[7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル
 参考例32で得られた7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(3.0 g, 7.64 mmol)炭酸水素ナトリウム(2.02 g, 24 mmol)、水(50 mL)、およびテトラヒドロフラン(150 mL)からなる混合物に臭化シアン(1.08 g, 10.2 mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(2.7 g, 収率85%)。
MS (ESI+): 418。
[0387]
実施例1
4-{4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0388]
[化34]


[0389]
 5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(97 mg, 0.49 mmol)、参考例1で得られた4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(150 mg, 0.45 mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)からなる混合物に、水素化ナトリウム(60%, 油性, 39 mg, 0.98 mmol)を加え、室温で0.5時間、50℃で15時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(163 mg, 収率74%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.44 (s, 9 H), 1.83 - 2.01 (m, 4 H), 2.83 - 3.06 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 4.08 - 4.21 (m, 2 H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.76 - 4.92 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 9.1 Hz, 1 H)。
[0390]
実施例2
4-{4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
[0391]
[化35]


[0392]
 5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと参考例3で得られた4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチルから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.84 - 2.03 (m, 4 H), 2.91 - 3.10 (m, 3 H), 3.13 - 3.18 (m, 3 H), 3.35 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.08 - 4.23 (m, 2 H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.74 - 4.95 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 9.1 Hz, 1 H)。
[0393]
実施例3
4-{4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0394]
[化36]


[0395]
 5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(106 mg, 0.54 mmol)、参考例4で得られた4-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(150 mg, 0.45 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル(21 mg, 0.045 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(20 mg, 0.022 mmol)、およびtert-ブタノール(7 mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル50:50~1:99、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(184 mg、収率83%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.44 (s, 9 H), 1.87 - 1.98 (m, 4 H), 2.88 - 3.05 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 3.25 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.06 - 4.22 (m, 2 H), 4.32 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.84 - 4.96 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1 H)。
[0396]
実施例4
4-{4-[6-(メチルスルホニル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
[0397]
[化37]


[0398]
 6-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(113 mg, 0.54 mmol)、参考例4で得られた4-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(150 mg, 0.45 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル(21 mg, 0.045 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(20 mg, 0.022 mmol)、およびtert-ブタノール(7 mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル50:50~1:99、v/v)に付し、油状物を得た。この油状物をメタノール(4 mL)に溶解させ、さらに4規定塩酸酢酸エチル溶液(1 mL)を加えて、室温で4時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残留物にテトラヒドロフラン(7 mL)およびトリエチルアミン(0.376 mL, 2.68 mmol)を加え、さらにクロロ炭酸イソプロピル(82 mg, 0.67 mmol)を滴下して、室温で12時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(90 mg, 収率41%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.84 - 1.98 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 4 H), 2.93 - 3.08 (m, 7 H), 3.83 - 3.89 (m, 2 H), 4.31 - 4.44 (m, 2 H), 4.88 - 5.05 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1 H)。
[0399]
実施例5
4-{6-メチル-4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
[0400]
[化38]


[0401]
 5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと参考例5で得られた4-(4-クロロ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチルから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.29 (d, J = 5.7 Hz, 6 H), 1.77 - 1.90 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.58 - 2.73 (m, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.33 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.29 - 4.73 (m, 5 H), 4.92 - 5.03 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
[0402]
実施例6
4-{4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
[0403]
[化39]


[0404]
 5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと参考例6で得られた4-{4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから、実施例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 2 H), 2.94 - 3.08 (m, 5 H), 3.29 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.25 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.31 - 4.45 (m, 2 H), 4.54 - 4.67 (m, 1 H), 4.89 - 5.02 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H)。
[0405]
実施例7
4-[4-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
[0406]
[化40]


[0407]
 5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(328 mg, 2.00 mmol)、参考例3で得られた4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル(323 mg, 1.00 mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)からなる混合物に、炭酸カリウム(830 mg, 6.01 mmol)を加え、100℃で2日間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を黄色結晶として得た(175 mg, 収率39%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.82 - 1.99 (m, 2 H), 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 2.91 - 3.08 (m, 2 H), 3.38 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.29 - 4.46 (m, 2 H), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.87 - 5.02 (m, 2 H), 6.65 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.17 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 9.4 Hz, 1 H)。
[0408]
実施例8
4-[4-(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
[0409]
[化41]


[0410]
 参考例7で得られた2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボニトリル、および参考例3で得られた4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチルから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.28 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.77 - 2.15 (m, 4 H), 2.91 - 3.10 (m, 2 H), 3.33 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.24 - 4.49 (m, 2 H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.85 - 5.03 (m, 2 H), 6.63 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
[0411]
実施例9
4-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
[0412]
[化42]


[0413]
 5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、および参考例3で得られた4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチルから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.79 - 1.96 (m, 2 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.29 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.27 - 4.45 (m, 2 H), 4.53 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.83 - 5.05 (m, 2 H), 6.62 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 8.38 - 8.52 (m, 2 H)。
[0414]
実施例10
4-{4-[5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
[0415]
[化43]


[0416]
 実施例9で得られた4-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル(484 mg, 1.00 mmol)、ピロリジン-2-オン(102 mg, 1.20 mmol)、炭酸セシウム(456 mg, 1.40 mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(17 mg, 0.030 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(9.2 mg, 0.010 mmol)、およびトルエン(10 mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、110℃で30時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-メタノール100:0~90:10、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(117 mg、収率24%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.82 - 1.98 (m, 2 H), 2.02 - 2.24 (m, 4 H), 2.54 - 2.67 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.31 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.25 - 4.45 (m, 2 H), 4.52 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.79 - 5.05 (m, 2 H), 6.63 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
[0417]
実施例11
1-(7-{1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
[0418]
[化44]


[0419]
 参考例8で得られた1-(7-{1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(200 mg, 0.43 mmol)、メタノール(20 mL)、テトラヒドロフラン(5 mL)からなる混合溶液に、10%パラジウム炭素(20 mg)を加え、1気圧の水素雰囲気下、50℃で2日間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル100:0~50:50、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(150 mg、収率75%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.20 - 1.32 (m, 6 H), 1.80 - 1.99 (m, 2 H), 2.03 - 2.17 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.33 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.27 - 4.46 (m, 2 H), 4.58 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.84 - 5.05 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.50 - 8.58 (m, 2 H)。
[0420]
実施例12
(3S)-3-({4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}メチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0421]
[化45]


[0422]
 参考例9で得られた(3S)-3-[(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.45 (s, 9 H), 1.60 - 1.79 (m, 1 H), 1.79 - 2.03 (m, 1 H), 2.56 - 2.94 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.09 - 3.25 (m, 1 H), 3.26 - 3.73 (m, 5 H), 4.15 - 4.43 (m, 2 H), 4.44 - 4.76 (m, 2 H), 6.62 (br s, 1 H), 7.06 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
[0423]
実施例13
(3R)-3-({4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}メチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0424]
[化46]


[0425]
 参考例10で得られた(3R)-3-[(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.45 (s, 9 H), 1.68 (dd, J = 12.3, 7.8 Hz, 1 H), 1.81 - 2.01 (m, 1 H), 2.55 - 2.99 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.07 - 3.24 (m, 1 H), 3.22 - 3.71 (m, 5 H), 3.89 - 4.54 (m, 2 H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.62 (br s, 1 H), 7.06 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
[0426]
実施例14
3-({4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}メチル)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0427]
[化47]


[0428]
 5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと参考例11で得られた3-[(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル]アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.44 (s, 9 H), 3.05 (s, 3 H), 3.07 - 3.25 (m, 1 H), 3.38 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.77 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2 H), 4.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
[0429]
実施例15
4-{4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}アゼパン-1-カルボン酸ベンジル
[0430]
[化48]


[0431]
 5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと参考例12で得られた4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼパン-1-カルボン酸ベンジルから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.68 - 2.46 (m, 6 H), 3.05 (s, 3 H), 3.17 - 3.44 (m, 3 H), 3.45 - 4.05 (m, 3 H), 4.36 - 4.74 (m, 2 H), 4.72 - 5.06 (m, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 6.28 - 6.75 (m, 1 H), 6.94 - 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.50 (m, 5 H), 7.75 (s, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
[0432]
実施例16
4-{4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0433]
[化49]


[0434]
 実施例15で得られた4-{4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}アゼパン-1-カルボン酸ベンジル(1.47 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル(650 mg)およびテトラヒドロフラン(15 mL)からなる混合溶液に、10%パラジウム炭素(800 mg)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル95:5~0:100、v/v)に付し、得られた残留物をヘキサン-ジイソプロピルエーテル-ジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物(194 mg、収率26%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.51 (s, 9 H), 1.73 - 2.38 (m, 6 H), 3.05 (s, 3 H), 3.11 - 3.31 (m, 1 H), 3.37 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.41 - 4.17 (m, 3 H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.72 - 5.23 (m, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 7.14 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
[0435]
実施例17
3-{4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0436]
[化50]


[0437]
 5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと参考例13で得られた3-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.49 (br s, 9 H), 2.19 - 2.35 (m, 1 H), 2.35 - 2.58 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.38 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.46 - 3.72 (m, 3 H), 3.92 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1 H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.52 (br s, 1 H), 6.65 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H)。
[0438]
実施例18
4-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 1-メチルエチル
[0439]
[化51]


[0440]
 5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(105 mg, 0.532 mmol)、参考例14で得られた4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸1-メチルエチル(150 mg, 0.500 mmol)、2,8,9-トリス(2-メチルプロピル)-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン(8 μL, 0.023 mmol)、酢酸パラジウム(II)(5.0 mg, 0.022 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(125 mg, 1.30 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)混合液を、加熱還流下終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル85:15~75:25、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を白色結晶として得た(55 mg, 収率24%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.62 - 1.88 (m, 2 H), 1.85 - 2.20 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.16 - 3.49 (m, 4 H), 3.70 - 3.96 (m, 2 H), 4.07 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.94 (spt, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.33 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
[0441]
実施例19
4-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
[0442]
[化52]


[0443]
 4-アミノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(10.0 g, 50 mmol)、参考例17で得られた1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(11.0 g, 35.6 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル(1.91 g, 4.0 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(1.83 g, 2.0 mmol)、炭酸セシウム(23.4 g, 72 mmol)、およびトルエン(150 mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、110℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル70:30~20:80、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(7.1 g、収率42%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.31 - 1.56 (m, 11 H), 1.94 - 2.14 (m, 2 H), 2.90 - 3.11 (m, 5 H), 3.27 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.77 - 3.96 (m, 1 H), 3.97 - 4.20 (m, 4 H), 4.73 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.75 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.52 (d, J=8.7 Hz, 1 H)。
[0444]
実施例20
4-[(6-{5-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[0445]
[化53]


[0446]
 後述の実施例74で得られる1-(6-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸(890 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)、およびイソプロパノール(20 mL)の混合物に2-(メチルアミノ)エタノール(243 μL)および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物(842 mg)を加えた後、50℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50~100%酢酸エチル/ヘキサン、その後、0~10%メタノール/酢酸エチル)で精製し、白色固体を得た。得られた固体を逆相HPLC分取(カラム:YMC社製CombiPrep Pro C18RS(100X30 mmI.D.,S-5μm,8 nm); 展開溶媒:20~100%アセトニトリル/蒸留水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む))でさらに精製し、白色固体を得た。得られた固体を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(235 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.48 (s, 9 H), 1.65 - 1.80 (m, 2 H), 1.93 - 2.06 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.20 - 3.35 (m, 4 H), 3.60 - 3.95 (m, 6 H), 4.01 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.24 - 5.37 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H)。
[0447]
実施例21
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキサミド
[0448]
[化54]


[0449]
 実施例20で合成した4-[(6-{5-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(274 mg)およびトリフルオロ酢酸(5 mL)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらに1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のpHが10になるように調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して無色油状物を得た。得られた油状物の1-メチル-2-ピロリドン(5 mL)溶液に2-クロロ-5-エチルピリミジン(52.0 μL)および炭酸セシウム(186 mg)を加えた後、80℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50~100%酢酸エチル/ヘキサン、その後、0~10%メタノール/酢酸エチル)で精製し、白色固体を得た。得られた固体を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(44.3 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.20 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.73 - 1.87 (m, 2 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.25 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 3.51 - 3.77 (m, 4 H), 3.82 - 3.93 (m, 2 H), 4.01 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.23 - 4.35 (m, 2 H), 5.34 - 5.46 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 8.19 (s, 2 H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。
[0450]
実施例22
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
[0451]
[化55]


[0452]
 参考例16で合成した1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチルの塩酸塩(1.00 g)の1-メチル-2-ピロリドン(20 mL)溶液に2-クロロ-5-エチルピリミジン(626 μL)および炭酸セシウム(3.32 g)を加えた後、80℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(570 mg, 48%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.20 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 1.71 - 1.88 (m, 2 H), 2.02 - 2.17 (m, 2 H), 2.47 (q, J=7.7 Hz, 2 H), 3.27 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.51 - 3.64 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.03 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.22 - 4.36 (m, 2 H), 5.33 - 5.47 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
[0453]
実施例23
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキサミド
[0454]
[化56]


[0455]
 後述の実施例75で得られる1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸(125 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)、およびイソプロパノール(5 mL)の混合物に2-アミノ-1-プロパノール(44.6 μL)および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物(128 mg)を加えた後、80℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~5%メタノール/酢酸エチル)で精製し、白色固体を得た。得られた固体を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(65.9 mg,47%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.20 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.68 - 1.87 (m, 2 H), 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.93 (dd, J=6.1, 4.9 Hz, 1 H), 3.26 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 3.51 - 3.71 (m, 3 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 4.02 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.21 - 4.35 (m, 3 H), 5.35 - 5.46 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 6.20 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.41 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
[0456]
実施例24
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキサミド
[0457]
[化57]


[0458]
 後述の実施例75で得られる1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸(125 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)、およびイソプロパノール(5 mL)の混合物に2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(53.4 μL)および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物(128 mg)を加えた後、80℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~5%メタノール/酢酸エチル)で精製し、白色固体を得た。得られた固体を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(32.7 mg,23%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.20 (t, J=7.8 Hz, 3 H), 1.42 (s, 6 H), 1.72 - 1.88 (m, 2 H), 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 2.47 (q, J=7.8 Hz, 2 H), 3.26 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 3.70 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 4.02 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.23 - 4.35 (m, 2 H), 4.95 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 5.34 - 5.46 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 7.55 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.41 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
[0459]
実施例25
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキサミド
[0460]
[化58]


[0461]
 後述の実施例75で得られる1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸(150 mg)、N-(2-メトキシエチル)メチルアミン(54.1 μL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(192 mg)およびN-エチルジイソプロピルアミン(87.8 μL)を加えた後、室温で1日間かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50~100%酢酸エチル/ヘキサン、その後、0~10%メタノール/酢酸エチル)で精製し、白色固体を得た。得られた固体を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(45.1 mg,26%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.20 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.71 - 1.87 (m, 2 H), 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.24 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.36 (br s, 3 H), 3.49 - 3.74 (m, 6 H), 4.00 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.22 - 4.34 (m, 2 H), 5.33 - 5.46 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 8.19 (s, 2 H), 8.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。
[0462]
実施例26
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキサミド
[0463]
[化59]


[0464]
 後述の実施例75で得られる1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸(150 mg)、3-アミノテトラヒドロフラン(42.9 μL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(192 mg)およびN-エチルジイソプロピルアミン(87.8 μL)を加えた後、室温で1日間かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(150 mg,87%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.20 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.72 - 2.00 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.27 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 3.76 - 3.96 (m, 3 H), 3.97 - 4.07 (m, 3 H), 4.23 - 4.35 (m, 2 H), 4.67 - 4.80 (m, 1 H), 5.34 - 5.46 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 6.19 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
[0465]
実施例27
[1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル](モルホリン-4-イル)メタノン
[0466]
[化60]


[0467]
 後述の実施例75で得られる1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸(150 mg)、モルホリン(44.1 μL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(192 mg)およびN-エチルジイソプロピルアミン(87.8 μL)を加えた後、室温で1日間かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(118 mg,68%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.20 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.72 - 1.87 (m, 2 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.47 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.26 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 3.51 - 3.78 (m, 10 H), 4.01 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.23 - 4.35 (m, 2 H), 5.35 - 5.45 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。
[0468]
実施例28
1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
[0469]
[化61]


[0470]
 参考例16で合成した1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチルの塩酸塩(1.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)懸濁液に臭化シアン(451 mg)および炭酸水素ナトリウム(716 mg)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して白色固体を得た。得られた固体、(1Z)-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(349 mg)、酢酸エチル(20 mL)、およびテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物に1.0Mの塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液(3.42 mL)を加えた後、加熱還流下で4時間かき混ぜた。不溶物をろ過により集め、酢酸エチルで洗浄して白色固体を得た。得られた固体のメタノール(40 mL)懸濁液に濃塩酸(2.00 mL)を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(741 mg,62%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.30 (d, J=7.1 Hz, 6 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 2.03 - 2.18 (m, 2 H), 2.82 - 2.98 (m, 1 H), 3.27 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 3.52 - 3.66 (m, 2 H), 3.81 - 3.97 (m, 5 H), 4.03 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 5.34 - 5.46 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。
[0471]
実施例29
N-[1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
[0472]
[化62]


[0473]
 参考例34で得た6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(ピペリジン-4-イル)-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(60.0 mg, 0.136 mmol)と炭酸水素ナトリウム(34.3 mg, 0.408 mmol)をTHF(3.0 mL)-水(1.0 mL)混合溶媒に溶解させ、0℃でシアン化臭素(21.6 mg, 0.234 mmol)を加え、0℃から室温で14時間攪拌した。反応溶液をTHF-酢酸エチル混合溶媒で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣と参考例21で得られた(1Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド(20.4 mg、 0.204 mmol)をTHF(10 mL)-酢酸エチル(10 mL)混合溶媒に懸濁させた。塩化亜鉛-ジエチルエーテル溶液(1.0 M, 0.204 mL, 0.204 mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノール(6.0 mL)と濃塩酸(0.10 mL)を加え、70℃で40時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=6:4(容積比)→酢酸エチル]により精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、白色固体として表題化合物(10.1 mg, 収率14%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ:0.91 - 1.01 (m, 4 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.22 (qd, J=12.1, 4.7 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.14 (td, J=12.9, 2.5 Hz, 2 H), 3.33 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.07 - 4.18 (m, 2 H), 4.25 (dt, J=13.4, 2.2 Hz, 2 H), 4.74 (tt, J=12.3, 3.4 Hz, 1 H), 6.27 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=0.8 Hz, 1 H)。
[0474]
実施例30
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキサミド
[0475]
[化63]


[0476]
 後述の実施例76で得られる1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸(200 mg)のイソプロパノール(20 mL)懸濁液に2-(メチルアミノ)エタノール(71.3 μL)および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物(247 mg)を加えた後、加熱還流下で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50~100%酢酸エチル/ヘキサン、その後、0~10%メタノール/酢酸エチル)で精製し、白色固体を得た。得られた固体を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(171 mg, 76%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 2.03 - 2.17 (m, 2 H), 2.81 - 2.98 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.26 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.52 - 3.77 (m, 5 H), 3.82 - 3.95 (m, 4 H), 4.01 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.35 - 5.45 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H)。
[0477]
実施例31
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキサミド
[0478]
[化64]


[0479]
 後述の実施例76で得られる1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸(200 mg)、N-(2-メトキシエチル)メチルアミン(71.5 μL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(253 mg)およびN-エチルジイソプロピルアミン(116 μL)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50~100%酢酸エチル/ヘキサン、その後、0~10%メタノール/酢酸エチル)で精製し、白色固体を得た。得られた固体を30%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(36.5 mg, 16%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.82 - 1.98 (m, 2 H), 2.03 - 2.17 (m, 2 H), 2.82 - 2.98 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 3.25 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.36 (br s, 3 H), 3.45 - 3.77 (m, 6 H), 3.83 - 3.95 (m, 2 H), 4.00 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.34 - 5.45 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 8.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H)。
[0480]
実施例32
N-{1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
[0481]
[化65]


[0482]
 参考例34で得た6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(ピペリジン-4-イル)-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(60.0 mg, 0.136 mmol)と炭酸水素ナトリウム(34.3 mg, 0.408 mmol)をTHF(3.0 mL)-水(1.0 mL)混合溶媒に溶解させ、0℃でシアン化臭素(21.6 mg, 0.234 mmol)を加え、0℃から室温で14時間攪拌した。反応溶液をTHF-酢酸エチル混合溶媒で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣と(1Z)-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(20.8 mg、 0.204 mmol)をTHF(10 mL)-酢酸エチル(10 mL)混合溶媒に懸濁させた。塩化亜鉛-ジエチルエーテル溶液(1.0 M, 0.204 mL, 0.204 mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノール(6.0 mL)と濃塩酸(0.10 mL)を加え、70℃で40時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=6:4(容積比)→酢酸エチル]により精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、白色固体として表題化合物(2.3 mg, 収率3%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ:1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.99 (d, J=9.8 Hz, 2 H), 2.15 - 2.34 (m, 1 H), 2.90 (dt, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.17 (td, J=12.8, 2.3 Hz, 3 H), 3.33 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 4.12 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.21 - 4.35 (m, 2 H), 4.68 - 4.83 (m, 1 H), 6.27 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 8.57 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=0.8 Hz, 1 H)。
[0483]
実施例33
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0484]
[化66]


[0485]
 参考例18で得られた5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(250 mg, 0.67 mmol)、2-クロロ-5-エチルピリミジン(143 mg, 1.0 mmol)、炭酸セシウム(326 mg, 1.0 mmol)、および1-メチル-2-ピロリドン(3 mL)からなる混合物を80℃で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(265 mg, 収率82%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.13 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.53 - 1.74 (m, 2 H), 1.95 - 2.14 (m, 2 H), 2.44 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.24 - 3.31 (m, 2 H), 3.37 - 3.54 (m, 2 H), 4.09 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.20 - 4.38 (m, 2 H), 5.28 - 5.43 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 7.66 - 7.82 (m, 2 H), 8.26 (s, 2 H), 8.48 - 8.65 (m, 2 H)。
[0486]
実施例34
5-(メチルスルホニル)-1-(6-{[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0487]
[化67]


[0488]
 参考例18で得られた5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(350 mg, 0.93 mmol)、2-クロロ-5-プロピルピリミジン(235 mg, 1.0 mmol)、炭酸セシウム(652 mg, 2.0 mmol)、および1-メチル-2-ピロリドン(3 mL)からなる混合物を80℃で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(350 mg, 収率76%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:0.88 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.43 - 1.74 (m, 4 H), 1.96 - 2.15 (m, 2 H), 2.38 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.38 - 3.54 (m, 2 H), 4.09 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.19 - 4.35 (m, 2 H), 5.36 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 7.67 - 7.80 (m, 2 H), 8.23 (s, 2 H), 8.48 - 8.62 (m, 2 H)。
[0489]
実施例35
S-(1-メチルエチル) 4-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボチオアート
[0490]
[化68]


[0491]
 参考例18で得られた5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(150 mg, 0.4 mmol)、S-イソプロピルクロロチオホルマート(111 mg, 0.8 mmol)、トリエチルアミン(139 μL, 1.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(180 mg, 収率94%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.28 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.53 - 1.71 (m, 2 H), 1.94 - 2.10 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.22 - 3.40 (m, 4 H), 3.48 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 3.61 - 3.98 (m, 2 H), 4.08 (t, J=8.9 Hz, 2 H), 5.25 - 5.40 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 7.67 - 7.79 (m, 2 H), 8.54 (t, J=4.7 Hz, 2 H)。
[0492]
実施例36
S-tert-ブチル 4-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボチオアート
[0493]
[化69]


[0494]
 参考例18で得られた5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(200 mg, 0.53 mmol)、S-tert-ブチルクロロチオホルマート(122 mg, 0.8 mmol)、トリエチルアミン(139 μL, 1.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(260 mg, 収率100%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.46 (s, 9 H), 1.53 - 1.71 (m, 2 H), 1.90 - 2.11 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.21 - 3.42 (m, 4 H), 3.77 (br. s., 2 H), 4.08 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.22 - 5.40 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 2 H), 8.54 (t, J=4.5 Hz, 2 H)。
[0495]
実施例37
S-プロピル 4-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボチオアート
[0496]
[化70]


[0497]
 参考例18で得られた5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(150 mg, 0.4 mmol)、S-プロピルクロロチオホルマート(139 mg, 1.0 mmol)、トリエチルアミン(139 μL, 1.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(160 mg, 収率84%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.19 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 1.45 - 1.73 (m, 4 H), 1.90 - 2.10 (m, 2 H), 2.82 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.21 - 3.47 (m, 4 H), 4.08 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.24 - 5.43 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 7.66 - 7.82 (m, 2 H), 8.48 - 8.61 (m, 2 H)。
[0498]
実施例38
1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0499]
[化71]


[0500]
 参考例18で得られた5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(500 mg, 1.34 mmol)、炭酸水素ナトリウム(344 mg, 4.1 mmol)、水(10 mL)、およびテトラヒドロフラン(30 mL)からなる混合物に臭化シアン(191 mg, 1.8 mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物、(1Z)-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(204 mg, 2.0 mmol)、ジクロロ亜鉛(1.0 M ジエチルエーテル溶液, 2 mL, 2.0 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびテトラヒドロフラン(100 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、エタノール(300 mL)、および12M 塩酸(1 mL)からなる混合物を70℃で1日撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(560 mg, 収率86%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.19 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.64 - 1.88 (m, 2 H), 2.02 - 2.21 (m, 2 H), 2.73 - 2.92 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.21 - 3.35 (m, 2 H), 3.42 - 3.59 (m, 2 H), 3.75 - 3.93 (m, 2 H), 4.09 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.25 - 5.47 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.68 - 7.81 (m, 2 H), 8.47 - 8.63 (m, 2 H)。
[0501]
実施例39
1-(6-{[1-(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0502]
[化72]


[0503]
 参考例18で得られた5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(500 mg, 1.34 mmol)、炭酸水素ナトリウム(344 mg, 4.1 mmol)、水(10 mL)、およびテトラヒドロフラン(30 mL)からなる混合物に臭化シアン(191 mg, 1.8 mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物、参考例20で得られた(1Z)-N'-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンイミドアミド(232 mg, 2.0 mmol)、ジクロロ亜鉛(1.0 M ジエチルエーテル溶液, 2 mL, 2.0 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびテトラヒドロフラン(100 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、エタノール(300 mL)、および12M 塩酸(1 mL)からなる混合物を70℃で1日撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(485 mg, 収率73%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.24 (s, 9 H), 1.67 - 1.86 (m, 2 H), 2.03 - 2.17 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.23 - 3.31 (m, 2 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 3.75 - 3.91 (m, 2 H), 4.05 - 4.15 (m, 2 H), 5.26 - 5.44 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.64 - 7.81 (m, 2 H), 8.48 - 8.63 (m, 2 H)。
[0504]
実施例40
1-(6-{[1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0505]
[化73]


[0506]
 参考例18で得られた5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(500 mg, 1.34 mmol)、炭酸水素ナトリウム(344 mg, 4.1 mmol)、水(10 mL)、およびテトラヒドロフラン(30 mL)からなる混合物に臭化シアン(191 mg, 1.8 mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物、参考例21で得られた(1Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド(200 mg, 2.0 mmol)、ジクロロ亜鉛(1.0 M ジエチルエーテル溶液, 2 mL, 2.0 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびテトラヒドロフラン(100 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、エタノール(300 mL)、および12M 塩酸(1 mL)からなる混合物を70℃で1日撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル50:50~0:100、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(380 mg、収率59%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:0.75 - 0.87 (m, 2 H), 0.88 - 1.03 (m, 2 H), 1.61 - 1.94 (m, 3 H), 2.01 - 2.18 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.27 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.39 - 3.56 (m, 2 H), 3.69 - 3.89 (m, 2 H), 4.08 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.25 - 5.41 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 2 H), 8.47 - 8.61 (m, 2 H)。
[0507]
実施例41
1-(6-{[1-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0508]
[化74]


[0509]
 参考例18で得られた5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(500 mg, 1.34 mmol)、炭酸水素ナトリウム(344 mg, 4.1 mmol)、水(10 mL)、およびテトラヒドロフラン(30 mL)からなる混合物に臭化シアン(191 mg, 1.8 mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物、参考例22で得られた (1Z)-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド(176 mg, 2.0 mmol)、ジクロロ亜鉛(1.0 M ジエチルエーテル溶液, 2 mL, 2.0 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびテトラヒドロフラン(100 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、エタノール(300 mL)、および12M 塩酸(1 mL)からなる混合物を70℃で1日撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル50:50~0:100、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(460 mg、収率73%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.16 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.66 - 1.87 (m, 2 H), 2.02 - 2.20 (m, 2 H), 2.40 - 2.55 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.28 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.41 - 3.60 (m, 2 H), 3.74 - 3.91 (m, 2 H), 4.09 (t, J=8.9 Hz, 2 H), 5.25 - 5.42 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 2 H), 8.48 - 8.62 (m, 2 H)。
[0510]
実施例42
4-{[6-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[0511]
[化75]


[0512]
 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(23.3 g, 116 mmol)のテトラヒドロフラン(300 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%, 油性, 4.64 g, 116 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。参考例24で得られた1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(8.0 g, 28.9 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を黄色結晶として得た(8.8 g, 収率69%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.41 (s, 9 H), 1.49 - 1.66 (m, 2 H), 1.90 - 2.06 (m, 2 H), 3.08 - 3.24 (m, 2 H), 3.24 - 3.36 (m, 2 H), 3.64 - 3.82 (m, 2 H), 4.12 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.21 - 5.37 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 8.04 - 8.10 (m, 1 H), 8.10 - 8.19 (m, 1 H), 8.51 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H)。
[0513]
実施例43
4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[0514]
[化76]


[0515]
 実施例42で得られた4-{[6-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.8 g, 20.0 mmol)、パラジウム炭素(500 mg)、テトラヒドロフラン(150 mL)、およびメタノール(300 mL)からなる混合物を水素雰囲気下(1 atm)、室温で16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を黄色結晶として得た(8.44 g, 収率quant.)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.41 (s, 9 H), 1.46 - 1.65 (m, 2 H), 1.84 - 2.03 (m, 2 H), 2.98 - 3.25 (m, 4 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 3.86 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 5.11 - 5.31 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 6.38 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H)。
[0516]
実施例44
4-[(6-{5-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[0517]
[化77]


[0518]
 実施例43で得られた4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150 mg, 0.36 mmol)、塩化アセトキシアセチル(137 mg, 1.0 mmol)、トリエチルアミン(139 μL, 1.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)およびメタノール(5 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色結晶として得た(150 mg, 収率89%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.41 (s, 9 H), 1.47 - 1.66 (m, 2 H), 1.88 - 2.05 (m, 2 H), 3.07 - 3.26 (m, 4 H), 3.65 - 3.80 (m, 2 H), 3.90 - 4.05 (m, 4 H), 5.13 - 5.32 (m, 1 H), 5.62 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H)。
[0519]
実施例45
S-(1-メチルエチル) 4-({6-[5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボチオアート
[0520]
[化78]


[0521]
 参考例25で得られた1-{1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-2-オン(120 mg, 0.32 mmol)、S-イソプロピルクロロチオホルマート(97 mg, 0.7 mmol)、トリエチルアミン(139 μL, 1.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(120 mg, 収率78%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.17 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.50 - 1.71 (m, 2 H), 1.89 - 2.16 (m, 4 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 2.99 - 3.14 (m, 1 H), 3.20 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.26 - 3.41 (m, 2 H), 3.48 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 3.80 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.98 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 5.22 - 5.38 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.35 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H)。
[0522]
実施例46
1-{1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-2-オン
[0523]
[化79]


[0524]
 参考例25で得られた1-{1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-2-オン(500 mg, 1.32 mmol)、炭酸水素ナトリウム(344 mg, 4.1 mmol)、水(15 mL)、およびテトラヒドロフラン(45 mL)からなる混合物に臭化シアン(191 mg, 1.8 mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物、 (1Z)-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(204 mg, 2.0 mmol)、ジクロロ亜鉛(1.0 M ジエチルエーテル溶液, 2 mL, 2.0 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびテトラヒドロフラン(100 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、エタノール(300 mL)、および12M 塩酸(1 mL)からなる混合物を70℃で1日撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル80:20~0:100、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(270 mg、収率42%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.19 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.65 - 1.84 (m, 2 H), 1.96 - 2.18 (m, 4 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 2.82 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 3.20 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.41 - 3.59 (m, 2 H), 3.73 - 3.90 (m, 4 H), 3.98 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.23 - 5.39 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H)。
[0525]
実施例47
4-[(6-{5-[(メトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[0526]
[化80]


[0527]
 実施例43で得られた4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500 mg, 1.22 mmol)、メトキシアセチルクロリド(217 mg, 2.0 mmol)、トリエチルアミン(418 μL, 3.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(50 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色結晶として得た(510 mg, 収率86%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.41 (s, 9 H), 1.47 - 1.68 (m, 2 H), 1.88 - 2.06 (m, 2 H), 3.04 - 3.25 (m, 4 H), 3.37 (s, 3 H), 3.63 - 3.80 (m, 2 H), 3.89 - 4.03 (m, 4 H), 5.14 - 5.32 (m, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
[0528]
実施例48
4-{[6-(5-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[0529]
[化81]


[0530]
 実施例43で得られた4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g, 2.44 mmol)、(R)-(+)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(464 mg, 4.0 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(958 mg, 5.0 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(766 mg, 5.0 mmol)、トリエチルアミン(836 μL, 6.0 mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色結晶として得た(1.1 g, 収率88%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.41 (s, 9 H), 1.46 - 1.66 (m, 2 H), 1.78 - 2.06 (m, 5 H), 2.09 - 2.26 (m, 1 H), 3.02 - 3.26 (m, 4 H), 3.64 - 3.77 (m, 2 H), 3.77 - 3.89 (m, 1 H), 3.90 - 4.08 (m, 3 H), 4.29 - 4.43 (m, 1 H), 5.16 - 5.32 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H)。
[0531]
実施例49
4-{[6-(5-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
[0532]
[化82]


[0533]
 実施例43で得られた4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500 mg, 1.22 mmol)、(S)-(-)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(232 mg, 2.0 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(479 mg, 2.5 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(383 mg, 2.5 mmol)、トリエチルアミン(418 μL, 3.0 mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色結晶として得た(621 mg, 収率100%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.41 (s, 9 H), 1.46 - 1.66 (m, 2 H), 1.77 - 2.06 (m, 5 H), 2.11 - 2.26 (m, 1 H), 3.06 - 3.25 (m, 4 H), 3.64 - 3.77 (m, 2 H), 3.77 - 3.88 (m, 1 H), 3.91 - 4.07 (m, 3 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 5.15 - 5.33 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H)。
[0534]
実施例50
S-(1-メチルエチル) 4-{[6-(5-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボチオアート
[0535]
[化83]


[0536]
 参考例26で得られた(2R)-N-{1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド 塩酸塩(490 mg, 1.1 mmol)、S-イソプロピルクロロチオホルマート(236 mg, 1.7 mmol)、トリエチルアミン(558 μL, 4.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(50 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(400 mg, 収率71%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.18 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.50 - 1.70 (m, 2 H), 1.79 - 1.93 (m, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 2.10 - 2.27 (m, 1 H), 2.99 - 3.23 (m, 3 H), 3.26 - 3.39 (m, 2 H), 3.41 - 3.56 (m, 1 H), 3.61 - 3.89 (m, 2 H), 3.90 - 4.07 (m, 3 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 5.19 - 5.37 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H)。
[0537]
実施例51
4-{[6-(5-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル
[0538]
[化84]


[0539]
 参考例26で得られた(2R)-N-{1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド 塩酸塩(250 mg, 0.56 mmol)、クロロ炭酸イソプロピル(123 mg, 1.0 mmol)、トリエチルアミン(279 μL, 2.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(170 mg, 収率61%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.48 - 1.68 (m, 2 H), 1.77 - 2.07 (m, 5 H), 2.10 - 2.30 (m, 1 H), 3.11 - 3.29 (m, 4 H), 3.67 - 3.89 (m, 3 H), 3.89 - 4.05 (m, 3 H), 4.28 - 4.42 (m, 1 H), 4.78 (quin, J=6.3 Hz, 1 H), 5.17 - 5.33 (m, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 8.26 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H)。
[0540]
実施例52
S-(1-メチルエチル) 4-{[6-(5-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボチオアート
[0541]
[化85]


[0542]
 参考例27で得られた(2S)-N-{1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド塩酸塩(300 mg, 0.67 mmol)、S-イソプロピルクロロチオホルマート(208 mg, 1.5 mmol)、トリエチルアミン(418 μL, 3.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(15 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(190 mg, 収率55%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.22 - 1.36 (m, 7 H), 1.50 - 1.71 (m, 2 H), 1.77 - 2.08 (m, 5 H), 2.11 - 2.25 (m, 1 H), 3.17 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 3.40 - 3.56 (m, 1 H), 3.64 - 3.89 (m, 2 H), 3.89 - 4.10 (m, 3 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 5.21 - 5.38 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H)。
[0543]
実施例53
4-{[6-(5-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル
[0544]
[化86]


[0545]
 参考例27で得られた(2S)-N-{1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド塩酸塩(300 mg, 0.67 mmol)、クロロ炭酸イソプロピル(184 mg, 1.5 mmol)、トリエチルアミン(418 μL, 3.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(190 mg, 収率57%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.19 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.47 - 1.68 (m, 2 H), 1.78 - 2.05 (m, 5 H), 2.10 - 2.26 (m, 1 H), 3.08 - 3.28 (m, 4 H), 3.67 - 3.88 (m, 3 H), 3.90 - 4.07 (m, 3 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.68 - 4.90 (m, 1 H), 5.17 - 5.35 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H)。
[0546]
実施例54
S-(1-メチルエチル) 4-[(6-{5-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボチオアート
[0547]
[化87]


[0548]
 参考例28で得られた2-オキソ-2-({1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}アミノ)エチル アセタート塩酸塩(1.5 g, 3.35 mmol)、S-イソプロピルクロロチオホルマート(610 mg, 4.4 mmol)、トリエチルアミン(1.39 mL, 10.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(150 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液およびメタノールを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色結晶として得た(1.1 g, 収率70%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.28 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.51 - 1.70 (m, 2 H), 1.92 - 2.09 (m, 2 H), 3.18 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 3.26 - 3.40 (m, 2 H), 3.48 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 3.57 - 4.09 (m, 6 H), 5.21 - 5.38 (m, 1 H), 5.63 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H)。
[0549]
実施例55
4-[(6-{5-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル
[0550]
[化88]


[0551]
 参考例28で得られた2-オキソ-2-({1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}アミノ)エチル アセタート塩酸塩(300 mg, 0.67 mmol)、クロロ炭酸イソプロピル(126 mg, 1.0 mmol)、トリエチルアミン(418 μL, 3.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(15 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)およびメタノール(4 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色結晶として得た(190 mg, 収率62%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.19 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.47 - 1.67 (m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 2 H), 3.08 - 3.29 (m, 4 H), 3.65 - 3.83 (m, 2 H), 3.88 - 4.05 (m, 4 H), 4.68 - 4.88 (m, 1 H), 5.15 - 5.36 (m, 1 H), 5.63 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H)。
[0552]
実施例56
N-[1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド
[0553]
[化89]


[0554]
 参考例28で得られた2-オキソ-2-({1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}アミノ)エチル アセタート塩酸塩(500 mg, 1.12 mmol)、2-クロロ-5-エチルピリミジン(159 mg, 1.12 mmol)、炭酸セシウム(730 mg, 2.24 mmol)、および1-メチル-2-ピロリドン(3 mL)からなる混合物を80℃で16時間撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)、テトラヒドロフラン(4 mL)およびメタノール(4 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル50:50~0:100、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(196 mg、収率37%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.13 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.52 - 1.70 (m, 2 H), 1.97 - 2.14 (m, 2 H), 2.43 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.18 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.37 - 3.54 (m, 2 H), 3.89 - 4.04 (m, 4 H), 4.19 - 4.37 (m, 2 H), 5.24 - 5.43 (m, 1 H), 5.63 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.19 - 8.34 (m, 3 H), 8.44 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H)。
[0555]
実施例57
4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル
[0556]
[化90]


[0557]
 参考例29で得られた1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-アミン(1.0 g, 3.2 mmol)、クロロ炭酸イソプロピル(349 mg, 2.85 mmol)、トリエチルアミン(976 μL, 7.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(50 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル0:100、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(940 mg、収率74%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.45 - 1.67 (m, 2 H), 1.86 - 2.05 (m, 2 H), 3.06 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.20 (t, J=10.0 Hz, 2 H), 3.64 - 3.81 (m, 2 H), 3.86 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 4.70 - 4.90 (m, 3 H), 5.14 - 5.30 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 6.38 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H)。
[0558]
実施例58
S-(1-メチルエチル) 4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボチオアート
[0559]
[化91]


[0560]
 参考例29で得られた1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-アミン(1.0 g, 3.2 mmol)、S-イソプロピルクロロチオホルマート(395 mg, 2.85 mmol)、トリエチルアミン(976 μL, 7.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(50 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル0:100、v/v)に付し、ヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(1.1 g、収率83%)を無色結晶として得た
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.13 - 1.39 (m, 7 H), 1.49 - 1.69 (m, 2 H), 1.99 (dd, J=6.6, 4.0 Hz, 2 H), 3.06 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.23 - 3.39 (m, 2 H), 3.48 (quin, J=6.8 Hz, 1 H), 3.58 - 4.01 (m, 4 H), 4.79 (s, 1 H), 5.18 - 5.36 (m, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 6.38 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H)。
[0561]
実施例59
4-[(6-{5-[(メトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル
[0562]
[化92]


[0563]
 実施例57で得られた4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(250 mg, 0.63 mmol)、メトキシアセチルクロリド(109 mg, 1.0 mmol)、トリエチルアミン(279 μL, 2.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色結晶として得た(260 mg, 収率88%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.47 - 1.69 (m, 2 H), 1.89 - 2.06 (m, 2 H), 3.03 - 3.29 (m, 4 H), 3.37 (s, 3 H), 3.65 - 3.84 (m, 2 H), 3.87 - 4.16 (m, 4 H), 4.78 (quin, J=6.2 Hz, 1 H), 5.15 - 5.35 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H)。
[0564]
実施例60
S-(1-メチルエチル) 4-[(6-{5-[(メトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボチオアート
[0565]
[化93]


[0566]
 実施例58で得られたS-(1-メチルエチル) 4-{[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボチオアート(250 mg, 0.63 mmol)、メトキシアセチルクロリド(109 mg, 1.0 mmol)、トリエチルアミン(279 μL, 2.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を無色結晶として得た(250 mg, 収率86%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.28 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.51 - 1.71 (m, 2 H), 1.90 - 2.10 (m, 2 H), 3.18 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.25 - 3.40 (m, 5 H), 3.48 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 3.57 - 4.16 (m, 6 H), 5.20 - 5.40 (m, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H)。
[0567]
実施例61
S-メチル 4-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボチオアート
[0568]
[化94]


[0569]
 参考例18で得られた5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(340 mg, 0.91 mmol)、メチルクロロチオホルマート(133 mg, 1.2 mmol)、トリエチルアミン(279 μL, 2.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(390 mg, 収率97%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.49 - 1.75 (m, 2 H), 1.93 - 2.11 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.21 - 3.49 (m, 4 H), 3.65 - 3.96 (m, 2 H), 4.09 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.25 - 5.43 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 7.62 - 7.81 (m, 2 H), 8.47 - 8.62 (m, 2 H)。
[0570]
実施例62
S-(1-メチルエチル) 4-({6-[7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボチオアート
[0571]
[化95]


[0572]
 参考例32で得られた7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(250 mg, 0.64 mmol)、S-イソプロピルクロロチオホルマート(139 mg, 1.0 mmol)、トリエチルアミン(279 μL, 2.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(240 mg, 収率76%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.11 - 1.23 (m, 1 H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.50 - 1.73 (m, 2 H), 1.90 - 2.09 (m, 2 H), 3.16 - 3.41 (m, 7 H), 3.47 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 3.56 - 3.91 (m, 1 H), 4.27 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 5.22 - 5.38 (m, 1 H), 6.29 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H)。
[0573]
実施例63
S-メチル 4-({6-[7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボチオアート
[0574]
[化96]


[0575]
 参考例32で得られた7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(410 mg, 1.05 mmol)、メチルクロロチオホルマート(155 mg, 1.4 mmol)、トリエチルアミン(279 μL, 2.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(430 mg, 収率88%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.53 - 1.73 (m, 2 H), 1.91 - 2.11 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 3.15 - 3.30 (m, 5 H), 3.31 - 3.50 (m, 2 H), 3.59 - 3.93 (m, 2 H), 4.27 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 5.24 - 5.39 (m, 1 H), 6.29 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.73 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H)。
[0576]
実施例64
7-フルオロ-1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0577]
[化97]


[0578]
 参考例39で得られた4-({6-[7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(500 mg, 1.2 mmol)、(1Z)-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(204 mg, 2.0 mmol)、ジクロロ亜鉛(1.0 M ジエチルエーテル溶液, 2 mL, 2.0 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびテトラヒドロフラン(100 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、エタノール(150 mL)、および12M 塩酸(1 mL)からなる混合物を70℃で1日撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(420 mg, 収率70%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.19 (d, J=7.2 Hz, 6 H), 1.63 - 1.88 (m, 2 H), 1.98 - 2.15 (m, 2 H), 2.82 (quin, J=7.0 Hz, 1 H), 3.14 - 3.31 (m, 5 H), 3.42 - 3.61 (m, 2 H), 3.71 - 3.92 (m, 2 H), 4.28 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 5.22 - 5.40 (m, 1 H), 6.30 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.57 - 7.74 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H)。
[0579]
実施例65
1-(6-{[1-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0580]
[化98]


[0581]
 参考例39で得られた4-({6-[7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(500 mg, 1.2 mmol)、参考例22で得られた (1Z)-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド(176 mg, 2.0 mmol)、ジクロロ亜鉛(1.0 M ジエチルエーテル溶液, 2 mL, 2.0 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびテトラヒドロフラン(100 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、エタノール(150 mL)、および12M 塩酸(1 mL)からなる混合物を70℃で1日撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(420 mg, 収率72%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.16 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.66 - 1.87 (m, 2 H), 2.00 - 2.16 (m, 2 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 3.15 - 3.32 (m, 5 H), 3.43 - 3.59 (m, 2 H), 3.73 - 3.89 (m, 2 H), 4.28 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 5.23 - 5.39 (m, 1 H), 6.31 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.73 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H)。
[0582]
実施例66
7-フルオロ-1-[6-({1-[3-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0583]
[化99]


[0584]
 参考例39で得られた4-({6-[7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(500 mg, 1.2 mmol)、参考例23で得られた (1Z)-N'-ヒドロキシ-2-メトキシエタンイミドアミド(208 mg, 2.0 mmol)、ジクロロ亜鉛(1.0 M ジエチルエーテル溶液, 2 mL, 2.0 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびテトラヒドロフラン(100 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、エタノール(150 mL)、および12M 塩酸(1 mL)からなる混合物を70℃で1日撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(440 mg, 収率73%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.68 - 1.87 (m, 2 H), 2.01 - 2.21 (m, 2 H), 3.20 - 3.29 (m, 5 H), 3.31 (s, 3 H), 3.44 - 3.63 (m, 2 H), 3.73 - 3.91 (m, 2 H), 4.21 - 4.35 (m, 4 H), 5.23 - 5.40 (m, 1 H), 6.31 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.75 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H)。
[0585]
実施例67
7-フルオロ-1-(6-{[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0586]
[化100]


[0587]
 参考例39で得られた4-({6-[7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(500 mg, 1.2 mmol)、 (1Z)-N'-ヒドロキシエタンイミドアミド(148 mg, 2.0 mmol)、ジクロロ亜鉛(1.0 M ジエチルエーテル溶液, 2 mL, 2.0 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびテトラヒドロフラン(100 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、エタノール(150 mL)、および12M 塩酸(1 mL)からなる混合物を70℃で1日撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(400 mg, 収率70%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.67 - 1.84 (m, 2 H), 1.98 - 2.20 (m, 5 H), 3.16 - 3.31 (m, 5 H), 3.42 - 3.59 (m, 2 H), 3.70 - 3.90 (m, 2 H), 4.27 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 5.24 - 5.41 (m, 1 H), 6.30 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.73 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H)。
[0588]
実施例68
7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-1-{6-[(1-{3-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピペリジン-4-イル)オキシ]ピリミジン-4-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
[0589]
[化101]


[0590]
 参考例39で得られた4-({6-[7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(500 mg, 1.2 mmol)、参考例33で得られた (1Z)-(2R)-N'-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-カルボキシミドアミド(260 mg, 2.0 mmol)、ジクロロ亜鉛(1.0 M ジエチルエーテル溶液, 2 mL, 2.0 mmol)、酢酸エチル(100 mL)、およびテトラヒドロフラン(100 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、エタノール(150 mL)、および12M 塩酸(1 mL)からなる混合物を70℃で1日撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮した。残留物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶として得た(270 mg, 収率51%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.66 - 2.28 (m, 8 H), 3.18 - 3.31 (m, 5 H), 3.43 - 3.62 (m, 2 H), 3.70 - 3.93 (m, 4 H), 4.28 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 4.69 - 4.84 (m, 1 H), 5.21 - 5.42 (m, 1 H), 6.31 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.55 - 7.73 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H)。
[0591]
実施例69
N-[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
[0592]
[化102]


[0593]
 参考例34で得た6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(ピペリジン-4-イル)-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(65.0 mg, 0.147 mmol)と2-クロロ-5-エチルピリミジン(84.0 mg, 0.589 mmol)をNMP(3.0 mL)に溶解させ、炭酸セシウム(192 mg, 0.589 mmol)を加え、70℃で73時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=7:3(容積比)→ヘキサン:酢酸エチル=3:7(容積比)]により精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、白色固体として表題化合物(28.2 mg, 収率35%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ:1.20 (t, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.04 - 2.22 (m, 2 H), 2.48 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.86 - 3.01 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.26 - 3.39 (m, 2 H), 4.12 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.70 - 4.97 (m, 3 H), 6.28 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=1.1 Hz, 1 H)。
[0594]
実施例70
1-メチルエチル 4-[{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}(トリフルオロメチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート
[0595]
[化103]


[0596]
 参考例34で得た6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(ピペリジン-4-イル)-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(45.0 mg, 0.102 mmol)をTHF(5.0 mL)に懸濁させ、室温でトリエチルアミン(20.6 mg, 0.204 mmol)とクロロギ酸イソプロピル(0.023 mL, 0.20 mmol)を加え、同温で19時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=7:3(容積比)→ヘキサン:酢酸エチル=1:9(容積比)]により精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、白色固体として表題化合物(46.0 mg, 収率86%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ:1.26 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.82 - 1.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.17 (m, 2 H), 2.74 - 2.91 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.32 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 2 H), 4.20 - 4.39 (m, 2 H), 4.68 (t, J=12.3 Hz, 1 H), 4.93 (quin, J=6.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=0.8 Hz, 1 H)。
[0597]
実施例71
S-(1-メチルエチル) 4-[{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}(トリフルオロメチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボチオアート
[0598]
[化104]


[0599]
 参考例34で得た6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(ピペリジン-4-イル)-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(55.0 mg, 0.125 mmol)をTHF(10 mL)に懸濁させ、室温でトリエチルアミン(0.035 mL, 0.25 mmol)とS-イソプロピルメチルクロロチオホルマート(0.037 mL, 0.25 mmol)を加え、同温で18時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=7:3(容積比)→ヘキサン:酢酸エチル=4:6(容積比)]により精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、白色固体として表題化合物(58.3 mg, 収率86%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ:1.36 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.87 - 2.01 (m, 2 H), 2.01 - 2.20 (m, 2 H), 2.89 (br. s., 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.33 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.63 (dt, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 3.90 - 4.86 (m, 5 H), 6.26 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=0.8 Hz, 1 H)。
[0600]
実施例72
N-[1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
[0601]
[化105]


[0602]
 参考例34で得た6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(ピペリジン-4-イル)-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(100 mg, 0.227 mmol)と2-クロロ-5-メトキシピリミジン(131 mg, 0.906 mmol)をNMP(5.0 mL)に溶解させ、炭酸セシウム(295 mg, 0.906 mmol)を加え、80℃で74時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=6:4(容積比)→ヘキサン:酢酸エチル=2:8(容積比)]により精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、白色固体として表題化合物(17.8 mg, 収率14%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ:1.90 - 2.03 (m, 2 H), 2.04 - 2.24 (m, 2 H), 2.93 (t, J=12.7 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.32 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.12 (t, J=8.9 Hz, 2 H), 4.69 - 4.88 (m, 3 H), 6.24 - 6.31 (m, 1 H), 7.73 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=1.1 Hz, 1 H)。
[0603]
実施例73
N-[1-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
[0604]
[化106]


[0605]
 参考例34で得た6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-(ピペリジン-4-イル)-N-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(65.0 mg, 0.147 mmol)と2-クロロ-5-メチルピリミジン(75.7 mg, 0.589 mmol)をNMP(3.0 mL)に溶解させ、炭酸セシウム(192 mg, 0.589 mmol)を加え、70℃で73時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=6:4(容積比)→ヘキサン:酢酸エチル=2:8(容積比)]により精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、白色固体として表題化合物(31.3 mg, 収率40%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ:1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.02 - 2.21 (m, 5 H), 2.86 - 3.00 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.32 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 4.11 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.71 - 4.95 (m, 3 H), 6.27 (s, 1 H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=0.8 Hz, 1 H)。
[0606]
実施例74
1-(6-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸
[0607]
[化107]


[0608]
 参考例15で合成した1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(4.37 g)、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.61 g)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)の混合物に0℃で水素化ナトリウム(油性、60%、1.51 g)を少量ずつ加えた後、室温で5時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン(50 mL)、およびエタノール(50 mL)の混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、加熱還流下で5時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水(100 mL)に溶解し、1規定塩酸(50 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物(3.54 g)を白色固体として得た。なお、得られた標記目的化合物には1-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸が不純物として1:1の割合で含まれていた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.41 (s, 9 H), 1.48 - 1.65 (m, 2 H), 1.88 - 2.05 (m, 2 H), 3.07 - 3.30 (m, 4 H), 3.64 - 3.80 (m, 2 H), 4.00 - 4.12 (m, 2 H), 5.19 - 5.33 (m, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 12.54 (br s, 1 H)。
[0609]
実施例75
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸
[0610]
[化108]


[0611]
 実施例22で合成した1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(912 mg)、テトラヒドロフラン(50 mL)、およびエタノール(50 mL)の混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、加熱還流下で2.5時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物の水(60 mL)懸濁液に0℃で1規定塩酸(30 mL)を加えた後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(690 mg, 78%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.13 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.54 - 1.72 (m, 2 H), 1.97 - 2.14 (m, 2 H), 2.43 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.18 - 3.29 (m, 2 H), 3.37 - 3.51 (m, 2 H), 4.05 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.20 - 4.36 (m, 2 H), 5.28 - 5.43 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.25 (s, 2 H), 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 12.54 (s, 1 H)。
[0612]
実施例76
1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸
[0613]
[化109]


[0614]
 実施例29で合成した1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(695 mg)、テトラヒドロフラン(20 mL)、およびエタノール(20 mL)の混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、加熱還流下で5時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物の水(20 mL)懸濁液に0℃で1規定塩酸(10 mL)を加えた後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物(609 mg, 90%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3)δ:1.30 (d, J=7.2 Hz, 6 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 2.83 - 2.98 (m, 1 H), 3.29 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.53 - 3.65 (m, 2 H), 3.84 - 3.96 (m, 2 H), 4.05 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 5.35 - 5.47 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。
[0615]
試験例1
細胞内cAMP濃度上昇を指標にしたヒトGPR119アゴニスト活性の評価
(1)ヒトGPR119遺伝子の発現プラスミドの構築
 High Fidelity RNA PCR Kit(タカラバイオ)を用いて、ヒト脳mRNA(Clontech)から合成したcDNAライブラリーを鋳型とし、以下の配列の合成DNAを用いたPCRによりヒトGPR119遺伝子をクローニングした。Primer 1およびPrimer 2は、ヒトGPR119遺伝子の塩基配列情報より、Sal I、Nhe I切断部位を付加して作製した。
Primer 1:5’-GCGTCGACATGGAATCATCTTTCTCATTTGG-3’(配列番号:1)
Primer 2:5’-GCGCTAGCTTAGCCATCAAACTCTGAGCT-3’(配列番号:2)
 PCRはPyrobest DNA polymerase(タカラバイオ)を用いて実施した。得られたPCR産物をpUC118(タカラバイオ)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素Sal I、Nhe Iで消化した。得られたDNA断片を、同様にSal I、Nhe Iで消化した動物細胞発現用ベクターpAKKO-111H(Biochem.Biophys.Acta,Hinuma,S.et al.,1219,251-259(1994)記載のpAKKO-1.111Hと同一のプラスミド)へ挿入し、発現プラスミドpAKKO-111H/hGPR119を作製した。
(2)レポータープラスミドの構築
 Zeocin耐性遺伝子のクローニングは、プラスミドpcDNA3.1/Zeo(インビトロジェン)を鋳型とし、このプラスミドのZeocin耐性遺伝子の上流および下流に位置するSV40 Ori、SV40pAを含む領域の前後に制限酵素Sal I、BamH I切断部位を付加した以下の配列の合成DNAをプライマーセットに、KOD polymerase(東洋紡) を用いたPCRにより行った。
Zeocin-U:5 ’-GGATCCAGGCAGGCAGAAGTATG -3 ’(配列番号:3)
Zeocine-L:5 ’-GTCGACAGACATGATAAGATACATTGATG-3 ’(配列番号:4)
 得られたPCR産物をpCR-BluntII(インビトロジェン)に挿入した。このプラスミドから制限酵素Sal I、BamH Iで切断することにより得たZeocine耐性遺伝子を含む断片を、同様にSal I、BamH Iで消化したプラスミドpGL3(R2.2)-Basic Vector(プロメガ)へ挿入し、Zeocin耐性プラスミドpGL3(R2.2)/Zeocin-Basic Vectorを作製した。
 cAMP応答性エレメント( CRE )が4 個タンデムに連結したレポータープラスミドは、以下の5’末端リン酸化合成DNAを用いて作製した。
CRE-Upper:5’-CAGCCTGACGTCAGAGAGCCTGACGTCAGAGAGCCTGACGTCAGAGAGCCTGACGTCAGAGTCGACAGCGGAGACTCTAGAGGGTATATAAGCTT-3’(配列番号:5)
CRE-Lower:5’-AGCTTATATACCCTCTAGAGTCTCCGCTGTCGACTCTGACGTCAGGCTCTCTGACGTCAGGCTCTCTGACGTCAGGCTCTCTGACGTCAGGCTGGTACC-3’(配列番号:6)
 まず、CRE-Upper、CRE-Lowerをアニーリングした後、KOD polymeraseで伸長し得られたCRE配列を含むDNA断片をpCR-BluntIIに挿入し、pCR-BluntII-CREを得た。pCR-BluntII-CREより制限酵素Kpn I、Hind IIIで切り出された断片を、同様にKpn I、Hind IIIで消化したpGL3(R2.2)/Zeocin-Basic Vectorに挿入することにより、レポータープラスミドpGL3(R2.2)/Zeocin-CRE-lucを作製した。
(3)ヒトGPR119遺伝子とレポーター遺伝子のCHO(dhfr-)細胞への導入と発現細胞の取得
 10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン(インビトロジェン)を含むMEMα(Minimum essential medium alpha)(日研生物医学研究所)培地でCHO(dhfr-)細胞をトリプシン-EDTA(エチレンジアミン四酢酸)(インビトロジェン)処理により剥がした後、細胞をPBS(Phosphate-buffered saline)で洗浄して遠心分離(1000 rpm, 5分)し、1×10 cells/mLの細胞密度でPBSに懸濁した。次に、ジーンパルサー(バイオラッド)を用いて、下記の条件に従って、DNAを細胞に導入した。すなわち、0.4cmギャップのキュベットに、1×10 個の細胞、(2)で得られ、BssH IIで直鎖化したプラスミドpGL3(R2.2)/Zeocin-CRE-luc 15μg、pAKKO-111H 5μgを加え、電圧250mV、キャパシタンス950μF下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を上記の培地に移し、24時間培養後、細胞を剥がして遠心分離し、250cells/wellとなるように希釈して96ウェルプレート(Corning)に播種して、37℃のCO インキュベーター内で培養することにより形質転換体を得た。次に、得られた形質転換体をフォルスコリンの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、CRE-luc/CHO(dhfr-)細胞を選択した。
 次に、上記と同様の方法で、1×10 個のCRE-luc/CHO(dhfr-)細胞に(1)で得られたプラスミドpAKKO-111H/hGPR119 15μgとpcDNA3.1(インビトロジェン)5μgを加え、電圧250mV、キャパシタンス950μF下でエレクトロポレーションした。上記と同様に培養後、ジェネティシン(和光純薬)を500μg/mLを含む培地で懸濁し、250cells/wellとなるように希釈して96ウェルプレートに播種して、37℃のCO インキュベーター内で培養することによりジェネティシン耐性形質転換体を得た。次に、得られた形質転換体をN-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-ニトロ-6-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}ピリミジン-4-アミンの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、hGPR119/CRE-luc/CHO(dhfr-)細胞を選択した。
(4)レポーターアッセイ
 hGPR119/CRE-luc/CHO(dhfr-)細胞を384ウェル白プレート(NUNC)に1×10 cells/wellとなるように播種し、10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、500μg/mLジェネティシンを含むMEMα(Minimum essential medium alpha)培地中で37℃のCO インキュベーター内で一晩培養した。細胞をアッセイバッファー(20mM HEPES(2-〔4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル〕エタンスルホン酸)(pH7.4)(インビトロジェン)、0.1%ウシ血清アルブミン(シグマ)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンを含むMEMα培地)で1回洗浄した後、1μM濃度の被検化合物を含むアッセイバッファー40μL中で37℃のCO インキュベーター内で2時間インキュベーションした。各ウェルよりアッセイバッファーを除去後、HBSS(Hanks’ balanced salt solution)で2倍希釈したSteady-Glo(プロメガ)を25μLずつ添加し、遮光下で振盪した。30分後、Envision(パーキンエルマー)にてルシフェラーゼ活性を測定した。10μMのN-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-ニトロ-6-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}ピリミジン-4-アミン存在下におけるルシフェラーゼ活性を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合のルシフェラーゼ活性を0%として、細胞内cAMP濃度上昇を指標にGPR119アゴニスト活性を算出した。結果を表1に示す。
[0616]
[表1]


[0617]
 表1に示されるように、本発明化合物は優れたGPR119アゴニスト作用を有する。
[0618]
試験例2
雄性Wistar fatty ラット(WFラット、武田ラビックス)を用いた経口グルコース負荷試験(OGTT)における本発明化合物の血糖低下作用を検討した。
 まず、一晩絶食させた22週齢のWFラットを6匹ずつの群にわけ、採血を行い、薬物投与前(-60分)の血漿サンプルとした。その後、0.5%のメチルセルロース(対照群)、被検化合物を10mg/kgずつ経口投与した。化合物投与60分後に各個体に1 g/kgのグルコースを経口投与により負荷し、グルコース負荷前(0分)及び負荷後10、30、60、120分の血液を採取した。血漿中のグルコース濃度はLタイプワコーGlu2(Wako)及び日立自動分析装置7080(日立計測器サービス)を用いて測定した。測定した血漿グルコース値から、0-120分の時間曲線下面積(AUC 0-120min)、及び対照群を100%とした時の減少率を算出した。結果を表2に示す。
[0619]
[表2]


[0620]
 表2に示されるように、本発明化合物は優れた血糖低下作用を有する。
[0621]
製剤例1(カプセルの製造)
 1)実施例1の化合物               30 mg
 2)微粉末セルロース               10 mg
 3)乳糖                     19 mg
  4)ステアリン酸マグネシウム            1 mg
                        計 60 mg
 1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
[0622]
製剤例2(錠剤の製造)
 1)実施例1の化合物               30 g
 2)乳糖                     50 g
 3)トウモロコシデンプン             15 g
 4)カルボキシメチルセルロースカルシウム  44 g
  5)ステアリン酸マグネシウム            1 g
                1000錠  計 140 g
 1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。

産業上の利用可能性

[0623]
 本発明化合物は、GPR119アゴニスト作用を有し、肥満症、糖尿病等の予防・治療に有用である。
[0624]
 本出願は、米国で出願された61/202321を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

請求の範囲

[請求項1]
 式:



[式中、
環Pは、さらに置換された6員芳香環を;
環Qは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を;
は、CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す)、NR 4c(R 4cは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、O、S、SO、またはSO を;
は、置換されていてもよいC 1-5アルキレン基を;
は、結合手、または置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を;
およびL は、独立して、置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を;
は、
(1)水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとは隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員環を形成してもよく、または、
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとは隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員の含窒素複素環を形成してもよく;
は、水素原子、シアノ基、または置換されていてもよい炭化水素基を;および
3aは、式:-CO-SR A1(式中、R A1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す)で表される基または置換されていてもよい5または6員芳香環基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[請求項2]
 R 3aが、置換されていてもよい5または6員芳香環基である、請求項1記載の化合物。
[請求項3]
 環Pが、
(1)ハロゲン原子、
(2)C 1-6アルキルスルホニル基、
(3)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(4)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基、および
(6)5または6員非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたベンゼン環である、請求項1記載の化合物。
[請求項4]
 環Qが、ピリミジン環である、請求項1記載の化合物。
[請求項5]
 A が、NR 4c(R 4cが、水素原子、または1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基を示す)またはOである、請求項1記載の化合物。
[請求項6]
 L が、エチレン基である、請求項1記載の化合物。
[請求項7]
 L およびL が、独立して、エチレン基である、請求項1記載の化合物。
[請求項8]
 R 3aが、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基、または
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)C 1-6アルキル基、
(iii)C 1-6アルコキシ基、および
(iv)C 3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物。
[請求項9]
 環Pが、
(1)ハロゲン原子、
(2)C 1-6アルキルスルホニル基、
(3)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C 1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(4)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC 1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基、および
(6)5または6員非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたベンゼン環であり;
環Qが、ピリミジン環であり;
が、NR 4c(R 4cが、水素原子、または1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6アルキル基を示す)またはOであり;
が、エチレン基であり;
が、結合手であり;
およびL が、独立して、エチレン基であり;
が、水素原子であり;
が、水素原子であり;および
3aが、
(1)C 1-6アルキルチオ-カルボニル基、または
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)C 1-6アルキル基、
(iii)C 1-6アルコキシ基、および
(iv)C 3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物。
[請求項10]
 1-[6-({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ピリミジン-4-イル]-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールまたはその塩。
[請求項11]
 S-(1-メチルエチル) 4-[(6-{5-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボチオアートまたはその塩。
[請求項12]
 1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールまたはその塩。
[請求項13]
 式:



[式中、
環Pは、さらに置換された6員芳香環を;
環Qは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を;
は、CR 4a4b(R 4aおよびR 4bは、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す)、NR 4c(R 4cは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、O、S、SO、またはSO を;
は、置換されていてもよいC 1-5アルキレン基を;
は、結合手、または置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を;
およびL は、独立して、置換されていてもよいC 1-3アルキレン基を;
は、
(1)水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
(2)A がCR 4a4bである場合、R とR 4aおよび/またはR 4bとは隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員環を形成してもよく、または、
(3)A がNR 4cである場合、R とR 4cとは隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし8員の含窒素複素環を形成してもよく;
は、水素原子、シアノ基、または置換されていてもよい炭化水素基を;
は、アシル基、または置換されていてもよい5または6員芳香環基を示す。]
で表される化合物(但し、4-[4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを除く)もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、GPR119作動薬。
[請求項14]
 R が、式:-CO-SR A1(式中、R A1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す)で表される基または置換されていてもよい5または6員芳香環基である、請求項13記載のGPR119作動薬。
[請求項15]
 R が、置換されていてもよい5または6員芳香環基である、請求項13記載のGPR119作動薬。
[請求項16]
 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
[請求項17]
 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含む、医薬。
[請求項18]
 インスリン分泌促進剤である、請求項17記載の医薬。
[請求項19]
 グルカゴン様ペプチド-1分泌促進剤である、請求項17記載の医薬。
[請求項20]
 糖尿病の予防または治療剤である、請求項17記載の医薬。
[請求項21]
 肥満症の予防または治療剤である、請求項17記載の医薬。
[請求項22]
 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
[請求項23]
 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法。
[請求項24]
 糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
[請求項25]
 肥満症の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。